(19)
(11)EP 0 000 015 A1

(12)EUROPÄISCHE PATENTANMELDUNG

(43)Veröffentlichungstag:
20.12.1978  Patentblatt  1978/01

(21)Anmeldenummer: 78100027.8

(22)Anmeldetag:  01.06.1978
(51)Internationale Patentklassifikation (IPC)2A61K 31/55
// (A61K31/55, 31:47)
(84)Benannte Vertragsstaaten:
BE CH DE FR GB NL SE

(30)Priorität: 01.06.1977 DE 2724683

(71)Anmelder: HOECHST AKTIENGESELLSCHAFT
65926 Frankfurt am Main (DE)

(72)Erfinder:
  • Schmitt, Karl, Dr.
    D-6232 Bad Soden am Taunus (DE)
  • Hoffmann, Irmgard, Dr.
    D-6232 Bad Soden am Taunus (DE)
  • Fülberth, Werner, Dr.
    D-6233 Kelkheim(Taunus) (DE)
  • Stammberger, Willi, Dr.
    D-6238 Hofheim am Taunus (DE)


(56)Entgegenhaltungen: : 
  
      


    (54)Arzneimittel zur Behandlung von Depressionen


    (57) Arzneimittel, die als Wirkstoff A eine Verbindung der Formel I

    in der R1, R, und R, gleich oder verschieden sein können und Wasserstoffatome oder niedere Alkyl- oder Aralkylgruppen und R2 und R'2 gleich oder verschieden sein Können und Wasserstoff- oder Halogenatome, Hydroxy- oder Trifluormethylgruppen oder niedere Alkyl-, Alkoxy- oder Aralkoxyg- . ruppen bedeuten, wobei 2 benachbarte Reste auch zusammen ein Alkylendioxyrest sein können, und R5 ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Hydroxy-, Trifluormethyl- oder Nitrogruppe oder einen niederen Alkyl-, Alkoxy- oder Aralkoxyrest bedeuten oder deren Salze mit Säuren und als Wirkstoff B 7-Chlor-1- methyl-5- phenyl-1H-1,5-benzodiazepin-2,4 (3H, 5H)-dion enthalten und ihre Verwendung zur Behandlung von Depressionen.


    Beschreibung


    [0001] Die Erfindung betrifft pharmazeutische Kombinationspräparate, die durch einen Gehalt an einer antidepressiven Verbindung der allgemeinen Formel I

    in der R1, R3 und R4 gleich oder verschieden sein können und Wasserstoffatome oder niedere Alkyl- oder Aralkylgruppen und R2 und R'2 gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff- oder Halcgenatome, Hydroxy- oder Trifluormethylgruppen oder niedere Alkyl-, Alkoxy- oder Aralkoxygruppen bedeuten, wobei 2 benachbarte Reste auch zusammen ein Alkylendioxyrest sein können, und R5 ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Hydroxy-, Trifluormethyl- oder Nitrogruppe oder einen niederen Alkyl-, Alkoxy- oder Aralkoxyrest bedeuten, und deren Salze mit Säuren (Wirkstoff A) und 7-Chlor-1-methyl-5-phenyl-1H-1,5-benzodiazepin-2,4-(3H, 5H)-dion (Wirkstoff B), gekennzeichnet sind.

    [0002] Die als Wirkstoff A verwendbaren Verbindungen der allgemeinen Formel I sind aus DBP 1 670 694 bekannt. Bevorzugt sind diejenigen Verbindungen, in denen R2 die 4-Hydroxygruppe, ein 4-Bromatom oder R2 und R'2 jeweils ein Chloratom in 3-und 4-Stellung bedeuten. Von ganz besonders grosser Bedeutung ist jedoch die Verbindung der Formel I,in der R1, R2, R'2, R3 und R5 Wasserstoff und R4 eine Methylgruppe bedeuten. Diese Verbindung ist in der deutschen Patentschrift 1 795 830 beschrieben und unter dem Namen "Nomifensin" (INN) bekannt.

    [0003] Nomifensin wird in Form des Hydrogenmaleinates als Arzneimittel für die Therapie depressiver Zustände eingesetzt. Es ist das erste stark wirksame Antidepressivum, das sich nicht von einem tricyclischen Ringsystem ableitet. Im Gegensatz zu den bekannten tricyclischen Antidepressiva ist Nomifensin frei von ernsthaften Nebenwirkungen, vergl. z.B. "Arzneimittelforschung", 23, (1973), 45 - 50.

    [0004] Bei Depressionen, die mit ausgeprägten Angstzuständen einhergehen, hat es sich als günstig erwiesen, neben der Basismedikation mit Komifensin eine Begleittherapie mit einem ausgesprochen anxiolytisch wirkenden Präparat durchzuführen.

    [0005] Für die anxiolytische Begleittherapie hat sich das 7-Chlor-1-methyl-5-phenyl-1H-1,5-benzodiazepin-2,4-(3H, 5H)-dion bewährt; das unter dem Namen Clobazam (INN) bekannt geworden ist (vergl. z.B. La Chimica e l'Industria 51, (1969), 479 - 483).

    [0006] Es hat sich nun als vorteilhaft herausgestellt, die beiden Wirkstoffe A und B in einem pharmazeutischen Präparat zu kombinieren. Die Verwendung derartiger Kombinationspräparate bedingt nicht nur eine Vereinfachung der Medikation, sondern es hat sich darüber hinaus gezeigt, dass überraschenderweise von den kombinierten Wirkstoffen für den gleichen Therapieerfolg häufig geringere Mengen erforderlich sind als bei separater Medikation.

    [0007] Der Wirkstoff A ist eine basische Verbindung, die in den meisten Fällen vorteilhaft in Form eines physiologisch verträglichen Salzes verwendet wird. Für Salze in Betracht kommende Säuren sind z.B. Chlor-, Brom- und Jodwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Amidosulfonsäure, Methylschwefelsäure, Salpetersäure, Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Milchsäure, Malonsäure, Fumarsäure, Zitronensäure, Äpfelsäure, Schleimsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Acetursäure, Embonsäure, Naphthalin-1,5-disulfonsäure, Ascorbinsäure, Hydroxyäthnnsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, oder auch synthetische Harze, die saure Gruppen enthalten.

    [0008] Der Wirkstoff B ist eine neutrale Verbindung, die in Wasser schwer löslich ist. Clobazam wird daher vorteilhaft in mikronisierter Form verwendet.

    [0009] Die erfindungsgemässen Wirkstoffkombinationen können in den üblichen Anwendungsformen wie Tabletten, Pulver, Kapseln, Suppositorien oder Dragees zur Anwendung kommen. Vorzugsweise verwendet man Kapseln, Tabletten und Dragees. Es werden die üblichen pharmazeutischen Hilfsstoffe, beispielsweise inerte Verdünnungsmittel und Bindemittel wie Milchzucker, mikrokristalline Zellulose, Calciumcarbonat, Di-und Tricalciumphosphat, Polyäthylenglykol 4 000 - 6 000, Gelatine, Stärkeschleim, Sprengmittel wie Stärken, Ultraamylopektin, Zellulose und Zellulosederivate, Aerosil, Schmiermittel wie Talkum, Magnesiumstearat, Calciumstearat, Stearinsäure hinzugefügt..

    [0010] Als Tabletten können auch solche eingesetzt werden, die aus mehreren Schichten bestehen. Ihre Herstellung erfolgt beispielsweise durch Mischen der Wirkstoffe mit den pharmazeutischen Hilfsstoffen nach üblichen galenischen Fertigungsmethoden.

    [0011] Dragees können beispielsweise durch Überziehen von Kernen mit üblicherweise in Drageeüberzügen verwendeten Mitteln, z.B. Rohrzucker, Gelatine, Gummi arabicum, Talkum, Calcium- karbonat, Cera alba, Cera Carnauba, Aerosil erhalten werdem. Die Herstellung von Kapseln erfolgt ebenfalls in an sich bekannter Weise, wobei inerte Träger wie Maisstärke, Talkum, Aerosil gemischt werden und vorzugsweise Gelatinekapseln Verwendung finden. Auch in Form von Zäpfchen kann die erfindungsgemässe Kombination Einsatz finden, wobei die üblichen Trägermittel wie Triglyceride gesättigter Fettsäuren, hydrierte pflanzliche Fette zuzugeben sind.

    [0012] Die bevorzugte Applikationsform für die erfindungsgemässen antidepressiv wirksamen pharmazeutischen Präparate ist die orale Gabe. Hierzu kommt der Wirkstoff A in einer Dosis von 5 bis 50 mg pro Verabreichungseinheit in Betracht. Von Clobazam, dem Wirkstoff B, werden 2 bis 25 mg verwendet. In Fällen, die eine höhere Dosierung erfordern, kann ein entsprechendes Mehrfaches der vorstehend genannten Dosierungen verabfolgt werden.

    Ausführungsbeispiele:



    [0013] 



    [0014] Die mikronisierten Wirkstoffe 1. und 2. werden mit den Zuschlägen 3. - 7. homogen gemischt. Die Mischung wird in bekannter Weise in Hartgelatine-Steckkapseln abgefüllt.



    [0015] Die Tabletten-Mischung aus den Substanzen 1. - 9. wird granuliert und zu bikonvexen Tabletten verpresst.

    Filmlacktabletten



    [0016] Die Tabletten werden mit einem der üblichen Filmlacke überzogen.

    Dragees



    [0017] Das zur Herstellung von Tabletten angefertigte Granulat wird zu Drageekernen verpresst. Die Drageekerne werden in bekannter Weise dragiert.


    Ansprüche

    1. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Verbindungen der allgemeinen Formel I

    in der R1, R3 und R4 gleich oder verschieden sein können und Wasserstoffatome oder niedere Alkyl- oder Aralkylgruppen und R2 und R'2 gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff- oder Halogenatome, Hydroxy-oder Trifluormethylgruppen oder niedere Alkyl-, Alkoxy-oder Aralkoxygruppen bedeuten, wobei 2 benachbarte Reste auch.zusammen ein Alkylendioxyrest sein können, und R5 ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Hydroxy-, Trifluormethyl- oder Nitrogruppe oder einen niederen Alkyl-, Alkoxy- oder Aralkoxyrest bedeuten und deren Salze mit Säuren (Wirkstoff A) und einem Gehalt an 7-Chlor-1-methyl-5-phenyl-lH-1,5-benzodiazepin-2,4 (3H, 5H)-dion (Wirkstoff B). '
     
    2. Verwendung von Kombinationen aus Verbindungen der Formel I und 7-Chlor-1-methyl-5-phenyl-1H-1,5-benzodia- zepin-2,4-(3H, 5H)-dion zur Bekämpfung von Depres- sionen.
     





    Recherchenbericht