(19)
(11)EP 2 023 922 B1

(12)EUROPÄISCHE PATENTSCHRIFT

(45)Hinweis auf die Patenterteilung:
11.07.2012  Patentblatt  2012/28

(21)Anmeldenummer: 07724415.0

(22)Anmeldetag:  20.04.2007
(51)Int. Kl.: 
A61K 31/4196  (2006.01)
C07D 249/08  (2006.01)
A61P 35/00  (2006.01)
(86)Internationale Anmeldenummer:
PCT/EP2007/003478
(87)Internationale Veröffentlichungsnummer:
WO 2007/134678 (29.11.2007 Gazette  2007/48)

(54)

TRIAZOLDERIVATE II

TRIAZOLE DERIVATIVES II

DÉRIVÉS DE TRIAZOLE II


(84)Benannte Vertragsstaaten:
AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HU IE IS IT LI LT LU LV MC MT NL PL PT RO SE SI SK TR

(30)Priorität: 18.05.2006 DE 102006023337

(43)Veröffentlichungstag der Anmeldung:
18.02.2009  Patentblatt  2009/08

(73)Patentinhaber: Merck Patent GmbH
64293 Darmstadt (DE)

(72)Erfinder:
  • EGGENWEILER, Hans-Michael
    64291 Darmstadt (DE)
  • WOLF, Michael
    64297 Darmstadt (DE)
  • BUCHSTALLER, Hans-Peter
    64347 Griesheim (DE)
  • SIRRENBERG, Christian
    64289 Darmstadt (DE)


(56)Entgegenhaltungen: : 
WO-A-2004/056782
WO-A-2006/087077
WO-A-2005/000300
  
      
    Anmerkung: Innerhalb von neun Monaten nach der Bekanntmachung des Hinweises auf die Erteilung des europäischen Patents kann jedermann beim Europäischen Patentamt gegen das erteilte europäischen Patent Einspruch einlegen. Der Einspruch ist schriftlich einzureichen und zu begründen. Er gilt erst als eingelegt, wenn die Einspruchsgebühr entrichtet worden ist. (Art. 99(1) Europäisches Patentübereinkommen).


    Beschreibung


    [0001] Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit wertvollen Eigenschaften aufzufinden, insbesondere solche, die zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden können.

    [0002] Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen, bei denen die Hemmung, Regulierung und/oder Modulation von HSP90 eine Rolle spielt, ferner pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese Verbindungen enthalten, sowie die Verwendung der Verbindungen zur Behandlung von Krankheiten, bei denen HSP90 eine Rolle spielt.

    [0003] Die korrekte Faltung und Konformation von Proteinen in Zellen wird durch molekulare Chaperone gewährleistet und ist kritisch für die Regulation des Gleichgewichts zwischen Protein Synthese und Degradation. Chaperone sind wichtig für die Regulation vieler zentraler Funktionen von Zellen wie z.B. Zellproliferation und Apoptose (Jolly and Morimoto, 2000; Smith et al., 1998; Smith, 2001).

    Hitzeschock-Proteine (heat shock proteins, HSPs)



    [0004] Die Zellen eines Gewebes reagieren auf äußerlichen Stress wie z.B. Hitze, Hypoxie, oxidativem Stress, oder Giftstoffen wie Schwermetallen oder Alkoholen mit der Aktivierung einer Reihe von Chaperonen, welche unter der Bezeichnung "heat shock proteins" (HSPs) bekannt sind.

    [0005] Die Aktivierung von HSPs schützt die Zelle gegen Verletzungen, die durch solche Stressfaktoren ausgelöst werden, beschleunigt die Wiederherstellung des physiologischen Zustands und führt zu einem stresstoleranten Zustand der Zelle.

    [0006] Neben diesem ursprünglich entdeckten durch HSPs vermittelten Schutzmechanismus bei äußerlichem Stress wurden im Laufe der Zeit weitere wichtige Chaperon-Funktionen für einzelne HSPs auch unter normalen stressfreien Bedingungen beschrieben. So regulieren verschiedene HSPs beispielsweise die korrekte Faltung, die intrazelluläre Lokalisierung und Funktion oder den geregelten Abbau einer Reihe biologisch wichtiger Proteine von Zellen.

    [0007] HSPs bilden eine Genfamilie mit individuellen Genprodukten, deren Zellulärexpression, Funktion und Lokalisierung in verschiedenen Zellen sich unterscheidet. Die Benennung und Einteilung innerhalb der Familie erfolgt aufgrund ihres Molekulargewichts z.B. HSP27, HSP70, and HSP90.

    [0008] Einigen menschlichen Krankheiten liegt eine falsche Proteinfaltung zugrunde (siehe Review z.B. Tytell et al., 2001; Smith et al., 1998). Die Entwicklung von Therapien, welche in den Mechanismus der Chaperon abhängigen Proteinfaltung eingreift, könnte daher in solchen Fällen nützlich sein. Beispielsweise führen bei der Alzheimer-Erkrankung, Prionenerkrankungen oder dem Huntington Syndrom falsch gefaltete Proteine zu einer Aggregation von Protein mit neurodegenerativem Verlauf. Durch falsche Proteinfaltung kann auch ein Verlust der Wildtyp-Funktion entstehen, der eine fehlregulierte molekulare und physiologische Funktion zur Folge haben kann.

    [0009] HSPs wird auch eine grosse Bedeutung bei Tumorerkrankungen beigemessen. Es gibt z.B. Hinweise, dass die Expression bestimmter HSPs im Zusammenhang mit dem Stadium der Progression von Tumoren steht (Martin et al., 2000; Conroy et al., 1996; Kawanishi et al., 1999;

    [0010] Jameel et al., 1992; Hoang et al., 2000; Lebeau et al., 1991).

    [0011] Die Tatsache, dass HSP90 bei mehreren zentralen onkogenen Signalwegen in der Zelle eine Rolle spielt und gewisse Naturstoffe mit krebshemmender Aktivität HSP90 targetieren, führte zu dem Konzept, dass eine Hemmung der Funktion von HSP90 bei der Behandlung von Tumorerkrankungen sinnvoll wäre.

    [0012] Ein HSP90 Inhibitor, 17- Allylamino-17-demethoxygeldanamycin (17AAG), ein Derivat von Geldanamycin, befindet sich gegenwärtig in klinischer Prüfung.

    HSP90



    [0013] HSP90 repräsentiert ungefähr 1-2% der gesamten zellulären Proteinmasse. Es liegt in der Zelle gewöhnlich als Dimer vor und ist mit einer Vielzahl von Proteinen, sogenannten Co-chaperonen assoziiert (siehe z.B. Pratt, 1997). HSP90 ist essentiell für die Vitalität von Zellen (Young et al., 2001) und spielt eine Schlüsselrolle in der Antwort auf zellulären Stress durch Interaktion mit vielen Proteinen, deren native Faltung durch äußerlichen Stress, wie z.B. Hitzeschock, verändert wurde, um die ursprüngliche Faltung wiederherzustellen oder die Aggregation der Proteine zu verhindern (Smith et al., 1998).

    [0014] Es gibt auch Hinweise, dass HSP90 als Puffer gegen die Auswirkungen von Mutationen eine Bedeutung hat, vermutlich durch die Korrektur falscher Proteinfaltung, die durch die Mutation hervorgerufen wurde (Rutherford and Lindquist, 1998).

    [0015] Darüber hinaus hat HSP90 auch eine regulatorische Bedeutung. Unter physiologischen Bedingungen spielt HSP90, zusammen mit seinem Homolog im Endoplasmatischen Retikulum, GRP94, eine Rolle im Zellhaushalt, um die Stabilität der Konformation und Reifung verschiedener "client" Schlüsselproteine zu gewährleisten. Diese können in drei Gruppen unterteilt werden: Rezeptoren für Steroidhormone, Ser/Thr or Tyrosinkinasen (z.B. ERBB2, RAF-1, CDK4 und LCK) und einer Sammlung unterschiedlicher Proteine wie z.B. mutiertes p53 oder die katalytische Untereinheit der Telomerase hTERT. Jedes dieser Proteine nimmt eine Schlüsselrolle in der Regulation physiologischer und biochemischer Prozesse von Zellen ein.

    [0016] Die konservierte HSP90-Familie des Menschen besteht aus vier Genen, dem zytosolischen HSP90α, der induzierbaren HSP90β Isoform (Hickey et al., 1989), dem GRP94 im Endoplasmatischen Retikulum (Argon et al., 1999) und dem HSP75/TRAP1 in der mitochondrialen Matrix (Felts et al., 2000). Es wird angenommen, dass alle Mitglieder der Familie eine ähnliche Wirkweise haben, aber, je nach ihrer Lokalisierung in der Zelle, an unterschiedliche "client" Proteine binden. Beispielsweise ist ERBB2 ein spezifisches "client" Protein von GRP94 (Argon et al., 1999), während der Typ1 Rezeptor des Tumornekrosefaktors (TNFR1) oder das Retinoblastom Protein (Rb) als "clients" von TRAP1 nachgewiesen wurden (Song et al., 1995; Chen et al., 1996).

    [0017] HSP90 ist an einer Reihe von komplexen Interaktionen mit einer grossen Zahl von "client" Proteinen und regulatorischen Proteinen beteiligt (Smith, 2001 ). Obwohl präzise molekulare Details noch nicht geklärt sind, haben biochemische Experimente und Untersuchungen mit Hilfe der Röntgenkristallographie in den letzten Jahren zunehmend Details der Chaperonfunktion von HSP90 entschlüsseln können (Prodromou et al., 1997; Stebbins et al., 1997). Danach ist HSP90 ein ATP-abhängiges molekulares Chaperon (Prodromou et al, 1997), wobei die Dimerisierung wichtig für die ATP Hydrolyse ist. Die Bindung von ATP resultiert in der Formation einer toroidalen Dimerstruktur, bei der die beiden N-terminalen Domainen in engem Kontakt zueinander kommen und einen "switch" in der Konformation bewirken. (Prodromou and Pearl, 2000).

    Bekannte HSP90 Inhibitoren



    [0018] Die erste Klasse von HSP90 Inhibitoren, die entdeckt wurde, waren Benzochinon-Ansamycine mit den Verbindungen Herbimycin A und Geldanamycin. Ursprünglich wurde mit ihnen die Reversion des malignen Phänotyps bei Fibroblasten nachgewiesen, die durch Transformation mit dem v-Src Onkogen induziert worden war (Uehara et al., 1985).

    [0019] Später wurde eine starke antitumorale Aktivität in vitro (Schulte et al., 1998) und in vivo in Tiermodellen gezeigt (Supko et al., 1995). Immunpräzipitation und Untersuchungen an Affinitätsmatrices zeigten dann, dass der Hauptwirkmechanismus von Geldanamycin eine Bindung an HSP90 involviert (Whitesell et al., 1994; Schulte and Neckers, 1998). Darüber hinaus wurde durch röntgenkristallographische Untersuchungen gezeigt, dass Geldanamycin um die ATP-Bindestelle kompetitiert und die intrinsische ATPase Aktivität von HSP90 hemmt (Prodromou et al., 1997; Panaretou et al., 1998). Dadurch wird die Entstehung des multimeren HSP90 Komplexes, mit seiner Eigenschaft als Chaperon für "client" Proteine zu fungieren, verhindert. Als Konsequenz werden "client" Proteine über den Ubiquitin-Proteasom-Weg abgebaut.

    [0020] Das Geldanamycin Derivat 17- Allylamino-17-demethoxygeldanamycin (17AAG) zeigte unveränderte Eigenschaft bei der Hemmung von HSP90, der Degradation von "client" Proteinen und antitumoraler Aktivität in Zellkulturen und in Xenograft Tumormodellen (Schulte et al, 1998; Kelland et al, 1999), hatte aber eine deutlich geringere Leberzytotoxizität als Geldanamycin (Page et all 1997).17AAG wird gegenwärtig in PhaseI/II klinischen Studien geprüft.

    [0021] Radicicol, ein makrozyklisches Antibiotikum, zeigte ebenfalls Revision des v-Src und v-Ha-Ras induzierten malignen Phänotyps von Fibroblasten (Kwon et all 1992; Zhao et al, 1995). Radicicol degradiert eine Vielzahl von Signalproteinen als Konsequenz der HSP90 Hemmung (Schulte et al., 1998). Röntgenkristallographische Untersuchungen zeigten, dass Radicicol ebenfalls an die N-terminale Domäne von HSP90 bindet und die intrinsische ATPase Aktivität hemmt (Roe et al., 1998).

    [0022] Antibiotika vom Coumarin Typ binden bekannterweise an die ATP Bindestelle des HSP90 Homologs DNA Gyrase in Bakterien. Das Coumarin, Novobiocin, bindet an das Carboxy-terminale Ende von HSP90, also an eine andere Stelle bei HSP90 als die Benzochinon-Ansamycine und Radicicol, welche an das N-terminale Ende von HSP90 binden.(Marcu et al., 2000b).

    [0023] Die Hemmung von HSP90 durch Novobiocin resultiert in der Degradation einer großen Zahl von HSP90-abhängigen Signalproteinen (Marcu et al., 2000a).

    [0024] Mit PU3, einem von Purinen abgeleiteten HSP90 Inhibitor konnte die Degradation von Signalproteinen z.B. ERBB2, gezeigt werden. PU3 verursacht Zellzyklus-Arrest und Differenzierung in Brustkrebs-Zelllinien (Chiosis et al., 2001).

    HSP90 als therapeutisches Target



    [0025] Durch die Beteiligung von HSP90 an der Regulation einer großen Zahl von Signalwegen, die entscheidende Bedeutung am Phänotyp eines Tumors haben, und der Entdeckung, dass gewisse Naturstoffe ihren biologischen Effekt durch Hemmung der Aktivität von HSP90 ausüben, wird HSP90 gegenwärtig als neues Target für die Entwicklung eines Tumortherapeutikum geprüft (Neckers et al., 1999).

    [0026] Der Hauptmechanismus der Wirkweise von Geldanamycin, 17AAG, und Radicicol beinhaltet die Hemmung der Bindung von ATP an die ATP-Bindestelle am N-terminalen Ende des Proteins und die daraus resultierende Hemmung der intrinsischen ATPase-Aktivität von HSP90 (siehe z.B. Prodromou et al., 1997; Stebbins et al., 1997; Panaretou et al., 1998). Die Hemmung der ATPase-Aktivität von HSP90 verhindert die Rekrutierung von Co-chaperonen und favorisiert die Bildung eines HSP90 Heterokomplexes, der "client" Proteine über den Ubiquitin-Proteasom-Weg der Degradation zuführt (siehe, z.B. Neckers et al., 1999; Kelland et al., 1999). Die Behandlung von Tumorzellen mit HSP90 Inhibitoren führt zur selektiven Degradation wichtiger Proteine mit fundamentaler Bedeutung für Prozesse wie Zellproliferation, Regulation des Zellzyklus und Apoptose.

    [0027] Diese Prozesse sind häufig in Tumoren dereguliert (siehe z.B. Hostein et al., 2001).

    [0028] Eine attraktive Rationale für die Entwicklung eines Inhibitors von HSP90 ist, dass durch gleichzeitige Degradation mehrerer Proteine, die mit dem transformierten Phänotyp im Zusammenhang stehen, eine starke tumortherapeutische Wirkung erreicht werden kann.

    [0029] Im einzelnen betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen, die HSP90 hemmen, regulieren und/oder modulieren, Zusammensetzungen, die diese Verbindungen enthalten, sowie Verfahren zu ihrer Verwendung zur Behandlung von HSP90-bedingten Krankheiten, wie Tumorerkrankungen, virale Erkrankungen wie z.B. Hepatitis B (Waxman, 2002); Immunsuppression bei Transplantationen (Bijlmakers, 2000 and Yorgin, 2000); Entzündungsbedingte Erkrankungen (Bucci, 2000) wie Rheumatoide Arthritis, Asthma, Multiple Sklerose, Typ 1 Diabetes, Lupus Erythematodes, Psoriasis und Inflammatory Bowel Disease; Zystische Fibrose (Fuller, 2000); Erkrankungen im Zusammenhang mit Angiogenese (Hur, 2002 and Kurebayashi, 2001 ) wie z.B. diabetische Retinopathie, Hämangiome, Endometriose und Tumorangiogenese; infektiöse Erkrankungen; Autoimmunerkrankungen; Ischämie; Förderung der Nervenregeneration (Rosen et al., WO 02/09696; Degranco et al., WO 99/51223; Gold, US 6,210,974 B1); fibrogenetische Erkrankungen, wie z. B. Sklerodermie, Polymyositis, systemischer Lupus, Leberzirrhose, Keloidbildung, interstitielle Nephritis und pulmonare Fibrose (Strehlow, WO 02/02123).

    [0030] Die Erfindung betrifft auch die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zum Schutz normaler Zellen gegen Toxizität, die durch Chemotherapie verursacht ist, sowie die Verwendung bei Krankheiten, wobei Proteinfehlfaltung oder Aggregation ein Hauptkausalfaktor ist, wie z.B. Skrapie, Creutzfeldt-Jakob-Krankheit, Huntington oder Alzheimer (Sittler, Hum. Mol. Genet., 10, 1307, 2001; Tratzelt et al., Proc. Nat. Acad. Sci., 92, 2944, 1995; Winklhofer et al., J. Biol. Chem., 276, 45160, 2001).

    [0031] A. Kamal et al. beschreiben in Trends in Molecular Medicine, Vol. 10 No. 6 June 2004, therapeutische und diagnostische Anwendungen der HSP90 Aktivierung, u.a. zur Behandlung von Krankheiten des Zentralnervensystems und von Herzkreislauferkrankungen.

    [0032] Die Identifikation von kleinen Verbindungen, die HSP90 spezifisch hemmen, regulieren und/oder modulieren, ist daher wünschenswert und ein Ziel der vorliegenden Erfindung.

    [0033] Es wurde gefunden, daß die Verbindungen der Formel I und ihre Salze bei guter Verträglichkeit sehr wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen.

    [0034] Insbesondere zeigen sie inhibierende Eigenschaften des HSP90.

    [0035] Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind deshalb Verbindungen der Formel I als Arzneimittel und/oder Arzneimittelwirkstoffe bei der Behandlung und/oder Prophylaxe der genannten Erkrankungen und die Verwendung von Verbindungen der Formel I zur Herstellung eines Pharmazeutikums für die Behandlung und/oder Prophylaxe der genannten Erkrankungen wie auch ein Verfahren zur Behandlung der genannten Erkrankungen umfassend die Verabreichung eines oder mehrerer Verbindungen der Formel I an einen Patienten mit Bedarf an einer derartigen Verabreichung.

    [0036] Der Wirt oder Patient kann jeglicher Säugerspezies angehören, z. B. einer Primatenspezies, besonders Menschen; Nagetieren, einschließlich Mäusen, Ratten und Hamstern; Kaninchen; Pferden, Rindern, Hunden, Katzen usw. Tiermodelle sind für experimentelle Untersuchungen von Interesse, wobei sie ein Modell zur Behandlung einer Krankheit des Menschen zur Verfügung stellen.

    STAND DER TECHNIK



    [0037] In der WO 2005/00300 A1 sind andere Triazolderivate als HSP90-Inhibitoren beschrieben.

    [0038] In der WO 00/53169 wird die HSP90-Inhibierung mit Coumarin oder einem Coumarinderivat beschrieben.

    [0039] In der WO 03/041643 A2 sind HSP90-inhibierende Zearalanol-Derivate offenbart.

    [0040] HSP90-inhibierende Pyrazolderivate, die in 3- oder 5-Stellung durch einen Aromaten substituiert sind, kennt man aus WO 2004/050087 A1 und WO 2004/056782 A1.

    [0041] In der WO 03/055860 A1 sind 3,4-Diarylpyrazole als HSP90-Inhibitoren beschrieben.

    [0042] Purinderivate mit HSP90-inhibierenden Eigenschaften sind in der WO 02/36075 A2 offenbart.

    [0043] In der WO 01/72779 sind Purinverbindungen beschrieben, sowie deren Verwendung zur Behandlung von GRP94 (Homolog oder Paralog zu HSP90)-bedingten Krankheiten, wie Tumorerkrankungen, wobei das Krebsgewebe ein Sarkom oder Karzinom umfasst, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Fibrosarkom, Myxosarkom, Liposarkom, Chondrosarkom, osteogenem Sarkom, Chordom, Angiosarkom, Endotheliosarkom, Lymphangiosarkom, Lymphangioendotheliosarkom, Synoviom, Mesotheliom, Ewing-Tumor, Leiosarkom, Rhabdomyosarkom, Kolonkarzinom, Pankreaskrebs, Brustkrebs, Ovarkrebs, Prostatakrebs, Plattenzellkarzinom, Basalzellkarzinom, Adenokarzinom, Schweißdrüsenkarzinom, Talgdrüsenkarzinom, Papillarkarzinom, Papillaradenokarzinomen, Cystadenokarzinomen, Knochenmarkkarzinom, bronchogenem Karzinom, Nierenzellkarzinom, Hepatom, Gallengangkarzinom, Chorionkarzinom, Seminom, embryonalem Karzinom, Wilms-Tumor, Cervix-Krebs, Hodentumor, Lungenkarzinom, kleinzelligem Lungenkarzinom, Blasenkarzinom, Epithelkarzinom, Gliom, Astrocytom, Medulloblastom, Kraniopharyngiom, Ependymom, Pinealom, Hämangioblastom, akustischem Neurom, Oligodendrogliom, Meningiom, Melanom, Neuroblastom, Retinoblastom, Leukämie, Lymphom, multiplem Myelom, Waldenströms Makroglobulinämie und Schwere-Kettenerkrankung.

    [0044] In der WO 01/72779 ist weiterhin die Verwendung der dort genannten Verbindungen zur Behandlung von viralen Erkrankungen offenbart, wobei das virale Pathogen ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Hepatitis Typ A, Hepatitis Typ B, Hepatitis Typ C, Influenza, Varicella, Adenovirus, Herpes-Simplex Typ I (HSV-I), Herpes Simplex Typ II (HSV-II), Rinderpest, Rhinovirus, Echovirus, Rotavirus, respiratorischem Synzytialvirus (RSV), Papillomvirus, Papovavirus, Cytomegalievirus, Echinovirus, Arbovirus, Huntavirus, Coxsackievirus, Mumpsvirus, Masernvirus, Rötelnvirus, Poliovirus, menschliches Immunschwächevirus Typ I (HIV-I) und menschliches Immunschwächevirus Typ II (HIV-II).

    [0045] In der WO 01/72779 ist ferner die Verwendung der dort genannten Verbindungen zur GRP94-Modulation beschrieben, wobei die modulierte biologische GRP94-Aktivität eine Immunreaktion in einem Individuum, Proteintransport vom endoplasmatischen Retikulum, Genesung vom hypoxischen/anoxischen Stress, Genesung von Unterernährung, Genesung von Hitzestress, oder Kombinationen davon, hervorruft, und/oder wobei die Störung eine Art Krebs ist, eine Infektionserkrankung, eine Störung, die mit einem gestörten Proteintransport vom endoplasmatischen Retikulum, einer Störung, die mit Ischämie / Reperfusion einhergeht, oder Kombinationen davon, wobei die die mit Ischämie /Reperfusion einhergehende Störung eine Folge von Herzstillstand, Asystole und verzögerten ventrikulären Arrythmien, Herzoperation, kardiopulmonärer Bypass-Operation, Organtransplantation, Rückenmarksverletzung, Kopftrauma, Schlaganfall, thromboembolischem Schlaganfall, hämorrhagischem Schlaganfall, cerebralem Vasospasmus, Hypotonie, Hypoglykämie, Status epilepticus, einem epileptischem Anfall, Angst, Schizophrenie, einer neurodegenerativen Störung, Alzheimer-Krankheit, Chorea Huntington, amyotropher lateraler Sklerose (ALS) oder Stress beim Neugeborenen ist.

    [0046] In der WO 01/72779 ist schließlich die Verwendung einer wirksamen Menge eines GRP94-Proteinmodulators zur Herstellung eines Medikamentes bechrieben, zum Verändern einer anschließenden zellulären Reaktion auf einen ischämischen Zustand bei einer Gewebestelle in einem Individuum, durch Behandlung der Zellen an der Gewebestelle mit dem GRP94-Proteinmodulator, damit die GRP94-Aktivität in Zellen dermaßen verstärkt wird, dass eine anschließende zelluläre Reaktion auf einen ischämischen Zustand verändert wird, wobei die anschließende ischämische Bedingung vorzugsweise die Folge von Herzstillstand, Asystole und verzögerten ventrikulären Arrythmien, Herzoperation, kardiopulmonärer Bypass-Operation, Organtransplantation, Rückenmarksverletzung, Kopftrauma, Schlaganfall, thromboembolischem Schlaganfall, hämorrhagischem Schlaganfall, cerebralem Vasospasmus, Hypotonie, Hypoglykämie, Status epilepticus, einem epileptischem Anfall, Angst, Schizophrenie, einer neurodegenerativen Störung, Alzheimer-Krankheit, Chorea Huntington, amyotropher lateraler Sklerose (ALS) oder Stress beim Neugeborenen ist, oder wobei die Gewebestelle das Donatorgewebe für eine Transplantation ist.

    [0047] In den nachfolgend aufgeführten Schriften sind Kombinationen des HSP90-Inhibitors Geldanamycin mit anderen Arzneimittelwirkstoffen beschrieben:

    WO 2004/108080 A2, WO 2005/002506 A2, WO 20051000211 A2, WO 2005/000212 A2, WO 2005/000213 A2, WO 2005/000214 A2, WO 2005/000314 A1.


    Weitere Literatur:



    [0048] 

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    ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG



    [0049] Die Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I

    worin
    R1
    OH, OCH3, OCF3, OCHF2, OBzl, OAc, p-Methoxybenzyloxy, SH, S(O)mCH3, SO2NH2, Hal, CF3 oder CH3,
    R2
    CONA[(CH2)oAr], CONA[(CH2)oHet'], SO2NA[(CH2)oAr'] oder SO2NA[(CH2)oHet'],
    R3
    H, Hal, CN, NO2, A, Alk, (CH2)nAr, (CH2)nHet', COOH, COOA, COOAr, COOHet', CONH2, CONHA, CONAA', CONHAr, CONAAr, CON(Ar)2, CONHHet', CON(Het')2, NH2, NHA, NHAr, NHHet', NAA', NHCOA, NACOA', NHCOAr, NHCOHet', NHCOOA, NHCOOAr, NHCOOHet', NHCONHA, NHCONHAr, NHCONHHet', OH, OA, OAr, OHet', SH, S(O)mA, S(O)mAr, S(O)mHet', SO2NH2, SO2NHA, SO2NAA', SO2NHAr, SO2NAAr, SO2NHHet', SO2NAHet', SO2NABenzyl, SO2N(Ar)2 oder SO2N(Het')2,
    R4, R5, R6
    jeweils unabhängig voneinander H, Hal, CN, NO2, A, Alk, (CH2)nAr, (CH2)nHet', COOH, COOA, COOAr, COOHet', CONH2, CONHA, CONAA', CONHAr, CONAAr, CON(Ar)2, CONHHet', CON(Het')2, NH2, NHA, NHAr, NHHet', NAA', NHCOA, NHCONH2, NACOA', NHCO(CH2)nAr, NHCOHet', NHCOOA, NHCOOAr, NHCOOHet', NHCONHA, NHCONHAr, NHCONHHet', OH, OA, O(CH2)oHet, O(CH2)oNH2, O(CH2)oCN, OAr, OHet', SH, S(O)mA, S(O)mAr, S(O)mHet', SO2NH2, SO2NHA, SO2NAA', SO2NHAr, SO2NAAr, SO2NHHet', SO2N(Ar)2 oder SOZN(Het')2,
    R4 und R5
    zusammen auch OCH2O, OCH2CH2O, -CH=CH-CH=CH-, NH-CH=CH oder CH=CH-NH,
    Y
    OH oder SH,
    A, A'
    jeweils unabhängig voneinander unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-10 C-Atomen, worin eine, zwei oder drei CH2-Gruppen durch O, S, SO, SO2, NH, NR8 und/oder durch -CH=CH-Gruppen und/oder auch 1-5 H-Atome durch F, Cl, Br und/oder R7 ersetzt sein können, Alk oder cyclisches Alkyl mit 3-7 C-Atomen,
    A und A'
    zusammen auch eine Alkylenkette mit 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, worin eine CH2-Gruppe durch O, S, SO, SO2, NH, NR8, NCOR8 oder NCOOR8 ersetzt sein kann,
    Alk
    Alkenyl mit 2-6 C-Atomen,
    R7
    CN, COOR9, CONR9R10, NR9R10, NHCOR9, NHCOOR9 oder OR9,
    R8
    Cycloalkyl mit 3-7 C-Atomen, Cycloalkylalkylen mit 4-10 C-Atomen, Alk oder unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-6 C-Atomen, worin eine, zwei oder drei CH2-Gruppen durch O, S, SO, SO2, NH und/oder auch 1-5 H-Atome durch F und/oder Cl ersetzt sein können,
    R9, R10
    jeweils unabhängig voneinander H oder Alkyl mit 1-5 C-Atomen, worin 1-3 CH2-Gruppen durch O, S, SO, SO2, NH, NMe oder NEt und/oder auch 1-5 H-Atome durch F und/oder Cl ersetzt sein können,
    R9 und R10
    zusammen auch eine Alkylenkette mit 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, worin eine CH2-Gruppe durch O, S, SO, SO2, NH, NR8, NCOR8 oder NCOOR8 ersetzt sein kann,
    Ar
    unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch Hal, A, XR7, Y, CN, Phenyl, Het", OXHet"', OA, OXR7, S(O)mA, S(O)mXR7, NO2, NH2, NR9R10, NR8R9, CONR9R10, CONR8R9, SO2NR9R10, SO2NR8R9, NR9COR10, NR9CONR9R10 und/oder NR9SO2R10 substituiertes Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl,
    Ar'
    ein-, zwei- oder dreifach durch Hal, A, XR7, XR4, Y, CN, Ar, Het, OA, OXR7, OXR4, S(O)mA, S(O)mXR7, S(O)mXR4, NO2, NH2, NR9R10, NR8R9, CONR9R10, CONR8R9, SO2NR9R10, SO2NR8R9, NR9COR10, NR9CONR9R10 und/oder NR9SO2R10 substituiertes Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl,
    Het
    einen ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, der unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch Hal, A, XR7, Y, CN, Ar, OA, OXR7, S(O)mA, S(O)mXR7, NO2, NH2, NR9R10, NR8R9, CONR9R10, CONR8R9, SO2NR9R10, SO2NR8R9, NR9COR10, NR9CONR9R10, NR9SO2R10, =S, =NR11, =NR11R7 und/oder =O (Carbonylsauerstoff) substituiert sein kann,
    Het'
    einen ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, der unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch Hal, A, XR7, XR4, Y, CN, Ar, Het, OA, OXR7, OXR4, S(O)mA, S(O)mXR7, S(O)mXR4, NO2, NH2, NR9R10, NR8R9, CONR9R10, CONR8R9, SO2NR9R10, SO2NR8R9, NR9COR10, NR9CONR9R10, NR9SO2R10, =S, =NR11, =NR11R7 und/oder =O (Carbonylsauerstoff) substituiert sein kann, und/oder worin ein Ringstickstoff durch -O- substituiert sein kann,
    Het"
    einen einkernigen aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 3 N-, O- und/oder S-Atomen,
    Het"'
    einen einkernigen gesättigten Heterocyclus mit 1 bis 3 N-, O-und/oder S-Atomen,
    X
    unverzweigtes oder verzweigtes Alkylen mit 1-10 C-Atomen, worin eine, zwei oder drei CH2-Gruppen durch O, S, SO, SO2, NH, NR8 und/oder durch -CH=CH-Gruppen und/oder auch 1-5 H-Atome durch F, Cl, Br und/oder R7 ersetzt sein können,
    R11
    H oder A,
    Hal
    F, Cl, Br oder I,
    m
    0, 1 oder 2,
    n
    0, 1, 2, 3 oder 4,
    o
    1, 2 oder 3
    bedeuten,
    sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze, Solvate, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.

    [0050] Gegenstand der Erfindung sind die Verbindungen der Formel I und ihre Salze sowie ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren Solvate, Salze, Tautomere und Stereoisomere, dadurch gekennzeichnet, daß man
    1. a) eine Verbindung der Formel II

      worin
      R1, R2, R3, R4, R5 und R6 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, wobei NH2- und/oder OH-Gruppen in geschützter Form vorliegen, und
      Z eine Hydroxy-Schutzgruppe bedeutet,
      mit
      einer Verbindung der Formel III

      worin Y O oder S bedeutet,
      umsetzt,
      und anschließend die Schutzgruppen abspaltet,
      oder
    2. b) eine Verbindung der Formel IV

      worin R1, R2 und R3 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,
      mit
      einer Verbindung der Formel V

      worin R4, R5 und R6 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und
      Y O oder S bedeutet,
    zu Thiosemicarbazidderivaten umsetzt und diese anschließend cyclisiert,
    und/oder daß man in einer Verbindung der Formel I einen oder mehrere Rest(e) R1,R2, R3, R4, R5 und/oder R6 in einen oder mehrere Rest(e) R1,R2, R3, R4, R5 und/oder R6 umwandelt,
    indem man beispielsweise
    1. i) eine Nitrogruppe zu einer Aminogruppe reduziert,
    2. ii) eine Estergruppe zu einer Carboxygruppe hydrolysiert,
    3. iii) eine Aminogruppe durch reduktive Aminierung in ein alkyliertes Amin umwandelt,
    4. iv) ein Säurechlorid in ein Amid überführt,
    und/oder eine Base oder Säure der Formel I in eines ihrer Salze umwandelt.

    [0051] Gegenstand der Erfindung sind auch die Hydrate und Solvate dieser Verbindungen. Unter Solvate der Verbindungen werden Anlagerungen von inerten Lösungsmittelmolekülen an die Verbindungen verstanden, die sich aufgrund ihrer gegenseitigen Anziehungskraft ausbilden. Solvate sind z.B. Mono- oder Dihydrate oder Alkoholate.

    [0052] Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I können auch in der tautomeren Form der Formel Ia vorliegen



    [0053] Unter pharmazeutisch verwendbaren Derivaten versteht man z.B. die Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen als auch sogenannte Prodrug-Verbindungen.

    [0054] Unter Prodrug-Derivaten versteht man mit z. B. Alkyl- oder Acylgruppen, Zuckern oder Oligopeptiden abgewandelte Verbindungen der Formel I, die im Organismus rasch zu den wirksamen erfindungsgemäßen Verbindungen gespalten werden.

    [0055] Hierzu gehören auch bioabbaubare Polymerderivate der erfindungsgemäßen Verbindungen, wie dies z. B. in Int. J. Pharm. 115, 61-67 (1995) beschrieben ist.

    [0056] Der Ausdruck "wirksame Menge" bedeutet die Menge eines Arzneimittels oder eines pharmazeutischen Wirkstoffes, die eine biologische oder medizinische Antwort in einem Gewebe, System, Tier oder Menschen hervorruft, die z.B. von einem Forscher oder Mediziner gesucht oder erstrebt wird.

    [0057] Darüberhinaus bedeutet der Ausdruck "therapeutisch wirksame Menge" eine Menge, die, verglichen zu einem entsprechenden Subjekt, das diese Menge nicht erhalten hat, folgendes zur Folge hat:

    verbesserte Heilbehandlung, Heilung, Prävention oder Beseitigung einer Krankheit, eines Krankheitsbildes, eines Krankheitszustandes, eines Leidens, einer Störung oder von Nebenwirkungen oder auch die Verminderung des Fortschreitens einer Krankheit, eines Leidens oder einer Störung.



    [0058] Die Bezeichnung "therapeutisch wirksame Menge" umfaßt auch die Mengen, die wirkungsvoll sind, die normale physiologische Funktion zu erhöhen.

    [0059] Gegenstand der Erfindung sind auch Mischungen der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I, z.B. Gemische zweier Diastereomerer z.B. im Verhältnis 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:10, 1:100 oder 1:1000.

    [0060] Besonders bevorzugt handelt es sich dabei um Mischungen stereoisomerer Verbindungen.

    [0061] Für alle Reste, die mehrfach auftreten, gilt, daß deren Bedeutungen unabhängig voneinander sind.

    [0062] Vor- und nachstehend haben die Reste bzw. Parameter R1, R2, R3, R4, R5 und R6 die bei der Formel I angegebenen Bedeutungen, falls nicht ausdrücklich etwas anderes angegeben ist.

    [0063] A bzw. A' bedeutet vorzugsweise Alkyl, ist unverzweigt (linear) oder verzweigt, und hat 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 C-Atome. A bzw. A' bedeutet bedeutet besonders bevorzugt Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl oder tert.-Butyl, ferner auch Pentyl, 1-, 2- oder 3-Methylbutyl, 1,1- , 1,2- oder 2,2-Dimethylpropyl, 1-Ethylpropyl, Hexyl, 1- , 2- , 3- oder 4-Methylpentyl, 1,1- , 1,2- , 1,3- , 2,2- , 2,3- oder 3,3-Dimethylbutyl, 1- oder 2-Ethylbutyl, 1-Ethyl-1-methylpropyl, 1-Ethyl-2-methylpropyl, 1,1,2- oder 1,2,2-Trimethylpropyl.

    [0064] A bzw. A' bedeutet ganz besonders bevorzugt Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, vorzugsweise Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, Hexyl, Trifluormethyl, Pentafluorethyl oder 1,1,1-Trifluorethyl, ferner auch Fluormethyl, Difluormethyl oder Brommethyl.

    [0065] A bzw. A' bedeutet auch Cycloalkyl. Cycloalkyl bedeutet vorzugsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cylopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl.

    [0066] A bzw. A' bedeutet auch Alk. Alk bedeutet Alkenyl mit 2-6 C-Atomen, wie z.B. Vinyl oder Propenyl.

    [0067] Cycloalkylalkylen bedeutet z.B. Cyclohexylmethyl, Cyclohexylethyl, Cyclopentylmethyl oder Cyclopentylethyl.

    [0068] Ac bedeutet Acetyl, Bzl bedeutet Benzyl, Ms bedeutet -SO2CH3.

    [0069] R1 bedeutet vorzugsweise OH, OCH3 oder SH, besonders bevorzugt OH oder OCH3, ferner auch OCF3, OCHF2.

    [0070] R2 bedeutet vorzugsweise CONA[(CH2)oAr], CONA[(CH2)oHet'], SO2NA[(CH2)oAr'] oder SO2NA[(CH2)oHet'],
    wobei A Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen bedeutet.

    [0071] R2 bedeutet besonders bevorzugt CON(CH3)CH2Ar, CON(CH3)CH2Het', SO2N(CH3)CH2Ar' oder SO2N(CH3)CH2Het'.

    [0072] R3 bedeutet besonders bevorzugt H.

    [0073] R4, R5, R6 bedeuten vorzugsweise jeweils unabhängig voneinander H, Hal, CN, A, O(CH2)oHet', O(CH2)oCN, (CH2)oNH2, (CH2)oNHA oder (CH2)oNAA'.

    [0074] R4 und R5 bedeuten vorzugsweise H.

    [0075] R6 bedeutet vorzugsweise H, Hal, CN, A, O(CH2)oHet', O(CH2)oCN, (CH2)oNH2, (CH2)oNHA oder (CH2)oNAA'.

    [0076] R7 bedeutet vorzugsweise CN; CONR9R10, wie z.B. CONH2; NR9R10, wie z.B. Amino, Methylamino oder Dimethylamino; oder OR9, wie z.B. Hydroxy oder Methoxy.

    [0077] R8 bedeutet vorzugsweise Cyclopentyl, Cyclohexyl, Methyl, Ethyl, Propyl oder Butyl.

    [0078] R9, R10 bedeuten vorzugsweise jeweils unabhängig voneinander H oder Alkyl mit 1-5 C-Atomen, worin 1-5 H-Atome durch F und/oder Cl ersetzt sein können.

    [0079] X bedeutet vorzugsweise Alkylen mit 1-6 C-Atomen, worin eine, zwei oder drei CH2-Gruppen durch O, NH, und/oder 1-5 H-Atome durch F und/oder Cl ersetzt sein können; ganz besonders bevorzugt Alkylen mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen.

    [0080] Ar bedeutet z.B. Phenyl, o-, m- oder p-Tolyl, o-, m- oder p-Ethylphenyl, o-, m- oder p-Propylphenyl, o-, m- oder p-Isopropylphenyl, o-, m- oder p-tert.-Butylphenyl, o-, m- oder p-Hydroxyphenyl, o-, m- oder p-Nitrophenyl, o-, m-oder p-Aminophenyl, o-, m- oder p-(N-Methylamino)-phenyl, o-, m- oder p-(N-Methylaminocarbonyl)-phenyl, o-, m- oder p-Acetamidophenyl, o-, m-oder p-Methoxyphenyl, o-, m- oder p-Ethoxyphenyl, o-, m- oder p-Ethoxycarbonylphenyl, o-, m- oder p-(N,N-Dimethylamino)-phenyl, o-, m- oder p-(N,N-Dimethylaminocarbonyl)-phenyl, o-, m- oder p-(N-Ethylamino)-phenyl, o-, m- oder p-(N,N-Diethylamino)-phenyl, o-, m- oder p-Fluorphenyl, o-, m-oder p-Bromphenyl, o-, m- oder p- Chlorphenyl, o-, m- oder p-(Methylsulfonamido)-phenyl, o-, m- oder p-(Methylsulfonyl)-phenyl, o-, m- oder p-Cyanphenyl, o-, m- oder p-Ureidophenyl, o-, m- oder p-Formylphenyl, o-, m- oder p-Acetylphenyl, o-, m- oder p-Aminosulfonylphenyl, o-, m- oder p-Carboxyphenyl, o-, m- oder p-Carboxymethyl-phenyl, o-, m- oder p-Carboxymethoxy-phenyl, weiter bevorzugt 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Difluorphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Dichlorphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Dibromphenyl, 2,4- oder 2,5-Dinitrophenyl, 2,5- oder 3,4-Dimethoxyphenyl, 3-Nitro-4-chlorphenyl, 3-Amino-4-chlor-, 2-Amino-3-chlor-, 2-Amino-4-chlor-, 2-Amino-5-chlor- oder 2-Amino-6-chlorphenyl, 2-Nitro-4-N,N-dimethylamino- oder 3-Nitro-4-N,N-dimethylaminophenyl, 2,3-Diaminophenyl, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- oder 3,4,5-Trichlorphenyl, 2,4,6-Trimethoxyphenyl, 2-Hydroxy-3,5-dichlorphenyl, p-lodphenyl, 3,6-Dichlor-4-aminophenyl, 4-Fluor-3-chlorphenyl, 2-Fluor-4-bromphenyl, 2,5-Difluor-4-bromphenyl, 3-Brom-6-methoxyphenyl, 3-Chlor-6-methoxyphenyl, 3-Chlor-4-acetamidophenyl, 3-Fluor-4-methoxyphenyl, 3-Amino-6-methylphenyl, 3-Chlor-4-acetamidophenyl oder 2,5-Dimethyl-4-chlorphenyl.

    [0081] Ar bedeutet vorzugsweise unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch Hal, A, XR7, Phenyl, OA, OXR7 und/oder CONR9R10 substituiertes Phenyl.

    [0082] Ar' bedeutet z.B. o-, m- oder p-Tolyl, o-, m- oder p-Ethylphenyl, o-, m- oder p-Propylphenyl, o-, m- oder p-Isopropylphenyl, o-, m- oder p-tert.-Butylphenyl, o-, m- oder p-Hydroxyphenyl, o-, m- oder p-Nitrophenyl, o-, m-oder p-Aminophenyl, o-, m- oder p-(N-Methylamino)-phenyl, o-, m- oder p-(N-Methylaminocarbonyl)-phenyl, o-, m- oder p-Acetamidophenyl, o-, m-oder p-Methoxyphenyl, o-, m- oder p-Ethoxyphenyl, o-, m- oder p-Ethoxycarbonylphenyl, o-, m- oder p-(N,N-Dimethylamino)-phenyl, o-, m- oder p-(N,N-Dimethylaminocarbonyl)-phenyl, o-, m- oder p-(N-Ethylamino)-phenyl, o-, m- oder p-(N,N-Diethylamino)-phenyl, o-, m- oder p-Fluorphenyl, o-, m-oder p-Bromphenyl, o-, m- oder p- Chlorphenyl, o-, m- oder p-(Methylsulfonamido)-phenyl, o-, m- oder p-(Methylsulfonyl)-phenyl, o-, m- oder p-Cyanphenyl, o-, m- oder p-Ureidophenyl, o-, m- oder p-Formylphenyl, o-, m- oder p-Acetylphenyl, o-, m- oder p-Aminosulfonylphenyl, o-, m- oder p-Carboxyphenyl, o-, m- oder p-Carboxymethyl-phenyl, o-, m- oder p-Carboxymethoxy-phenyl, weiter bevorzugt 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Difluorphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Dichlorphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Dibromphenyl, 2,4- oder 2,5-Dinitrophenyl, 2,5- oder 3,4-Dimethoxyphenyl, 3-Nitro-4-chlorphenyl, 3-Amino-4-chlor-, 2-Amino-3-chlor-, 2-Amino-4-chlor-, 2-Amino-5-chlor- oder 2-Amino-6-chlorphenyl, 2-Nitro-4-N,N-dimethylamino- oder 3-Nitro-4-N,N-dimethylaminophenyl, 2,3-Diaminophenyl, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- oder 3,4,5-Trichlorphenyl, 2,4,6-Trimethoxyphenyl, 2-Hydroxy-3,5-dichlorphenyl, p-lodphenyl, 3,6-Dichlor-4-aminophenyl, 4-Fluor-3-chlorphenyl, 2-Fluor-4-bromphenyl, 2,5-Difluor-4-bromphenyl, 3-Brom-6-methoxyphenyl, 3-Chlor-6-methoxyphenyl, 3-Chlor-4-acetamidophenyl, 3-Fluor-4-methoxyphenyl, 3-Amino-6-methylphenyl, 3-Chlor-4-acetamidophenyl oder 2,5-Dimethyl-4-chlorphenyl.

    [0083] Ar' bedeutet vorzugsweise ein-, zwei- oder dreifach durch Hal, A, XR7, OA, OXR7 und/oder CONR9R10 substituiertes Phenyl.

    [0084] Het bedeutet, ungeachtetet weiterer Substitutionen, z.B. 2- oder 3-Furyl, 2-oder 3-Thienyl, 1-, 2- oder 3-Pyrrolyl, 1-, 2, 4- oder 5-Imidazolyl, 1-, 3-, 4-oder 5-Pyrazolyl, 2-, 4- oder 5-Oxazolyl, 3-, 4- oder 5-Isoxazolyl, 2-, 4- oder 5-Thiazolyl, 3-, 4- oder 5-Isothiazolyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2-, 4-, 5- oder 6-Pyrimidinyl, weiterhin bevorzugt 1,2,3-Triazol-1-, -4- oder -5-yl, 1,2,4-Triazol-1-, -3- oder 5-yl, 1- oder 5-Tetrazolyl, 1,2,3-Oxadiazol-4- oder -5-yl, 1,2,4-Oxadiazol-3- oder -5-yl, 1,3,4-Thiadiazol-2- oder -5-yl, 1,2,4-Thiadiazol-3- oder -5-yl, 1,2,3-Thiadiazol-4- oder -5-yl, 3- oder 4-Pyridazinyl, Pyrazinyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Indolyl, 4- oder 5-Isoindolyl, 1-, 2-, 4- oder 5-Benzimidazolyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Indazolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzopyrazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzoxazolyl, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7- Benzisoxazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzothiazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzisothiazolyl, 4-, 5-, 6- oder 7-Benz-2,1,3-oxadiazolyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-oder 8-Isochinolyl, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Cinnolinyl, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinazolinyl, 5- oder 6-Chinoxalinyl, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- oder 8-2H-Benzo-[1,4]oxazinyl, weiter bevorzugt 1,3-Benzodioxol-5-yl, 1,4-Benzodioxan-6-yl, 2,1,3-Benzothiadiazol-4- oder-5-yl oder 2,1,3-Benzoxadiazol-5-yl.

    [0085] Die heterocyclischen Reste können auch teilweise oder vollständig hydriert sein.

    [0086] Het kann also z. B. auch bedeuten 2,3-Dihydro-2-, -3-, -4- oder -5-furyl, 2,5-Dihydro-2-, -3-, -4- oder 5-furyl, Tetrahydro-2- oder -3-furyl, 1,3-Dioxolan-4-yl, Tetrahydro-2- oder -3-thienyl, 2,3-Dihydro-1-, -2-, -3-, -4- oder -5-pyrrolyl, 2,5-Dihydro-1-, -2-, -3-, -4- oder -5-pyrrolyl, 1-, 2- oder 3-Pyrrolidinyl, Tetrahydro-1-, -2- oder -4-imidazolyl, 2,3-Dihydro-1-, -2-, -3-, -4- oder -5-pyrazolyl, Tetrahydro-1-, -3- oder-4-pyrazolyl, 1,4-Dihydro-1-, -2-, -3-oder -4-pyridyl, 1,2,3,4-Tetrahydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5- oder -6-pyridyl, 1-, 2-, 3- oder 4-Piperidinyl, 2-, 3- oder 4-Morpholinyl, Tetrahydro-2-, -3- oder - 4-pyranyl, 1,4-Dioxanyl, 1,3-Dioxan-2-, -4- oder -5-yl, Hexahydro-1-, -3-oder -4-pyridazinyl, Hexahydro-1-, -2-, -4- oder -5-pyrimidinyl, 1-, 2- oder 3-Piperazinyl, 1,2,3,4-Tetrahydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- oder -8-chinolyl, 1,2,3,4-Tetrahydro-1-,-2-,-3-, -4-, -5-, -6-, -7- oder -8-isochinolyl, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- oder 8- 3,4-Dihydro-2H-benzo[1,4]oxazinyl, weiter bevorzugt 2,3-Methylendioxyphenyl, 3,4-Methylendioxyphenyl, 2,3-Ethylendioxyphenyl, 3,4-Ethylendioxyphenyl, 3,4-(Difluormethylendioxy)phenyl, 2,3-Dihydrobenzofuran-5- oder 6-yl, 2,3-(2-Oxo-methylendioxy)-phenyl oder auch 3,4-Dihydro-2H-1,5-benzodioxepin-6- oder -7-yl, ferner bevorzugt 2,3-Dihydrobenzofuranyl oder 2,3-Dihydro-2-oxo-furanyl.

    [0087] Het' bedeutet, ungeachtetet weiterer Substitutionen, z.B. 2- oder 3-Furyl, 2- oder 3-Thienyl, 1-, 2- oder 3-Pyrrolyl, 1-, 2, 4- oder 5-Imidazolyl, 1-, 3-, 4- oder 5-Pyrazolyl, 2-, 4- oder 5-Oxazolyl, 3-, 4- oder 5-Isoxazolyl, 2-, 4-oder 5-Thiazolyl, 3-, 4- oder 5-Isothiazolyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2-, 4-, 5-oder 6-Pyrimidinyl, weiterhin bevorzugt 1,2,3-Triazol-1-, -4- oder -5-yl, 1,2,4-Triazol-1-, -3- oder 5-yl, 1- oder 5-Tetrazolyl, 1,2,3-Oxadiazol-4- oder -5-yl, 1,2,4-Oxadiazol-3- oder -5-yl, 1,3,4-Thiadiazol-2- oder -5-yl, 1,2,4-Thiadiazol-3- oder -5-yl, 1,2,3-Thiadiazol-4- oder -5-yl, 3- oder 4-Pyridazinyl, Pyrazinyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Indolyl, 4- oder 5-Isoindolyl, 1-, 2-, 4- oder 5-Benzimidazolyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Indazolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzopyrazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzoxazolyl, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7- Benzisoxazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzothiazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzisothiazolyl, 4-, 5-, 6- oder 7-Benz-2,1,3-oxadiazolyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-oder 8-Isochinolyl, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Cinnolinyl, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinazolinyl, 5- oder 6-Chinoxalinyl, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- oder 8-2H-Benzo-[1,4]oxazinyl, weiter bevorzugt 1,3-Benzodioxol-5-yl, 1,4-Benzodioxan-6-yl, 2,1,3-Benzothiadiazol-4- oder -5-yl oder 2,1,3-Benzoxadiazol-5-yl.

    [0088] Die heterocyclischen Reste können auch teilweise oder vollständig hydriert sein.

    [0089] Het' kann also z. B. auch bedeuten 2,3-Dihydro-2-, -3-, -4- oder -5-furyl, 2,5-Dihydro-2-, -3-, -4- oder 5-furyl, Tetrahydro-2- oder -3-furyl, 1,3-Dioxolan-4-yl, Tetrahydro-2- oder -3-thienyl, 2,3-Dihydro-1-, -2-, -3-, -4- oder -5-pyrrolyl, 2,5-Dihydro-1-, -2-, -3-, -4- oder -5-pyrrolyl, 1-, 2- oder 3-Pyrrolidinyl, Tetrahydro-1-, -2- oder -4-imidazolyl, 2,3-Dihydro-1-, -2-, -3-, -4- oder -5-pyrazolyl, Tetrahydro-1-, -3- oder -4-pyrazolyl, 1,4-Dihydro-1-, -2-, -3-oder -4-pyridyl, 1,2,3,4-Tetrahydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5- oder -6-pyridyl, 1-, 2-, 3- oder 4-Piperidinyl, 2-, 3- oder 4-Morpholinyl, Tetrahydro-2-, -3- oder - 4-pyranyl, 1,4-Dioxanyl, 1,3-Dioxan-2-, -4- oder -5-yl, Hexahydro-1-, -3-oder -4-pyridazinyl, Hexahydro-1-, -2-, -4- oder -5-pyrimidinyl, 1-, 2- oder 3-Piperazinyl, 1,2,3,4-Tetrahydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- oder -8-chinolyl, 1,2,3,4-Tetrahydro-1-,-2-,-3-, -4-, -5-, -6-, -7- oder -8-isochinolyl, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- oder 8- 3,4-Dihydro-2H-benzo[1,4]oxazinyl, weiter bevorzugt 2,3-Methylendioxyphenyl, 3,4-Methylendioxyphenyl, 2,3-Ethylendioxyphenyl, 3,4-Ethylendioxyphenyl, 3,4-(Difluormethylendioxy)phenyl, 2,3-Dihydro-benzofuran-5- oder 6-yl, 2,3-(2-Oxo-methylendioxy)-phenyl oder auch 3,4-Dihydro-2H-1,5-benzodioxepin-6- oder -7-yl, ferner bevorzugt 2,3-Dihydrobenzofuranyl oder 2,3-Dihydro-2-oxo-furanyl.

    [0090] Het' bedeutet vorzugsweise einen ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 3 N-, O- und/oder S-Atomen, der unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, Hal, OH und/oder OA substituiert sein kann und/oder worin ein Ringstickstoff durch -O- substituiert sein kann.

    [0091] Het' bedeutet besonders bevorzugt unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, Hal, OH und/oder OA substituiertes Pyridyl, N-Oxypyridyl, Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Imidazolyl, Pyrimidinyl, Pyrazolyl, Thiazolyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Pyrrolidinyl Piperidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl, Benzodioxanyl, Benzodioxolyl, Indolyl, Chinolinyl, Benzimidazolyl, Benzothiadiazolyl oder Indazolyl.

    [0092] Het" bedeutet vorzugsweise Pyridyl, Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Imidazolyl oder Pyrimidinyl.

    [0093] Het"' bedeutet vorzugsweise Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydrothiofuranyl oder Piperazinyl.

    [0094] Die Verbindungen der Formel I können ein oder mehrere chirale Zentren besitzen und daher in verschiedenen stereoisomeren Formen vorkommen. Die Formel I umschließt alle diese Formen.

    [0095] Dementsprechend sind Gegenstand der Erfindung insbesondere diejenigen Verbindungen der Formel I, in denen mindestens einer der genannten Reste eine der vorstehend angegebenen bevorzugten Bedeutungen hat. Einige bevorzugte Gruppen von Verbindungen können durch die folgenden Teilformeln Ia bis Ir ausgedrückt werden, die der Formel I entsprechen und worin die nicht näher bezeichneten Reste die bei der Formel I angegebene Bedeutung haben, worin jedoch
    in Ia R1
    OH oder OCH3 bedeutet;
    in Ib R3
    H bedeutet;
    in Ic R2
    CONA[(CH2)oAr], CONA[(CH2)oHet'], SO2NA[(CH2)oAr'] oder SO2NA[(CH2)oHet'], wobei A Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen bedeutet bedeutet;
    in Id R2
    CON(CH3)CH2Ar, CON(CH3)CH2Het', SO2N(CH3)CH2Ar' oder SO2N(CH3)CH2Het' bedeutet;
    in Ie R4, R5, R6
    jeweils unabhängig voneinander H, Hal, CN, A,O(CH2)oHet', O(CH2)oCN, (CH2)oNH2, (CH2)oNHAoder (CH2)oNAA' bedeuten;
    in If R4, R5
    H,
    R6
    H, Hal, CN, A, O(CH2)oHet', O(CH2)oCN, (CH2)oNH2, (CH2)oNHA oder (CH2)oNAA' bedeuten;
    in Ig X
    Alkylen mit 1-6 C-Atomen, worin eine, zwei oder drei CH2-Gruppen durch O, NH, und/oder 1-5 H-Atome durch F und/oder Cl ersetzt sein können, bedeutet;
    in Ih X
    Alkylen mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, bedeutet;
    in Ii Ar
    unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch Hal, A, XR7, Phenyl, Het", OXHet"', OA, OXR7 und/oder CONR9R10 substituiertes Phenyl, bedeutet;
    in Ij Ar'
    ein-, zwei- oder dreifach durch Hal, A, XR7, OA, OXR7 und/oder CONR9R10 substituiertes Phenyl, bedeutet;
    in Ik R7
    CN, CONR9R10, NR9R10 oder OR9 bedeutet;
    in II Het'
    einen ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 3 N-, O-und/oder S-Atomen, der unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, Hal, OH und/oder OA substituiert sein kann und/oder worin ein Ringstickstoff durch -O- substituiert sein kann, bedeutet;
    in Im Het'
    unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, Hal, OH und/oder OA substituiertes Pyridyl, N-Oxypyridyl, Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Imidazolyl, Pyrimidinyl, Pyrazolyl, Thiazolyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl, Benzodioxanyl, Benzodioxolyl, Indolyl, Chinolinyl, Benzimidazolyl, Benzothiadiazolyl oder Indazolyl, bedeutet;
    in In A
    unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-6 C-Atomen, worin eine, zwei oder drei CH2-Gruppen durch O, S, SO, SO2, NH und/oder durch -CH=CH-Gruppen und/oder auch 1-5 H-Atome durch F, Cl und/oder Br ersetzt sein können, Alk oder cyclisches Alkyl mit 3-7 C-Atomen, bedeutet;
    in Io R9, R10
    jeweils unabhängig voneinander H oder Alkyl mit 1-5 C-Atomen, worin 1-5 H-Atome durch F und/oder Cl ersetzt sein können, bedeutet;
    in IpA
    unverzweigtes oder verzweigtes Akyl mit 1-6 C-Atomen, worin 1-5 H-Atome durch F, Cl und/oder Br ersetzt sein können, bedeutet;
    in Iq R1
    OH oder OCH3,
    R2
    CONA[(CH2)oAr], CONA[(CH2)oHet'], SO2NA[(CH2)oAr'] oder SO2NA[(CH2)oHet'], wobei A Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen bedeutet,
    R3
    H,
    R4, R5, R6
    jeweils unabhängig voneinander H, Hal, CN, A, O(CH2)oHet', O(CH2)oCN, (CH2)oNH2, (CH2)oNHA oder (CH2)oNAA',
    X
    Alkylen mit 1-6 C-Atomen, worin eine, zwei oder drei CH2-Gruppen durch O, NH, und/oder 1-5 H-Atome durch F, und/oder Cl ersetzt sein können,
    Ar
    unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch Hal, A, XR7, Phenyl, Het", OXHet"', OA, OXR7 und/oder CONR9R10 substituiertes Phenyl,
    Ar'
    ein-, zwei- oder dreifach durch Hal, A, XR7, OA, OXR7 und/oder CONR9R10 substituiertes Phenyl,
    R7
    CN, CONR9R10, NR9R10 oder OR9,
    Het'
    einen ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 3 N-, O-und/oder S-Atomen, der unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, Hal, OH und/oder OA substituiert sein kann und/oder worin ein Ringstickstoff durch -O- substituiert sein kann,
    A
    unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-6 C-Atomen, worin eine, zwei oder drei CH2-Gruppen durch O, S, SO, SO2, NH und/oder durch -CH=CH-Gruppen und/oder auch 1-5 H-Atome durch F, Cl und/oder Br ersetzt sein können, Alk oder cyclisches Alkyl mit 3-7 C-Atomen,
    R9, R10
    jeweils unabhängig voneinander H oder Alkyl mit 1-5 C-Atomen, worin 1-5 H-Atome durch F und/oder Cl ersetzt sein können, bedeutet;
    in Ir R1
    OH oder OCH3,
    R2
    CON(CH3)CH2Ar, CON(CH3)CH2Het', SO2N(CH3)CH2Ar' oder SO2N(CH3)CH2Het',
    R3
    H,
    R4, R5
    H,
    R6
    H, Hal, CN, A, O(CH2)oHet', O(CH2)oCN, (CH2)oNH2, (CH2)oNHA oder (CH2)oNAA',
    X
    Alkylen mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen,
    Ar
    unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch Hat, A, XR7, Phenyl, Het", OXHet"', OA, OXR7 und/oder CONR9R10 substituiertes Phenyl,
    Ar'
    ein-, zwei- oder dreifach durch Hal, A, XR7, OA, OXR7 und/oder CONR9R10 substituiertes Phenyl,
    R7
    CN, CONR9R10, NR9R10 oder OR9,
    Het'
    unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, Hal, OH und/oder OA substituiertes Pyridyl, N-Oxypyridyl, Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Imidazolyl, Pyrimidinyl, Pyrazolyl, Thiazolyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl, Benzodioxanyl, Benzodioxolyl, Indolyl, Chinolinyl, Benzimidazolyl, Benzothiadiazolyl oder Indazolyl,
    A
    unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-6 C-Atomen, worin 1-5 H-Atome durch F, Cl und/oder Br ersetzt sein können, oder cyclisches Alkyl mit 3-7 C-Atomen,
    R9, R10
    jeweils unabhängig voneinander H oder Alkyl mit 1-5 C-Atomen, worin 1-5 H-Atome durch F und/oder Cl ersetzt sein können,
    bedeutet;
    sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren, Solvate, Salze, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.

    [0096] Die erfindungsgemäßen Verbindungen und auch die Ausgangsstoffe zu ihrer Herstellung werden im übrigen nach an sich bekannten Methoden hergestellt, wie sie in der Literatur (z.B. in den Standardwerken wie Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart) beschrieben sind, und zwar unter Reaktionsbedingungen, die für die genannten Umsetzungen bekannt und geeignet sind. Dabei kann man auch von an sich bekannten, hier nicht näher erwähnten Varianten Gebrauch machen.

    [0097] Die Ausgangsstoffe können, falls erwünscht, auch in situ gebildet werden, so daß man sie aus dem Reaktionsgemisch nicht isoliert, sondern sofort weiter zu den erfindungsgemäßen Verbindungen umsetzt.

    [0098] Die Ausgangsverbindungen sind in der Regel bekannt. Sind sie neu, so können sie aber nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.

    [0099] Verbindungen der Formel I können vorzugsweise erhalten werden, indem man eine Verbindung der Formel II mit einer Verbindung der Formel III umsetzt.

    [0100] Die Verbindungen der Formel II und III sind in der Regel bekannt. Sind sie nicht bekannt, so können sie nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.

    [0101] Die Umsetzung erfolgt nach Methoden, die dem Fachmann bekannt sind. Die Reaktion erfolgt in einem geeigneten inerten Lösungsmittel.

    [0102] Als inerte Lösungsmittel eignen sich z.B. Kohlenwasserstoffe wie Hexan, Petrolether, Benzol, Toluol oder Xylol; chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Trichlorethylen, 1,2-Dichlorethan,Tetrachlorkohlenstoff, Chlorform oder Dichlormethan; Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, n-Propanol, n-Butanol oder tert.-Butanol; Ether wie Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran (THF) oder Dioxan; Glykolether wie Ethylenglykolmonomethyl- oder -monoethylether (Methylglykol oder Ethylglykol), Ethylenglykoldimethylether (Diglyme); Ketone wie Aceton oder Butanon; Amide wie Acetamid, Dimethylacetamid oder Dimethylformamid (DMF); Nitrile wie Acetonitril; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid (DMSO); Schwefelkohlenstoff; Carbonsäuren wie Ameisensäure oder Essigsäure; Nitroverbindungen wie Nitromethan oder Nitrobenzol; Ester wie Ethylacetat oder Gemische der genannten Lösungsmittel.

    [0103] Als Lösungsmittel besonders bevorzugt ist z.B. Tetrahydrofuran.

    [0104] Die Reaktionszeit liegt je nach den angewendeten Bedingungen zwischen einigen Minuten und 14 Tagen, die Reaktionstemperatur zwischen etwa -30° und 140°, normalerweise zwischen -10° und 130°, insbesondere zwischen etwa 30° und etwa 125°.

    [0105] Verbindungen der Formel I können weiterhin erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel IV mit Verbindungen der Formel V zu Thiosemicarbazidderivaten umsetzt und diese anschließend cyclisiert. Die Ausgangsverbindungen der Formel IV und V sind in der Regel bekannt. Sind sie nicht bekannt, so können sie nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.

    [0106] Die Umsetzung der Verbindungen der Formel IV mit Verbindungen der Formel V erfolgt unter den gleichen Bedingungen, betreffend die Reaktionszeit, Temperatur und Lösungsmittel, wie dies für die Umsetzung der Verbindungen der Formel II mit Verbindungen der Formel III beschrieben ist.

    [0107] Die Cyclisierung der Thiosemicarbazidderivate erfolgt unter basischen Bedingungen. Als Basen eignen sich vorzugsweise Alkalimetallhydroxide, darunter Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid und Lithiumhydroxid; Erdalkalimetallhydroxide wie Bariumhydroxid und Calciumhydroxid; Alkalimetallalkoholate, z.B. Kaliumethanolat und Natriumpropanolat; sowie verschiedene organische Basen wie Piperidin oder Diethanolamin.

    [0108] Die Abspaltung der Schutzgruppen erfolgt nach Methoden, die dem Fachmann bekannt sind.

    [0109] Die Spaltung eines Ethers, z.B. eines Methylethers, erfolgt in einem geeigneten Lösungsmittel, wie oben angegeben, vorzugsweise durch Zugabe von Bortribromid.

    [0110] Die Reaktion erfolgt besonders bevorzugt in Dichlormethan bei einer Reaktionstemperatur zwischen etwa -30° und 50°, normalerweise zwischen -20° und 20°, insbesondere zwischen etwa -15° und etwa 0°.

    [0111] Die Verbindungen der Formeln I können ferner erhalten werden, indem man sie aus ihren funktionellen Derivaten durch Solvolyse, insbesondere Hydrolyse, oder durch Hydrogenolyse in Freiheit setzt.

    [0112] Bevorzugte Ausgangsstoffe für die Solvolyse bzw. Hydrogenolyse sind solche, die anstelle einer oder mehrerer freier Amino- und/oder Hydroxygruppen entsprechende geschützte Amino- und/oder Hydroxygruppen enthalten, vorzugsweise solche, die anstelle eines H-Atoms, das mit einem N-Atom verbunden ist, eine Aminoschutzgruppe tragen, z. B. solche, die der Formel I entsprechen, aber anstelle einer NH2-Gruppe eine NHR'-Gruppe (worin R' eine Aminoschutzgruppe bedeutet, z. B. BOC oder CBZ) enthalten.

    [0113] Ferner sind Ausgangsstoffe bevorzugt, die anstelle des H-Atoms einer Hydroxygruppe eine Hydroxyschutzgruppe tragen, z. B. solche, die der Formel I entsprechen, aber anstelle einer Hydroxyphenylgruppe eine R"O-phenylgruppe enthalten (worin R" eine Hydroxyschutzgruppe bedeutet).

    [0114] Es können auch mehrere - gleiche oder verschiedene - geschützte Amino-und/oder Hydroxygruppen im Molekül des Ausgangsstoffes vorhanden sein. Falls die vorhandenen Schutzgruppen voneinander verschieden sind, können sie in vielen Fällen selektiv abgespalten werden.

    [0115] Der Ausdruck "Aminoschutzgruppe" ist allgemein bekannt und bezieht sich auf Gruppen, die geeignet sind, eine Aminogruppe vor chemischen Umsetzungen zu schützen (zu blockieren), die aber leicht entfernbar sind, nachdem die gewünschte chemische Reaktion an anderen Stellen des Moleküls durchgeführt worden ist. Typisch für solche Gruppen sind insbesondere unsubstituierte oder substituierte Acyl-, Aryl-, Aralkoxymethyl-oder Aralkylgruppen. Da die Aminoschutzgruppen nach der gewünschten Reaktion (oder Reaktionsfolge) entfernt werden, ist ihre Art und Größe im übrigen nicht kritisch; bevorzugt werden jedoch solche mit 1-20, insbesondere 1-8 C-Atomen. Der Ausdruck "Acylgruppe" ist im Zusammenhang mit dem vorliegenden Verfahren in weitestem Sinne aufzufassen. Er umschließt von aliphatischen, araliphatischen, aromatischen oder heterocyclischen Carbonsäuren oder Sulfonsäuren abgeleitete Acylgruppen sowie insbesondere Alkoxycarbonyl-, Aryloxycarbonyl- und vor allem Aralkoxycarbonylgruppen. Beispiele für derartige Acylgruppen sind Alkanoyl wie Acetyl, Propionyl, Butyryl; Aralkanoyl wie Phenylacetyl; Aroyl wie Benzoyl oder Toluyl; Aryloxyalkanoyl wie POA; Alkoxycarbonyl wie Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, BOC, 2-lodethoxycarbonyl; Aralkyloxycarbonyl wie CBZ ("Carbobenzoxy"), Methoxybenzyloxycarbonyl, FMOC; Arylsulfonyl wie Mtr, Pbf oder Pmc. Bevorzugte Aminoschutzgruppen sind BOC und Mtr, ferner CBZ, Fmoc, Benzyl und Acetyl.

    [0116] Der Ausdruck "Hydroxyschutzgruppe" ist ebenfalls allgemein bekannt und bezieht sich auf Gruppen, die geeignet sind, eine Hydroxygruppe vor chemischen Umsetzungen zu schützen, die aber leicht entfernbar sind, nachdem die gewünschte chemische Reaktion an anderen Stellen des Moleküls durchgeführt worden ist. Typisch für solche Gruppen sind die oben genannten unsubstituierten oder substituierten Aryl-, Aralkyl- oder Acylgruppen, ferner auch Alkylgruppen. Die Natur und Größe der Hydroxyschutzgruppen ist nicht kritisch, da sie nach der gewünschten chemischen Reaktion oder Reaktionsfolge wieder entfernt werden; bevorzugt sind Gruppen mit 1-20, insbesondere 1-10 C-Atomen. Beispiele für Hydroxyschutzgruppen sind u.a. Benzyl, p-Nitrobenzoyl, p-Toluolsulfonyl, tert.-Butyl und Acetyl, wobei Benzyl und tert.-Butyl besonders bevorzugt sind. COOH-Gruppen werden bevorzugt in Form ihrer tert.-Butylester geschützt.

    [0117] Das In-Freiheit-Setzen der Verbindungen der Formel I aus ihren funktionellen Derivaten gelingt - je nach der benutzten Schutzgruppe - z. B. mit starken Säuren, zweckmäßig mit TFA oder Perchlorsäure, aber auch mit anderen starken anorganischen Säuren wie Salzsäure oder Schwefelsäure, starken organischen Carbonsäuren wie Trichloressigsäure oder Sulfonsäuren wie Benzol- oder p-Toluolsulfonsäure. Die Anwesenheit eines zusätzlichen inerten Lösungsmittels ist möglich, aber nicht immer erforderlich. Als inerte Lösungsmittel eignen sich vorzugsweise organische, beispielsweise Carbonsäuren wie Essigsäure, Ether wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, Amide wie DMF, halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, ferner auch Alkohole wie Methanol, Ethanol oder Isopropanol, sowie Wasser. Ferner kommen Gemische der vorgenannten Lösungsmittel in Frage. TFA wird vorzugsweise im Überschuß ohne Zusatz eines weiteren Lösungsmittels verwendet, Perchlorsäure in Form eines Gemisches aus Essigsäure und 70 %iger Perchlorsäure im Verhältnis 9:1. Die Reaktionstemperaturen für die Spaltung liegen zweckmäßig zwischen etwa 0 und etwa 50°, vorzugsweise arbeitet man zwischen 15 und 30° (Raumtemperatur).

    [0118] Die Gruppen BOC, OBut, Pbf, Pmc und Mtr können z. B. bevorzugt mit TFA in Dichlormethan oder mit etwa 3 bis 5n HCl in Dioxan bei 15-30° abgespalten werden, die FMOC-Gruppe mit einer etwa 5- bis 50 %igen Lösung von Dimethylamin, Diethylamin oder Piperidin in DMF bei 15-30°.

    [0119] Hydrogenolytisch entfernbare Schutzgruppen (z. B. CBZ oder Benzyl) können z. B. durch Behandeln mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators (z. B. eines Edelmetallkatalysators wie Palladium, zweckmäßig auf einem Träger wie Kohle) abgespalten werden. Als Lösungsmittel eignen sich dabei die oben angegebenen, insbesondere z. B. Alkohole wie Methanol oder Ethanol oder Amide wie DMF. Die Hydrogenolyse wird in der Regel bei Temperaturen zwischen etwa 0 und 100° und Drucken zwischen etwa 1 und 200 bar, bevorzugt bei 20-30° und 1-10 bar durchgeführt. Eine Hydrogenolyse der CBZ-Gruppe gelingt z. B. gut an 5 bis 10 %igem Pd/C in Methanol oder mit Ammomiumformiat (anstelle von Wasserstoff) an Pd/C in Methanol/DMF bei 20-30°.

    [0120] Es ist ferner möglich, eine Verbindung der Formel I in eine andere Verbindung der Formel I umzuwandeln, indem man einen oder mehrere Rest(e) R1, R2, R3, R4, R5 und/oder R6 in einen oder mehrere andere Reste R1, R2, R3, R4, R5 und/oder R6 umwandelt, z.B. indem man Nitrogruppen, beispielsweise durch Hydrierung an Raney-Nickel oder Pd-Kohle in einem inerten Lösungsmittel wie Methanol oder Ethanol, zu Aminogruppen reduziert und/oder
    eine Estergruppe in eine Carboxygruppe umwandelt und/oder eine Aminogruppe durch reduktive Aminierung in ein alkyliertes Amin umwandelt und/oder
    Carboxygruppen durch Umsetzung mit Alkoholen verestert und/oder Säurechloride durch Umsetzung mit einem Amin in ein Säureamid überführt.
    Ferner kann man freie Aminogruppen in üblicher Weise mit einem Säurechlorid oder -anhydrid acylieren oder mit einem unsubstituierten oder substituierten Alkylhalogenid alkylieren, zweckmäßig in einem inerten Lösungsmittel wie Dichlormethan oder THF und /oder in Gegenwart einer Base wie Triethylamin oder Pyridin bei Temperaturen zwischen -60 und +30°.

    Pharmazeutische Salze und andere Formen



    [0121] Die genannten erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich in ihrer endgültige Nichtsalzform verwenden. Andererseits umfaßt die vorliegende Erfindung auch die Verwendung dieser Verbindungen in Form ihrer pharmazeutisch unbedenklichen Salze, die von verschiedenen organischen und anorganischen Säuren und Basen nach fachbekannten Vorgehensweisen abgeleitet werden können. Pharmazeutisch unbedenkliche Salzformen der erfindungsgemäßen Verbindungen werden größtenteils konventionell hergestellt. Sofern die erfindungsgemäße Verbindung eine Carbonsäuregruppe enthält, läßt sich eines ihrer geeigneten Salze dadurch bilden, daß man die Verbindung mit einer geeigneten Base zum entsprechenden Basenadditionssalz umsetzt. Solche Basen sind zum Beispiel Alkalimetallhydroxide, darunter Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid und Lithiumhydroxid; Erdalkalimetallhydroxide wie Bariumhydroxid und Calciumhydroxid; Alkalimetallalkoholate, z.B. Kaliumethanolat und Natriumpropanolat; sowie verschiedene organische Basen wie Piperidin, Diethanolamin und N-Methylglutamin. Die Aluminiumsalze der Verbindungen der Formel I zählen ebenfalls dazu. Bei bestimmten Verbindungen der Formel I lassen sich Säureadditionssalze dadurch bilden, daß man diese Verbindungen mit pharmazeutisch unbedenklichen organischen und anorganischen Säuren, z.B. Halogenwasserstoffen wie Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff oder Jodwasserstoff, anderen Mineralsäuren und ihren entsprechenden Salzen wie Sulfat, Nitrat oder Phosphat und dergleichen sowie Alkyl- und Monoarylsulfonaten wie Ethansulfonat, Toluolsulfonat und Benzolsulfonat, sowie anderen organischen Säuren und ihren entsprechenden Salzen wie Acetat, Trifluoracetat, Tartrat, Maleat, Succinat, Citrat, Benzoat, Salicylat, Ascorbat und dergleichen behandelt. Dementsprechend zählen zu pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalzen der erfindungsgemäßen Verbindungen die folgenden: Acetat, Adipat, Alginat, Arginat, Aspartat, Benzoat, Benzolsulfonat (Besylat), Bisulfat, Bisulfit, Bromid, Butyrat, Kampferat, Kampfersulfonat, Caprylat, Chlorid, Chlorbenzoat, Citrat, Cyclopentanpropionat, Digluconat, Dihydrogenphosphat, Dinitrobenzoat, Dodecylsulfat, Ethansulfonat, Fumarat, Galacterat (aus Schleimsäure), Galacturonat, Glucoheptanoat, Gluconat, Glutamat, Glycerophosphat, Hemisuccinat, Hemisulfat, Heptanoat, Hexanoat, Hippurat, Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, 2-Hydroxyethansulfonat, Iodid, Isethionat, Isobutyrat, Lactat, Lactobionat, Malat, Maleat, Malonat, Mandelat, Metaphosphat, Methansulfonat, Methylbenzoat, Monohydrogenphosphat, 2-Naphthalinsulfonat, Nicotinat, Nitrat, Oxalat, Oleat, Pamoat, Pectinat, Persulfat, Phenylacetat, 3-Phenylpropionat, Phosphat, Phosphonat, Phthalat, was jedoch keine Einschränkung darstellt.

    [0122] Weiterhin zählen zu den Basensalzen der erfindungsgemäßen Verbindungen Aluminium-, Ammonium-, Calcium-, Kupfer-, Eisen(III)-, Eisen(II)-, Lithium-, Magnesium-, Mangan(III)-, Mangan(II), Kalium-, Natrium- und Zinksalze, was jedoch keine Einschränkung darstellen soll. Bevorzugt unter den oben genannten Salzen sind Ammonium; die Alkalimetallsalze Natrium und Kalium,sowie die Erdalkalimetalsalze Calcium und Magnesium. Zu Salzen der erfindungsgemäßen Verbindungen, die sich von pharmazeutisch unbedenklichen organischen nicht-toxischen Basen ableiten, zählen Salze primärer, sekundärer und tertiärer Amine, substituierter Amine, darunter auch natürlich vorkommender substituierter Amine, cyclischer Amine sowie basischer lonenaustauscherharze, z.B. Arginin, Betain, Koffein, Chlorprocain, Cholin, N,N'-Dibenzylethylendiamin (Benzathin), Dicyclohexylamin, Diethanolamin, Diethylamin, 2-Diethylaminoethanol, 2-Dimethylaminoethanol, Ethanolamin, Ethylendiamin, N-Ethylmorpholin, N-Ethylpiperidin, Glucamin, Glucosamin, Histidin, Hydrabamin, Iso-propylamin, Lidocain, Lysin, Meglumin, N-Methyl-D-glucamin, Morpholin, Piperazin, Piperidin, Polyaminharze, Procain, Purine, Theobromin, Triethanolamin, Triethylamin, Trimethylamin, Tripropylamin sowie Tris-(hydroxymethyl)-methylamin (Tromethamin), was jedoch keine Einschränkung darstellen soll.

    [0123] Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die basische stickstoffhaltige Gruppen enthalten, lassen sich mit Mitteln wie (C1-C4), Alkylhalogeniden, z.B. Methyl-, Ethyl-, Isopropyl- und tert.-Butylchlorid, -bromid und -iodid; Di(C1-C4)Alkylsulfaten, z.B. Dimethyl-, Diethyl- und Diamylsulfat; (C10-C18)Alkylhalogeniden, z.B. Decyl-, Dodecyl-, Lauryl-, Myristyl- und Stearylchlorid, -bromid und -iodid; sowie Aryl-(C1-C4)Alkylhalogeniden, z.B. Benzylchlorid und Phenethylbromid, quartemisieren. Mit solchen Salzen können sowohl wasser- als auch öllösliche erfindungsgemäße Verbindungen hergestellt werden.

    [0124] Zu den oben genannten pharmazeutischen Salzen, die bevorzugt sind, zählen Acetat, Trifluoracetat, Besylat, Citrat, Fumarat, Gluconat, Hemisuccinat, Hippurat, Hydrochlorid, Hydrobromid, Isethionat, Mandelat, Meglumin, Nitrat, Oleat, Phosphonat, Pivalat, Natriumphosphat, Stearat, Sulfat, Sulfosalicylat, Tartrat, Thiomalat, Tosylat und Tromethamin, was jedoch keine Einschränkung darstellen soll.

    [0125] Die Säureadditionssalze basischer erfindungsgemäßer Verbindungen werden dadurch hergestellt, daß man die freie Basenform mit einer ausreichenden Menge der gewünschten Säure in Kontakt bringt, wodurch man auf übliche Weise das Salz darstellt. Die freie Base läßt sich durch In-Kontakt-Bringen der Salzform mit einer Base und Isolieren der freien Base auf übliche Weise regenerieren. Die freien Basenformen unterscheiden sich in gewissem Sinn von ihren entsprechenden Salzformen in bezug auf bestimmte physikalische Eigenschaften wie Löslichkeit in polaren Lösungsmitteln; im Rahmen der Erfindung entsprechen die Salze jedoch sonst ihren jeweiligen freien Basenformen.

    [0126] Wie erwähnt werden die pharmazeutisch unbedenklichen Basenadditionssalze der erfindungsgemäßen Verbindungen mit Metallen oder Aminen wie Alkalimetallen und Erdalkalimetallen oder organischen Aminen gebildet. Bevorzugte Metalle sind Natrium, Kalium, Magnesium und Calcium. Bevorzugte organische Amine sind N,N'-Dibenzylethylendiamin, Chlorprocain, Cholin, Diethanolamin, Ethylendiamin, N-Methyl-D-glucamin und Procain.

    [0127] Die Basenadditionssalze von erfindungsgemäßen sauren Verbindungen werden dadurch hergestellt, daß man die freie Säureform mit einer ausreichenden Menge der gewünschten Base in Kontakt bringt, wodurch man das Salz auf übliche Weise darstellt. Die freie Säure läßt sich durch In-Kontakt-Bringen der Salzform mit einer Säure und Isolieren der freien Säure auf übliche Weise regenerieren. Die freien Säureformen unterscheiden sich in gewissem Sinn von ihren entsprechenden Salzformen in bezug auf bestimmte physikalische Eigenschaften wie Löslichkeit in polaren Lösungsmitteln; im Rahmen der Erfindung entsprechen die Salze jedoch sonst ihren jeweiligen freien Säureformen.

    [0128] Enthält eine erfindungsgemäße Verbindung mehr als eine Gruppe, die solche pharmazeutisch unbedenklichen Salze bilden kann, so umfaßt die Erfindung auch mehrfache Salze. Zu typischen mehrfachen Salzformen zählen zum Beispiel Bitartrat, Diacetat, Difumarat, Dimeglumin, Diphosphat, Dinatrium und Trihydrochlorid, was jedoch keine Einschränkung darstellen soll.

    [0129] Im Hinblick auf das oben Gesagte sieht man, daß unter dem Ausdruck "pharmazeutisch unbedenkliches Salz" im vorliegenden Zusammenhang ein Wirkstoff zu verstehen ist, der eine erfindungsgemäße Verbindung in der Form eines ihrer Salze enthält, insbesondere dann, wenn diese Salzform dem Wirkstoff im Vergleich zu der freien Form des Wirkstoffs oder irgendeiner anderen Salzform des Wirkstoffs, die früher verwendet wurde, verbesserte pharmakokinetische Eigenschaften verleiht. Die pharmazeutisch unbedenkliche Salzform des Wirkstoffs kann auch diesem Wirkstoff erst eine gewünschte pharmakokinetische Eigenschaft verleihen, über die er früher nicht verfügt hat, und kann sogar die Pharmakodynamik dieses Wirkstoffs in bezug auf seine therapeutische Wirksamkeit im Körper positiv beeinflussen.

    [0130] Erfindungsgemäße Verbindungen können aufgrund ihrer Molekülstruktur chiral sein und können dementsprechend in verschiedenen enantiomeren Formen auftreten. Sie können daher in racemischer oder in optisch aktiver Form vorliegen.

    [0131] Da sich die pharmazeutische Wirksamkeit der Racemate bzw. der Stereoisomeren der erfindungsgemäßen Verbindungen unterscheiden kann, kann es wünschenswert sein, die Enantiomere zu verwenden. In diesen Fällen kann das Endprodukt oder aber bereits die Zwischenprodukte in enantiomere Verbindungen, durch dem Fachmann bekannte chemische oder physikalische Maßnahmen, aufgetrennt oder bereits als solche bei der Synthese eingesetzt werden.

    [0132] Im Falle racemischer Amine werden aus dem Gemisch durch Umsetzung mit einem optisch aktiven Trennmittel Diastereomere gebildet. Als Trennmittel eignen sich z.B. optisch aktiven Säuren, wie die R- und S-Formen von Weinsäure, Diacetylweinsäure, Dibenzoylweinsäure, Mandelsäure, Äpfelsäure, Milchsäure, geeignet N-geschützte Aminosäuren (z.B. N-Benzoylprolin oder N-Benzolsulfonylprolin) oder die verschiedenen optisch aktiven Camphersulfonsäuren. Vorteilhaft ist auch eine chromatographische Enantiomerentrennung mit Hilfe eines optisch aktiven Trennmittels (z.B. Dinitrobenzoylphenylglycin, Cellulosetriacetat oder andere Derivate von Kohlenhydraten oder auf Kieselgel fixierte chiral derivatisierte Methacrylatpolymere). Als Laufmittel eignen sich hierfür wäßrige oder alkoholische Lösungsmittelgemische wie z.B. Hexan/Isopropanol/Acetonitril z.B. im Verhältnis 82:15:3.

    [0133] Gegenstand der Erfindung ist ferner die Verwendung der Verbindungen und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze zur Herstellung eines Arzneimittels (pharmazeutische Zubereitung), insbesondere auf nichtchemischem Wege. Hierbei können sie zusammen mit mindestens einem festen, flüssigen und/oder halbflüssigen Träger- oder Hilfsstoff und gegebenenfalls in Kombination mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen in eine geeignete Dosierungsform gebracht werden.

    [0134] Gegenstand der Erfindung sind ferner Arzneimittel, enthaltend mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung und/oder ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, sowie gegebenenfalls Träger- und/oder Hilfsstoffe.

    [0135] Pharmazeutische Formulierungen können in Form von Dosiseinheiten, die eine vorbestimmte Menge an Wirkstoff pro Dosiseinheit enthalten, dargereicht werden. Eine solche Einheit kann beispielsweise 0,1 mg bis 3 g, vorzugsweise 1 mg bis 700 mg, besonders bevorzugt 5 mg bis 100 mg einer erfindungsgemäßen Verbindung enthalten, je nach dem behandelten Krankheitszustand, dem Verabreichungsweg und dem Alter, Gewicht und Zustand des Patienten, oder pharmazeutische Formulierungen können in Form von Dosiseinheiten, die eine vorbestimmte Menge an Wirkstoff pro Dosiseinheit enthalten, dargereicht werden. Bevorzugte Dosierungseinheitsformulierungen sind solche, die eine Tagesdosis oder Teildosis, wie oben angegeben, oder einen entsprechenden Bruchteil davon eines Wirkstoffs enthalten. Weiterhin lassen sich solche pharmazeutischen Formulierungen mit einem der im pharmazeutischen Fachgebiet allgemein bekannten Verfahren herstellen.

    [0136] Pharmazeutische Formulierungen lassen sich zur Verabreichung über einen beliebigen geeigneten Weg, beispielsweise auf oralem (einschließlich buccalem bzw. sublingualem), rektalem, nasalem, topischem (einschließlich buccalem, sublingualem oder transdermalem), vaginalem oder parenteralem (einschließlich subkutanem, intramuskulärem, intravenösem oder intradermalem) Wege, anpassen. Solche Formulierungen können mit allen im pharmazeutischen Fachgebiet bekannten Verfahren hergestellt werden, indem beispielsweise der Wirkstoff mit dem bzw. den Trägerstoff(en) oder Hilfsstoff(en) zusammengebracht wird.

    [0137] An die orale Verabreichung angepaßte pharmazeutische Formulierungen können als separate Einheiten, wie z.B. Kapseln oder Tabletten; Pulver oder Granulate; Lösungen oder Suspensionen in wäßrigen oder nichtwäßrigen Flüssigkeiten; eßbare Schäume oder Schaumspeisen; oder Öl-in-Wasser-Flüssigemulsionen oder Wasser-in-Öl-Flüssigemulsionen dargereicht werden.

    [0138] So läßt sich beispielsweise bei der oralen Verabreichung in Form einer Tablette oder Kapsel die Wirkstoffkomponente mit einem oralen, nicht-toxischen und pharmazeutisch unbedenklichen inerten Trägerstoff, wie z.B. Ethanol, Glycerin, Wasser u.ä. kombinieren. Pulver werden hergestellt, indem die Verbindung auf eine geeignete feine Größe zerkleinert und mit einem in ähnlicher Weise zerkleinerten pharmazeutischen Trägerstoff, wie z.B. einem eßbaren Kohlenhydrat wie beispielsweise Stärke oder Mannit vermischt wird. Ein Geschmacksstoff, Konservierungsmittel, Dispersionsmittel und Farbstoff können ebenfalls vorhanden sein.

    [0139] Kapseln werden hergestellt, indem ein Pulvergemisch wie oben beschrieben hergestellt und geformte Gelatinehüllen damit gefüllt werden. Gleit- und Schmiermittel wie z.B. hochdisperse Kieselsäure, Talkum, Magnesiumstearat, Kalziumstearat oder Polyethylenglykol in Festform können dem Pulvergemisch vor dem Füllvorgang zugesetzt werden. Ein Sprengmittel oder Lösungsvermittler, wie z.B. Agar-Agar, Kalziumcarbonat oder Natriumcarbonat, kann ebenfalls zugesetzt werden, um die Verfügbarkeit des Medikaments nach Einnahme der Kapsel zu verbessern.

    [0140] Außerdem können, falls gewünscht oder notwendig, geeignete Bindungs-, Schmier- und Sprengmittel sowie Farbstoffe ebenfalls in das Gemisch eingearbeitet werden. Zu den geeigneten Bindemitteln gehören Stärke, Gelatine, natürliche Zucker, wie z.B. Glukose oder Beta-Lactose, Süßstoffe aus Mais, natürliche und synthetische Gummi, wie z.B. Akazia, Traganth oder Natriumalginat, Carboxymethylzellulose, Polyethylenglykol, Wachse, u.ä. Zu den in diesen Dosierungsformen verwendeten Schmiermitteln gehören Natriumoleat, Natriumstearat, Magnesiumstearat, Natriumbenzoat, Natriumacetat, Natriumchlorid u.ä. Zu den Sprengmitteln gehören, ohne darauf beschränkt zu sein, Stärke, Methylzellulose, Agar, Bentonit, Xanthangummi u.ä. Die Tabletten werden formuliert, indem beispielsweise ein Pulvergemisch hergestellt, granuliert oder trockenverpreßt wird, ein Schmiermittel und ein Sprengmittel zugegeben werden und das Ganze zu Tabletten verpreßt wird. Ein Pulvergemisch wird hergestellt, indem die in geeigneter.Weise zerkleinerte Verbindung mit einem Verdünnungsmittel oder einer Base, wie oben beschrieben, und gegebenenfalls mit einem Bindemittel, wie z.B. Carboxymethylzellulose, einem Alginat, Gelatine oder Polyvinylpyrrolidon, einem Lösungsverlangsamer, wie z.B. Paraffin, einem Resorptionsbeschleuniger, wie z.B. einem quaternären Salz und/oder einem Absorptionsmittel, wie z.B. Bentonit, Kaolin oder Dikalziumphosphat, vermischt wird. Das Pulvergemisch läßt sich granulieren, indem es mit einem Bindemittel, wie z.B. Sirup, Stärkepaste, Acadia-Schleim oder Lösungen aus Zellulose- oder Polymermaterialen benetzt und durch ein Sieb gepreßt wird. Als Alternative zur Granulierung kann man das Pulvergemisch durch eine Tablettiermaschine laufen lassen, wobei ungleichmäßig geformte Klumpen entstehen, die in Granulate aufgebrochen werden. Die Granulate können mittels Zugabe von Stearinsäure, einem Stearatsalz, Talkum oder Mineralöl gefettet werden, um ein Kleben an den Tablettengußformen zu verhindern. Das gefettete Gemisch wird dann zu Tabletten verpreßt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch mit einem freifließenden inerten Trägerstoff kombiniert und dann ohne Durchführung der Granulierungsoder Trockenverpressungsschritte direkt zu Tabletten verpreßt werden. Eine durchsichtige oder undurchsichtige Schutzschicht, bestehend aus einer Versiegelung aus Schellack, einer Schicht aus Zucker oder Polymermaterial und einer Glanzschicht aus Wachs, kann vorhanden sein. Diesen Beschichtungen können Farbstoffe zugesetzt werden, um zwischen unterschiedlichen Dosierungseinheiten unterscheiden zu können.

    [0141] Orale Flüssigkeiten, wie z.B. Lösung, Sirupe und Elixiere, können in Form von Dosierungseinheiten hergestellt werden, so daß eine gegebene Quantität eine vorgegebene Menge der Verbindung enthält. Sirupe lassen sich herstellen, indem die Verbindung in einer wäßrigen Lösung mit geeignetem Geschmack gelöst wird, während Elixiere unter Verwendung eines nichttoxischen alkoholischen Vehikels hergestellt werden. Suspensionen können durch Dispersion der Verbindung in einem nichttoxischen Vehikel formuliert werden. Lösungsvermittler und Emulgiermittel, wie z.B. ethoxylierte Isostearylalkohole und Polyoxyethylensorbitolether. Konservierungsmittel, Geschmackszusätze, wie z.B. Pfefferminzöl oder natürliche Süßstoffe oder Saccharin oder andere künstliche Süßstoffe, u.ä. können ebenfalls zugegeben werden.

    [0142] Die Dosierungseinheitsformulierungen für die orale Verabreichung können gegebenenfalls in Mikrokapseln eingeschlossen werden. Die Formulierung läßt sich auch so herstellen, daß die Freisetzung verlängert oder retardiert wird, wie beispielsweise durch Beschichtung oder Einbettung von partikulärem Material in Polymere, Wachs u.ä.

    [0143] Die erfindungsgemäßen Verbindungen sowie Salze, Solvate und physiologisch funktionelle Derivate davon lassen sich auch in Form von Liposomenzuführsystemen, wie z.B. kleinen unilamellaren Vesikeln, großen unilamellaren Vesikeln und multilamellaren Vesikeln, verabreichen. Liposomen können aus verschiedenen Phospholipiden, wie z.B. Cholesterin, Stearylamin oder Phosphatidylcholinen, gebildet werden.

    [0144] Die erfindungsgemäßen Verbindungen sowie die Salze, Solvate und physiologisch funktionellen Derivate davon können auch unter Verwendung monoklonaler Antikörper als individuelle Träger, an die die Verbindungsmoleküle gekoppelt werden, zugeführt werden. Die Verbindungen können auch mit löslichen Polymeren als zielgerichtete Arzneistoffträger gekoppelt werden. Solche Polymere können Polyvinylpyrrolidon, Pyran-Copolymer, Polyhydroxypropylmethacrylamidphenol, Polyhydroxyethylaspartamidphenol oder Polyethylenoxidpolylysin, substituiert mit Palmitoylresten, umfassen. Weiterhin können die Verbindungen an eine Klasse von biologisch abbaubaren Polymeren, die zur Erzielung einer kontrollierten Freisetzung eines Arzneistoffs geeignet sind, z.B. Polymilchsäure, Polyepsilon-Caprolacton, Polyhydroxybuttersäure, Polyorthoester, Polyacetale, Polydihydroxypyrane, Polycyanoacrylate und quervernetzte oder amphipatische Blockcopolymere von Hydrogelen, gekoppelt sein.

    [0145] An die transdermale Verabreichung angepaßte pharmazeutische Formulierungen können als eigenständige Pflaster für längeren, engen Kontakt mit der Epidermis des Empfängers dargereicht werden. So kann beispielsweise der Wirkstoff aus dem Pflaster mittels lontophorese zugeführt werden, wie in Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986) allgemein beschrieben.

    [0146] An die topische Verabreichung angepaßte pharmazeutische Verbindungen können als Salben, Cremes, Suspensionen, Lotionen, Pulver, Lösungen, Pasten, Gele, Sprays, Aerosole oder Öle formuliert sein.

    [0147] Für Behandlungen des Auges oder anderer äußerer Gewebe, z.B. Mund und Haut, werden die Formulierungen vorzugsweise als topische Salbe oder Creme appliziert. Bei Formulierung zu einer Salbe kann der Wirkstoff entweder mit einer paraffinischen oder einer mit Wasser mischbaren Cremebasis eingesetzt werden. Alternativ kann der Wirkstoff zu einer Creme mit einer Öl-in-Wasser-Cremebasis oder einer Wasser-in-Öl-Basis formuliert werden.

    [0148] Zu den an die topische Applikation am Auge angepaßten pharmazeutischen Formulierungen gehören Augentropfen, wobei der Wirkstoff in einem geeigneten Träger, insbesondere einem wäßrigen Lösungsmittel, gelöst oder suspendiert ist.

    [0149] An die topische Applikation im Mund angepaßte pharmazeutische Formulierungen umfassen Lutschtabletten, Pastillen und Mundspülmittel.

    [0150] An die rektale Verabreichung angepaßte pharmazeutische Formulierungen können in Form von Zäpfchen oder Einläufen dargereicht werden.

    [0151] An die nasale Verabreichung angepaßte pharmazeutische Formulierungen, in denen die Trägersubstanz ein Feststoff ist, enthalten ein grobes Pulver mit einer Teilchengröße beispielsweise im Bereich von 20-500 Mikrometern, das in der Art und Weise, wie Schnupftabak aufgenommen wird, verabreicht wird, d.h. durch Schnellinhalation über die Nasenwege aus einem dicht an die Nase gehaltenen Behälter mit dem Pulver. Geeignete Formulierungen zur Verabreichung als Nasenspray oder Nasentropfen mit einer Flüssigkeit als Trägersubstanz umfassen Wirkstofflösungen in Wasser oder Öl.

    [0152] An die Verabreichung durch Inhalation angepaßte pharmazeutische Formulierungen umfassen feinpartikuläre Stäube oder Nebel, die mittels verschiedener Arten von unter Druck stehenden Dosierspendern mit Aerosolen, Verneblern oder Insufflatoren erzeugt werden können.

    [0153] An die vaginale Verabreichung angepaßte pharmazeutische Formulierungen können als Pessare, Tampons, Cremes, Gele, Pasten, Schäume oder Sprayformulierungen dargereicht werden.

    [0154] Zu den an die parenterale Verabreichung angepaßten pharmazeutischen Formulierungen gehören wäßrige und nichtwäßrige sterile Injektionslösungen, die Antioxidantien, Puffer, Bakteriostatika und Solute, durch die die Formulierung isotonisch mit dem Blut des zu behandelnden Empfängers gemacht wird, enthalten; sowie wäßrige und nichtwäßrige sterile Suspensionen, die Suspensionsmittel und Verdicker enthalten können. Die Formulierungen können in Einzeldosis- oder Mehrfachdosisbehältern, z.B. versiegelten Ampullen und Fläschchen, dargereicht und in gefriergetrocknetem (lyophilisiertem) Zustand gelagert werden, so daß nur die Zugabe der sterilen Trägerflüssigkeit, z.B. Wasser für Injektionszwecke, unmittelbar vor Gebrauch erforderlich ist. Rezepturmäßig hergestellte Injektionslösungen und Suspensionen können aus sterilen Pulvern, Granulaten und Tabletten hergestellt werden.

    [0155] Es versteht sich, daß die Formulierungen neben den obigen besonders erwähnten Bestandteilen andere im Fachgebiet übliche Mittel mit Bezug auf die jeweilige Art der Formulierung enthalten können; so können beispielsweise für die orale Verabreichung geeignete Formulierungen Geschmacksstoffe enthalten.

    [0156] Eine therapeutisch wirksame Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung hängt von einer Reihe von Faktoren ab, einschließlich z.B. dem Alter und Gewicht des Menschen oder Tiers, dem exakten Krankheitszustand, der der Behandlung bedarf, sowie seines Schweregrads, der Beschaffenheit der Formulierung sowie dem Verabreichungsweg, und wird letztendlich von dem behandelnden Arzt bzw. Tierarzt festgelegt. Jedoch liegt eine wirksame Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung für die Behandlung im allgemeinen im Bereich von 0,1 bis 100 mg/kg Körpergewicht des Empfängers (Säugers) pro Tag und besonders typisch im Bereich von 1 bis 10 mg/kg Körpergewicht pro Tag. Somit läge für einen 70 kg schweren erwachsenen Säuger die tatsächliche Menge pro Tag für gewöhnlich zwischen 70 und 700 mg, wobei diese Menge als Einzeldosis pro Tag oder üblicher in einer Reihe von Teildosen (wie z.B. zwei, drei, vier, fünf oder sechs) pro Tag gegeben werden kann, so daß die Gesamttagesdosis die gleiche ist. Eine wirksame Menge eines Salzes oder Solvats oder eines physiologisch funktionellen Derivats davon kann als Anteil der wirksamen Menge der erfindungsgemäßen Verbindung per se bestimmt werden. Es läßt sich annehmen, daß ähnliche Dosierungen für die Behandlung der anderen, obenerwähnten Krankheitszustände geeignet sind.

    [0157] Gegenstand der Erfindung sind ferner Arzneimittel enthaltend mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung und/oder ihre pharmazeutisch verwendbaren, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, und mindestens einen weiteren Arzneimittelwirkstoff.

    [0158] Als weitere Arzneimittelwirkstoffe sind Chemotherapeutika bevorzugt, insbesondere solche, die Angiogenese hemmen und dadurch das Wachstum und die Verbreitung von Tumorzellen inhibieren; bevorzugt sind dabei VEGF-Rezeptorinhibitoren, beinhaltend Robozyme und Antisense, die auf VEGF-Rezeptoren gerichtet sind, sowie Angiostatin und Endostatin.

    [0159] Beispiele antineoplastischer Agenzien, die in Kombination mit den erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können, beinhalten im allgemeinen alkylierende Agenzien, Antimetaboliten; Epidophyllotoxin; ein antineoplastisches Enzym; einen Topoisomerase-Inhibitor; Procarbazin; Mitoxantron oder Platin-Koordinationskomplexe.

    [0160] Antineoplastische Agenzien sind vorzugsweise ausgewählt aus den folgenden Klassen:

    Anthracycline, Vinca-Arzneistoffe, Mitomycine, Bleomycine, cytotoxische Nukleoside, Epothilone, Discodermolide, Pteridine, Diynene und Podophyllotoxine.



    [0161] Besonders bevorzugt sind in den genanten Klassen z.B. Carminomycin, Daunorubicin, Aminopterin, Methotrexat, Methopterin, Dichlormethotrexat, Mitomycin C, Porfiromycin, 5-Fluoruracil, 5-Fluordeoxyuridin Monophosphat, Cytarabine, 5-Azacytidin, Thioguanin, Azathioprine, Adenosin, Pentostatin, Erythrohydroxynonyladenin, Cladribine, 6-Mercaptopurin, Gemcitabine, Cytosinarabinosid, Podophyllotoxin oder Podophyllotoxinderivate, wie z.B. Etoposide, Etoposide Phosphat oder Teniposide, Melphalan, Vinblastine, Vinorelbine, Vincristine, Leurosidine, Vindesine, Leurosine, Docetaxel und Paclitaxel. Andere bevorzugte antineoplastische Agenzien sind ausgewählt aus der Gruppe Discodermolide, Epothilone D, Estramustine, Carboplatin, Cisplatin, Oxaliplatin, Cyclophosphamid, Bleomycin, Gemcitabine, Ifosamide, Melphalan, Hexamethylmelamin, Thiotepa, Idatrexate, Trimetrexate, Dacarbazine, L-Asparaginase, Camptothecin, CPT-11, Topotecan, Arabinosyl-Cytosin, Bicalutamide, Flutamide, Leuprolide, Pyridobenzoindolderivate, Interferone und Interleukine.

    [0162] Als weitere Arzneimittelwirkstoffe sind Antibiotica bevorzugt. Bevorzugte Antibiotica sind ausgewählt aus der Gruppe Dactinomycin, Daunorubicin, Idarubicin, Epirubicin, Mitoxantrone, Bleomycin, Plicamycin, Mitomycin.

    [0163] Als weitere Arzneimittelwirkstoffe sind Enzyminhibitoren bevorzugt. Bevorzugte Enzyminhibitoren sind ausgewählt aus der Gruppe der Histon-Deacetylierungs-Inhibitoren (z.B. suberoylanilide hydroxamic acid [SAHA]) und der Tyrosinkinase-Inhibitoren (z.B. ZD 1839 [Iressa]).

    [0164] Als weitere Arzneimittelwirkstoffe sind Nuclear-Export-Inhibitoren bevorzugt. Nuclear-Export-Inhibitoren verhindern die Ausschleusung von Biopolymeren (z.B. RNA) aus dem Zellkern. Bevorzugte Nuclear-Export-Inhibitoren sind ausgewählt aus der Gruppe Callystatin, Leptomycin B, Ratjadone.

    [0165] Als weitere Arzneimittelwirkstoffe sind Nuclear-Export-Inhibitoren bevorzugt. Nuclear-Export-Inhibitoren verhindern die Ausschleusung von Biopolymeren (z.B. RNA) aus dem Zellkern. Bevorzugte Nuclear-Export-Inhibitoren sind ausgewählt aus der Gruppe Callystatin, Leptomycin B, Ratjadone.

    [0166] Als weitere Arzneimittelwirkstoffe sind Immunsuppressiva bevorzugt. Bevorzugte Immunsuppressiva sind ausgewählt aus der Gruppe Rapamycin, CCI-779 (Wyeth), RAD001 (Novartis), AP23573 (Ariad Pharmaceuticals).

    [0167] Gegenstand der Erfindung ist auch ein Set (Kit), bestehend aus getrennten Packungen von
    1. (a) einer wirksamen Menge an einer Verbindung der Formel I und/oder ihrer pharmazeutisch verwendbaren Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, und
    2. (b) einer wirksamen Menge eines weiteren Arzneimittelwirkstoffs.


    [0168] Das Set enthält geeignete Behälter, wie Schachteln oder Kartons, individuelle Flaschen, Beutel oder Ampullen. Das Set kann z.B. separate Ampullen enthalten, in denen jeweils eine wirksame Menge an einer Verbindung der Formel I und/oder ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen,
    und einer wirksamen Menge eines weiteren Arzneimittelwirkstoffs gelöst oder in lyophylisierter Form vorliegt.

    VERWENDUNG



    [0169] Die vorliegenden Verbindungen eignen sich als pharmazeutische Wirkstoffe für Säugetiere, insbesondere für den Menschen, bei der Behandlung von Krankheiten, bei denen HSP90 eine Rolle spielt.

    [0170] Gegenstand der Erfindung ist somit die Verwendung von erfindungsgemäßen Verbindungen, sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren , Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krankheiten, bei denen die Hemmung, Regulierung und/oder Modulation von HSP90 eine Rolle spielt.

    [0171] Die vorliegende Erfindung umfasst die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Tumorerkrankungen, wie z.B. Fibrosarkom, Myxosarkom, Liposarkom, Chondrosarkom, osteogenem Sarkom, Chordom, Angiosarkom, Endotheliosarkom, Lymphangiosarkom, Lymphangioendotheliosarkom, Synoviom, Mesotheliom, Ewing-Tumor, Leiosarkom, Rhabdomyosarkom, Kolonkarzinom, Pankreaskrebs, Brustkrebs, Ovarkrebs, Prostatakrebs, Plattenzellkarzinom, Basalzellkarzinom, Adenokarzinom, Schweißdrüsenkarzinom, Talgdrüsenkarzinom, Papillarkarzinom, Papillaradenokarzinomen, Cystadenokarzinomen, Knochenmarkkarzinom, bronchogenem Karzinom, Nierenzellkarzinom, Hepatom, Gallengangkarzinom, Chorionkarzinom, Seminom, embryonalem Karzinom, Wilms-Tumor, Cervix-Krebs, Hodentumor, Lungenkarzinom, kleinzelligem Lungenkarzinom, Blasenkarzinom, Epithelkarzinom, Gliom, Astrocytom, Medulloblastom, Kraniopharyngiom, Ependymom, Pinealom, Hämangioblastom, akustischem Neurom, Oligodendrogliom, Meningiom, Melanom, Neuroblastom, Retinoblastom, Leukämie, Lymphom, multiplem Myelom, Waldenströms Makroglobulinämie und Schwere-Kettenerkrankung; viralen Erkrankungen, wobei das virale Pathogen ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Hepatitis Typ A, Hepatitis Typ B, Hepatitis Typ C, Influenza, Varicella, Adenovirus, Herpes-Simplex Typ I (HSV-I), Herpes Simplex Typ II (HSV-II), Rinderpest, Rhinovirus, Echovirus, Rotavirus, respiratorischem Synzytialvirus (RSV), Papillomvirus, Papovavirus, Cytomegalievirus, Echinovirus, Arbovirus, Huntavirus, Coxsackievirus, Mumpsvirus, Masernvirus, Rötelnvirus, Poliovirus, menschliches Immunschwächevirus Typ I (HIV-I) und menschliches Immunschwächevirus Typ II (HIV-II);
    zur Immunsuppression bei Transplantationen; entzündungsbedingten Erkrankungen, wie Rheumatoide Arthritis, Asthma, Multiple Sklerose, Typ 1 Diabetes, Lupus Erythematodes, Psoriasis und Inflammatory Bowel Disease; Zystische Fibrose; Erkrankungen im Zusammenhang mit Angiogenese wie z.B. diabetische Retinopathie, Hämangiome, Endometriose, Tumorangiogenese; infektiösen Erkrankungen; Autoimmunerkrankungen; Ischämie; Förderung der Nervenregeneration; fibrogenetischen Erkrankungen, wie z.B. Sklerodermie, Polymyositis, systemischer Lupus, Leberzirrhose, Keloidbildung, interstitielle Nephritis und pulmonare Fibrose;

    [0172] Die erfindungsgemäßen Verbindungen können insbesondere das Wachstum von Krebs, Tumorzellen und Tumormetastasen hemmen und sind deshalb für die Tumortherapie geeignet.

    [0173] Die vorliegende Erfindung umfasst weiterhin die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zum Schutz normaler Zellen gegen Toxizität, die durch Chemotherapie verursacht ist, sowie zur Behandlung von Krankheiten, wobei Proteinfehlfaltung oder Aggregation ein Hauptkausalfaktor ist, wie z.B. Skrapie, Creutzfeldt-Jakob-Krankheit, Huntington oder Alzheimer.

    [0174] Die Erfindung betrifft auch die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krankheiten des Zentralnervensystems, von Herzkreislauferkrankungen und Kachexie.

    [0175] Die Erfindung betrifft in einer weiteren Ausführungsform auch die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zur HSP90-Modulation, wobei die modulierte biologische HSP90-Aktivität eine Immunreaktion in einem Individuum, Proteintransport vom endoplasmatischen Retikulum, Genesung vom hypoxischen/anoxischen Stress, Genesung von Unterernährung, Genesung von Hitzestress, oder Kombinationen davon, hervorruft, und/oder wobei die Störung eine Art Krebs ist, eine Infektionserkrankung, eine Störung, die mit einem gestörten Proteintransport vom endoplasmatischen Retikulum, einer Störung, die mit Ischämie / Reperfusion einhergeht, oder Kombinationen davon, wobei die die mit Ischämie /Reperfusion einhergehende Störung eine Folge von Herzstillstand, Asystole und verzögerten ventrikulären Arrythmien, Herzoperation, kardiopulmonärer Bypass-Operation, Organtransplantation, Rückenmarksverletzung, Kopftrauma, Schlaganfall, thromboembolischem Schlaganfall, hämorrhagischem Schlaganfall, cerebralem Vasospasmus, Hypotonie, Hypoglykämie, Status epilepticus, einem epileptischem Anfall, Angst, Schizophrenie, einer neurodegenerativen Störung, Alzheimer-Krankheit, Chorea Huntington, amyotropher lateraler Sklerose (ALS) oder Stress beim Neugeborenen ist.

    [0176] Die Erfindung betrifft in einer weiteren Ausführungsform auch die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandeln von Ischämie als Folge von Herzstillstand, Asystole und verzögerten ventrikulären Arrythmien, Herzoperation, kardiopulmonärer Bypass-Operation, Organtransplantation, Rückenmarksverletzung, Kopftrauma, Schlaganfall, thromboembolischem Schlaganfall, hämorrhagischem Schlaganfall, cerebralem Vasospasmus, Hypotonie, Hypoglykämie, Status epilepticus, einem epileptischem Anfall, Angst, Schizophrenie, einer neurodegenerativen Störung, Alzheimer-Krankheit, Chorea Huntington, amyotropher lateraler Sklerose (ALS) oder Stress beim Neugeborenen ist.

    Testverfahren zur Messung von HSP90 Inhibitoren



    [0177] Die Bindung von Geldanamycin oder 17- Allylamino-17-demethoxy-geldanamycin (17AAG) und deren kompetitive Hemmung an HSP90 kann benutzt werden, um die inhibitorische Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen zu bestimmen (Carreras et al. 2003, Chiosis et al. 2002). Im speziellen Fall wird ein Radioligand-Filterbindungstest verwendet. Als Radioligand wird dabei mit Tritium markiertes 17-Allylamino-geldanamycin, [3H]17AAG, verwendet. Dieser Filter-Bindungstest erlaubt eine gezielte Suche nach Inhibitoren, die mit der ATP-Bindestelle interferieren.

    Material



    [0178] 

    Rekombinantes humanes HSP90α (E. coli exprimiert, 95% Reinheit); [3H]17AAG (17-Allylamino-geldanamycin, [allylamino-2,3-3H. Spezifische Aktivität: 1,11x1012 Bq/mmol (Moravek, MT-1717);

    HEPES Filterpuffer (50 mM HEPES, pH 7,0, 5mM MgCl2, BSA 0.01 %) Multiscreen-FB (1µm) Filterplatte (Millipore, MAFBNOB 50).


    Methode



    [0179] Die 96 well Mikrotiter-Filterplatten werden zunächst gewässert und mit 0,1% Polyethylenimin beschichtet.

    [0180] Der Test wird unter folgenden Bedingungen durchgeführt:

    Reaktionstemperatur 22 °C

    Reaktionszeit: 30 min., Schütteln bei 800 upm

    Testvolumen: 50 µl

    Endkonzentrationen:

    50 mM HEPES-HCl, pH7,0, 5 mM MgCl2, 0,01 % (w/v) BSA

    HSP90: 1,5 µg/assay

    [3H]17AAG: 0,08 µM.



    [0181] Am Ende der Reaktion wird der Überstand in der Filterplatte mit Hilfe eines Vakuum-Manifolds (Multiscreen Separation System, Millipore) abgesaugt und der Filter zweimal gewaschen.

    [0182] Die Filterplatten werden dann in einem Beta-counter (Microbeta, Wallac) mit Szintillator (Microscint 20, Packard) gemessen.

    [0183] Aus den "counts per minutes"-Werten wird "% der Kontrolle" ermittelt und daraus der IC50 Wert einer Verbindung kalkuliert.

    Testergebnisse



    [0184] 
    Tabelle I
    HSP90-Inhibierung durch erfindungsgemäße Verbindungen
    Verbindung der Formel IIC50*
    "A1" A
    "A6" A
    "A6a" A
    "A6b" A
    "A9" A
    "A12" A
    "A15" A
    "A18a" A
    "A24" A
    "A27" A
    "A51" A
    "A57" A
    "A57a" A
    "A57b" A
    "A58" A
    "A58a" A
    "A58b" A
    "A58c" A
    "A59a" A
    "A59b" A
    "A62a" A
    "A62b" A
    "A62c" A
    "A116a" A
    "A116b" A
    "A116c" B
    "A116d" A
    *IC50: 10 nM - 1 µM = A
    1 µM - 10 µ.M = B
    > 10 µM = C


    [0185] Vor- und nachstehend sind alle Temperaturen in °C angegeben. In den nachfolgenden Beispielen bedeutet "übliche Aufarbeitung": Man gibt, falls erforderlich, Wasser hinzu, stellt, falls erforderlich, je nach Konstitution des Endprodukts auf pH-Werte zwischen 2 und 10 ein, extrahiert mit Ethylacetat oder Dichlormethan, trennt ab, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, dampft ein und reinigt durch Chromatographie an Kieselgel und /oder durch Kristallisation. Rf-Werte an Kieselgel; Laufmittel: Ethylacetat/Methanol 9:1.

    LC-MS Bedingungen



    [0186] Hewlett Packard System der HP 1100 Serie mit den folgenden Merkmalen: Ionenquelle: Elektrospray (positive mode); Scan: 100-1000 m/z; Fragmentier-Spannung: 60 V; Gas-Temperatur: 300°C, DAD: 220 nm.

    [0187] Flussrate: 2.4 ml/Min. Der verwendete Splitter reduzierte nach dem DAD die Flussrate für das MS auf 0,75ml/Min.
    Säule: Chromolith SpeedROD RP-18e 50-4.6
    Lösungsmittel: LiChrosolv-Qualität der Fa. Merck KGaA
    Lösungsmittel A: H2O (0.01 % TFA)
    Lösungsmittel B: ACN (0.008% TFA)

    Gradient:



    [0188] 

    20% B → 100% B: 0 min bis 2.8 min

    100% B: 2.8 min bis 3.3 min

    100%B → 20%B: 3.3 min bis 4 min



    [0189] Die in den nachfolgenden Beispielen angegebenen Retentionszeiten Rf bzw. Rt [min] und M+H+-Daten MW sind die Meßergebnisse der LC-MS-Messungen.

    Beispiel 1


    Herstellung von 5-[2,4-Dihydroxy-5-(N-benzyl-N-methyl-aminocarbonyl)-phenyl]-4-(2-methylphenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2.4]triazol ("A1")



    [0190] 

    1.1 80 g 5-Brom-2,4-dihydroxy-benzoesäure werden in 1 L Methanol vorgelegt mit 8 ml Schwefelsäure versetzt und 16 Stunden gekocht. Das Lösungsmittel wird entfernt, mit MTB-Ether aufgenommen und wie üblich aufgearbeit. Man erhält 80 g 5-Brom-2,4-dihydroxybenzoesäure-methylester.

    1.2 Zu einer Lösung von 80 g 5-Brom-2,4-dihydroxy-benzoesäure-methylester in 1 L Acetonitril gibt man 92,6 g Kaliumcarbonat und tropft 77 ml Benzylbromid zu. Ma erhitzt 3 Stunden, kühlt ab, entfernt das Lösungsmittel und arbeitet wie üblich auf. Man erhält 150 g 5-Brom-2,4-dibenzyloxybenzoesäure-methylester (Rohprodukt).

    1.3 Eine Lösung von 150 g 5-Brom-2,4-dibenzyloxybenzoesäure-methylester in 500 ml THF wird mit 800 ml 2N NaOH versetzt und 2 Stunden bei 50° gerührt und anschließend 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die rotgefärbte alkalische Phase wird abgetrennt, abgekühlt und tropfenweise mit konz. Salzsäure versetzt, bis pH 2-3. Das ausgefallene Produkt wird abgetrennt und getrocknet. Man erhält 132 g 5-Brom-2,4-dibenzyloxybenzoesäure.

    1.4 9 g 5-Brom-2,4-dibenzyloxybenzoesäure, 40 ml Thionylchlorid und 1 Tropfen DMF werden 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Thionylchlorid wird entfernt und der Rückstand wird 2 Mal mit Dichlormethan behandelt. Man erhält 9,4 g 5-Brom-2,4-dibenzyloxybenzoylchlorid, das direkt weiterverarbeitet wird.

    1.5 Zu einer Lösung von 1,126 ml o-Toluidin und 1,211 ml Pyridin in 40 ml Dichlormethan tropft man unter Eiskühlung eine Lösung von 4,5 g 5-Brom-2,4-dibenzyloxybenzoylchlorid in 6 ml Dichlormethan. Es wird 16 Stunden bei Raumtemperatur nachgerührt. Man arbeiteitet wie üblich auf und erhält 3 g 5-Brom-2,4-dibenzyloxy-N-o-tolyl-benzamid.

    1.6 Zu einer Lösung von 3 g 5-Brom-2,4-dibenzyloxy-N-o-tolylbenzamidin 30 ml Toluol gibt man unter Argonatmosphäre 1,5 g PCl5 und erhitzt 3 Stunden unter Rückfluß. Man destilliert ab, löst den Rückstand in 50 ml THF und tropft 70 ml 1M Hydrazinlösung in THF zu. Man rührt 16 Stunden bei Raumtemperatur nach. Man gießt in Wasser und extrahiert mit Essigester. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man N-(2-Methylphenyl)-3-brom-4,6-dibenzyloxy-benzamid-hydrazon.

    1.5 Zu einer Lösung 11,67 g 1,1'-Carbonyldiimidazol in 1 L THF gibt man bei 45-50° eine Lösung von 30,98 g N-(2-Methylphenyl)-3-brom-4,6-dibenzyloxy-benzamid-hydrazon in 200 ml THF (langsam zugeben). Man rührt 30 Minuten bei Raumtemperatur, entfernt das Lösungsmittel, arbeitet wie üblich auf und erhält 26 g 5-(2,4-Dibenzyloxy-5-brom-phenyl)-4-(2-methylphenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol Rf 2.25.

    1.6 Umsetzung im Autoklaven bei 100°/4-8 bar/5 Stunden: 7,3 g 5-(2,4-Dibenzyloxy-5-brom-phenyl)-4-(2-methylphenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol, 150 ml Methanol, 0,3 L Kohlenmonoxid, 150 mg [1,1'-Bis(diphenylphosphino)-ferrocen]dichlorpalladium (II), 2 g Triethylamin, 10 ml Toluol.
    Nach Aufarbeitung erhält man ein Gemisch von 3 Verbindungen, zwei mit der Molmasse von Monobenzylether und der Dibenzylether

    Das Produktgemisch wird direkt in die Esterspaltung eingesetzt.

    1.7 Durch Umsetzung unter Standardbedingung der in 1.6 erhaltenen Ester mit 2N NaOH in Methanol /THF erhält man nach üblicher Aufarbeitung ein Gemisch von

    1.8 Eine Lösung von 3,045 g der in 1.7 erhaltenen Carbonsäuren in 100 ml THF wird gekühlt und mit 1,319 ml 4-Methylmorpholin und 2,119 g O-(1H-Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumtetrafluoroborat (TBTU) versetzt. Man rührt 1 Stunde, gibt 0,878 ml N-Benzylmethylamin zu und rührt 16 Stunden bei Raumtemperatur nach. Das THF wird abgtrennt und man arbeitet wie üblich auf.
    Man erhält ein Gemisch aus

    1.9 3,6 g der in 1.8 erhaltenen Amide werden in 36 ml THF in Anwesenheit von 1,8 g Pd-C (5%) unter Standardbedingungen hydriert. Der Katalysator wird anschließend abgetrennt und wie üblich aufgearbeitet. Man erhält 915 mg 5-[2,4-Dihydroxy-5-(N-benzyl-N-methylaminocarbonyl)-phenyl]-4-(2-methylphenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol, MW 431.5

    1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 11.91 (s, 1 H), 10.18 (s, 1 H), 9.96 (s, 1 H), 7.40-7.21 (m, 8H), 7.02 (b, 2H), 6.30 (s, 1 H), 4.51 (s, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.14 (s, 3H).

    [0191] Analog werden die nachstehenden Verbindungen erhalten
    Verbindung Nr.Struktur / NameMW
    "A2"

    545.6
    "A3" 5-[2,4-Dihydroxy-5-(N-benzyl-N-methyl-aminocarbonyl)-phenyl]-4-phenyl-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol 417.4
     

     
    "A4" 5-[2,4-Dihydroxy-5-(N-benzyl-N-methyl-aminocarbonyl)-phenyl]-4-(2-chlorphenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol 451.9
     

     
    "A5" 5-[2,4-Dihydroxy-5-(N-benzyl-N-methyl-aminocarbonyl)-phenyl]-4-(2-fluorphenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol 435.4
    "A6" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(2-methoxybenzyl)-N-methyl-aminocarbonyl]-phenyl}-4-(2-methylphenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol 461.5
     

     
    1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 11.89 (s, 1 H), 10.16 (s, 1 H), 9.92 (s, 1 H), 7.31-6.92 (m, 9H), 6.27 (s, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.71 (s, 3H), 2.11 (s, 3H)
    "A6a" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(3-methoxybenzyl)-N-methyl- 461.5
      aminocarbonyl]-phenyl}-4-(2-methylphenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol  
    1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 11.89 (s, 1H), 10.18 (s, 1H), 9.94 (s, 1 H), 7.23 (m, 3H), 7.06-6.82 (m, 6H), 6.29 (s, 1 H), 4.19 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 2.68 (s, 3H), 2.12 (s, 3H)
    "A6b" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(4-methoxybenzyl)-N-methyl-aminocarbonyl]-phenyl}-4-(2-methylphenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol 461.5
    "A7" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(2-methoxybenzyl)-N-methyl-aminocarbonyl]-phenyl}-4-(2-chlorphenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol 481.9
    "A8" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(2-methoxybenzyl)-N-methyl-aminocarbonyl]-phenyl}-4-(2-fluorphenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol 465.5
    "A9" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(2-fluorbenzyl)-N-methyl-aminocarbonyl]-phenyl}-4-(2-methylphenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol 449.5
    1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 11.89 (s, 1 H), 10.18 (s, 1 H), 9.95 (s, 1 H), 7.34 (dd, 1H), 7.30-7.05 (m, 7H), 6.98 (s, 1H), 6.28 (s, 1H), 4.54 (s, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.13 (s, 3H)
    "A10" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(2-fluorbenzyl)-N-methyl-aminocarbonyl]-phenyl}-4-(2-chlorphenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol 469.9
    "A11" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(2-fluorbenzyl)-N-methyl-aminocarbonyl]-phenyl}-4-(2-fluorphenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol 453.4
    "A12" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(4-fluorbenzyl)-N-methyl-aminocarbonyl]-phenyl}-4-(2-methylphenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol 449.5
    1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 11.90 (s, 1 H), 10.16 (s, 1 H), 9.95 (s, 1 H), 7.40-7.21 (m, 7H), 7.02 (b, 2H), 6.28 (s, 1 H), 4.47 (s, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.13 (s, 3H)
    "A13" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(4-fluorbenzyl)-N-methyl-aminocarbonyl]-phenyl}-4-(2-chlorphenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol 469.9
    "A14" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(4-fluorbenzyl)-N-methyl-aminocarbonyl]-phenyl}-4-(2-fluorphenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol 453.4
    "A15" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(3-fluorbenzyl)-N-methyl-aminocarbonyl]-phenyl}-4-(2-methylphenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol 449.5
    1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 11.89 (s, 1 H), 10.20 (s, 1H), 9.95 (s, 1H), 7.40 (dd, 1 H), 7.25-7.00 (m, 8H), 6.29 (s, 1 H), 4.54 (s, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.13 (s, 3H)
    "A16" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(3-fluorbenzyl)-N-methyl-aminocarbonyl]-phenyl}-4-(2-chlorphenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol 469.9
    "A17" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(3-fluorbenzyl)-N-methyl-aminocarbonyl]-phenyl}-4-(2-fluorphenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol 453.4
    "A18" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(3-methylbenzyl)-N-methyl-aminocarbonyl]-phenyl}-4-(2-methylphenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol 445.5
    1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 11.87 (s, 1 H), 10.17 (s, 1 H), 9.96 (s, 1 H), 7.33-6.90 (m, 9H), 6.28 (s, 1H), 4.45 (s, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.13 (s, 3H)
    "A18a" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(2-methylbenzyl)-N-methyl-aminocarbonyl]-phenyl}-4-(2-methylphenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol 445.5
    "A19" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(3-methylbenzyl)-N-methyl-aminocarbonyl]-phenyl}-4-(2-chlorphenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol 465.9
    "A20" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(3-methylbenzyl)-N-methyl-aminocarbonyl]-phenyl}-4-(2-fluorphenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol 449.5
    "A21" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(4-methylbenzyl)-N-methyl-aminocarbonyl]-phenyl}-4-(2-methylphenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol 445.5
    "A22" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(4-methylbenzyl)-N-methyl-aminocarbonyl]-phenyl}-4-(2-chlorphenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol 465.9
    "A23" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(4-methylbenzyl)-N-methyl-aminocarbonyl]-phenyl}-4-(2-fluorphenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol 449.5
    "A24" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(3-chlorbenzyl)-N-methyl-aminocarbonyl]-phenyl}-4-(2-methylphenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol 465.9
    1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 11.92 (s, 1H), 10.20 (s, 1H), 9.95 (s, 1H), 7.41-7.06 (m, 8H), 7.00 (s, 1 H), 6.30 (s, 1H), 4.54 (s, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.13 (s, 3H)
    "A25" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(3-chlorbenzyl)-N-methyl-aminocarbonyl]-phenyl}-4-(2-chlorphenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol 486.3
    "A26" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(3-chlorbenzyl)-N-methyl-aminocarbonyl]-phenyl}-4-(2-fluorphenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol 469.9
    "A27" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(2-chlorbenzyl)-N-methyl-aminocarbonyl]-phenyl}-4-(2-methylphenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol 465.9
    1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 11.89 (s, 1 H), 10.22 (s, 1 H), 9.96 (s, 1 H), 7.43-7.07 (m, 8H), 7.00 (s, 1 H), 6.29 (s, 1H), 4.65 (s, 2H), 2.73 (s, 3H), 2.13 (s, 3H)
    "A28" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(2-chlorbenzyl)-N-methyl-aminocarbonyl]-phenyl}-4-(2-chlorphenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol 486.3
    "A29" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(2-chlorbenzyl)-N-methyl-aminocarbonyl]-phenyl}-4-(2-fluorphenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol 469.9
    "A30" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(pyridin-2-ylmethyl)-N-methyl-aminocarbonyl]-phenyl}-4-(2-methylphenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol 432.5
     

     
    "A31" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(pyridin-2-ylmethyl)-N-methyl-aminocarbonyl]-phenyl}-4-(2-chlorphenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol 452.9
    "A32" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(pyridin-2-ylmethyl)-N-methyl-aminocarbonyl]-phenyl}-4-(2-fluorphenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol 436.4
    "A33" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(pyridin-3-ylmethyl)-N-methyl-aminocarbonyl]-phenyl}-4-(2-methylphenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol 432.5
    "A34" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(pyridin-3-ylmethyl)-N-methyl-aminocarbonyl]-phenyl}-4-(2-chlorphenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol 451.9
    "A35" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(pyridin-3-ylmethyl)-N-methyl-aminocarbonyl]-phenyl}-4-(2-fluorphenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol 436.4
    "A36" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(pyridin-4-ylmethyl)-N-methyl-aminocarbonyl]-phenyl}-4-(2-methylphenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol 432.5
    "A37" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(pyridin-4-ylmethyl)-N-methyl-aminocarbonyl]-phenyl}-4-(2-chlorphenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol 452.9
    "A38" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(pyridin-4-ylmethyl)-N-methyl-aminocarbonyl]-phenyl}-4-(2-fluorphenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol 436.4
    "A39" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(1-oxy-pyridin-2-ylmethyl)-N-methyl-aminocarbonyl]-phenyl}-4-(2-methylphenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol 448.5
     

     
    "A40" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(1-oxy-pyridin-2-ylmethyl)-N-methyl-aminocarbonyl]-phenyl}-4-(2-chlorphenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol 468.9
    "A41" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(1-oxy-pyridin-2-ylmethyl)-N-methyl-aminocarbonyl]-phenyl}-4-(2-fluorphenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol 452.4
    "A42" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(1-oxy-pyridin-3-ylmethyl)-N-methyl-aminocarbonyl]-phenyl}-4-(2-methylphenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol 448.5
    "A43" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(1-oxy-pyridin-3-ylmethyl)-N-methyl-aminocarbonyl]-phenyl}-4-(2-chlorphenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol 468.9
    "A44" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(1-oxy-pyridin-3-ylmethyl)-N-methyl-aminocarbonyl]-phenyl}-4-(2-fluorphenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol 452.4
    "A45" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(1-oxy-pyridin-4-ylmethyl)-N-methyl-aminocarbonyl]-phenyl}-4-(2-methylphenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol 448.5
    "A46" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(1-oxy-pyridin-4-ylmethyl)-N-methyl-aminocarbonyl]-phenyl}-4-(2-chlorphenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol 468.9
    "A47" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(1-oxy-pyridin-4-ylmethyl)-N-methyl-aminocarbonyl]-phenyl}-4-(2-fluorphenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol 452.4
    "A48" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(2-chlor-6-fluor-benzyl)-N-methyl-aminocarbonyl]-phenyl}-4-(2-methylphenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol 483.9
    "A49" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(2-chlor-6-fluor-benzyl)-N-methyl-aminocarbonyl]-phenyl}-4-(2-chlorphenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol 504.3
    "A50" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(2-chlor-6-fluor-benzyl)-N-methyl-aminocarbonyl]-phenyl}-4-(2-fluorphenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol 487.9
    "A51" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(3-chlor-6-methoxy-benzyl)-N-methyl-aminocarbonyl]-phenyl}-4-(2-methylphenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol 495.9
    1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 11.89 (s, 1H), 10.27 (s, 1H), 9.95 (s, 1H), 7.30 (dd, 1 H), 7.23-7.01 (m, 6H), 6.99 (s, 1 H), 6.30 (s, 1 H), 4.49 (s, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.13 (s, 3H)
    "A52" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(3-chlor-6-methoxy-benzyl)-N-methyl-aminocarbonyl]-phenyl}-4-(2-chlorphenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol 516.4
    "A53" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(3-chlor-6-methoxy-benzyl)-N-methyl-aminocarbonyl]-phenyl}-4-(2-fluorphenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol 499.9
    "A54" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(3-fluor-6-methoxy-benzyl)-N-methyl-aminocarbonyl]-phenyl}-4-(2-methylphenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4jtriazol 479.5
    "A55" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(3-fluor-6-methoxy-benzyl)-N-methyl-aminocarbonyl]-phenyl}-4-(2-chlorphenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol 499.9
    "A56" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(3-fluor-6-methoxy-benzyl)-N-methyl-aminocarbonyl]-phenyl}-4-(2-fluorphenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol 483.4
    "A57" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(furan-2-ylmethyl)-N-methyl-aminocarbonyl]-phenyl}-4-(2-methylphenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol 421.4
    1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 11.92 (s, 1 H), 10.13 (s, 1H), 9.97 (s, 1 H), 7.62 (s, 1 H), 7.27-6.97 (m, 6H), 6.44 (s, 1H), 6.29 (s, 1H), 4.45 (s, 2H), 2.75 (s, 3H), 2.15 (s, 3H)
    "A57a" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(furan-2-ylmethyl)-N-methyl-aminocarbonyl]-phenyl}-4-phenyl-3-hydroxy-4H-[1,2,4]thazol 407.4
    1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 11.95 (s, 1H), 10.16 (s, 1 H), 9.93 (s, 1 H), 7.60 (s, 1H), 7.33-7.25 (m, 3H), 7.15-7.13 (m, 2H), 7.04 (s, 1 H), 6,41 (dd, 1 H), 6.29 (s, 1H), 6.26 (bs, 1H), 4.45 (bs, 2H), 2.78 (s, 3H)
    "A57b" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(furan-2-ylmethyl)-N-methyl-aminocarbonyl]-phenyl}-4-(3-methylphenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol 421.4
    1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 11.90 (s, 1 H), 10.14 (s, 1 H), 9.93 (s, 1 H), 7.60 (s, 1H), 7.18 (dd, 1H), 7.08 (d, 1H), 7.03 (s, 1H), 7.00 (s, 1 H), 6.90 (d, 1H), 6.41 (t, 1 H), 6.30 (s, 1H), 6.26 (bs, 1H), 4.45 (bs, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.19 (s, 3H)
    "A58" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(furan-2-ylmethyl)-N-methyl-aminocarbonyl]-phenyl}-4-(2-chlorphenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol 441.8
    1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 11.95 (s, 1H), 10.15 (s, 1H), 10.00 (s, 1H), 7.60 (s, 1 H), 7.51 (d, 1 H), 7.41-7.32 (m, 3H), 6.95 (s, 1 H), 6,42 (dd, 1H), 6.28 (s, 1 H), 6.23 (bs, 1H), 4.44 (bs, 2H), 2.73 (s, 3H)
    "A58a" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(furan-2-ylmethyl)-N-methyl-aminocarbonyl]-phenyl}-4-(3-chlorphenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol 441.8
    1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 12.00 (s, 1H), 10.19 (s, 1H), 9.96 (s, 1H), 7.59 (s, 1 H), 7.36-7.32 (m, 3H), 7.27 (s, 1H), 7.11 (m, 2H), 7.10 (bs, 1 H), 6.40 (s, 1H), 6.31 (s, 1H), 6.27 (bs, 1H), 4.49 (bs, 2H), 2.81 (s, 3H)
    "A58b" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(furan-2-ylmethyl)-N-methyl-aminocarbonyl]-phenyl}-4-(3,5-dichlorphenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol 476.3
    1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 12.07 (s, 1H), 10.23 (s, 1H), 10.02 (s, 1H), 7.59 (s, 1 H), 7.55 (t, 1 H), 7.24 (d, 2H), 7.16 (s, 1 H), 6.40 (s, 1 H), 6.33 (s, 1H), 6.28 (bs, 1 H), 4.50 (bs, 2H), 2.82 (s, 3H)
    "A58c" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(furan-2-ylmethyl)-N-methyl-aminocarbonyl]-phenyl}-4-(4-chlorphenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol 441.8
    1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 11.97 (s, 1H), 10.20 (s, 1H), 9.92 (s, 1H), 7.60 (s, 1 H), 7.39 (d, 2H), 7.17 (d, 2H), 7.09 (s, 1H), 6.42 (t, 1 H), 6.30 (s, 1 H), 6.27 (bs, 1 H), 4.47 (bs, 2H), 2.80 (s, 3H)
    "A59" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(furan-2-ylmethyl)-N-methyl-aminocarbonyl]-phenyl}-4-(2-fluorphenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol 425.4
    "A59a" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(furan-2-ylmethyl)-N-methyl-aminocarbonyl]-phenyl}-4-(3-fluorphenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol 425.4
    1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 11.99 (s, 1H), 10.20 (s, 1 H), 9.96 (s, 1H), 7.59 (s, 1 H), 7.35 (dd, 1 H), 7.14 (dq, 1H), 7.10 (s, 1 H), 7.06 (dt, 1H), 6.97 (dd, 1H), 6.41 (t, 1H), 6.39 (s, 1H), 6.27 (bs, 1H), 4.48 (bs, 2H), 2.80 (s, 3H)
    "A59b" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(furan-2-ylmethyl)-N-methyl-aminocarbonyl]-phenyl}-4-(3-ethylphenyl)-3-hydroxy' 4H-[1,2,4]triazol 435.5
    1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 11.90 (s, 1H), 10.14 (s, 1H), 9.91 (s, 1H), 7.59 (s, 1 H), 7.22 (t, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.00 (d, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.41 (t, 1H), 6.31 (s, 1H), 6.26 (bs, 1H), 4.45 (bs, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.45 (q, 2H), 1.00 (t, 3H)
    "A60" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(furan-3-ylmethyl)-N-methyl-aminocarbonyl]-phenyl}-4-(2-methylphenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol 421.4
    "A61" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(furan-3-ylmethyl)-N-methyl-aminocarbonyl]-phenyl}-4-(2-chlorphenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol 441.8
    "A62" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(furan-3-ylmethyt)-N-methyl-aminocarbonyl]-phenyl}-4-(2-fluorphenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol 425.4
    "A62a" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(thiophen-2-ylmethyl)-N-methyl-aminocarbonyl]-phenyl}-4-(2-methylphenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol 437.5
    1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 11.90 (s, 1 H), 10.15 (s, 1 H), 9.97 (s, 1 H), 7.46 (d, 1 H), 7.26-6.96 (m, 7H), 6.28 (s, 1H), 4.62 (bs, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.14 (s, 3H)
    "A62b" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(furan-2-ylmethyl)-N-methyl-aminocarbonyl]-phenyl}-4-(3-methoxyphenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol 437.4
    1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 11.91 (s, 1 H), 10.15 (s, 1 H), 9.95 (s, 1 H), 7.59 (s, 1 H), 7.21 (t, 1 H), 7.05 (s, 1H), 6.84 (d, 1 H), 6.74 (s, 1H), 6.72 (s, 1 H), 6.40 (t, 1 H), 6.32 (s, 1 H), 6.25 (bs, 1 H), 4.53 (bs, 2H), 3.62 (s, 3H), 2.78 (s, 3H)
    "A62c" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(furan-2-ylmethyl)-N-methyl-aminocarbonyl]-phenyl}-4-(2-ethylphenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol 435.5
    1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 11.91 (s, 1 H), 10.14 (s, 1 H), 10.00 (s, 1 H), 7.61 (s, 1 H), 7.29 (d, 1H), 7.11 (m, 1 H), 7.06 (d, 1H), 6.90 (s, 1 H), 6.42 (t, 1 H), 6.29 (s, 1 H), 6.22 (bs, 1H), 4.41 (bs, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.44 (q, 2H), 1.05 (t, 2H)
    "A63"

    518.6
    "A64"

    539.0
    "A65"

    522.5
    "A66"

    504.6
    "A67"

    525.0
    "A68"

    508.5
    "A69" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(2-amino-ethoxy-benzyl)-N-methyl-aminocarbonyl]-phenyl}-4-(2-methylphenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol 490.5
    "A70" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(2-amino-ethoxy-benzyl)-N-methyl-aminocarbonyl]-phenyl}-4-(2-chlorphenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol 510.9
    "A71" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(2-amino-ethoxy-benzyl)-N-methyl-aminocarbonyl]-phenyl}-4-(2-fluorphenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol 494.5
    "A72" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(2-hydroxy-ethoxy-benzyl)-N-methyl-aminocarbonyl]-phenyl}-4-(2-methylphenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol 491.5
    "A73" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(2-hydroxy-ethoxy-benzyl)-N-methyl-aminocarbonyl]-phenyl}-4-(2-chlorphenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol 511.9
    "A74" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(2-hydroxy-ethoxy-benzyl)-N-methyl-aminocarbonyl]-phenyl}-4-(2-fluorphenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol 495.5
    "A75"

    532.6
    "A76"

    553.0
    "A77"

    536.6
    "A78"

    504.5
    "A79"

    524.9
    "A80"

    508.5
    "A81" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(1-methyl-pyrrol-2-ylmethyl)-N-methyl-aminocarbonyl]-phenyl}-4-(2-methylphenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol 434.5
     

     
    "A82" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(1-methyl-pyrrol-2-ylmethyl)-N-methyl-aminocarbonyl]-phenyl}-4-(2-chlorphenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol 454.9
    "A83" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(1-methyl-pyrrol-2-ylmethyl)-N-methyl-aminocarbonyl]-phenyl}-4-(2-fluorphenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol 438.4
    "A84" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(isoxazol-3-ylmethyl)-N-methyl-aminocarbonyl]-phenyl}-4-(2-methylphenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol 422.4
    "A85" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(isoxazol-3-ylmethyl)-N-methyl-aminocarbonyl]-phenyl}-4-(2-chlorphenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol 442.8
    "A86" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(isoxazol-3-ylmethyl)-N-methyl-aminocarbonyl]-phenyl}-4-(2-fluorphenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol 426.4
    "A87" 5-(2,4-Dihydroxy-5-[N-(pyridazin-3-ylmethyl)-N-methyl-aminocarbonyl]-phenyl}-4-(2-methylphenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol 433.4
    "A88" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(pyridazin-3-ylmethyl)-N-methyl-aminocarbonyl]-phenyl}-4-(2-chlorphenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol 453.9
    "A89" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(pyridazin-3-ylmethyl)-N-methyl-aminocarbonyl]-phenyl}-4-(2-fluorphenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol 437.4
    "A90" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(pyrazin-2-ylmethyl)-N-methyl-aminocarbonyl]-phenyl}-4-(2-methylphenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol 433.4
    "A91" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(pyrazin-2-ylmethyl)-N-methyl-aminocarbonyl]-phenyl}-4-(2-chlorphenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol 453.9
    "A92" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(pyrazin-2-ylmethyl)-N-methyl-aminocarbonyl]-phenyl}-4-(2-fluorphenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol 437.4
    "A93" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(2-aminocarbonyl-5-chlor-benzyl)-N-methyl-aminocarbonyl]-phenyl}-4-(2-methylphenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol 508.9
    "A94" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(2-aminocarbonyl-5-chlor-benzyl)-N-methyl-aminocarbonyl]-phenyl}-4-(2-chlorphenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol 529.4
    "A95" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(2-aminocarbonyl-5-chlor-benzyl)-N-methyl-aminocarbonyl]-phenyl}-4-(2-fluorphenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol 512.9
    "A96" 5-(2,4-Dihydroxy-5-{N-[3-(2-methylamino-ethoxy)-benzyl]-N-methyl-aminocarbonyl}-phenyl)-4-(2-methylphenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol 504.6
     

     
    "A97" 5-(2,4-Dihydroxy-5-{N-[3-(2-methylamino-ethoxy)-benzyl]-N-methyl-aminocarbonyl}-phenyl)-4-(2 -chlorphenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol 525.0
    "A98" 5-(2,4-Dihydroxy-5-{N-[3-(2-methylamino-ethoxy)-benzyl]-N-methyl-aminocarbonyl}-phenyl)-4-(2-fluorphenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol 508.5
    "A99" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(2,3-dimethoxy-benzyl)-N-methyl-aminocarbonyl]-phenyl}-4-(2-methylphenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol 491.5
    "A100" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(2,3-dimethoxy-benzyl)-N-methyl-aminocarbonyl]-phenyl}-4-(2-chlorphenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol 511.9
    "A101" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(2,3-dimethoxy-benzyl)-N-methyl-aminocarbonyl]-phenyl}-4-(2-fluorphenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol 495.5
    "A102" 5-(2,4-Dihydroxy-5-{N-[2-(2-cyan-ethoxy)-benzyl]-N-methyl-aminocarbonyl}-phenyl)-4-(2-methylphenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol 500.5
    "A 103" 5-(2,4-Dihydroxy-5-{N-[2-(2-cyan-ethoxy)-benzyl]-N-methyl-aminocarbonyl}-phenyl)-4-(2-chlorphenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol 520.9
    "A104" 5-(2,4-Dihydroxy-5-{N-[2-(2-cyan-ethoxy)-benzyl]-N-methyl-aminocarbonyl}-phenyl)-4-(2-fluorphenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol 504.5
    "A105" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(4-fluor-benzyl)-N-methyl-aminocarbonyl]-phenyl}-4-(2-methylaminomethyl-phenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol 478.5
    "A106" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(4-fluor-benzyl)-N-methyl-aminocarbonyl]-phenyl}-4-(3-aminomethyl-phenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol 464.5
    "A107" 5-[2,4-Dihydroxy-5-(N-benzyl-N-methyl-aminocarbonyl)-phenyl]-4-(2-cyan-phenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol 442.4
    "A108" 5-[2,4-Dihydroxy-5-(N-benzyl-N-methyl-aminocarbonyl)-phenyl]-4-(2-ethyl-phenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol 445.5
    "A109" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(benzo[1,4]dioxan-5-yl)-N-methyl-aminocarbonyl]-phenyl}-4-(2-methyl-phenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol 489.5
     

     
    "A110" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(2-isopropyl-benzyl)-N-methyl-aminocarbonyl]-phenyl}-4-(2-chlor-phenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol 494.0
    "A111" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(2-aminomethyl-benzyl)-N-methyl-aminocarbonyl]-phenyl}-4-(2-chlor-phenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol 480.9
    "A112" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(2-methylaminomethyl-benzyl)-N-methyl-aminocarbonyl]-phenyl}-4-(2-chlor-phenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol 495.0
    "A113" 5-(2,4-Dihydroxy-5-{N-[2-(2-methoxy-ethoxy)-benzyl]-N-methyl-aminocarbonyl}-phenyl)-4-(2-chlorphenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol 525.0
    "A114" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(2-isopropylaminomethyl-benzyl)-N-methyl-aminocarbonyl]-phenyl}-4-(2-methyl-phenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol 502.6
    "A115" 5-[2,4-Dihydroxy-5-(N-benzyl-N-methyl-aminocarbonyl)-phenyl]-4-[4-(3-cyan-propoxy)-phenyl]-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol 500.5
    "A116" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(2-aminomethyl-benzyl)-N-methyl-aminocarbonyl]-phenyl}-4-(2-fluor-phenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol 464.5
    "A116a" 5-[2-Hydroxy-4-methoxy-5-(N-benzyl-N-methyl-aminocarbonyl)-phenyl]-4-(2-methylphenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol 445.5
    1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 11.94 (s, 1 H), 10.20 (s, 1 H), 7.42-6.77 (m, 10H), 6.42 (s, 1H), 4.60 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 2.80 (s, 3H), 2.15 (s, 3H)
    "A116b" 2,4-Dihydroxy-N-methyl-5-(5-oxo-4-o-tolyl-4,5-dihydro-1H-[1,2,4]triazol-3-yl)-N-(2-pyridin-3-yl-benzyl)-benzamid 508.5
     

     
    1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 11.98 (s, 1 H), 10.16 (s, 1 H), 9.94 (s, 1 H), 8.61 (s, 1 H), 7.81-6.98 (m, 11H), 6.90 (s, 1 H), 6.26 (s, 1H), 4.52 (s, 2H), 2.57 (s, 3H), 2.11 (s, 3H)
    "A116c" 2,4-Dihydroxy-N-methyl-N-[3-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)-benzyl]-5-(5-oxo-4-o-tolyl-4,5-dihydro-1H-[1,2,4]triazol-3-yl)-benzamid 560.6
     

     
    1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 11.90 (s, 1H), 10.20 (s, 1H), 9.96 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.25-6.72 (m, 8H), 6.28 (s, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.06 (t, 2H), 3.57 (t, 4H), 2.73 (s, 3H), 2.68 (t, 4H), 2.46 (t, 2H), 2.13 (s, 3H)
    "A116d" 2,4-Dihydroxy-N-methyl-5-(5-oxo-4-o-tolyl-4,5-dihydro-1H-[1,2,4]triazol-3-yl)-N-(3-pyrimidin-5-yl-benzyl)-benzamid 509.5
     

     
     
    "A117" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(2-aminomethyl-benzyl)-N-methyl-aminocarbonyl]-phenyl}-4-(2-methyl-phenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol 460.5

    Beispiel 2


    Herstellung von 5-[2,4-Dihydroxy-5-(N-propyl-N-methyl-sulfamoyl)-phenyl]-4-(2-chlorphenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol ("A117a")



    [0192] 

    2.1 Eine Lösung 100 g 2,4-Dimethoxybenzoesäure in 500 ml Methanol wird mit 1 ml konz. Schwefelsäure versetzt und 14 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Man kühlt ab, entfernt das Lösungsmittel, löst den Rückstand in 1 Liter MTB, wäscht dreimal mit je 200ml Wasser, trocknet und entfernt das Lösungsmittel. Man erhält 105,5 g 2,4-Dimethoxybenzoesäuremethylester.

    2.2 Zu 128 ml auf -5° gekühlter Chlorsulfonsäure gibt man langsam, bei max. 5°, 93,9 g 2,4-Dimethoxybenzoesäuremethylester. Man rührt 1,5 Stunden bei 0° und 14 Stunden bei Raumtemperatur. Der Ansatz wird auf Eis gegossen, der weiße Niederschlag wird abgetrennt und mit wenig wasser nachgewaschen (=Sulfonsäurechlorid). Das Filtrat wird mit Kaliumcarbonat auf ca. pH 2 gestellt und anschließend wird das ausgefallene Material abtrennt (= Sulfonsäure-K-Salz). Beide Kristallisate werden getrocknet.
    Man erhält 24,8 g

    und 134,3 g

    2.3 134,3 g des in 14.2 erhaltenen Kaliumsalzes werden mit 300 ml Phosphorylchlorid versetzt und 1 Stunden bei 110° gerührt. Das POCl3 wird entfernt. Der Rückstand wird 1 Stunde mit 500g Eis verrührt. Das Ganze wird über eine Glasfritte abgesaugt. Man wäscht mit Wasser und erhält 122 g einer Mischung aus 78,4%

    2.4 Eine Lösung von 42 ml Methylpropylamin und 115 ml Triethylamin in 500 ml THF versetzt man unter Rühren und Kühlung mit 122 g des in 2.3 erhaltenen Produktgemischs und rührt 14 Stunden bei Raumtemperatur nach. Man arbeitet wie üblich auf und erhält 104 g einer Mischung aus 84,4%

    2.5 Zur Entfernung von Restfeuchte wird das Produktgemisch aus 2.4 mit 500 ml Toluol behandelt. Der Rückstand wird in Dichlormethan gelöst, unter Kühlung mit Bortribromid versetzt und 14 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Zur Zersetzung von BBr3 versetzt unter Kühlung mit Acetonitril/Wasser. Ausgefallene Borsäure wird abgetrennt. Das Filtrat wird wie üblich aufgearbeitet und man nach Kristallisation aus Toluol die Verbindung 2,4-Dihydroxy-5-(N-methyl-N-propyl-sulfamoyl)-benzoesäure

    2.6 Durch Veresterung in Methanol unter Schwefelsäurekatalyse erhält man unter Standardbedingungen aus 2,4-Dihydroxy-5-(N-methyl-N-propyl-sulfamoyl)-benzoesäure die Verbindung 2,4-Dihydroxy-5-(N-methyl-N-propyl-sulfamoyl)-benzoesäuremethylester.

    2.7 Zu einer Lösung von 75 g 2,4-Dihydroxy-5-(N-methyl-N-propyl-sulfamoyl)-benzoesäuremethylester in 800 ml Acetonitril gibt man 71,25 g Kaliumcarbonat. Anschließend werden 60 ml Benzylbromid zugetropft. Man rührt 3 Stunden unter Rückfluß, kühlt ab und arbeitet wie üblich auf. Nach HPLC erhält man 113 g 2,4-Dibenzyloxy-5-(N-methyl-N-propyl-sulfamoyl)-benzoesäuremethylester.

    2.8 113 g 2,4-Dibenzyloxy-5-(N-methyl-N-propyl-sulfamoyl)-benzoesäuremethylester werden in 300 ml Methanol und 300 ml THF gelöst, mit 600 ml 2N NaOH versetzt und bei Raumtemperatur 14 Stunden gerührt. Man entfernt einen Teil des Lösungsmittels und neutralisiert unter Eiskühlung mit verdünnter HCl. Das ausgefallene Produkt wird abgetrennt und getrocknet. Man erhält in quantitativer Ausbeute 2,4-Dibenzyloxy-5-(N-methyl-N-propyl-sulfamoyl)-benzoesäure.

    2.9 Durch Umsetzung von 2,4-Dibenzyloxy-5-(N-methyl-N-propyl-sulfamoyl)-benzoesäure mit Thionylchlorid erhält man die Verbindung 2,4-Dibenzyloxy-5-(N-methyl-N-propyl-sulfamoyl)-benzoylchlorid.

    2.10. Durch Umsetzung von 2,4-Dibenzyloxy-5-(N-methyl-N-propyl-sulfamoyl)-benzoylchlorid mit 2-Chloranilin erhält man die Verbindung 2,4-Dibenzyloxy-5-(N-methyl-N-propyl-sulfamoyl)-N-(2-chlorphenyl)-benzamid.

    2.11 Durch Umsetzung von 2,4-Dibenzyloxy-5-(N-methyl-N-propyl-sulfamoyl)-N-(2-chlorphenyl)-benzamid mit Hydrazin erhält man die Verbindung

    2.12 Durch Cyclisierung erhält daraus die Verbindung 5-[2,4-Dibenzyloxy-5-(N-propyl-N-methyl-sulfamoyl)-phenyl]-4-(2-chlorphenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol und daraus durch Abspaltung der Benzylgruppen durch katalytische Hydrierung die Verbindung 5-[2,4-Dihydroxy-5-(N-propyl-N-methyl-sulfamoyl)-phenyl]-4-(2-chlorphenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol ("A117a"), MW 439.9.



    [0193] Analog werden die nachstehenden Verbindungen erhalten
    "A118" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(2-methoxy-benzyl)-N-methyl-aminosulfonyl]-phenyl}-4-(2-methyl-phenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol 497.5
     

     
    "A119" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(2-methoxy-benzyl)-N-methyl-aminosulfonyl]-phenyl}-4-(2-chlor-phenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol 518.0
    "A120" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(2-methoxy-benzyl)-N-methyl-aminosulfonyl]-phenyl}-4-(2-fluor-phenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol 501.5
    "A121" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(2-fluor-benzyl)-N-methyl-aminosulfonyl]-phenyl}-4-(2-methyl-phenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol 485.5
    "A122" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(2-fluor-benzyl)-N-methyl-aminosulfonyl]-phenyl}-4-(2-chlor-phenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol 505.9
    "A123" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(2-fluor-benzyl)-N-methyl-aminosulfonyl]-phenyl}-4-(2-fluor-phenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol 489.5
    "A124" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(4-fluor-benzyl)-N-methyl-aminosulfonyl]-phenyl}-4-(2-methyl-phenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol 485.5
    "A125" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(4-fluor-benzyl)-N-methyl-aminosulfonyl]-phenyl}-4-(2-chlor-phenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol 505.9
    "A126" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(4-fluor-benzyl)-N-methyl-aminosulfonyl]-phenyl}-4-(2-fluor-phenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol 489.5
    "A127" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(3-fluor-benzyl)-N-methyl-aminosulfonyl]-phenyl}-4-(2-methyl-phenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol 485.5
    "A128" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(3-fluor-benzyl)-N-methyl-aminosulfonyl]-phenyl}-4-(2-chlor-phenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol 505.9
    "A129" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(3-fluor-benzyl)-N-methyl-aminosulfonyl]-phenyl}-4-(2-fluor-phenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol 489.5
    "A130" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(3-methyl-benzyl)-N-methyl-aminosulfonyl]-phenyl}-4-(2-methyl-phenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol 481.5
    "A131" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(3-methyl-benzyl)-N-methyl-aminosulfonyl]-phenyl}-4-(2-chlor-phenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol 502.0
    "A132" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(3-methyl-benzyl)-N-methyl-aminosulfonyl]-phenyl}-4-(2-fluor-phenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol 485.5
    "A133" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(4-methyl-benzyl)-N-methyl-aminosulfonyl]-phenyl}-4-(2-methyl-phenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol 481.5
    "A134" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(4-methyl-benzyl)-N-methyl-aminosulfonyl]-phenyl}-4-(2-chlor-phenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol 502.0
    "A135" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(4-methyl-benzyl)-N-methyl-aminosulfonyl]-phenyl}-4-(2-fluor-phenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol 485.5
    "A136" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(3-chlor-benzyl)-N-methyl-aminosulfonyl]-phenyl}-4-(2-methyl-phenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol 502.0
    "A137" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(3-chlor-benzyl)-N-methyl-aminosulfonyl]-phenyl}-4-(2-chlor-phenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol 522.4
    "A138" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(3-chlor-benzyl)-N-methyl-aminosulfonyl]-phenyl}-4-(2-fluor-phenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol 505.9
    "A139" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(2-chlor-benzyl)-N-methyl-aminosulfonyl]-phenyl}-4-(2-methyl-phenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol 502.0
    "A140" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(2-chlor-benzyl)-N-methyl-aminosulfonyl]-phenyl}-4-(2-chlor-phenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol 522.4
    "A141" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(2-chlor-benzyl)-N-methyl-aminosulfonyl]-phenyl}-4-(2-fluor-phenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol 505.9
    "A142" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(pyridin-2-ylmethyl)-N-methyl-aminosulfonyl]-phenyl}-4-(2-methyl-phenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol 468.5
    "A143" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(pyridin-2-ylmethyl)-N-methyl-aminosulfonyl]-phenyl}-4-(2-chlor-phenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol 488.9
    "A144" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(pyridin-2-ylmethyl)-N-methyl-aminosulfonyl]-phenyl}-4-(2-fluor-phenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol 472.5
    "A145" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(pyridin-3-ylmethyl)-N-methyl-aminosulfonyl]-phenyl}-4-(2-methyl-phenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol 468.5
    "A146" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(pyridin-3-ylmethyl)-N-methyl-aminosulfonyl]-phenyl}-4-(2-chlor-phenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol 488.9
    "A147" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(pyridin-3-ylmethyl)-N-methyl-aminosulfonyl]-phenyl}-4-(2-fluor-phenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol 472.5
    "A148" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(pyridin-4-ylmethyl)-N-methyl-aminosulfonyl]-phenyl}-4-(2-methyl-phenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol 468.5
    "A149" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(pyridin-4-ylmethyl)-N-methyl-aminosulfonyl]-phenyl}-4-(2-chlor-phenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol 488.9
    "A150" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(pyridin-4-ylmethyl)-N-methyl-aminosulfonyl]-phenyl}-4-(2-fluor-phenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol 472.5
    "A151" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(1-oxy-pyridin-2-ylmethyl)-N-methyl-aminosulfonyl]-phenyl}-4-(2-methyl-phenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol 484.5
    "A152" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(1-oxy-pyridin-2-ylmethyl)-N-methyl-aminosulfonyl]-phenyl}-4-(2-chlor-phenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol 504.9
    "A153" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(1-oxy-pyridin-2-ylmethyl)-N-methyl-aminosulfonyl]-phenyl}-4-(2-fluor-phenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol 488.5
    "A154" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(1-oxy-pyridin-3-ylmethyl)-N-methyl-aminosulfonyl]-phenyl}-4-(2-methyl-phenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol 484.5
    "A155" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(1-oxy-pyridin-3-ylmethyl)-N-methyl-aminosulfonyl]-phenyl}-4-(2-chlor-phenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol 504.9
    "A156" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(1-oxy-pyridin-3-ylmethyl)-N-methyl-aminosulfonyl]-phenyl}-4-(2-fluor-phenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol 488.5
    "A157" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(1-oxy-pyridin-4-ylmethyl)-N-methyl-aminosulfonyl]-phenyl}-4-(2-methyl-phenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol 484.5
    "A158" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(1-oxy-pyridin-4-ylmethyl)-N-methyl-aminosulfonyl]-phenyl}-4-(2-chlor-phenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol 504.9
    "A159" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(1-oxy-pyridin-4-ylmethyl)-N-methyl-aminosulfonyl]-phenyl}-4-(2-fluor-phenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol 488.5
    "A 160" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(2-chlor-6-fluor-benzyl)-N-methyl-aminosulfonyl]-phenyl}-4-(2-methyl-phenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol 520.0
    "A161" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(2-chlor-6-fluor-benzyl)-N-methyl-aminosulfonyl]-phenyl}-4-(2-chlor-phenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol 540.4
    "A162" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(2-chlor-6-fluor-benzyl)-N-methyl-aminosulfonyl]-phenyl}-4-(2-fluor-phenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol 523.9
    "A163" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(3-chlor-6-methoxy-benzyl)-N-methyl-aminosulfonyl]-phenyl}-4-(2-methyl-phenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol 532.0
    "A164" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(3-chlor-6-methoxy-benzyl)-N-methyl-aminosulfonyl]-phenyl}-4-(2-chlor-phenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol 552.4
    "A165" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(3-chlor-6-methoxy-benzyl)-N-methyl-aminosulfonyl]-phenyl}-4-(2-fluor-phenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol 535.9
    "A166" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(3-fluor-6-methoxy-benzyl)-N-methyl-aminosulfonyl]-phenyl}-4-(2-methyl-phenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol 515.5
    "A167" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(3-fluor-6-methoxy-benzyl)-N-methyl-aminosulfonyl]-phenyl}-4-(2-chlor-phenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol 535.9
    "A168" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(3-fluor-6-methoxy-benzyl)-N-methyl-aminosulfonyl]-phenyl}-4-(2-fluor-phenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol 519.5
    "A169" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(2,3-dimethoxy-benzyl)-N-methyl-aminosulfonyl]-phenyl}-4-(2-methyl-phenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol 527.6
    "A170" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(2,3-dimethoxy-benzyl)-N-methyl-aminosulfonyl]-phenyl}-4-(2-chlor-phenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol 548.0
    "A171" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(2,3-dimethoxy-benzyl)-N-methyl-aminosulfonyl]-phenyl}-4-(2-fluor-phenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol 531.5
    "A172" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(furan-2-ylmethyl)-N-methyl-aminosulfonyl]-phenyl}-4-(2-methyl-phenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol 457.5
    "A173" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(furan-2-ylmethyl)-N-methyl-aminosulfonyl]-phenyl}-4-(2-chlor-phenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol 477.9
    "A174" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(furan-2-ylmethyl)-N-methyl-aminosulfonyl]-phenyl}-4-(2-fluor-phenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol 461.4
    "A175" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(furan-3-ylmethyl)-N-methyl-aminosulfonyl]-phenyl}-4-(2-methyl-phenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol 457.5
    "A176" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(furan-3-ylmethyl)-N-methyl-aminosulfonyl]-phenyl}-4-(2-chlor-phenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol 477.9
    "A177" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(furan-3-ylmethyl)-N-methyl-aminosulfonyl]-phenyl}-4-(2-fluor-phenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol 461.4
    "A178" 5-(2,4-Dihydroxy-5-{N-[2-(2-dimethylamino-ethoxy)-benzyl]-N-methyl-aminosulfonyl}-phenyl)-4-(2-methyl-phenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol 554.6
    "A179" 5-(2,4-Dihydroxy-5-{N-[2-(2-dimethylamino-ethoxy)-benzyl]-N-methyl-aminosulfonyl}-phenyl)-4-(2-chlor-phenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol 575.1
    "A180" 5-(2,4-Dihydroxy-5-{N-[2-(2-dimethylamino-ethoxy)-benzyl]-N-methyl-aminosulfonyl}-phenyl)-4-(2-fluor-phenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol 558.6
    "A181" 5-(2,4-Dihydroxy-5-{N-[2-(2-methylamino-ethoxy)-benzyl]-N-methyl-aminosulfonyl}-phenyl)-4-(2-methyl-phenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol 540.6
    "A182" 5-(2,4-Dihydroxy-5-{N-[2-(2-methylamino-ethoxy)-benzyl]-N-methyl-aminosulfonyl}-phenyl)-4-(2-chlor-phenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol 561.0
    "A183" 5-(2,4-Dihydroxy-5-{N-[2-(2-methylamino-ethoxy)-benzyl]-N-methyl-aminosulfonyl}-phenyl)-4-(2-fluor-phenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol 544.6
    "A184" 5-(2,4-Dihydroxy-5-{N-[2-(2-amino-ethoxy)-benzyl]-N-methyl-aminosulfonyl}-phenyl)-4-(2-methyl-phenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol 526.6
    "A185" 5-(2,4-Dihydroxy-5-{N-[2-(2-amino-ethoxy)-benzyl]-N-methyl-aminosulfonyl}-phenyl)-4-(2-chlor-phenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol 547.0
    "A186" 5-(2,4-Dihydroxy-5-{N-[2-(2-amino-ethoxy)-benzyl]-N-methyl-aminosulfonyl}-phenyl)-4-(2-fluor-phenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol 530.5
    "A187" 5-(2,4-Dihydroxy-5-{N-[2-(2-hydroxy-ethoxy)-benzyl]-N-methyl-aminosulfonyl}-phenyl)-4-(2-methyl-phenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol 527.6
    "A188" 5-(2,4-Dihydroxy-5-{N-[2-(2-hydroxy-ethoxy)-benzyl]-N-methyl-aminosulfonyl}-phenyl)-4-(2-chlor-phenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol 548.0
    "A189" 5-(2,4-Dihydroxy-5-{N-[2-(2-hydroxy-ethoxy)-benzyl]-N-methyl-aminosulfonyl}-phenyl)-4-(2-fluor-phenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol 531.5
    "A190" 5-(2,4-Dihydroxy-5-{N-[2-(2-isopropylamino-ethoxy)-benzyl]-N-methyl-aminosulfonyl}-phenyl)-4-(2-methyl-phenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol 568.7
    "A191" 5-(2,4-Dihydroxy-5-{N-[2-(2-isopropylamino-ethoxy)-benzyl]-N-methyl-aminosulfonyl}-phenyl)-4-(2-chlor-phenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol 589.1
    "A192" 5-(2,4-Dihydroxy-5-{N-[2-(2-isopropylamino-ethoxy)-benzyl]-N-methyl-aminosulfonyl}-phenyl)-4-(2-fluor-phenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol 572.6
    "A193" 5-(2,4-Dihydroxy-5-{N-[2-(carbamoyl-methoxy)-benzyl]-N-methyl-aminosulfonyl}-phenyl)-4-(2-methyl-phenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol 540.6
    "A194" 5-(2,4-Dihydroxy-5-{N-[2-(carbamoyl-methoxy)-benzyl]-N-methyl-aminosulfonyl}-phenyl)-4-(2-chlor-phenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol 561.0
    "A195" 5-(2,4-Dihydroxy-5-{N-[2-(carbamoyl-methoxy)-benzyl]-N-methyl-aminosulfonyl}-phenyl)-4-(2-fluor-phenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol 544.5
    "A196" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(1-methyl-pyrrol-2-ylmethyl)-N-methyl-aminosulfonyl]-phenyl}-4-(2-methyl-phenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol 470.5
    "A197" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(1-methyl-pyrrol-2-ylmethyl)-N-methyl-aminosulfonyl]-phenyl}-4-(2-chlor-phenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol 490.9
    "A198" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(1-methyl-pyrrol-2-ylmethyl)-N-methyl-aminosulfonyl]-phenyl}-4-(2-fluor-phenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol 474.5
    "A199" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(isoxazol-3-ylmethyl)-N-methyl-aminosulfonyl]-phenyl}-4-(2-methyl-phenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol 458.5
    "A200" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(isoxazol-3-ylmethyl)-N-methyl-aminosulfonyl]-phenyl}-4-(2-chlor-phenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol 478.9
    "A201" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(isoxazol-3-ylmethyl)-N-methyl-aminosulfonyl]-phenyl}-4-(2-fluor-phenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol 462.4
    "A202" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(pyridazin-3-ylmethyl)-N-methyl-aminosulfonyl]-phenyl}-4-(2-methyl-phenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol 469.5
    "A203" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(pyridazin-3-ylmethyl)-N-methyl-aminosulfonyl]-phenyl}-4-(2-chlor-phenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol 489.9
    "A204" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(pyridazin-3-ylmethyl)-N-methyl-aminosulfonyl]-phenyl}-4-(2-fluor-phenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol 473.3
    "A205" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(pyrazin-2-ylmethyl)-N-methyl-aminosulfonyl]-phenyl}-4-(2-methyl-phenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol 469.5
    "A206" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(pyrazin-2-ylmethyl)-N-methyl-aminosulfonyl]-phenyl}-4-(2-chlor-phenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol 489.9
    "A207" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(pyrazin-2-ylmethyl)-N-methyl-aminosulfonyl]-phenyl}-4-(2-fluor-phenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol 473.5
    "A208" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(2-carbamoyl-5-chlor-benzyl)-N-methyl-aminosulfonyl]-phenyl}-4-(2-methyl-phenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol 545.0
    "A209" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(2-carbamoyl-5-chlor-benzyl)-N-methyl-aminosulfonyl]-phenyl}-4-(2-chlor-phenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol 565.4
    "A210" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(2-carbamoyl-5-chlor-benzyl)-N-methyl-aminosulfonyl]-phenyl}-4-(2-fluor-phenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol 548.9
    "A211" 5-(2,4-Dihydroxy-5-{N-[2-(2-methylamino-ethoxy)-benzyl]-N-methyl-aminosulfonyl}-phenyl)-4-(2-methyl-phenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol 540.6
    "A212" 5-(2,4-Dihydroxy-5-{N-[2-(2-methylamino-ethoxy)-benzyl]-N-methyl-aminosulfonyl}-phenyl)-4-(2-chlor-phenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol 561.0
    "A213" 5-(2,4-Dihydroxy-5-{N-[2-(2-methylamino-ethoxy)-benzyl]-N-methyl-aminosulfonyl}-phenyl)-4-(2-fluor-phenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol 544.6
    "A214" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(2,3-dimethoxy-benzyl)-N-methyl-aminosulfonyl]-phenyl}-4-(2-methyl-phenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol 527.6
    "A215" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(2,3-dimethoxy-benzyl)-N-methyl-aminosulfonyl]-phenyl}-4-(2-chlor-phenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol 548.0
    "A216" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(2,3-dimethoxy-benzyl)-N-methyl-aminosulfonyl]-phenyl}-4-(2-fluor-phenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol 531.5
    "A217" 5-(2,4-Dihydroxy-5-{N-[2-(2-cyan-ethoxy)-benzyl]-N-methyl-aminosulfonyl}-phenyl)-4-(2-methyl-phenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol 536.6
    "A218" 5-(2,4-Dihydroxy-5-{N-[2-(2-cyan-ethoxy)-benzyl]-N-methyl-aminosulfonyl}-phenyl)-4-(2-chlor-phenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol 557.0
    "A219" 5-(2,4-Dihydroxy-5-{N-[2-(2-cyan-ethoxy)-benzyl]-N-methyl-aminosulfonyl}-phenyl)-4-(2-fluor-phenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol 540.5
    "A220" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(4-fluorbenzyl)-N-methyl-aminosulfonyl]-phenyl}-4-(2-methylaminomethyl-phenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol 514.5
    "A221" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(4-fluorbenzyl)-N-methyl-aminosulfonyl]-phenyl}-4-(2-aminomethyl-phenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol 500.5
         
         
    "A222" 5-[2,4-Dihydroxy-5-(N-benzyl-N-methyl-aminosulfonyl)-phenyl]-4-(2-cyan-phenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol 478.5
    "A223" 5-[2,4-Dihydroxy-5-(N-benzyl-N-methyl-aminosulfonyl)-phenyl]-4-(2-cyan-phenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol 481.5
    "A224" 5-[2,4-Dihydroxy-5-(N-benzyl-N-methyl-aminosulfonyl)-phenyl]-4-{4-[2-(piperazin-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol 581.7
    "A225" 5-[2,4-Dihydroxy-5-(N-benzyl-N-methyl-aminosulfonyl)-phenyl]-4-phenyl-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol 453.5
    "A226" 5-[2,4-Dihydroxy-5-(N-benzyl-N-methyl-aminosulfonyl)-phenyl]-4-(2-methyl-phenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol 467.5
     
    "A228" 5-[2,4-Dihydroxy-5-(N-benzyl-N-methyl-aminosulfonyl)-phenyl]-4-(2-fluor-phenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol 471.5


    [0194] Die nachfolgenden Beispiele betreffen pharmazeutische Zubereitungen:

    Beispiel A: Injektionsgläser



    [0195] Eine Lösung von 100 g eines erfindungsgemäßen Wirkstoffes und 5 g Dinatriumhydrogenphosphat wird in 3 I zweifach destilliertem Wasser mit 2 n Salzsäure auf pH 6,5 eingestellt, steril filtriert, in Injektionsgläser abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jedes Injektionsglas enthält 5 mg Wirkstoff.

    Beispiel B: Suppositorien



    [0196] Man schmilzt ein Gemisch von 20 g eines erfindungsgemäßen Wirkstoffes mit 100 g Sojalecithin und 1400 g Kakaobutter, gießt in Formen und läßt erkalten. Jedes Suppositorium enthält 20 mg Wirkstoff.

    Beispiel C: Lösung



    [0197] Man bereitet eine Lösung aus 1 g eines erfindungsgemäßen Wirkstoffes, 9,38 g NaH2PO4 · 2 H2O, 28,48 g Na2HPO4 · 12 H2O und 0,1 g Benzalkoniumchlorid in 940 ml zweifach destilliertem Wasser. Man stellt auf pH 6,8 ein, füllt auf 1 I auf und sterilisiert durch Bestrahlung. Diese Lösung kann in Form von Augentropfen verwendet werden.

    Beispiel D: Salbe



    [0198] Man mischt 500 mg eines erfindungsgemäßen Wirkstoffes mit 99,5 g Vaseline unter aseptischen Bedingungen.

    Beispiel E: Tabletten



    [0199] Ein Gemisch von 1 kg Wirkstoff, 4 kg Lactose, 1,2 kg Kartoffelstärke, 0,2 kg Talk und 0,1 kg Magnesiumstearat wird in üblicher Weise zu Tabletten verpreßt, derart, daß jede Tablette 10 mg Wirkstoff enthält.

    Beispiel F: Dragees



    [0200] Analog Beispiel E werden Tabletten gepreßt, die anschließend in üblicher Weise mit einem Überzug aus Saccharose, Kartoffelstärke, Talk, Tragant und Farbstoff überzogen werden.

    Beispiel G: Kapseln



    [0201] 2 kg Wirkstoff werden in üblicher Weise in Hartgelatinekapseln gefüllt, so daß jede Kapsel 20 mg des Wirkstoffs enthält.

    Beispiel H: Ampullen



    [0202] Eine Lösung von 1 kg eines erfindungsgemäßen Wirkstoffes in 60 I zweifach destilliertem Wasser wird steril filtriert, in Ampullen abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jede Ampulle enthält 10 mg Wirkstoff.


    Ansprüche

    1. Verbindungen der Formel I

    worin

    R1 OH, OCH3, OCF3, OCHF2, OBzI, OAc, p-Methoxybenzyloxy, SH, S(O)mCH3, SO2NH2, Hal, CF3 oder CH3,

    R2 CONA[(CH2)oAr], CONA[(CH2)oHet'], SO2NA[(CH2)oAr'] oder SO2NA[(CH2)oHet'],

    R3 H, Hal, CN, NO2, A, Alk, (CH2)nAr, (CH2)nHet', COOH, COOA, COOAr, COOHet', CONH2, CONHA, CONAA', CONHAr, CONAAr, CON(Ar)2, CONHHet', CON(Het')2, NH2, NHA, NHAr, NHHet', NAA', NHCOA, NACOA', NHCOAr, NHCOHet', NHCOOA, NHCOOAr, NHCOOHet', NHCONHA, NHCONHAr, NHCONHHet', OH, OA, OAr, OHet', SH, S(O)mA, S(O)mAr, S(O)mHet', SO2NH2, SO2NHA, SO2NAA', SO2NHAr, SO2NAAr, SO2NHHet', SO2NAHet', SO2NABenzyl, SO2N(Ar)2 oder SO2N(Het')2,

    R4, R5, R6 jeweils unabhängig voneinander H, Hal, CN, NO2, A, Alk, (CH2)nAr, (CH2)nHet', COOH, COOA, COOAr, COOHet', CONH2, CONHA, CONAA', CONHAr, CONAAr, CON(Ar)2, CONHHet', CON(Het')2, NH2, NHA, NHAr, NHHet', NAA', NHCOA, NHCONH2, NACOA', NHCO(CH2)nAr, NHCOHet', NHCOOA, NHCOOAr, NHCOOHet', NHCONHA, NHCONHAr, NHCONHHet', OH, OA, O(CH2)oHet, O(CH2)oNH2, O(CH2)oCN, OAr, OHet', SH, S(O)mA, S(O)mAr, S(O)mHet', SO2NH2, SO2NHA, SO2NAA', SO2NHAr, SO2NAAr, SO2NHHet', SO2N(Ar)2 oder SO2N(Het')2,

    R4 und R5 zusammen auch OCH2O, OCH2CH2O, -CH=CH-CH=CH-, NH-CH=CH oder CH=CH-NH,

    Y OH oder SH,

    A, A' jeweils unabhängig voneinander unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-10 C-Atomen, worin eine, zwei oder drei CH2-Gruppen durch O, S, SO, SO2, NH, NR8 und/oder durch -CH=CH-Gruppen und/oder auch 1-5 H-Atome durch F, Cl, Br und/oder R7 ersetzt sein können, Alk oder cyclisches Alkyl mit 3-7 C-Atomen,

    A und A' zusammen auch eine Alkylenkette mit 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, worin eine CH2-Gruppe durch O, S, SO, SO2, NH, NR8, NCOR8 oder NCOOR8 ersetzt sein kann,

    Alk Alkenyl mit 2-6 C-Atomen,

    R7 CN, COOR9, CONR9R10, NR9R10, NHCOR9, NHCOOR9 oder OR9,

    R8 Cycloalkyl mit 3-7 C-Atomen, Cycloalkylalkylen mit 4-10 C-Atomen, Alk oder unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-6 C-Atomen, worin eine, zwei oder drei CH2-Gruppen durch O, S, SO, SO2, NH und/oder auch 1-5 H-Atome durch F und/oder Cl ersetzt sein können,

    R9, R10 jeweils unabhängig voneinander H oder Alkyl mit 1-5 C-Atomen, worin 1-3 CH2-Gruppen durch O, S, SO, SO2, NH, NMe oder NEt und/oder auch 1-5 H-Atome durch F und/oder Cl ersetzt sein können,

    R9 und R10 zusammen auch eine Alkylenkette mit 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, worin eine CH2-Gruppe durch O, S, SO, SO2, NH, NR8, NCOR8 oder NCOOR8 ersetzt sein kann,

    Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch Hal, A, XR7, Y, CN, Phenyl, Het", OXHet'", OA, OXR7, S(O)mA, S(O)mXR7, NO2, NH2, NR9R10, NR8R9, CONR9R10, CONR8R9, SO2NR9R10, SO2NR8R9, NR9COR10, NR9CONR9R10 und/oder NR9SO2R10 substituiertes Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl,

    Ar' ein-, zwei- oder dreifach durch Hal, A, XR7, XR4, Y, CN, Ar, Het, OA, OXR7, OXR4, S(O)mA, S(O)mXR7, S(O)mXR4, NO2, NH2, NR9R10, NR8R9, CONR9R10, CONR8R9, SO2NR9R10, SO2NR8R9, NR9COR10, NR9CONR9R10 und/oder NR9SO2R10 substituiertes Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl,

    Het einen ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O-und/oder S-Atomen, der unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch Hal, A, XR7, Y, CN, Ar, OA, OXR7, S(O)mA, S(O)mXR7, NO2, NH2, NR9R10, NR8R9, CONR9R10, CONR8R9, SO2NR9R10, SO2NR8R9, NR9COR10, NR9CONR9R10, NR9SO2R10, =S, =NR11, =NR11R7 und/oder =O (Carbonylsauerstoff) substituiert sein kann,

    Het' einen ein- oder zweikenigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O-und/oder S-Atomen, der unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch Hal, A, XR7, XR4, Y, CN, Ar, Het, OA, OXR7, OXR4, S(O)mA, S(O)mXR7, S(O)mXR4, NO2, NH2, NR9R10, NR8R9, CONR9R10, CONR8R9, SO2NR9R10, SO2NR8R9, NR9COR10, NR9CONR9R10, NR9SO2R10, =S, =NR11, =NR11R7 und/oder =O (Carbonylsauerstoff) substituiert sein kann, und/oder worin ein Ringstickstoff durch -O- substituiert sein kann,

    Het" einen einkemigen aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 3 N-, O- und/oder S-Atomen,

    Het'" einen einkemigen gesättigten Heterocyclus mit 1 bis 3 N-, O- und/oder S-Atomen,

    X unverzweigtes oder verzweigtes Alkylen mit 1-10 C-Atomen, worin eine, zwei oder drei CH2-Gruppen durch O, S, SO, SO2, NH, NR8 und/oder durch -CH=CH-Gruppen und/oder auch 1-5 H-Atome durch F, Cl, Br und/oder R7 ersetzt sein können,

    R11 H oder A,

    Hal F, Cl, Br oder I,

    m 0, 1 oder 2,

    n 0, 1, 2, 3 oder 4,

    o 1, 2 oder 3

    bedeuten,
    sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze, Solvate, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
     
    2. Verbindungen nach Anspruch 1 der Formel I, worin
    R1 OH oder OCH3,
    bedeutet,
    sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze, Solvate, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
     
    3. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, worin

    R3 H bedeutet,

    sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze, Solvate, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
     
    4. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-3, worin

    R2 CONA[(CH2)oAr], CONA[(CH2)oHet'], SO2NA[(CH2)oAr'] oder SO2NA[(CH2)oHet'],

    wobei A Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen bedeutet, bedeutet,
    sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze, Solvate, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
     
    5. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-4, worin

    R2 CON(CH3)CH2Ar, CON(CH3)CH2Het', SO2N(CH3)CH2Ar' oder SO2N(CH3)CH2Het'

    bedeutet,
    sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze, Solvate, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
     
    6. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-5, worin

    R4, R5, R6 jeweils unabhängig voneinander H, Hal, CN, A, O(CH2)oHet', O(CH2)oCN, (CH2)oNH2, (CH2)oNHA oder (CH2)oNAA'

    bedeuten,
    sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze, Solvate, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
     
    7. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-6, worin

    R4, R5 H,

    R6 H, Hal, CN, A, O(CH2)oHet', O(CH2)oCN, (CH2)oNH2, (CH2)oNHA oder (CH2)oNAA'

    bedeuten,
    sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze, Solvate, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
     
    8. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-7, worin

    X Alkylen mit 1-6 C-Atomen, worin eine, zwei oder drei CH2-Gruppen durch O, NH, und/oder 1-5 H-Atome durch F und/oder Cl ersetzt sein können,

    bedeutet,
    sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze, Solvate, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
     
    9. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-8, worin

    X Alkylen mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen,

    bedeutet,
    sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze, Solvate, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
     
    10. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-9, worin

    Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch Hal, A, XR7, Phenyl, Het", OXHet'", OA, OXR7 und/oder CONR9R10 substituiertes Phenyl,

    bedeutet,
    sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze, Solvate, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
     
    11. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-10, worin

    Ar' ein-, zwei- oder dreifach durch Hal, A, XR7, OA, OXR7 und/oder CONR9R10 substituiertes Phenyl,

    bedeutet,
    sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze, Solvate, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
     
    12. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-11, worin

    R7 CN, CONR9R10, NR9R10 oder OR9,

    bedeutet,
    sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze, Solvate, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
     
    13. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-12, worin

    Het' einen ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 3 N-, O- und/oder S-Atomen, der unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, Hal, OH und/oder OA substituiert sein kann und/oder worin ein Ringstickstoff durch -O- substituiert sein kann,

    bedeutet,
    sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze, Solvate, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
     
    14. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-13, worin

    Het' unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, Hal, OH und/oder OA substituiertes Pyridyl, N-Oxypyridyl, Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Imidazolyl, Pyrimidinyl, Pyrazolyl, Thiazolyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl, Benzodioxanyl, Benzodioxolyl, Indolyl, Chinolinyl, Benzimidazolyl, Benzothiadiazolyl oder Indazolyl

    bedeutet,
    sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze, Solvate, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
     
    15. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-8, worin

    A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-6 C-Atomen, worin eine, zwei oder drei CH2-Gruppen durch O, S, SO, SO2, NH und/oder durch -CH=CH-Gruppen und/oder auch 1-5 H-Atome durch F, Cl und/oder Br ersetzt sein können, Alk oder cyclisches Alkyl mit 3-7 C-Atomen,

    bedeutet,
    sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze, Solvate, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
     
    16. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-15, worin

    R9,R10 jeweils unabhängig voneinander H oder Alkyl mit 1-5 C-Atomen, worin 1-5 H-Atome durch F und/oder Cl ersetzt sein können,

    bedeuten,
    sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze, Solvate, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
     
    17. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-16, worin

    A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-6 C-Atomen, worin 1-5 H-Atome durch F, Cl und/oder Br ersetzt sein können, oder cyclisches Alkyl mit 3-7 C-Atomen,

    bedeutet,
    sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze, Solvate, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
     
    18. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-17, worin

    R1 OH oder OCH3,

    R2 CONA[(CH2)oAr], CONA[(CH2)oHet'], SO2NA[(CH2)oAr'] oder SO2NA[(CH2)oHet'], wobei A Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen bedeutet,

    R3 H,

    R4, R5, R6 jeweils unabhängig voneinander H, Hal, CN, A, O(CH2)oHet', O(CH2)oCN, (CH2)oNH2, (CH2)oNHA oder (CH2)oNAA',

    X Alkylen mit 1-6 C-Atomen, worin eine, zwei oder drei CH2-Gruppen durch O, NH, und/oder 1-5 H-Atome durch F, und/oder Cl ersetzt sein können,

    Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch Hal, A, XR7, Phenyl, Het", OXHet'", OA, OXR7 und/oder CONR9R10 substituiertes Phenyl,

    Ar' ein-, zwei- oder dreifach durch Hal, A, XR7, OA, OXR7 und/oder CONR9R10 substituiertes Phenyl,

    R7 CN, CONR9R10, NR9R10 oder OR9,

    Het' einen ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 3 N-, O-und/oder S-Atomen, der unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, Hal, OH und/oder OA substituiert sein kann und/oder worin ein Ringstickstoff durch -O- substituiert sein kann,

    A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-6 C-Atomen, worin eine, zwei oder drei CH2-Gruppen durch O, S, SO, SO2, NH und/oder durch -CH=CH-Gruppen und/oder auch 1-5 H-Atome durch F, Cl und/oder Br ersetzt sein können, Alk oder cyclisches Alkyl mit 3-7 C-Atomen,

    R9, R10 jeweils unabhängig voneinander H oder Alkyl mit 1-5 C-Atomen, worin 1-5 H-Atome durch F und/oder Cl ersetzt sein können,

    bedeuten,
    sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze, Solvate, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
     
    19. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-18, worin

    R1 OH oder OCH3,

    R2 CON(CH3)CH2Ar, CON(CH3)CH2Het', SO2N(CH3)CH2Ar' oder SO2N(CH3)CH2Het',

    R3 H,

    R4, R5 H,

    R6 H, Hal, CN, A, O(CH2)oHet', O(CH2)oCN, (CH2)oNH2, (CH2)oNHA oder (CH2)oNAA',

    X Alkylen mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen,

    Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch Hal, A, XR7, Phenyl, Het", OXHet"', OA, OXR7 und/oder CONR9R10 substituiertes Phenyl,

    Ar' ein-, zwei- oder dreifach durch Hal, A, XR7, OA, OXR7 und/oder CONR9R10 substituiertes Phenyl,

    R7 CN, CONR9R10, NR9R10 oder OR9,

    Het' unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, Hal, OH und/oder OA substituiertes Pyridyl, N-Oxypyridyl, Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Imidazolyl, Pyrimidinyl, Pyrazolyl, Thiazolyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl, Benzodioxanyl, Benzodioxolyl, Indolyl, Chinolinyl, Benzimidazolyl, Benzothiadiazolyl oder Indazolyl,

    A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-6 C-Atomen, worin 1-5 H-Atome durch F, Cl und/oder Br ersetzt sein können, oder cyclisches Alkyl mit 3-7 C-Atomen,

    R9, R10 jeweils unabhängig voneinander H oder Alkyl mit 1-5 C-Atomen, worin 1-5 H-Atome durch F und/oder Cl ersetzt sein können,

    sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze, Solvate, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
     
    20. Verbindungen nach Anspruch 1 ausgewählt aus der Gruppe
    Verbindung Nr.Name und/oder Struktur
    "A1" 5-[2,4-Dihydroxy-5-(N-benzyl-N-methyl-aminocarbonyl)-phenyl]-4-(2-methylphenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol
    "A2"

    "A3" 5-[2,4-Dihydroxy-5-(N-benzyl-N-methyl-aminocarbonyl)-phenyl]-4-phenyl-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol
     

    "A4" 5-[2,4-Dihydroxy-5-(N-benzyl-N-methyl-aminocarbonyl)-phenyl]-4-(2-chlorphenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol
     

    "A5" 5-[2,4-Dihydroxy-5-(N-benzyl-N-methyl-aminocarbonyl)-phenyl]-4-(2-fluorphenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol
    "A6" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(2-methoxybenzyl)-N-methyl-aminocarbonyl]-phenyl}-4-(2-methylphenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol
     

    "A6a" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(3-methoxybenzyl)-N-methyl-aminocarbonyl]-phenyl}-4-(2-methylphenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol
       
    "A6b" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(4-methoxybenzyl)-N-methyl-aminocarbonyl]-phenyl}-4-(2-methylphenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol
    "A7" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(2-methoxybenzyl)-N-methyl-aminocarbonyl]-phenyl}-4-(2-chlorphenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol
    "A8" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(2-methoxybenzyl)-N-methyl-aminocarbonyl]-phenyl}-4-(2-fluorphenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol
    "A9" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(2-fluorbenzyl)-N-methyl-aminocarbonyl]-phenyl}-4-(2-methylphenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol
    "A10" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(2-fluorbenzyl)-N-methyl-aminocarbonyl]-phenyl}-4-(2-chlorphenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol
    "A11" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(2-fluorbenzyl)-N-methyl-aminocarbonyl]-phenyl}-4-(2-fluorphenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol
    "A12" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(4-fluorbenzyl)-N-methyl-aminocarbonyl]-phenyl}-4-(2-methylphenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol
    "A13" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(4-fluorbenzyl)-N-methyl-aminocarbonyl]-phenyl}-4-(2-chlorphenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol
    "A14" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(4-fluorbenzyl)-N-methyl-aminocarbonyl]-phenyl}-4-(2-fluorphenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol
    "A15" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(3-fluorbenzyl)-N-methyl-aminocarbonyl]-phenyl}-4-(2-methylphenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol
    "A16" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(3-fluorbenzyl)-N-methyl-aminocarbonyl]-phenyl}-4-(2-chlorphenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol
    "A17" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(3-fluorbenzyl)-N-methyl-aminocarbonyl]-phenyl}-4-(2-fluorphenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol
    "A18" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(3-methylbenzyl)-N-methyl-aminocarbonyl]-phenyl}-4-(2-methylphenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol
    "A18a" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(2-methylbenzyl)-N-methyl-aminocarbonyl]-phenyl}-4-(2-methylphenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol
    "A19" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(3-methylbenzyl)-N-methyl-aminocarbonyl]-phenyl}-4-(2-chlorphenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol
    "A20" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(3-methylbenzyl)-N-methyl-aminocarbonyl]-phenyl}-4-(2-fluorphenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol
    "A21" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(4-methylbenzyl)-N-methyl-aminocarbonyl]-phenyl}-4-(2-methylphenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol
    "A22" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(4-methylbenzyl)-N-methyl-aminocarbonyl]-phenyl}-4-(2-chlorphenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol
    "A23" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(4-methylbenzyl)-N-methyl-aminocarbonyl]-phenyl}-4-(2-fluorphenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol
    "A24" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(3-chlorbenzyl)-N-methyl-aminocarbonyl]-phenyl}-4-(2-methylphenyl)3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol
    "A25" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(3-chlorbenzyl)-N-methyl-aminocarbonyl]-phenyl}-4-(2-chlorphenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol
    "A26" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(3-chlorbenzyl)-N-methyl-aminocarbonyl]-phenyl}-4-(2-fluorphenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol
    "A27" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(2-chlorbenzyl)-N-methyl-aminocarbonyl]-phenyl}-4-(2-methylphenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol
    "A28" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(2-chlorbenzyl)-N-methyl-aminocarbonyl]-phenyl}-4-(2-chlorphenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol
    "A29" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(2-chlorbenzyl)-N-methyl-aminocarbonyl]-phenyl}-4-(2-fluorphenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol
    "A30" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(pyridin-2-ylmethyl)-N-methyl-aminocarbonyl]-phenyl}-4-(2-methylphenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol
     

    "A31" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(pyridin-2-ylmethyl)-N-methyl-aminocarbonyl]-phenyl}-4-(2-chlorphenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol
    "A32" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(pyridin-2-ylmethyl)-N-methyl-aminocarbonyl]-phenyl}-4-(2-fluorphenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol
    "A33" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(pyridin-3-ylmethyl)-N-methyl-aminocarbonyl]-phenyl}-4-(2-methylphenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol
    "A34" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(pyridin-3-ylmethyl)-N-methyl-aminocarbonyl]-phenyl}-4-(2-chlorphenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol
    "A35" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(pyridin-3-ylmethyl)-N-methyl-aminocarbonyl]-phenyl}-4-(2-fluorphenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol
    "A36" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(pyridin-4-ylmethyl)-N-methyl-aminocarbonyl]-phenyl}-4-(2-methylphenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol
    "A37" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(pyridin-4-ylmethyl)-N-methyl-aminocarbonyl]-phenyl}-4-(2-chlorphenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol
    "A38" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(pyridin-4-ylmethyl)-N-methyl-aminocarbonyl]-phenyl}-4-(2-fluorphenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol
    "A39" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(1-oxy-pyridin-2-ylmethyl)-N-methyl-aminocarbonyl]-phenyl}-4-(2-methylphenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol
     

    "A40" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(1-oxy-pyridin-2-ylmethyl)-N-methyl-aminocarbonyl]-phenyl}-4-(2-chlorphenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol
    "A41" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(1-oxy-pyridin-2-ylmethyl)-N-methyl-aminocarbonyl]-phenyl}-4-(2-fluorphenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol
    "A42" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(1-oxy-pyridin-3-ylmethyl)-N-methyl-aminocarbonyl]-phenyl}-4-(2-methylphenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol
    "A43" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(1-oxy-pyridin-3-ylmethyl)-N-methyl-aminocarbonyl]-phenyl}-4-(2-chlorphenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol
    "A44" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(1-oxy-pyridin-3-ylmethyl)-N-methyl-aminocarbonyl]-phenyl}-4-(2-fluorphenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol
    "A45" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(1-oxy-pyridin-4-ylmethyl)-N-methyl-aminocarbonyl]-phenyl}-4-(2-methylphenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol
    "A46" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(1-oxy-pyridin-4-ylmethyl)-N-methyl-aminocarbonyl]-phenyl}-4-(2-chlorphenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol
    "A47" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(1-oxy-pyridin-4-ylmethyl)-N-methyl-aminocarbonyl]-phenyl}-4-(2-fluorphenyl-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol
    "A48" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(2-chlor-6-fluor-benzyl)-N-methyl-aminocarbonyl]-phenyl}-4-(2-methylphenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol
    "A49" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(2-chlor-6-fluor-benzyl)-N-methyl-aminocarbonyl]-phenyl}-4-(2-chlorphenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol
    "A50" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(2-chlor-6-fluor-benzyl)-N-methyl-aminocarbonyl]-phenyl}-4-(2-fluorphenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol
    "A51" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(3-chlor-6-methoxy-benzyl)-N-methyl-aminocarbonyl]-phenyl}-4-(2-methylphenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol
    "A52" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(3-chlor-6-methoxy-benzyl)-N-methyl-aminocarbonyl]-phenyl}-4-(2-chlorphenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol
    "A53" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(3-chlor-6-methoxy-benzyl)-N-methyl-aminocarbonyl]-phenyl}-4-(2-fluorphenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol
    "A54" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(3-fluor-6-methoxy-benzyl)-N-methyl-aminocarbonyl]-phenyl}-4-(2-methylphenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol
    "A55" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(3-fluor-6-methoxy-benzyl)-N-methyl-aminocarbonyl]-phenyl}-4-(2-chlorphenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol
    "A56" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(3-fluor-6-methoxy-benzyl)-N-methyl-aminocarbonyl]-phenyl}-4-(2-fluorphenyl)3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol
    "A57" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(furan-2-ylmethyl)-N-methyl-aminocarbonyl]-phenyl}-4-(2-methylphenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol
    "A57a" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(furan-2-ylmethyl)-N-methyl-aminocarbonyl]-phenyl}-4-phenyl-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol
    "A57b" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(furan-2-ylmethyl)-N-methyl-aminocarbonyl]-phenyl}-4-(3-methylphenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol
    "A58" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(furan-2-ylmethyl)-N-methyl-aminocarbonyl]-phenyl}-4-(2-chlorphenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol
    "A58a" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(furan-2-ylmethyl)-N-methyl-aminocarbonyl]-phenyl}-4-(3-chlorphenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol
    "A58b" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(furan-2-ylmethyl)-N-methyl-aminocarbonyl]-phenyl}-4-(3,5-dichlorphenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol
    "A58c" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(furan-2-ylmethyl)-N-methyl-aminocarbonyl]-phenyl}-4-(4-chlorphenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol
    "A59" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(furan-2-ylmethyl)-N-methyl-aminocarbonyl]-phenyl}-4-(2-fluorphenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol
    "A59a" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(furan-2-ylmethyl)-N-methyl-aminocarbonyl]-phenyl}-4-(3-fluorphenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol
    "A59b" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(furan-2-ylmethyl)-N-methyl-aminocarbonyl]-phenyl}-4-(3-ethylphenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol
    "A60" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(furan-3-ylmethyl)-N-methyl-aminocarbonyl]-phenyl}-4-(2-methylphenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol
    "A61" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(furan-3-ylmethyl)-N-methyl-aminocarbonyl]-phenyl}-4-(2-chlorphenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol
    "A62" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(furan-3-ylmethyl)-N-methyl-aminocarbonyl]-phenyl}-4-(2-fluorphenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol
    "A62a" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(thiophen-2-ylmethyl)-N-methyl-aminocarbonyl]-phenyl}-4-(2-methylphenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol
    "A62b" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(furan-2-ylmethyl)-N-methyl-aminocarbonyl]-phenyl}-4-(3-methoxyphenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol
    "A62c" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(furan-2-ylmethyl)-N-methyl-aminocarbonyl]-phenyl}-4-(2-ethylphenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol
    "A63"

    "A64"

    "A65"

    "A66"

    "A67"

    "A68"

    "A69" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(2-amino-ethoxy-benzyl)-N-methyl-aminocarbonyl]-phenyl}-4-(2-methylphenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol
    "A70" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(2-amino-ethoxy-benzyl)-N-methyl-aminocarbonyl]-phenyl}-4-(2-chlorphenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol
    "A71" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(2-amino-ethoxy-benzyl)-N-methyl-aminocarbonyl]-phenyl}-4-(2-fluorphenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol
    "A72" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(2-hydroxy-ethoxy-benzyl)-N-methyl-aminocarbonyl]-phenyl}-4-(2-methylphenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol
    "A73" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(2-hydroxy-ethoxy-benzyl)-N-methyl-aminocarbonyl]-phenyl}-4-(2-chlorphenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol
    "A74" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(2-hydroxy-ethoxy-benzyl)-N-methyl-aminocarbonyl]-phenyl}-4-(2-fluorphenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol
    "A75"

    "A76"

    "A77"

    "A78"

    "A79"

    "A80"

    "A81" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(1-methyl-pyrrol-2-ylmethyl)-N-methyl-aminocarbonyl]-phenyl}-4-(2-methylphenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol
     

    "A82" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(1-methyl-pyrrol-2-ylmethyl)-N-methyl-aminocarbonyl]-phenyl}-4-(2-chlorphenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol
    "A83" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(1-methyl-pyrrol-2-ylmethyl)-N-methyl-aminocarbonyl]-phenyl}-4-(2-fluorphenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol
    "A84" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(isoxazol-3-ylmethyl)-N-methyl-aminocarbonyl]-phenyl}-4-(2-methylphenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol
    "A85" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(isoxazol-3-ylmethyl)-N-methyl-aminocarbonyl]-phenyl}-4-(2-chlorphenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol
    "A86" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(isoxazol-3-ylmethyl)-N-methyl-aminocarbonyl]-phenyl}-4-(2-fluorphenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol
    "A87" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(pyridazin-3-ylmethyl)-N-methyl-aminocarbonyl]-phenyl}-4-(2-methylphenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol
    "A88" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(pyridazin-3-ylmethyl)-N-methyl-aminocarbonyl]-phenyl}-4-(2-chlorphenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol
    "A89" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(pyridazin-3-ylmethyl)-N-methyl-aminocarbonyl]-phenyl}-4-(2-fluorphenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol
    "A90" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(pyrazin-2-ylmethyl)-N-methyl-aminocarbonyl]-phenyl}-4-(2-methylphenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol
    "A91" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(pyrazin-2-ylmethyl)-N-methyl-aminocarbonyl]-phenyl}-4-(2-chlorphenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol
    "A92" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(pyrazin-2-ylmethyl)-N-methyl-aminocarbonyl]-phenyl}-4-(2-fluorphenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol
    "A93" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(2-aminocarbonyl-5-chlor-benzyl)-N-methyl-aminocarbonyl]-phenyl}-4-(2-methylphenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol
    "A94" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(2-aminocarbonyl-5-chlor-benzyl)-N-methyl-aminocarbonyl]-phenyl}-4-(2-chlorphenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol
    "A95" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(2-aminocarbonyl-5-chlor-benzyl)-N-methyl-aminocarbonyl]-phenyl}-4-(2-fluorphenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol
    "A96" 5-(2,4-Dihydroxy-5-{N-[3-(2-methylamino-ethoxy)-benzyl]-N-methyl-aminocarbonyl}-phenyl)-4-(2-methylphenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol
     

    "A97" 5-(2,4-Dihydroxy-5-{N-[3-(2-methylamino-ethoxy)-benzyl]-N-methyl-aminocarbonyl}-phenyl)-4-(2-chlorphenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol
    "A98" 5-(2,4-Dihydroxy-5-{N-[3-(2-methylamino-ethoxy)-benzyl]-N-methyl-aminocarbonyl}-phenyl)-4-(2-fluorphenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol
    "A99" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(2,3-dimethoxy-benzyl)-N-methyl-aminocarbonyl]-phenyl}-4-(2-methylphenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol
    "A100" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(2,3-dimethoxy-benzyl)-N-methyl-aminocarbonyl]-phenyl}-4-(2-chlorphenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol
    "A101" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(2,3-dimethoxy-benzyl)-N-methyl-aminocarbonyl]-phenyl}-4-(2-fluorphenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol
    "A102" 5-(2,4-Dihydroxy-5-{N-[2-(2-cyan-ethoxy)-benzyl]-N-methyl-aminocarbonyl}-phenyl-4-(2-methylphenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol
    "A103" 5-(2,4-Dihydroxy-5-{N-[2-(2-cyan-ethoxy)-benzyl]-N-methyl-aminocarbonyl}-phenyl)4-(2-chlorphenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol
    "A104" 5-(2,4-Dihydroxy-5-{N-[2-(2-cyan-ethoxy)-benzyl]-N-methyl-aminocarbonyl}-phenyl)-4-(2-fluorphenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol
    "A105" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(4-fluor-benzyl)-N-methyl-aminocarbonyl]-phenyl}-4-(2-methylaminomethyl-phenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol
    "A106" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(4-fluor-benzyl)-N-methyl-aminocarbonyl]-phenyl}-4-(3-aminomethyl-phenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol
    "A107" 5-[2,4-Dihydroxy-5-(N-benzyl-N-methyl-aminocarbonyl)-phenyl]-4-(2-cyan-phenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol
    "A108" 5-[2,4-Dihydroxy-5-(N-benzyl-N-methyl-aminocarbonyl)-phenyl]-4-(2-ethyl-phenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol
    "A109" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(benzo[1,4]dioxan-5-yl)-N-methyl-aminocarbonyl]-phenyl}-4-(2-methyl-phenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol
     

    "A110" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(2-isopropyl-benzyl)-N-methyl-aminocarbonyl]-phenyl}-4-(2-chlor-phenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol
    "A111" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(2-aminomethyl-benzyl)-N-methyl-aminocarbonyl]-phenyl}-4-(2-chlor-phenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol
    "A112" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(2-methylaminomethyl-benzyl)-N-methyl-aminocarbonyl]-phenyl}-4-(2-chlor-phenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol
    "A113" 5-(2,4-Dihydroxy-5-{N-[2-(2-methoxy-ethoxy)-benzyl]-N-methyl-aminocarbonyl}-phenyl)-4-(2-chlorphenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol
    "A114" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(2-isopropylaminomethyl-benzyl)-N-methyl-aminocarbonyl]-phenyl}-4-(2-methyl-phenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol
    "A115" 5-[2,4-Dihydroxy-5-(N-benzyl-N-methyl-aminocarbonyl)-phenyl]-4-[4-(3-cyan-propoxy)-phenyl]-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol
    "A116" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(2-aminomethyl-benzyl)-N-methyl-aminocarbonyl]-phenyl}-4-(2-fluor-phenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol
    "A116a" 5-[2-Hydroxy-4-methoxy-5-(N-benzyl-N-methyl-aminocarbonyl)-phenyl]-4-(2-methylphenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol
    "A116b" 2,4-Dihydroxy-N-methyl-5-(5-oxo-4-o-tolyl-4,5-dihydro-1H-[1,2,4]triazol-3-yl)-N-(2-pyridin-3-yl-benzyl)-benzamid
     

    "A116c" 2,4-Dihydroxy-N-methyl-N-[3-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)-benzyl]-5-(5-oxo-4-o-tolyl-4,5-dihydro-1H-[1,2,4]triazol-3-yl)-benzamid
     

    "A116d" 2,4-Dihydroxy-N-methyl-5-(5-oxo-4-o-tolyl-4,5-dihydro-1H-[1,2,4]triazol-3-yl)-N-(3-pyrimidin-5-yl-benzyl)-benzamid
     

    "A117" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(2-aminomethyl-benzyl)-N-methyl-aminocarbonyl]-phenyl}-4-(2-methyl-phenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol
    "A117a" 5-[2,4-Dihydroxy-5-(N-propyl-N-methyl-sulfamoyl)-phenyl]-4-(2-chlorphenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol
    "A118" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(2-methoxy-benzyl)-N-methyl-aminosulfonyl]-phenyl}-4-(2-methyl-phenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol
     

    "A119" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(2-methoxy-benzyl)-N-methyl-aminosulfonyl]-phenyl}-4-(2-chlor-phenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol
    "A120" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(2-methoxy-benzyl)-N-methyl-aminosulfonyl]-phenyl}-4-(2-fluor-phenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol
    "A121" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(2-fluor-benzyl)-N-methyl-aminosulfonyl]-phenyl}-4-(2-methyl-phenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol
    "A122" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(2-fluor-benzyl)-N-methyl-aminosulfonyl]-phenyl}-4-(2-chlor-phenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol
    "A123" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(2-fluor-benzyl)-N-methyl-aminosulfonyl]-phenyl}-4-(2-fluor-phenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol
    "A124" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(4-fluor-benzyl)-N-methyl-aminosulfonyl]-phenyl}-4-(2-methyl-phenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol
    "A125" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(4-fluor-benzyl)-N-methyl-aminosulfonyl]-phenyl}-4-(2-chlor-phenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol
    "A126" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(4-fluor-benzyl)-N-methyl-aminosulfonyl]-phenyl}-4-(2-fluor-phenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol
    "A127" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(3-fluor-benzyl)-N-methyl-aminosulfonyl]-phenyl}-4-(2-methyl-phenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol
    "A128" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(3-fluor-benzyl)-N-methyl-aminosulfonyl]-phenyl}-4-(2-chlor-phenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol
    "A129" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(3-fluor-benzyl)-N-methyl-aminosulfonyl]-phenyl}-4-(2-fluor-phenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol
    "A130" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(3-methyl-benzyl)-N-methyl-aminosulfonyl]-phenyl}-4-(2-methyl-phenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol
    "A131" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(3-methyl-benzyl)-N-methyl-aminosulfonyl]-phenyl}-4-(2-chlor-phenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol
    "A132" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(3-methyl-benzyl)-N-methyl-aminosulfonyl]-phenyl}-4-(2-fluor-phenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol
    "A133" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(4-methyl-benzyl)-N-methyl-aminosulfonyl]-phenyl}-4-(2-methyl-phenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol
    "A134" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(4-methyl-benzyl)-N-methyl-aminosulfonyl]-phenyl}-4-(2-chlor-phenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol
    "A135" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(4-methyl-benzyl)-N-methyl-aminosulfonyl]-phenyl}-4-(2-fluor-phenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol
    "A136" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(3-chlor-benzyl)-N-methyl-aminosulfonyl]-phenyl}-4-(2-methyl-phenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol
    "A137" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(3-chlor-benzyl)-N-methyl-aminosulfonyl]-phenyl}-4-(2-chlor-phenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol
    "A138" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(3-chlor-benzyl)-N-methyl-aminosulfonyl]-phenyl}-4-(2-fluor-phenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol
    "A139" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(2-chlor-benzyl)-N-methyl-aminosulfonyl]-phenyl}-4-(2-methyl-phenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol
    "A140" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(2-chlor-benzyl)-N-methyl-aminosulfonyl]-phenyl}-4-(2-chlor-phenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol
    "A141" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(2-chlor-benzyl)-N-methyl-aminosulfonyl]-phenyl}-4-(2-fluor-phenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol
    "A142" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(pyridin-2-ylmethyl)-N-methyl-aminosulfonyl]-phenyl}-4-(2-methyl-phenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol
    "A143" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(pyridin-2-ylmethyl)-N-methyl-aminosulfonyl]-phenyl}-4-(2-chlor-phenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol
    "A144" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(pyridin-2-ylmethyl)-N-methyl-aminosulfonyl]-phenyl}-4-(2-fluor-phenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol
    "A145" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(pyridin-3-ylmethyl)-N-methyl-aminosulfonyl]-phenyl}-4-(2-methyl-phenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol
    "A146" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(pyridin-3-ylmethyl)-N-methyl-aminosulfonyl]-phenyl}-4-(2-chlor-phenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol
    "A147" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(pyridin-3-ylmethyl)-N-methyl-aminosulfonyl]-phenyl}-4-(2-fluor-phenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol
    "A148" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(pyridin-4-ylmethyl)-N-methyl-aminosulfonyl]-phenyl}-4-(2-methyl-phenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol
    "A149" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(pyridin-4-ylmethyl)-N-methyl-aminosulfonyl]-phenyl}-4-(2-chlor-phenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol
    "A150" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(pyridin-4-ylmethyl)-N-methyl-aminosulfonyl]-phenyl}-4-(2-fluor-phenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol
    "A151" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(1-oxy-pyridin-2-ylmethyl)-N-methyl-aminosulfonyl]-phenyl}-4-(2-methyl-phenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol
    "A152" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(1-oxy-pyridin-2-ylmethyl)-N-methyl-aminosulfonyl]-phenyl}-4-(2-chlor-phenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol
    "A153" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(1-oxy-pyridin-2-ylmethyl)-N-methyl-aminosulfonyl]-phenyl}-4-(2-fluor-phenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol
    "A154" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(1-oxy-pyridin-3-ylmethyl)-N-methyl-aminosulfonyl]-phenyl}-4-(2-methyl-phenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol
    "A155" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(1-oxy-pyridin-3-ylmethyl)-N-methyl-aminosulfonyl]-phenyl}-4-(2-chlor-phenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol
    "A156" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(1-oxy-pyridin-3-ylmethyl)-N-methyl-aminosulfonyl]-phenyl}-4-(2-fluor-phenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol
    "A157" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(1-oxy-pyridin-4-ylmethyl)-N-methyl-aminosulfonyl]-phenyl}-4-(2-methyl-phenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol
    "A158" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(1-oxy-pyridin-4-ylmethyl)-N-methyl-aminosulfonyl]-phenyl}-4-(2-chlor-phenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol
    "A159" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(1-oxy-pyridin-4-ylmethyl)-N-methyl-aminosulfonyl]-phenyl}-4-(2-fluor-phenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol
    "A160" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(2-chlor-6-fluor-benzyl)-N-methyl-aminosulfonyl]-phenyl}-4-(2-methyl-phenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol
    "A161" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(2-chlor-6-fluor-benzyl)-N-methyl-aminosulfonyl]-phenyl}-4-(2-chlor-phenyl-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol
    "A162" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(2-chlor-6-fluor-benzyl)-N-methyl-aminosulfonyl]-phenyl}-4-(2-fluor-phenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol
    "A163" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(3-chlor-6-methoxy-benzyl)-N-methyl-aminosulfonyl]-phenyl}-4-(2-methyl-phenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol
    "A164" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(3-chlor-6-methoxy-benzyl)-N-methyl-aminosulfonyl]-phenyl}-4-(2-chlor-phenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol
    "A165" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(3-chlor-6-methoxy-benzyl)-N-methyl-aminosulfonyl]-phenyl}-4-(2-fluor-phenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol
    "A166" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(3-fluor-6-methoxy-benzyl)-N-methyl-aminosulfonyl]-phenyl}-4-(2-methyl-phenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol
    "A167" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(3-fluor-6-methoxy-benzyl)-N-methyl-aminosulfonyl]-phenyl}-4-(2-chlor-phenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol
    "A168" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(3-fluor-6-methoxy-benzyl)-N-methyl-aminosulfonyl]-phenyl}-4-(2-fluor-phenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol
    "A169" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(2,3-dimethoxy-benzyl)-N-methyl-aminosulfonyl]-phenyl}-4-(2-methyl-phenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol
    "A170" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(2,3-dimethoxy-benzyl)-N-methyl-aminosulfonyl]-phenyl}-4-(2-chlor-phenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol
    "A171" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(2,3-dimethoxy-benzyl)-N-methyl-aminosulfonyl]-phenyl}-4-(2-fluor-phenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol
    "A172" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(furan-2-ylmethyl)-N-methyl-aminosulfonyl]-phenyl}-4-(2-methyl-phenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol
    "A173" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(furan-2-ylmethyl)-N-methyl-aminosulfonyl]-phenyl}-4-(2-chlor-phenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol
    "A174" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(furan-2-ylmethyl)-N-methyl-aminosulfonyl]-phenyl}-4-(2-fluor-phenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol
    "A175" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(furan-3-ylmethyl)-N-methyl-aminosulfonyl]-phenyl}-4-(2-methyl-phenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol
    "A176" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(furan-3-ylmethyl)-N-methyl-aminosulfonyl]-phenyl}-4-(2-chlor-phenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol
    "A177" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(furan-3-ylmethyl)-N-methyl-aminosulfonyl]-phenyl}-4-(2-fluor-phenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol
    "A178" 5-(2,4-Dihydroxy-5-{N-[2-(2-dimethylamino-ethoxy)-benzyl]-N-methyl-aminosulfonyl}-phenyl)-4-(2-methyl-phenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol
    "A179" 5-(2,4-Dihydroxy-5-{N-[2-(2-dimethylamino-ethoxy)-benzyl]-N-methyl-aminosulfonyl}-phenyl)-4-(2-chlor-phenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol
    "A180" 5-(2,4-Dihydroxy-5-{N-[2-(2-dimethylamino-ethoxy)-benzyl]-N-methyl-aminosulfonyl}-phenyl)-4-(2-fluor-phenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol
    "A181" 5-(2,4-Dihydroxy-5-{N-[2-(2-methylamino-ethoxy)-benzyl]-N-methyl-aminosulfonyl}-phenyl)-4-(2-methyl-phenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol
    "A182" 5-(2,4-Dihydroxy-5-{N-[2-(2-methylamino-ethoxy)-benzyl]-N-methyl-aminosulfonyl}-phenyl)-4-(2-chlor-phenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol
    "A183" 5-(2,4-Dihydroxy-5-{N-[2-(2-methylamino-ethoxy)-benzyl]-N-methyl-aminosulfonyl}-phenyl)-4-(2-fluor-phenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol
    "A184" 5-(2,4-Dihydroxy-5-{N-[2-(2-amino-ethoxy)-benzyl]-N-methyl-aminosulfonyl}-phenyl)-4-(2-methyl-phenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol
    "A185" 5-(2,4-Dihydroxy-5-{N-[2-(2-amino-ethoxy)-benzyl]-N-methyl-aminosulfonyl}-phenyl)-4-(2-chlor-phenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol
    "A186" 5-(2,4-Dihydroxy-5-{N-[2-(2-amino-ethoxy)-benzyl]-N-methyl-aminosulfonyl}-phenyl)-4-(2-fluor-phenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol
    "A187" 5-(2,4-Dihydroxy-5-{N-[2-(2-hydroxy-ethoxy)-benzyl]-N-methyl-aminosulfonyl}-phenyl)-4-(2-methyl-phenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol
    "A188" 5-(2,4-Dihydroxy-5-{N-[2-(2-hydroxy-ethoxy)-benzyl]-N-methyl-aminosulfonyl}-phenyl)-4-(2-chlor-phenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol
    "A189" 5-(2,4-Dihydroxy-5-{N-[2-(2-hydroxy-ethoxy)-benzyl]-N-methyl-aminosulfonyl}-phenyl)-4-(2-fluor-phenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol
    "A190" 5-(2,4-Dihydroxy-5-{N-[2-(2-isopropylamino-ethoxy)-benzyl]-N-methyl-aminosulfonyl}-phenyl)-4-(2-methyl-phenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol
    "A191" 5-(2,4-Dihydroxy-5-{N-[2-(2-isopropylamino-ethoxy)-benzyl]-N-methyl-aminosulfonyl}-phenyl)-4-(2-chlor-phenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol
    "A192" 5-(2,4-Dihydroxy-5-{N-[2-(2-isopropylamino-ethoxy)-benzyl]-N-methyl-aminosulfonyl}-phenyl)-4-(2-fluor-phenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol
    "A193" 5-(2,4-Dihydroxy-5-{N-[2-(carbamoyl-methoxy)-benzyl]-N-methyl-aminosulfonyl}-phenyl)-4-(2-methyl-phenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol
    "A194" 5-(2,4-Dihydroxy-5-{N-[2-(carbamoyl-methoxy)-benzyl]-N-methyl-aminosulfonyl}-phenyl)-4-(2-chlor-phenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol
    "A195" 5-(2,4-Dihydroxy-5-{N-[2-(carbamoyl-methoxy)-benzyl]-N-methyl-aminosulfonyl}-phenyl)-4-(2-fluor-phenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol
    "A196" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(1-methyl-pyrrol-2-ylmethyl)-N-methyl-aminosulfonyl]-phenyl}-4-(2-methyl-phenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol
    "A197" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(1-methyl-pyrrol-2-ylmethyl)-N-methyl-aminosulfonyl]-phenyl}-4-(2-chlor-phenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol
    "A198" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(1-methyl-pyrrol-2-ylmethyl)-N-methyl-aminosulfonyl]-phenyl}-4-(2-fluor-phenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol
    "A199" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(isoxazol-3-ylmethyl)-N-methyl-aminosulfonyl]-phenyl}-4-(2-methyl-phenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol
    "A200" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(isoxazol-3-ylmethyl)-N-methyl-aminosulfonyl]-phenyl}-4-(2-chlor-phenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol
    "A201" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(isoxazol-3-ylmethyl)-N-methyl-aminosulfonyl]-phenyl}-4-(2-fluor-phenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol
    "A202" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(pyridazin-3-ylmethyl)-N-methyl-aminosulfonyl]-phenyl}-4-(2-methyl-phenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol
    "A203" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(pyridazin-3-ylmethyl)-N-methyl-aminosulfonyl]-phenyl}-4-(2-chlor-phenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol
    "A204" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(pyridazin-3-ylmethyl)-N-methyl-aminosulfonyl]-phenyl}-4-(2-fluo-phenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol
    "A205" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(pyrazin-2-ylmethyl)-N-methyl-aminosulfonyl]-phenyl}-4-(2-methyl-phenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol
    "A206" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(pyrazin-2-ylmethyl)-N-methyl-aminosulfonyl]-phenyl}-4-(2-chlor-phenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol
    "A207" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(pyrazin-2-ylmethyl)-N-methyl-aminosulfonyl]-phenyl}-4-(2-fluor-phenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol
    "A208" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(2-carbamoyl-5-chlor-benzyl)-N-methyl-aminosulfonyl]-phenyl}-4-(2-methyl-phenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol
    "A209" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(2-carbamoyl-5-chlor-benzyl)-N-methyl-aminosulfonyl]-phenyl}-4-(2-chlor-phenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol
    "A210" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(2-carbamoyl-5-chlor-benzyl)-N-methyl-aminosulfonyl]-phenyl}-4-(2-fluor-phenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol
    "A211" 5-(2,4-Dihydroxy-5-{N-[2-(2-methylamino-ethoxy)-benzyl]-N-methyl-aminosulfonyl}-phenyl)-4-(2-methyl-phenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol
    "A212" 5-(2,4-Dihydroxy-5-{N-[2-(2-methylamino-ethoxy)-benzyl]-N-methyl-aminosulfonyl}-phenyl)-4-(2-chlor-phenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol
    "A213" 5-(2,4-Dihydroxy-5-{N-[2-(2-methylamino-ethoxy)-benzyl]-N-methyl-aminosulfonyl}-phenyl)-4-(2-fluor-phenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol
    "A214" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(2,3-dimethoxy-benzyl)-N-methyl-aminosulfonyl]-phenyl}-4-(2-methyl-phenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol
    "A215" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(2,3-dimethoxy-benzyl)-N-methyl-aminosulfonyl]-phenyl}-4-(2-chlor-phenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol
    "A216" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(2,3-dimethoxy-benzyl)-N-methyl-aminosulfonyl]-phenyl}-4-(2-fluor-phenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol
    "A217" 5-(2,4-Dihydroxy-5-{N-[2-(2-cyan-ethoxy)-benzyl]-N-methyl-aminosulfonyl}-phenyl)-4-(2-methyl-phenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol
    "A218" 5-(2,4-Dihydroxy-5-{N-[2-(2-cyan-ethoxy)-benzyl]-N-methyl-aminosulfonyl}-phenyl)-4-(2-chlor-phenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol
    "A219" 5-(2,4-Dihydroxy-5-{N-[2-(2-cyan-ethoxy)-benzyl]-N-methyl-aminosulfonyl}-phenyl)-4-(2-fluor-phenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol
    "A220" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(4-fluorbenzyl)-N-methyl-aminosulfonyl]-phenyl}-4-(2-methylaminomethyl-phenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol
    "A221" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(4-fluorbenzyl)-N-methyl-aminosulfonyl]-phenyl}-4-(2-aminomethyl-phenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol
    sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze, Solvate, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
     
    21. Verbindungen ausgewählt aus der Gruppe
    "A222" 5-[2,4-Dihydroxy-5-(N-benzyl-N-methyl-aminosulfonyl)-phenyl]-4-(2-cyan-phenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol
    "A223" 5-[2,4-Dihydroxy-5-(N-benzyl-N-methyl-aminosulfonyl)-phenyl]-4-(2-cyan-phenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol
    "A224" 5-[2,4-Dihydroxy-5-(N-benzyl-N-methyl-aminosulfonyl)-phenyl]-4-{4-[2-(piperazin-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol
    "A225" 5-[2,4-Dihydroxy-5-(N-benzyl-N-methyl-aminosulfonyl)-phenyl]-4-phenyl-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol
    "A226" 5-[2,4-Dihydroxy-5-(N-benzyl-N-methyl-aminosulfonyl)-phenyl]-4-(2-methyl-phenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol
     
    "A228" 5-[2,4-Dihydroxy-5-(N-benzyl-N-methyl-aminosulfonyl)-phenyl]-4-(2-fluor-phenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol
    sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze, Solvate, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
     
    22. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach den Ansprüchen 1-20 sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren Solvate, Salze, Tautomere und Stereoisomere, dadurch gekennzeichnet, daß man

    a) eine Verbindung der Formel II

    worin
    R1, R2, R3, R4, R5 und R6 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, wobei NH2- und/oder OH-Gruppen in geschützter Form vorliegen, und
    Z eine Hydroxy-Schutzgruppe bedeutet,
    mit
    einer Verbindung der Formel III

    worin Y O oder S bedeutet,
    umsetzt,
    und anschließend die Schutzgruppen abspaltet,
    oder

    b) eine Verbindung der Formel IV

    worin
    R1, R2 und R3 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,
    mit
    einer Verbindung der Formel V

    worin R4, R5 und R6 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und
    Y O oder S bedeutet,

    zu Thiosemicarbazidderivaten umsetzt und diese anschließend cyclisiert,
    und/oder daß man in einer Verbindung der Formel I einen oder mehrere Rest(e) R1, R2, R3, R4, R5 und/oder R6 in einen oder mehrere Rest(e) R1, R2, R3, R4, R5 und/oder R6 umwandelt,
    indem man beispielsweise

    i) eine Nitrogruppe zu einer Aminogruppe reduziert,

    ii) eine Estergruppe zu einer Carboxygruppe hydrolysiert,

    iii) eine Aminogruppe durch reduktive Aminierung in ein alkyliertes Amin umwandelt,

    iv) ein Säurechlorid in ein Amid überführt,

    und/oder eine Base oder Säure der Formel I in eines ihrer Salze umwandelt.
     
    23. Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I oder eine Verbindung nach Anspruch 21
    und/oder ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze, Solvate, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, sowie gegebenenfalls Träger-und/oder Hilfsstoffe.
     
    24. Verwendung von Verbindungen der Formel I oder eine Verbindung nach Anspruch 21, sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren Salze, Solvate, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, bei denen die Hemmung, Regulierung und/oder Modulation von HSP90 eine Rolle spielt.
     
    25. Verwendung nach Anspruch 24 von Verbindungen der Formel I oder einer Verbindung nach Anspruch 21, sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren Salze, Solvate, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Vorbeugung von Tumorerkrankungen, viralen Erkrankungen, zur Immunsuppression bei Transplantationen, entzündungsbedingten Erkrankungen, Zystische Fibrose, Erkrankungen im Zusammenhang mit Angiogenese, infektiösen Erkrankungen, Autoimmunerkrankungen, Ischämie, fibrogenetischen Erkrankungen,
    zur Förderung der Nervenregeneration,
    zur Hemmung des Wachstums von Krebs, Tumorzellen und Tumormetastasen,
    zum Schutz normaler Zellen gegen Toxizität, die durch Chemotherapie verursacht ist,
    zur Behandlung von Krankheiten, wobei Proteinfehlfaltung oder Aggregation ein Hauptkausalfaktor ist.
     
    26. Verwendung nach Anspruch 25, wobei es sich bei den Tumorerkrankungen um Fibrosarkom, Myxosarkom, Liposarkom, Chondrosarkom, osteogenem Sarkom, Chordom, Angiosarkom, Endotheliosarkom, Lymphangiosarkom, Lymphangioendotheliosarkom, Synoviom, Mesotheliom, Ewing-Tumor, Leiosarkom, Rhabdomyosarkom, Kolonkarzinom, Pankreaskrebs, Brustkrebs, Ovarkrebs, Prostatakrebs, Plattenzellkarzinom, Basalzellkarzinom, Adenokarzinom, Schweißdrüsenkarzinom, Talgdrüsenkarzinom, Papillarkarzinom, Papillaradenokarzinomen, Cystadenokarzinomen, Knochenmarkkarzinom, bronchogenem Karzinom, Nierenzellkarzinom, Hepatom, Gallengangkarzinom, Chorionkarzinom, Seminom, embryonalem Karzinom, Wilms-Tumor, Cervix-Krebs, Hodentumor, Lungenkarzinom, kleinzelligem Lungenkarzinom, Blasenkarzinom, Epithelkarzinom, Gliom, Astrocytom, Medulloblastom, Kraniopharyngiom, Ependymom, Pinealom, Hämangioblastom, akustischem Neurom, Oligodendrogliom, Meningiom, Melanom, Neuroblastom, Retinoblastom, Leukämie, Lymphom, multiplem Myelom, Waldenströms Makroglobulinämie und Schwere-Kettenerkrankung handelt.
     
    27. Verwendung nach Anspruch 25, wobei das virale Pathogen der viralen Erkrankungen ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Hepatitis Typ A, Hepatitis Typ B, Hepatitis Typ C, Influenza, Varicella, Adenovirus, Herpes-Simplex Typ I (HSV-I), Herpes Simplex Typ 11 (HSV-II), Rinderpest, Rhinovirus, Echovirus, Rotavirus, respiratorischem Synzytialvirus (RSV), Papillomvirus, Papovavirus, Cytomegalievirus, Echinovirus, Arbovirus, Huntavirus, Coxsackievirus, Mumpsvirus, Masernvirus, Rötelnvirus, Poliovirus, menschliches Immunschwächevirus Typ I (HIV-I) und menschliches Immunschwächevirus Typ II (HIV-II).
     
    28. Verwendung nach Anspruch 25, wobei es sich bei den entzündungsbedingten Erkrankungen um Rheumatoide Arthritis, Asthma, Multiple Sklerose, Typ 1 Diabetes, Lupus Erythematodes, Psoriasis und Inflammatory Bowel Disease handelt.
     
    29. Verwendung nach Anspruch 25, wobei es sich bei den Erkrankungen im Zusammenhang mit Angiogenese um diabetische Retinopathie, Hämangiome, Endometriose und Tumorangiogenese handelt.
     
    30. Verwendung nach Anspruch 25, wobei es sich bei den fibrogenetischen Erkrankungen um Sklerodermie, Polymyositis, systemischer Lupus, Leberzirrhose, Keloidbildung, interstitielle Nephritis und pulmonare Fibrose handelt.
     
    31. Verwendung nach Anspruch 25, wobei es sich bei den Krankheiten, bei denen Proteinfehlfaltung oder Aggregation ein Hauptkausalfaktor ist, um Skrapie, Creutzfeldt-Jakob-Krankheit, Huntington oder Alzheimer handelt.
     
    32. Arzneimittel enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I oder eine Verbindung nach Anspruch 21 und/oder ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze, Solvate, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, und mindestens einen weiteren Arzneimittelwirkstoff.
     
    33. Set (Kit), bestehend aus getrennten Packungen von

    (a) einer wirksamen Menge an einer Verbindung der Formel I oder eine Verbindung nach Anspruch 21 und/oder ihrer pharmazeutisch verwendbaren Salze, Solvate, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen,
    und

    (b) einer wirksamen Menge eines weiteren Arzneimittelswirkstoffs.


     


    Claims

    1. Compounds of the formula I

    in which

    R1 denotes OH, OCH3, OCF3, OCHF2, OBzl, OAc, p-methoxybenzyloxy, SH, S(O)mCH3, SO2NH2, Hal, CF3 or CH3,

    R2 denotes CONA[(CH2)oAr], CONA[(CH2)oHet'], SO2NA[(CH2)oAr'] or SO2NA[(CH2)oHet'],

    R3 denotes H, Hal, CN, NO2, A, Alk, (CH2)nAr, (CH2)nHet', COOH, COOA, COOAr, COOHet', CONH2, CONHA, CONAA', CONHAr, CONAAr, CON(Ar)2, CONHHet', CON(Het')2, NH2, NHA, NHAr, NHHet', NAA', NHCOA, NACOA', NHCOAr, NHCOHet', NHCOOA, NHCOOAr, NHCOOHet', NHCONHA, NHCONHAr, NHCONHHet', OH, OA, OAr, OHet', SH, S(O)mA, S(O)mAr, S(O)mHet', SO2NH2, SO2NHA, SO2NAA', SO2NHAr, SO2NAAr, SO2NHHet', SO2NAHet', SO2NA-benzyl, SO2N(Ar)2 or SO2N(Het')2,

    R4, R5, R6 each, independently of one another, denote H, Hal, CN, NO2, A, Alk, (CH2)nAr, (CH2)nHet', COOH, COOA, COOAr, COOHet', CONH2, CONHA, CONAA', CONHAr, CONAAr, CON(Ar)2, CONHHet', CON(Het')2, NH2, NHA, NHAr, NHHet', NAA', NHCOA, NHCONH2, NACOA', NHCO(CH2)nAr, NHCOHet', NHCOOA, NHCOOAr, NHCOOHet', NHCONHA, NHCONHAr, NHCONHHet', OH, OA, O(CH2)oHet, O(CH2)oNH2, O(CH2)oCN, OAr, OHet', SH, S(O)mA, S(O)mAr, S(O)mHet', SO2NH2, SO2NHA, SO2NAA', SO2NHAr, SO2NAAr, SO2NHHet', SO2N(Ar)2 or SO2N(Het')2,

    R4 and R5 together also denote OCH2O, OCH2CH2O, -CH=CH-CH=CH-, NH-CH=CH or CH=CH-NH,

    Y denotes OH or SH,

    A, A' each, independently of one another, denote unbranched or branched alkyl having 1-10 C atoms, in which one, two or three CH2 groups may be replaced by O, S, SO, SO2, NH, NR8 and/or by -CH=CH- groups and/or in addition 1-5 H atoms may be replaced by F, Cl, Br and/or R7, Alk or cyclic alkyl having 3-7 C atoms,

    A and A' together also denote an alkylene chain having 2, 3, 4, 5 or 6 C atoms, in which a CH2 group may be replaced by O, S, SO, SO2, N, NH, NR8, NCOR8 or NCOOR8,

    Alk denotes alkenyl having 2-6 C atoms,

    R7 denotes CN, COOR9, CONR9R10, NR9R10, NHCOR9, NHCOOR9 or OR9,

    R8 denotes cycloalkyl having 3-7 C atoms, cycloalkylalkylene having 4-10 C atoms, Alk or unbranched or branched alkyl having 1-6 C atoms, in which one, two or three CH2 groups may be replaced by O, S, SO, SO2, NH and/or in addition 1-5 H atoms may be replaced by F and/or Cl,

    R9, R10 each, independently of one another, denote H or alkyl having 1-5 C atoms, in which 1-3 CH2 groups may be replaced by O, S, SO, SO2, NH, NMe or NEt and/or in addition 1-5 H atoms may be replaced by F and/or Cl,

    R9 and R10 together also denote an alkylene chain having 2, 3, 4, 5 or 6 C atoms, in which a CH2 group may be replaced by O, S, SO, SO2, NH, NR8, NCOR8 or NCOOR8,

    Ar denotes phenyl, naphthyl or biphenyl, each of which is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by Hal, A, XR7, Y, CN, phenyl, Het", OXHet"', OA, OXR7, S(O)mA, S(O)mXR7, NO2, NH2, NR9R10, NR8R9, CONR9R10, CONR8R9, SO2NR9R10, SO2NR8R9, NR9COR10, NR9CONR9R10 and/or NR9SO2R10,

    Ar' denotes phenyl, naphthyl or biphenyl, each of which is mono-, di- or trisubstituted by Hal, A, XR7, XR4, Y, CN, Ar, Het, OA, OXR7, OXR4, S(O)mA, S(O)mXR7, S(O)mXR4, NO2, NH2, NR9R10, NR8R9, CONR9R10, CONR8R9, SO2NR9R10, SO2NR8R9, NR9COR10, NR9CONR9R10 and/or NR9SO2R10,

    Het denotes a mono- or bicyclic saturated, unsaturated or aromatic heterocycle having 1 to 4 N, O and/or S atoms, which may be unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by Hal, A, XR7, Y, CN, Ar, OA, OXR7, S(O)mA, S(O)mXR7, NO2, NH2, NR9R10, NR8R9, CONR9R10, CONR8R9, SO2NR9R10, SO2NR8R9, NR9COR10, NR9CONR9R10, NR9SO2R10, =S, =NR11, =NR11R7 and/or =O (carbonyl oxygen),

    Het' denotes a mono- or bicyclic saturated, unsaturated or aromatic heterocycle having 1 to 4 N, O and/or S atoms, which may be unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by Hal, A, XR7, XR4, Y, CN, Ar, Het, OA, OXR7, OXR4, S(O)mA, S(O)mXR7, S(O)mXR4, NO2, NH2, NR9R10, NR8R9, CONR9R10, CONR8R9, SO2NR9R10, SO2NR8R9, NR9COR10, NR9CONR9R10, NR9SO2R10, =S, =NR11, =NR11R7 and/or =O (carbonyl oxygen), and/or in which a ring nitrogen may be substituted by -O-,

    Het" denotes a monocyclic aromatic heterocycle having 1 to 3 N, O and/or S atoms,

    Het"' denotes a monocyclic saturated heterocycle having 1 to 3 N, O and/or S atoms,

    X denotes unbranched or branched alkylene having 1-10 C atoms, in which one, two or three CH2 groups may be replaced by O, S, SO, SO2, NH, NR8 and/or by -CH=CH- groups and/or in addition 1-5 H atoms may be replaced by F, Cl, Br and/or R7,

    R11 denotes H or A,

    Hal denotes F, Cl, Br or I,

    m denotes 0, 1 or 2,

    n denotes 0, 1, 2, 3 or 4,

    o denotes 1, 2 or 3,

    and pharmaceutically usable salts, solvates, tautomers and stereoisomers thereof, including mixtures thereof in all ratios.
     
    2. Compounds of the formula I according to Claim 1 in which
    R1 denotes OH or OCH3,
    and pharmaceutically usable salts, solvates, tautomers and stereoisomers thereof, including mixtures thereof in all ratios.
     
    3. Compounds according to Claim 1 or 2 in which
    R3 denotes H,
    and pharmaceutically usable salts, solvates, tautomers and stereoisomers thereof, including mixtures thereof in all ratios.
     
    4. Compounds according to one or more of Claims 1-3 in which

    R2 denotes CONA[(CH2)oAr], CONA[(CH2)oHet'], SO2NA[(CH2)oAr'] or SO2NA[(CH2)oHet'],

    where A denotes alkyl having 1, 2, 3 or 4 C atoms, and pharmaceutically usable salts, solvates, tautomers and stereoisomers thereof, including mixtures thereof in all ratios.
     
    5. Compounds according to one or more of Claims 1-4 in which

    R2 denotes CON(CH3)CH2Ar, CON(CH3)CH2Het', SO2N(CH3)CH2Ar' or SO2N(CH3)CH2Het',

    and pharmaceutically usable salts, solvates, tautomers and stereoisomers thereof, including mixtures thereof in all ratios.
     
    6. Compounds according to one or more of Claims 1-5 in which

    R4, R5, R6 each, independently of one another, denote H, Hal, CN, A, O(CH2)oHet', O(CH2)oCN, (CH2)oNH2, (CH2)oNHA or (CH2)oNAA',

    and pharmaceutically usable salts, solvates, tautomers and stereoisomers thereof, including mixtures thereof in all ratios.
     
    7. Compounds according to one or more of Claims 1-6 in which

    R4, R5 denote H,

    R6 denotes H, Hal, CN, A, O(CH2)oHet', O(CH2)oCN, (CH2)oNH2, (CH2)oNHA or (CH2)oNAA',

    and pharmaceutically usable salts, solvates, tautomers and stereoisomers thereof, including mixtures thereof in all ratios.
     
    8. Compounds according to one or more of Claims 1-7 in which

    X denotes alkylene having 1-6 C atoms, in which one, two or three CH2 groups may be replaced by O, NH, and/or 1-5 H atoms may be replaced by F and/or Cl,

    and pharmaceutically usable salts, solvates, tautomers and stereoisomers thereof, including mixtures thereof in all ratios.
     
    9. Compounds according to one or more of Claims 1-8 in which

    X denotes alkylene having 1, 2, 3 or 4 C atoms,

    and pharmaceutically usable salts, solvates, tautomers and stereoisomers thereof, including mixtures thereof in all ratios.
     
    10. Compounds according to one or more of Claims 1-9 in which

    Ar denotes phenyl which is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by Hal, A, XR7, phenyl, Het", OXHet"', OA, OXR7 and/or CONR9R10,

    and pharmaceutically usable salts, solvates, tautomers and stereoisomers thereof, including mixtures thereof in all ratios.
     
    11. Compounds according to one or more of Claims 1-10 in which

    Ar' denotes phenyl which is mono-, di- or trisubstituted by Hal, A, XR7, OA, OXR7 and/or CONR9R10,

    and pharmaceutically usable salts, solvates, tautomers and stereoisomers thereof, including mixtures thereof in all ratios.
     
    12. Compounds according to one or more of Claims 1-11 in which

    R7 denotes CN, CONR9R10, NR9R10 or OR9,

    and pharmaceutically usable salts, solvates, tautomers and stereoisomers thereof, including mixtures thereof in all ratios.
     
    13. Compounds according to one or more of Claims 1-12 in which

    Het' denotes a mono- or bicyclic saturated, unsaturated or aromatic heterocycle having 1 to 3 N, O and/or S atoms, which may be unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by A, Hal, OH and/or OA and/or in which a ring nitrogen may be substituted by -O-,

    and pharmaceutically usable salts, solvates, tautomers and stereoisomers thereof, including mixtures thereof in all ratios.
     
    14. Compounds according to one or more of Claims 1-13 in which

    Het' denotes pyridyl, N-oxypyridyl, furyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, isoxazolyl, imidazolyl, pyrimidinyl, pyrazolyl, thiazolyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morpholinyl, piperazinyl, benzodioxanyl, benzodioxolyl, indolyl, quinolinyl, benzimidazolyl, benzothiadiazolyl or indazolyl, each of which is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by A, Hal, OH and/or OA,

    and pharmaceutically usable salts, solvates, tautomers and stereoisomers thereof, including mixtures thereof in all ratios.
     
    15. Compounds according to one or more of Claims 1-14 in which

    A denotes unbranched or branched alkyl having 1-6 C atoms, in which one, two or three CH2 groups may be replaced by O, S, SO, SO2, NH and/or by -CH=CH-groups and/or in addition 1-5 H atoms may be replaced by F, CI and/or Br,

    Alk or cyclic alkyl having 3-7 C atoms,
    and pharmaceutically usable salts, solvates, tautomers and stereoisomers thereof, including mixtures thereof in all ratios.
     
    16. Compounds according to one or more of Claims 1-15 in which

    R9, R10 each, independently of one another, denote H or alkyl having 1-5 C atoms, in which 1-5 H atoms may be replaced by F and/or CI,

    and pharmaceutically usable salts, solvates, tautomers and stereoisomers thereof, including mixtures thereof in all ratios.
     
    17. Compounds according to one or more of Claims 1-16 in which

    A denotes unbranched or branched alkyl having 1-6 C atoms, in which 1-5 H atoms may be replaced by F, CI and/or Br, or cyclic alkyl having 3-7 C atoms,

    and pharmaceutically usable salts, solvates, tautomers and stereoisomers thereof, including mixtures thereof in all ratios.
     
    18. Compounds according to one or more of Claims 1-17 in which

    R1 denotes OH or OCH3,

    R2 denotes CONA[(CH2)oAr], CONA[(CH2)oHet'], SO2NA[(CH2)oAr'] or SO2NA[(CH2)oHet'], where A denotes alkyl having 1, 2, 3 or 4 C atoms,

    R3 denotes H,

    R4, R5, R6 each, independently of one another, denote H, Hal, CN, A, O(CH2)oHet', O(CH2)oCN, (CH2)oNH2, (CH2)oNHA or (CH2)oNAA',

    X denotes alkylene having 1-6 C atoms, in which one, two or three CH2 groups may be replaced by O, NH, and/or 1-5 H atoms may be replaced by F, and/or CI,

    Ar denotes phenyl which is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by Hal, A, XR7, phenyl, Het", OXHet"', OA, OXR7 and/or CONR9R10,

    Ar' denotes phenyl which is mono-, di- or trisubstituted by Hal, A, XR7, OA, OXR7 and/or CONR9R10,

    R7 denotes CN, CONR9R10, NR9R10 or OR9,

    Het' denotes a mono- or bicyclic saturated, unsaturated or aromatic heterocycle having 1 to 3 N, O and/or S atoms, which may be unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by A, Hal, OH and/or OA and/or in which a ring nitrogen may be substituted by -O-,

    A denotes unbranched or branched alkyl having 1-6 C atoms, in which one, two or three CH2 groups may be replaced by O, S, SO, SO2, NH and/or by -CH=CH-groups and/or in addition 1-5 H atoms may be replaced by F, CI and/or Br, Alk or cyclic alkyl having 3-7 C atoms,

    R9, R10 each, independently of one another, denote H or alkyl having 1-5 C atoms, in which 1-5 H atoms may be replaced by F and/or Cl,

    and pharmaceutically usable salts, solvates, tautomers and stereoisomers thereof, including mixtures thereof in all ratios.
     
    19. Compounds according to one or more of Claims 1-18 in which

    R1 denotes OH or OCH3,

    R2 denotes CON(CH3)CH2Ar, CON(CH3)CH2Het', SO2N(CH3)CH2Ar' or SO2N(CH3)CH2Het',

    R3 denotes H,

    R4, R5 denote H,

    R6 denotes H, Hal, CN, A, O(CH2)oHet', O(CH2)oCN, (CH2)oNH2, (CH2)oNHA or (CH2)oNAA',

    X denotes alkylene having 1, 2, 3 or 4 C atoms,

    Ar denotes phenyl which is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by Hal, A, XR7, phenyl, Het", OXHet"', OA, OXR7 and/or CONR9R10,

    Ar' denotes phenyl which is mono-, di- or trisubstituted by Hal, A, XR7, OA, OXR7 and/or CONR9R10,

    R7 denotes CN, CONR9R10, NR9R10 or OR9,

    Het' denotes pyridyl, N-oxypyridyl, furyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, isoxazolyl, imidazolyl, pyrimidinyl, pyrazolyl, thiazolyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morpholinyl, piperazinyl, benzodioxanyl, benzodioxolyl, indolyl, quinolinyl, benzimidazolyl, benzothiadiazolyl or indazolyl, each of which is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by A, Hal, OH and/or OA,

    A denotes unbranched or branched alkyl having 1-6 C atoms, in which 1-5 H atoms may be replaced by F, Cl and/or Br, or cyclic alkyl having 3-7 C atoms,

    R9, R10 each, independently of one another, denote H or alkyl having 1-5 C atoms, in which 1-5 H atoms may be replaced by F and/or Cl,

    and pharmaceutically usable salts, solvates, tautomers and stereoisomers thereof, including mixtures thereof in all ratios.
     
    20. Compounds according to Claim 1 selected from the group
    Compound No.Name and/or structure
    "A1" 5-[2,4-Dihydroxy-5-(N-benzyl-N-methylaminocarbonyl)-phenyl]-4-(2-methylphenyl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A2"

    "A3" 5-[2,4-Dihydroxy-5-(N-benzyl-N-methylaminocarbonyl)-phenyl]-4-phenyl-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
     

    "A4" 5-[2,4-Dihydroxy-5-(N-benzyl-N-methylaminocarbonyl)-phenyl]-4-(2-chlorophenyl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
     

    "A5" 5-[2,4-Dihydroxy-5-(N-benzyl-N-methylaminocarbonyl)-phenyl]-4-(2-fluorophenyl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A6" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(2-methoxybenzyl)-N-methyl-aminocarbonyl]phenyl}-4-(2-methylphenyl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
     

    "A6a" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(3-methoxybenzyl)-N-methyl-aminocarbonyl]phenyl}-4-(2-methylphenyl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A6b" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(4-methoxybenzyl)-N-methyl-aminocarbonyl]phenyl}-4-(2-methylphenyl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A7" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(2-methoxybenzyl)-N-methyl-aminocarbonyl]phenyl}-4-(2-chlorophenyl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A8" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(2-methoxybenzyl)-N-methyl-aminocarbonyl]phenyl}-4-(2-fluorophenyl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A9" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(2-fluorobenzyl)-N-methyl-aminocarbonyl]phenyl}-4-(2-methylphenyl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A10" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(2-fluorobenzyl)-N-methyl-aminocarbonyl]phenyl}-4-(2-chlorophenyl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A11" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(2-fluorobenzyl)-N-methyl-aminocarbonyl]phenyl}-4-(2-fluorophenyl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A12" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(4-fluorobenzyl)-N-methyl-aminocarbonyl]phenyl}-4-(2-methylphenyl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A13" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(4-fluorobenzyl)-N-methyl-aminocarbonyl]phenyl}-4-(2-chlorophenyl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A14" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(4-fluorobenzyl)-N-methyl-aminocarbonyl]phenyl}-4-(2-fluorophenyl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A15" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(3-fluorobenzyl)-N-methyl-aminocarbonyl]phenyl}-4-(2-methylphenyl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A16" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(3-fluorobenzyl)-N-methyl-aminocarbonyl]phenyl}-4-(2-chlorophenyl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A17" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(3-fluorobenzyl)-N-methyl-aminocarbonyl]phenyl}-4-(2-fluorophenyl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A18" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(3-methylbenzyl)-N-methyl-aminocarbonyl]phenyl}-4-(2-methylphenyl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A18a" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(2-methylbenzyl)-N-methyl-aminocarbonyl]phenyl}-4-(2-methylphenyl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A19" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(3-methylbenzyl)-N-methyl-aminocarbonyl]phenyl}-4-(2-chlorophenyl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A20" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(3-methylbenzyl)-N-methyl-aminocarbonyl]phenyl}-4-(2-fluorophenyl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A21" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(4-methylbenzyl)-N-methyl-aminocarbonyl]phenyl}-4-(2-methylphenyl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A22" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(4-methylbenzyl)-N-methyl-aminocarbonyl]phenyl}-4-(2-chlorophenyl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A23" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(4-methylbenzyl)-N-methyl-aminocarbonyl]phenyl}-4-(2-fluorophenyl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A24" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(3-chlorobenzyl)-N-methyl-aminocarbonyl]phenyl}-4-(2-methylphenyl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A25" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(3-chlorobenzyl)-N-methyl-aminocarbonyl]phenyl}-4-(2-chlorophenyl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A26" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(3-chlorobenzyl)-N-methyl-aminocarbonyl]phenyl}-4-(2-fluorophenyl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A27" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(2-chlorobenzyl)-N-methyl-aminocarbonyl]phenyl}-4-(2-methylphenyl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A28" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(2-chlorobenzyl)-N-methyl-aminocarbonyl]phenyl}-4-(2-chlorophenyl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A29" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(2-chlorobenzyl)-N-methyl-aminocarbonyl]phenyl}-4-(2-fluorophenyl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A30" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(pyridin-2-ylmethyl)-N-methyl-aminocarbonyl]phenyl}-4-(2-methylphenyl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
     

    "A31" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(pyridin-2-ylmethyl)-N-methyl-aminocarbonyl]phenyl}-4-(2-chlorophenyl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A32" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(pyridin-2-ylmethyl)-N-methyl-aminocarbonyl]phenyl}-4-(2-fluorophenyl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A33" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(pyridin-3-ylmethyl)-N-methyl-aminocarbonyl]phenyl}-4-(2-methylphenyl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole.
    "A34" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(pyridin-3-ylmethyl)-N-methyl-aminocarbonyl]phenyl}-4-(2-chlorophenyl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A35" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(pyridin-3-ylmethyl)-N-methyl-aminocarbonyl]phenyl}-4-(2-fluorophenyl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A36" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(pyridin-4-ylmethyl)-N-methyl-aminocarbonyl]phenyl}-4-(2-methylphenyl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A37" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(pyridin-4-ylmethyl)-N-methyl-aminocarbonyl]phenyl}-4-(2-chlorophenyl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A38" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(pyridin-4-ylmethyl)-N-methyl-aminocarbonyl]phenyl}-4-(2-fluorophenyl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A39" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(1-oxypyridin-2-ylmethyl)-N-methyl-aminocarbonyl]phenyl}-4-(2-methylphenyl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
     

    "A40" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(1-oxypyridin-2-ylmethyl)-N-methyl-aminocarbonyl]phenyl}-4-(2-chlorophenyl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A41" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(1-oxypyridin-2-ylmethyl)-N-methyl-aminocarbonyl]phenyl}-4-(2-fluorophenyl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A42" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(1-oxypyridin-3-ylmethyl)-N-methyl-aminocarbonyl]phenyl}-4-(2-methylphenyl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A43" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(1-oxypyridin-3-ylmethyl)-N-methyl-aminocarbonyl]phenyl}-4-(2-chlorophenyl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A44" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(1-oxypyridin-3-ylmethyl)-N-methyl-aminocarbonyl]phenyl}-4-(2-fluorophenyl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A45" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(1-oxypyridin-4-ylmethyl)-N-methyl-aminocarbonyl]phenyl}-4-(2-methylphenyl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A46" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(1-oxypyridin-4-ylmethyl)-N-methyl-aminocarbonyl]phenyl}-4-(2-chlorophenyl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A47" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(1-oxypyridin-4-ylmethyl)-N-methyl-aminocarbonyl]phenyl}-4-(2-fluorophenyl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A48" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(2-chloro-6-fluorobenzyl)-N-methyl-aminocarbonyl]phenyl}-4-(2-methylphenyl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A49" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(2-chloro-6-fluorobenzyl)-N-methyl-aminocarbonyl]phenyl}-4-(2-chlorophenyl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A50" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(2-chloro-6-fluorobenzyl)-N-methyl-aminocarbonyl]phenyl}-4-(2-fluorophenyl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A51" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(3-chloro-6-methoxybenzyl)-N-methyl-aminocarbonyl]phenyl}-4-(2-methylphenyl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A52" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(3-chloro-6-methoxybenzyl)-N-methyl-aminocarbonyl]phenyl}-4-(2-chlorophenyl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A53" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(3-chloro-6-methoxybenzyl)-N-methyl-aminocarbonyl]phenyl}-4-(2-fluorophenyl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A54" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(3-fluoro-6-methoxybenzyl)-N-methyl-aminocarbonyl]phenyl}-4-(2-methylphenyl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A55" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(3-fluoro-6-methoxybenzyl)-N-methyl-aminocarbonyl]phenyl}-4-(2-chlorophenyl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A56" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(3-fluoro-6-methoxybenzyl)-N-methyl-aminocarbonyl]phenyl}-4-(2-fluorophenyl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A57" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(furan-2-ylmethyl)-N-methyl-aminocarbonyl]phenyl}-4-(2-methylphenyl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A57a" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(furan-2-ylmethyl)-N-methyl-aminocarbonyl]phenyl}-4-phenyl-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A57b" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(furan-2-ylmethyl)-N-methyl-aminocarbonyl]phenyl}-4-(3-methylphenyl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A58" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(furan-2-ylmethyl)-N-methyl-aminocarbonyl]phenyl}-4-(2-chlorophenyl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A58a" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(furan-2-ylmethyl)-N-methyl-aminocarbonyl]phenyl}-4-(3-chlorophenyl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A58b" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(furan-2-ylmethyl)-N-methyl-aminocarbonyl]phenyl}-4-(3,5-dichlorophenyl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A58c" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(furan-2-ylmethyl)-N-methyl-aminocarbonyl]phenyl}-4-(4-chlorophenyl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A59" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(furan-2-ylmethyl)-N-methyl-aminocarbonyl]phenyl}-4-(2-fluorophenyl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A59a" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(furan-2-ylmethyl)-N-methyl-aminocarbonyl]phenyl}-4-(3-fluorophenyl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A59b" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(furan-2-ylmethyl)-N-methyl-aminocarbonyl]phenyl}-4-(3-ethylphenyl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A60" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(furan-3-ylmethyl)-N-methyl-aminocarbonyl]phenyl}-4-(2-methylphenyl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A61" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(furan-3-ylmethyl)-N-methyl-aminocarbonyl]phenyl}-4-(2-chlorophenyl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A62" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(furan-3-ylmethyl)-N-methyl-aminocarbonyl]phenyl}-4-(2-fluorophenyl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A62a" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(thiophen-2-ylmethyl)-N-methyl-aminocarbonyl]phenyl}-4-(2-methylphenyl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A62b" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(furan-2-ylmethyl)-N-methyl-aminocarbonyl]phenyl}-4-(3-methoxyphenyl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A62c" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(furan-2-ylmethyl)-N-methyl-aminocarbonyl]phenyl}-4-(2-ethylphenyl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A63"

    "A64"

    "A65"

    "A66"

    "A67"

    "A68"

    "A69" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(2-aminoethoxybenzyl)-N-methyl-aminocarbonyl]phenyl}-4-(2-methylphenyl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A70" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(2-aminoethoxybenzyl)-N-methyl-aminocarbonyl]phenyl}-4-(2-chlorophenyl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A71" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(2-aminoethoxybenzyl)-N-methyl-aminocarbonyl]phenyl}-4-(2-fluorophenyl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A72" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(2-hydroxyethoxybenzyl)-N-methyl-aminocarbonyl]phenyl}-4-(2-methylphenyl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A73" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(2-hydroxyethoxybenzyl)-N-methyl-aminocarbonyl]phenyl}-4-(2-chlorophenyl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A74" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(2-hydroxyethoxybenzyl)-N-methyl-aminocarbonyl]phenyl}-4-(2-fluorophenyl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A75"

    "A76"

    "A77"

    "A78"

    "A79"

    "A80"

    "A81" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(1-methylpyrrol-2-ylmethyl)-N-methyl-aminocarbonyl]phenyl}-4-(2-methylphenyl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
     

    "A82" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(1-methylpyrrol-2-ylmethyl)-N-methyl-aminocarbonyl]phenyl}-4-(2-chlorophenyl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A83" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(1-methylpyrrol-2-ylmethyl)-N-methyl-aminocarbonyl]phenyl}-4-(2-fluorophenyl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A84" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(isoxazol-3-ylmethyl)-N-methyl-aminocarbonyl]phenyl}-4-(2-methylphenyl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A85" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(isoxazol-3-ylmethyl)-N-methyl-aminocarbonyl]phenyl}-4-(2-chlorophenyl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A86" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(isoxazol-3-ylmethyl)-N-methyl-aminocarbonyl]phenyl}-4-(2-fluorophenyl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A87" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(pyridazin-3-ylmethyl)-N-methyl-aminocarbonyl]phenyl}-4-(2-methylphenyl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A88" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(pyridazin-3-ylmethyl)-N-methyl-aminocarbonyl]phenyl}-4-(2-chlorophenyl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A89" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(pyridazin-3-ylmethyl)-N-methyl-aminocarbonyl]phenyl}-4-(2-fluorophenyl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A90" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(pyrazin-2-ylmethyl)-N-methyl-aminocarbonyl]phenyl}-4-(2-methylphenyl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A91" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(pyrazin-2-ylmethyl)-N-methyl-aminocarbonyl]phenyl}-4-(2-chlorophenyl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A92" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(pyrazin-2-ylmethyl)-N-methyl-aminocarbonyl]phenyl}-4-(2-fluorophenyl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A93" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(2-aminocarbonyl-5-chlorobenzyl)-N-methylaminocarbonyl]phenyl}-4-(2-methylphenyl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A94" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(2-aminocarbonyl-5-chlorobenzyl)-N-methylaminocarbonyl]phenyl}-4-(2-chlorophenyl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A95" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(2-aminocarbonyl-5-chlorobenzyl)-N-methylaminocarbonyl]phenyl}-4-(2-fluorophenyl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A96" 5-(2,4-Dihydroxy-5-{N-[3-(2-methylaminoethoxy)benzyl]-N-methylaminocarbonyl}phenyl)-4-(2-methylphenyl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
     

    "A97" 5-(2,4-Dihydroxy-5-{N-[3-(2-methylaminoethoxy)benzyl]-N-methylaminocarbonyl}phenyl)-4-(2-chlorophenyl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A98" 5-(2,4-Dihydroxy-5-{N-[3-(2-methylaminoethoxy)benzyl]-N-methylaminocarbonyl}phenyl)-4-(2-fluorophenyl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A99" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(2,3-dimethoxybenzyl)-N-methyl-aminocarbonyl]phenyl}-4-(2-methylphenyl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A100" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(2,3-dimethoxybenzyl)-N-methyl-aminocarbonyl]phenyl}-4-(2-chlorophenyl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A101" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(2,3-dimethoxybenzyl)-N-methyl-aminocarbonyl]phenyl}-4-(2-fluorophenyl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A102" 5-(2,4-Dihydroxy-5-{N-[2-(2-cyanoethoxy)benzyl]-N-methyl-aminocarbonyl}phenyl)-4-(2-methylphenyl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A103" 5-(2,4-Dihydroxy-5-{N-[2-(2-cyanoethoxy)benzyl]-N-methyl-aminocarbonyl}phenyl)-4-(2-chlorophenyl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A104" 5-(2,4-Dihydroxy-5-{N-[2-(2-cyanoethoxy)benzyl]-N-methyl-aminocarbonyl}phenyl)-4-(2-fluorophenyl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A105" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(4-fluorobenzyl)-N-methyl-aminocarbonyl]phenyl}-4-(2-methylaminomethylphenyl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A106" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(4-fluorobenzyl)-N-methyl-aminocarbonyl]phenyl}-4-(3-aminomethylphenyl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A107" 5-[2,4-Dihydroxy-5-(N-benzyl-N-methylaminocarbonyl)-phenyl]-4-(2-cyanophenyl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A108" 5-[2,4-Dihydroxy-5-(N-benzyl-N-methylaminocarbonyl)-phenyl]-4-(2-ethylphenyl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A109" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(benzo-1,4-dioxan-5-yl)-N-methyl-aminocarbonyl]phenyl}-4-(2-methylphenyl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
     

    "A110" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(2-isopropylbenzyl)-N-methyl-aminocarbonyl]phenyl}-4-(2-chlorophenyl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A111" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(2-aminomethylbenzyl)-N-methyl-aminocarbonyl]phenyl}-4-(2-chlorophenyl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A112" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(2-methylaminomethylbenzyl)-N-methylaminocarbonyl]phenyl}-4-(2-chlorophenyl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A113" 5-(2,4-Dihydroxy-5-{N-[2-(2-methoxyethoxy)benzyl]-N-methylaminocarbonyl}phenyl)-4-(2-chlorophenyl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A114" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(2-isopropylaminomethylbenzyl)-N-methylaminocarbonyl]phenyl}-4-(2-methylphenyl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A115" 5-[2,4-Dihydroxy-5-(N-benzyl-N-methylaminocarbonyl)-phenyl]-4-[4-(3-cyanopropoxy)phenyl]-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A116" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(2-aminomethylbenzyl)-N-methyl-aminocarbonyl]phenyl}-4-(2-fluorophenyl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A116a" 5-[2-Hydroxy-4-methoxy-5-(N-benzyl-N-methyl-aminocarbonyl)phenyl]-4-(2-methylphenyl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A116b" 2,4-Dihydroxy-N-methyl-5-(5-oxo-4-o-tolyl-4,5-dihydro-1H-1,2,4-triazol-3-yl)-N-(2-pyridin-3-ylbenzyl)benzamide
     

    "A116c" 2,4-Dihydroxy-N-methyl-N-[3-(2-morpholin-4-ylethoxy)-benzyl]-5-(5-oxo-4-o-tolyl-4,5-dihydro-1H-1,2,4-triazol-3-yl)-benzamide
     

    "A116d" 2,4-Dihydroxy-N-methyl-5-(5-oxo-4-o-tolyl-4,5-dihydro-1H-1,2,4-triazol-3-yl)-N-(3-pyrimidin-5-ylbenzyl)benzamide
     

    "A117" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(2-aminomethylbenzyl)-N-methyl-aminocarbonyl]phenyl}-4-(2-methylphenyl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A117a" 5-[2,4-Dihydroxy-5-(N-propyl-N-methylsulfamoyl)phenyl]-4-(2-chlorophenyl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A118" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(2-methoxybenzyl)-N-methyl-aminosulfonyl]phenyl}-4-(2-methylphenyl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
     

    "A119" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(2-methoxybenzyl)-N-methyl-aminosulfonyl]phenyl}-4-(2-chlorophenyl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A120" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(2-methoxybenzyl)-N-methyl-aminosulfonyl]phenyl}-4-(2-fluorophenyl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A121" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(2-fluorobenzyl)-N-methyl-aminosulfonyl]phenyl}-4-(2-methylphenyl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A122" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(2-fluorobenzyl)-N-methyl-aminosulfonyl]phenyl}-4-(2-chlorophenyl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A123" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(2-fluorobenzyl)-N-methyl-aminosulfonyl]phenyl}-4-(2-fluorophenyl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A124" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(4-fluorobenzyl)-N-methyl-aminosulfonyl]phenyl}-4-(2-methylphenyl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A125" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(4-fluorobenzyl)-N-methyl-aminosulfonyl]phenyl}-4-(2-chlorophenyl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A126" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(4-fluorobenzyl)-N-methyl-aminosulfonyl]phenyl}-4-(2-fluorophenyl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A127" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(3-fluorobenzyl)-N-methyl-aminosulfonyl]phenyl}-4-(2-methylphenyl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A128" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(3-fluorobenzyl)-N-methyl-aminosulfonyl]phenyl}-4-(2-chlorophenyl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A129" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(3-fluorobenzyl)-N-methyl-aminosulfonyl]phenyl}-4-(2-fluorophenyl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A130" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(3-methylbenzyl)-N-methyl-aminosulfonyl]phenyl}-4-(2-methylphenyl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A131" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(3-methylbenzyl)-N-methyl-aminosulfonyl]phenyl}-4-(2-chlorophenyl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A132" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(3-methylbenzyl)-N-methyl-aminosulfonyl]phenyl}-4-(2-fluorophenyl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A133" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(4-methylbenzyl)-N-methyl-aminosulfonyl]phenyl}-4-(2-methylphenyl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A134" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(4-methylbenzyl)-N-methyl-aminosulfonyl]phenyl}-4-(2-chlorophenyl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A135" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(4-methylbenzyl)-N-methyl-aminosulfonyl]phenyl}-4-(2-fluorophenyl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A136" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(3-chlorobenzyl)-N-methyl-aminosulfonyl]phenyl}-4-(2-methylphenyl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A137" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(3-chlorobenzyl)-N-methyl-aminosulfonyl]phenyl}-4-(2-chlorophenyl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A138" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(3-chlorobenzyl)-N-methyl-aminosulfonyl]phenyl}-4-(2-fluorophenyl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A139" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(2-chlorobenzyl)-N-methyl-aminosulfonyl]phenyl}-4-(2-methylphenyl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A140" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(2-chlorobenzyl)-N-methyl-aminosulfonyl]phenyl}-4-(2-chlorophenyl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A141" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(2-chlorobenzyl)-N-methyl-aminosulfonyl]phenyl}-4-(2-fluorophenyl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A142" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(pyridin-2-ylmethyl)-N-methyl-aminosulfonyl]phenyl}-4-(2-methylphenyl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A143" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(pyridin-2-ylmethyl)-N-methyl-aminosulfonyl]phenyl}-4-(2-chlorophenyl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A144" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(pyridin-2-ylmethyl)-N-methyl-aminosulfonyl]phenyl}-4-(2-fluorophenyl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A145" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(pyridin-3-ylmethyl)-N-methyl-aminosulfonyl]phenyl}-4-(2-methylphenyl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A146" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(pyridin-3-ylmethyl)-N-methyl-aminosulfonyl]phenyl}-4-(2-chlorophenyl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A147" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(pyridin-3-ylmethyl)-N-methyl-aminosulfonyl]phenyl}-4-(2-fluorophenyl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A148" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(pyridin-4-ylmethyl)-N-methyl-aminosulfonyl]phenyl}-4-(2-methylphenyl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A149" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(pyridin-4-ylmethyl)-N-methyl-aminosulfonyl]phenyl}-4-(2-chlorophenyl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A150" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(pyridin-4-ylmethyl)-N-methyl-aminosulfonyl]phenyl}-4-(2-fluorophenyl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A151" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(1-oxypyridin-2-ylmethyl)-N-methyl-aminosulfonyl]phenyl}-4-(2-methylphenyl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A152" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(1-oxypyridin-2-ylmethyl)-N-methyl-aminosulfonyl]phenyl}-4-(2-chlorophenyl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A153" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(1-oxypyridin-2-ylmethyl)-N-methyl-aminosulfonyl]phenyl}-4-(2-fluorophenyl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A154" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(1-oxypyridin-3-ylmethyl)-N-methyl-aminosulfonyl]phenyl}-4-(2-methylphenyl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A155" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(1-oxypyridin-3-ylmethyl)-N-methyl-aminosulfonyl]phenyl}-4-(2-chlorophenyl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A156" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(1-oxypyridin-3-ylmethyl)-N-methyl-aminosulfonyl]phenyl}-4-(2-fluorophenyl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A157" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(1-oxypyridin-4-ylmethyl)-N-methyl-aminosulfonyl]phenyl}-4-(2-methylphenyl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A158" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(1-oxypyridin-4-ylmethyl)-N-methyl-aminosulfonyl]phenyl}-4-(2-chlorophenyl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A159" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(1-oxypyridin-4-ylmethyl)-N-methyl-aminosulfonyl]phenyl}-4-(2-fluorophenyl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A160" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(2-chloro-6-fluorobenzyl)-N-methyl-aminosulfonyl]phenyl}-4-(2-methylphenyl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A161" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(2-chloro-6-fluorobenzyl)-N-methyl-aminosulfonyl]phenyl}-4-(2-chlorophenyl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A162" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(2-chloro-6-fluorobenzyl)-N-methyl-aminosulfonyl]phenyl}-4-(2-fluorophenyl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A163" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(3-chloro-6-methoxybenzyl)-N-methyl-aminosulfonyl]phenyl}-4-(2-methylphenyl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A164" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(3-chloro-6-methoxybenzyl)-N-methyl-aminosulfonyl]phenyl}-4-(2-chlorophenyl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A165" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(3-chloro-6-methoxybenzyl)-N-methyl-aminosulfonyl]phenyl}-4-(2-fluorophenyl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A166" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(3-fluoro-6-methoxybenzyl)-N-methyl-aminosulfonyl]phenyl}-4-(2-methylphenyl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A167" 5-{2,4-Dihyd roxy-5-[N-(3-fluoro-6-methoxybenzyl)-N-methyl-aminosulfonyl]phenyl}-4-(2-chlorophenyl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A168" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(3-fluoro-6-methoxybenzyl)-N-methyl-aminosulfonyl]phenyl}-4-(2-fluorophenyl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A169" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(2,3-dimethoxybenzyl)-N-methyl-aminosulfonyl]phenyl}-4-(2-methylphenyl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A170" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(2,3-dimethoxybenzyl)-N-methyl-aminosulfonyl]phenyl}-4-(2-chlorophenyl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A171" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(2,3-dimethoxybenzyl)-N-methyl-aminosulfonyl]phenyl}-4-(2-fluorophenyl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A172" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(furan-2-ylmethyl)-N-methyl-aminosulfonyl]phenyl}-4-(2-methylphenyl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A173" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(furan-2-ylmethyl)-N-methyl-aminosulfonyl]phenyl}-4-(2-chlorophenyl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A174" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(furan-2-ylmethyl)-N-methyl-aminosulfonyl]phenyl}-4-(2-fluorophenyl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A175" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(furan-3-ylmethyl)-N-methyl-aminosulfonyl]phenyl}-4-(2-methylphenyl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A176" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(furan-3-ylmethyl)-N-methyl-aminosulfonyl]phenyl}-4-(2-chlorophenyl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A177" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(furan-3-ylmethyl)-N-methyl-aminosulfonyl]phenyl}-4-(2-fluorophenyl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A178" 5-(2,4-Dihydroxy-5-{N-[2-(2-dimethylaminoethoxy)benzyl]-N-methylaminosulfonyl}phenyl)-4-(2-methylphenyl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A179" 5-(2,4-Dihydroxy-5-{N-[2-(2-dimethylaminoethoxy)benzyl]-N-methylaminosulfonyl}phenyl)-4-(2-chlorophenyl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A180" 5-(2,4-Dihydroxy-5-{N-[2-(2-dimethylaminoethoxy)benzyl]-N-methylaminosulfonyl}phenyl)-4-(2-fluorophenyl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A181" 5-(2,4-Dihydroxy-5-{N-[2-(2-methylaminoethoxy)benzyl]-N-methylaminosulfonyl}phenyl)-4-(2-methylphenyl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A182" 5-(2,4-Dihydroxy-5-{N-[2-(2-methylaminoethoxy)benzyl]-N-methylaminosulfonyl}phenyl)-4-(2-chlorophenyl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A183" 5-(2,4-Dihydroxy-5-{N-[2-(2-methylaminoethoxy)benzyl]-N-methylaminosulfonyl}phenyl)-4-(2-fluorophenyl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A184" 5-(2,4-Dihydroxy-5-{N-[2-(2-aminoethoxy)benzyl]-N-methyl-aminosulfonyl}phenyl)-4-(2-methylphenyl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A185" 5-(2,4-Dihydroxy-5-{N-[2-(2-aminoethoxy)benzyl]-N-methyl-aminosulfonyl}phenyl)-4-(2-chlorophenyl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A186" 5-(2,4-Dihydroxy-5-{N-[2-(2-aminoethoxy)benzyl]-N-methyl-aminosulfonyl}phenyl)-4-(2-fluorophenyl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A187" 5-(2,4-Dihydroxy-5-{N-[2-(2-hydroxyethoxy)benzyl]-N-methylaminosulfonyl}phenyl)-4-(2-methylphenyl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A188" 5-(2,4-Dihydroxy-5-{N-[2-(2-hydroxyethoxy)benzyl]-N-methylaminosulfonyl}phenyl)-4-(2-chlorophenyl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A189" 5-(2,4-Dihydroxy-5-{N-[2-(2-hydroxyethoxy)benzyl]-N-methylaminosulfonyl}phenyl)-4-(2-fluorophenyl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A190" 5-(2,4-Dihydroxy-5-{N-[2-(2-isopropylaminoethoxy)benzyl]-N-methylaminosulfonyl}phenyl)-4-(2-methylphenyl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A191" 5-(2,4-Dihydroxy-5-{N-[2-(2-isopropylaminoethoxy)benzyl]-N-methylaminosulfonyl}phenyl)-4-(2-chlorophenyl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A192" 5-(2,4-Dihydroxy-5-{N-[2-(2-isopropylaminoethoxy)benzyl]-N-methylaminosulfonyl}phenyl)-4-(2-fluorophenyl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A193" 5-(2,4-Dihydroxy-5-{N-[2-(carbamoylmethoxy)benzyl]-N-methylaminosulfonyl}phenyl)-4-(2-methylphenyl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A194" 5-(2,4-Dihydroxy-5-{N-[2-(carbamoylmethoxy)benzyl]-N-methylaminosulfonyl}phenyl)-4-(2-chlorophenyl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A195" 5-(2,4-Dihydroxy-5-{N-[2-(carbamoylmethoxy)benzyl]-N-methylaminosulfonyl}phenyl)-4-(2-fluorophenyl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A196" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(1-methylpyrrol-2-ylmethyl)-N-methyl-aminosulfonyl]phenyl}-4-(2-methylphenyl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A197" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(1-methylpyrrol-2-ylmethyl)-N-methyl-aminosulfonyl]phenyl}-4-(2-chlorophenyl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A198" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(1-methylpyrrol-2-ylmethyl)-N-methyl-aminosulfonyl]phenyl}-4-(2-fluorophenyl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A199" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(isoxazol-3-ylmethyl)-N-methyl-aminosulfonyl]phenyl}-4-(2-methylphenyl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A200" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(isoxazol-3-ylmethyl)-N-methyl-aminosulfonyl]phenyl}-4-(2-chlorophenyl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A201" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(isoxazol-3-ylmethyl)-N-methyl-aminosulfonyl]phenyl}-4-(2-fluorophenyl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A202" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(pyridazin-3-ylmethyl)-N-methyl-aminosulfonyl]phenyl}-4-(2-methylphenyl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A203" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(pyridazin-3-ylmethyl)-N-methyl-aminosulfonyl]phenyl}-4-(2-chlorophenyl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A204" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(pyridazin-3-ylmethyl)-N-methyl-aminosulfonyl]phenyl}-4-(2-fluorophenyl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A205" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(pyrazin-2-ylmethyl)-N-methyl-aminosulfonyl]phenyl}-4-(2-methylphenyl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A206" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(pyrazin-2-ylmethyl)-N-methyl-aminosulfonyl]phenyl}-4-(2-chlorophenyl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A207" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(pyrazin-2-ylmethyl)-N-methyl-aminosulfonyl]phenyl}-4-(2-fluorophenyl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A208" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(2-carbamoyl-5-chlorobenzyl)-N-methylaminosulfonyl]phenyl}-4-(2-methylphenyl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A209" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(2-carbamoyl-5-chlorobenzyl)-N-methylaminosulfonyl]phenyl}-4-(2-chlorophenyl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A210" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(2-carbamoyl-5-chlorobenzyl)-N-methylaminosulfonyl]phenyl}-4-(2-fluorophenyl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A211" 5-(2,4-Dihydroxy-5-{N-[2-(2-methylaminoethoxy)benzyl]-N-methylaminosulfonyl}phenyl)-4-(2-methylphenyl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A212" 5-(2,4-Dihydroxy-5-{N-[2-(2-methylaminoethoxy)benzyl]-N-methylaminosulfonyl}phenyl)-4-(2-chlorophenyl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A213" 5-(2,4-Dihydroxy-5-{N-[2-(2-methylaminoethoxy)benzyl]-N-methylaminosulfonyl}phenyl)-4-(2-fluorophenyl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A214" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(2,3-dimethoxybenzyl)-N-methyl-aminosulfonyl]phenyl}-4-(2-methylphenyl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A215" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(2,3-dimethoxybenzyl)-N-methyl-aminosulfonyl]phenyl}-4-(2-chlorophenyl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A216" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(2,3-dimethoxybenzyl)-N-methyl-aminosulfonyl]phenyl}-4-(2-fluorophenyl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A217" 5-(2,4-Dihydroxy-5-{N-[2-(2-cyanoethoxy)benzyl]-N-methyl-aminosulfonyl}phenyl)-4-(2-methylphenyl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A218" 5-(2,4-Dihydroxy-5-{N-[2-(2-cyanoethoxy)benzyl]-N-methyl-aminosulfonyl}phenyl)-4-(2-chlorophenyl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A219" 5-(2,4-Dihydroxy-5-{N-[2-(2-cyanoethoxy)benzyl]-N-methyl-aminosulfonyl}phenyl)-4-(2-fluorophenyl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A220" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(4-fluorobenzyl)-N-methyl-aminosulfonyl]phenyl}-4-(2-methylaminomethylphenyl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A221" 5-{2,4-Dihydroxy-5-[N-(4-fluorobenzyl)-N-methyl-aminosulfonyl]phenyl}-4-(2-aminomethylphenyl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    and pharmaceutically usable salts, solvates, tautomers and stereoisomers thereof, including mixtures thereof in all ratios.
     
    21. Compounds selected from the group
    "A222" 5-[2,4-Dihyd roxy-5-(N-benzyl-N-methylaminosulfonyl)-phenyl]-4-(2-cyanophenyl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A223" 5-[2,4-Dihydroxy-5-(N-benzyl-N-methylaminosulfonyl)-phenyl]-4-(2-cyanophenyl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A224" 5-[2,4-Dihydroxy-5-(N-benzyl-N-methylaminosulfonyl)-phenyl]-4-{4-[2-(piperazin-4-yl)ethoxy]phenyl}-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A225" 5-[2,4-Dihydroxy-5-(N-benzyl-N-methylaminosulfonyl)-phenyl]-4-phenyl-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A226" 5-[2,4-Dihydroxy-5-(N-benzyl-N-methylaminosulfonyl)-phenyl]-4-(2-methylphenyl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A228" 5-[2,4-Dihydroxy-5-(N-benzyl-N-methylaminosulfonyl)-phenyl]-4-(2-fluorophenyl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    and pharmaceutically usable salts, solvates, tautomers and stereoisomers thereof, including mixtures thereof in all ratios.
     
    22. Process for the preparation of compounds of the formula I according to Claims 1-20 and pharmaceutically usable solvates, salts, tautomers and stereoisomers thereof, characterised in that

    a) a compound of the formula II

    in which
    R1, R2, R3, R4, R5 and R6 have the meanings indicated in Claim 1, where NH2 and/or OH groups are in protected form, and
    Z denotes a hydroxyl-protecting group,
    is reacted with
    a compound of the formula III

    in which Y denotes O or S,
    and subsequently the protecting groups are removed,
    or

    b) a compound of the formula IV

    in which
    R1, R2 and R3 have the meanings indicated in Claim 1,

    is reacted with
    a compound of the formula V

    in which R4, R5 and R6 have the meanings indicated in Claim 1 and
    Y denotes O or S,
    to give thiosemicarbazide derivatives, and the latter are subsequently cyclised,
    and/or in that one or more radical(s) R1, R2, R3, R4, R5 and/or R6 in a compound of the formula I are converted into one or more radical(s) R1, R2, R3, R4, R5 and/or R6
    by, for example,

    i) reducing a nitro group to an amino group,

    ii) hydrolysing an ester group to a carboxyl group,

    iii) converting an amino group into an alkylated amine by reductive amination,

    iv) converting an acid chloride into an amide,

    and/or a base or acid of the formula I is converted into one of its salts.
     
    23. Medicaments comprising at least one compound of the formula I or a compound according to Claim 21
    and/or pharmaceutically usable salts, solvates, tautomers and stereoisomers thereof, including mixtures thereof in all ratios, and optionally excipients and/or adjuvants.
     
    24. Use of compounds of the formula I or a compound according to Claim 21, and pharmaceutically usable salts, solvates, tautomers and stereoisomers thereof, including mixtures thereof in all ratios, for the preparation of a medicament for the treatment and/or prophylaxis of diseases in which the inhibition, regulation and/or modulation of HSP90 plays a role.
     
    25. Use according to Claim 24 of compounds of the formula I or a compound according to Claim 21, and pharmaceutically usable salts, solvates, tautomers and stereoisomers thereof, including mixtures thereof in all ratios, for the preparation of a medicament for the treatment or prevention of tumour diseases, viral diseases, for immune suppression in transplants, inflammation-induced diseases, cystic fibrosis, diseases associated with angiogenesis, infectious diseases, autoimmune diseases, ischaemia, fibrogenetic diseases,
    for the promotion of nerve regeneration,
    for the inhibition of the growth of cancer, tumour cells and tumour metastases,
    for the protection of normal cells against toxicity caused by chemotherapy,
    for the treatment of diseases in which incorrect protein folding or aggregation is a principal causal factor.
     
    26. Use according to Claim 25, where the tumour diseases are fibro-sarcoma, myxosarcoma, liposarcoma, chondrosarcoma, osteogenic sarcoma, chordoma, angiosarcoma, endotheliosarcoma, lymphangio-sarcoma, lymphangioendotheliosarcoma, synovioma, mesothelioma, Ewing's tumour, leiosarcoma, rhabdomyosarcoma, colon carcinoma, pancreatic cancer, breast cancer, ovarian cancer, prostate cancer, squamous cell carcinoma, basal cell carcinoma, adenocarcinoma, syringocarcinoma, sebaceous gland carcinoma, papillary carcinoma, papillary adenocarcinomas, cystadenocarcinomas, bone marrow carcinoma, bronchogenic carcinoma, renal cell carcinoma, hepatoma, bile duct carcinoma, choriocarcinoma, seminoma, embryonic carcinoma, Wilm's tumour, cervical cancer, testicular tumour, lung carcinoma, small-cell lung carcinoma, bladder carcinoma, epithelial carcinoma, glioma, astrocytoma, medulloblastoma, craniopharyngioma, ependymoma, pinealoma, haemangioblastoma, acoustic neuroma, oligodendroglioma, meningioma, melanoma, neuroblastoma, retinoblastoma, leukaemia, lymphoma, multiple myeloma, Waldenström's macroglobulinaemia and heavy-chain disease.
     
    27. Use according to Claim 25, where the viral pathogen of the viral diseases is selected from the group consisting of hepatitis type A, hepatitis type B, hepatitis type C, influenza, varicella, adenovirus, herpes simplex type I (HSV-I), herpes simplex type II (HSV-II), cattle plague, rhinovirus, echovirus, rotavirus, respiratory syncytial virus (RSV), papillomavirus, papovavirus, cytomegalovirus, echinovirus, arbovirus, huntavirus, Coxsackie virus, mumps virus, measles virus, rubella virus, polio virus, human immunodeficiency virus type I (HIV-I) and human immunodeficiency virus type II (HIV-II).
     
    28. Use according to Claim 25, where the inflammation-induced diseases are rheumatoid arthritis, asthma, multiple sclerosis, type 1 diabetes, lupus erythematosus, psoriasis and inflammatory bowel disease.
     
    29. Use according to Claim 25, where the diseases associated with angiogenesis are diabetic retinopathy, haemangiomas, endometriosis and tumour angiogenesis.
     
    30. Use according to Claim 25, where the fibrogenetic diseases are dermatosclerosis, polymyositis, systemic lupus, cirrhosis of the liver, keloid formation, interstitial nephritis and pulmonary fibrosis.
     
    31. Use according to Claim 25, where the diseases in which incorrect protein folding or aggregation is a principal causal factor are scrapie, Creutzfeldt-Jakob disease, Huntington's or Alzheimer's.
     
    32. Medicaments comprising at least one compound of the formula I or a compound according to Claim 21 and/or pharmaceutically usable salts, solvates, tautomers and stereoisomers thereof, including mixtures thereof in all ratios, and at least one further medicament active compound.
     
    33. Set (kit) consisting of separate packs of

    (a) an effective amount of a compound of the formula I or a compound according to Claim 21 and/or pharmaceutically usable salts, solvates, tautomers and stereoisomers thereof, including mixtures thereof in all ratios,
    and

    (b) an effective amount of a further medicament active compound.


     


    Revendications

    1. Composés de la formule I

    dans laquelle

    R1 représente OH, OCH3, OCF3, OCHF2, OBzl, OAc, p-méthoxybenzyloxy, SH, S(O)mCH3, SO2NH2, Hal, CF3 ou CH3,

    R2 représente CONA[(CH2)oAr], CONA[(CH2)oHet'], SO2NA[(CH2)oAr'] ou SO2NA[(CH2)oHet'],

    R3 représente H, Hal, CN, NO2, A, Alk, (CH2)nAr, (CH2)nHet', COOH, COOA, COOAr, COOHet', CONH2, CONHA, CONAA', CONHAr, CONAAr, CON(Ar)2, CONHHet', CON(Het')2, NH2, NHA, NHAr, NHHet', NAA', NHCOA, NACOA', NHCOAr, NHCOHet', NHCOOA, NHCOOAr, NHCOOHet', NHCONHA, NHCONHAr, NHCONHHet', OH, OA, OAr, OHet', SH, S(O)mA, S(O)mAr, S(O)mHet', SO2NH2, SO2NHA, SO2NAA', SO2NHAr, SO2NAAr, SO2NHHet', SO2NAHet', SO2NA-benzyle, SO2N(Ar)2 ou SO2N(Het')2,

    R4, R5, R6 représentent, chacun indépendamment des autres, H, Hal, CN, NO2, A, Alk, (CH2)nAr, (CH2)nHet', COOH, COOA, COOAr, COOHet', CONH2, CONHA, CONAA', CONHAr, CONAAr, CON(Ar)2, CONHHet', CON(Het')2, NH2, NHA, NHAr, NHHet', NAA', NHCOA, NHCONH2, NACOA', NHCO(CH2)nAr, NHCOHet', NHCOOA, NHCOOAr, NHCOOHet', NHCONHA, NHCONHAr, NHCONHHet', OH, OA, O(CH2)oHet, O(CH2)oNH2, O(CH2)oCN, OAr, OHet', SH, S(O)mA, S(O)mAr, S(O)mHet', SO2NH2, SO2NHA, SO2NAA', SO2NHAr, SO2NAAr, SO2NHHet', SO2N(Ar)2 ou SO2N(Het')2,

    R4 et R5 représentent ensemble également OCH2O, OCH2CH2O, -CH=CH-CH=CH-, NH-CH=CH ou CH=CH-NH,

    Y représente OH ou SH,

    A, A' représentent, chacun indépendamment de l'autre, alkyle non ramifié ou ramifié comportant 1-10 atomes de C, où un, deux ou trois groupes CH2 peut/peuvent être remplacé(s) par O, S, SO, SO2, NH, NR8 et/ou par des groupes -CH=CH- et/ou en outre, 1-5 atomes de H peut/peuvent être remplacé(s) par F, CI, Br et/ou R7, Alk ou alkyle cyclique comportant 3-7 atomes de C,

    A et A' représentent ensemble également une chaîne alkylène comportant 2, 3, 4, 5 ou 6 atomes de C, où un groupe CH2 peut être remplacé par O, S, SO, SO2, N, NH, NR8, NCOR8 ou NCOOR8,

    Alk représente alkényle comportant 2-6 atomes de C,

    R7 représente CN, COOR9, CONR9R10, NR9R10, NHCOR9, NHCOOR9 ou OR9,

    R8 représente cycloalkyle comportant 3-7 atomes de C, cycloalkylalkylène comportant 4-10 atomes de C, Alk ou alkyle non ramifié ou ramifié comportant 1-6 atomes de C, où un, deux ou trois groupes CH2 peut/peuvent être remplacé(s) par O, S, SO, SO2, NH et/ou en outre 1-5 atomes de H peut/peuvent être remplacé(s) par F et/ou CI,

    R9, R10 représentent, chacun indépendamment de l'autre, H ou alkyle comportant 1-5 atomes de C, où 1-3 groupes CH2 peut/peuvent être remplacé(s) par O, S, SO, SO2, NH, NMe ou NEt et/ou en outre 1-5 atomes de H peut/ peuvent être remplacé(s) par F et/ou CI,

    R9 et R10 représentent ensemble également une chaîne alkylène comportant 2, 3, 4, 5 ou 6 atomes de C, où un groupe CH2 peut être remplacé par O, S, SO, SO2, NH, NR8, NCOR8 ou NCOOR8,

    Ar représente phényle, naphtyle ou biphényle, dont chacun est non substitué ou mono-, di- ou trisubstitué par Hal, A, XR7, Y, CN, phényle, Het", OXHet''', OA, OXR7, S(O)mA, S(O)mXR7, NO2, NH2, NR9R10, NR8R9, CONR9R10, CONR8R9, SO2NR9R10, SO2NR8R9, NR9COR10, NR9CONR9R10 et/ou NR9SO2R10,

    Ar' représente phényle, naphtyle ou biphényle, dont chacun est mono-, di- ou trisubstitué par Hal, A, XR7, XR4, Y, CN, Ar, Het, OA, OXR7, OXR4, S(O)mA, S(O)mXR7, S(O)mXR4, NO2, NH2, NR9R10, NR8R9, CONR9R10, CONR8R9, SO2NR9R10, SO2NR8R9, NR9COR10, NR9CONR9R10 et/ou NR9SO2R10,

    Het représente un hétérocycle saturé, non saturé ou aromatique mono- ou bicyclique comportant de 1 à 4 atomes de N, de O et/ou de S, lequel peut être non substitué ou mono-, di- ou trisubstitué par Hal, A, XR7, Y, CN, Ar, OA, OXR7, S(O)mA, S(O)mXR7, NO2, NH2, NR9R10, NR8R9, CONR9R10, CONR8R9, SO2NR9R10, SO2NR8R9, NR9COR10, NR9CONR9R10, NR9SO2R10, =S, =NR11, =NR11R7 et/ou =O (oxygène carbonyle),

    Het' représente un hétérocycle saturé, non saturé ou aromatique mono- ou bicyclique comportant de 1 à 4 atomes de N, de O et/ou de S, lequel peut être non substitué ou mono-, di- ou trisubstitué par Hal, A, XR7, XR4, Y, CN, Ar, Het, OA, OXR7, OXR4, S(O)mA, S(O)mXR7, S(O)mXR4, NO2, NH2, NR9R10, NR8R9, CONR9R10, CONR8R9, SO2NR9R10 SO2NR8R9 NR9COR10, NR9CONR9R10, NR9SO2R10, =S, =NR11, =NR11R7 et/ou =O (oxygène carbonyle), et/ou où un azote de cycle peut être substitué par -O-,

    Het" représente un hétérocycle aromatique monocyclique comportant 1 à 3 atomes de N, de O et/ou de S,

    Het'" représente un hétérocycle saturé monocyclique comportant 1 à 3 atomes de N, de O et/ou de S,

    X représente alkylène non ramifié ou ramifié comportant 1-10 atomes de C, où un, deux ou trois groupes CH2 peut/peuvent être remplacé(s) par O, S, SO, SO2, NH, NR8 et/ou par des groupes -CH=CH- et/ou en outre 1-5 atomes de H peut/peuvent être remplacé(s) par F, Cl, Br et/ou R7,

    R11 représente H ou A,

    Hal représente F, CI, Br ou I,

    m représente 0, 1 ou 2,

    n représente 0, 1, 2, 3 ou 4,

    o représente 1, 2 ou 3,

    et leurs sels, solvats, tautomères et stéréo-isomères utilisables pharmaceutiquement, y compris leurs mélanges selon toutes proportions.
     
    2. Composés de la formule I selon la revendication 1 dans lesquels
    R1 représente OH ou OCH3,
    et leurs sels, solvats, tautomères et stéréo-isomères utilisables pharmaceutiquement, y compris leurs mélanges selon toutes proportions.
     
    3. Composés selon la revendication 1 ou 2 dans lesquels

    R3 représente H,

    et leurs sels, solvats, tautomères et stéréo-isomères utilisables pharmaceutiquement, y compris leurs mélanges selon toutes proportions.
     
    4. Composés selon une ou plusieurs des revendications 1-3 dans lesquels

    R2 représente CONA[(CH2)oAr], CONA[(CH2)oHet'], SO2NA[(CH2)oAr'] ou SO2NA[(CH2)oHet'],

    où A représente alkyle comportant 1, 2, 3 ou 4 atomes de C, et leurs sels, solvats, tautomères et stéréo-isomères utilisables pharmaceutiquement, y compris leurs mélanges selon toutes proportions.
     
    5. Composés selon une ou plusieurs des revendications 1-4 dans lesquels

    R2 représente CON(CH3)CH2Ar, CON(CH3)CH2Het', SO2N(CH3)CH2Ar' ou SO2N(CH3)CH2Het',

    et leurs sels, solvats, tautomères et stéréo-isomères utilisables pharmaceutiquement, y compris leurs mélanges selon toutes proportions.
     
    6. Composés selon une ou plusieurs des revendications 1-5 dans lesquels

    R4, R5, R6 représentent, chacun indépendamment les uns des autres, H, Hal, CN, A, O(CH2)oHet', O(CH2)oCN, (CH2)oNH2, (CH2)oNHA ou (CH2)oNAA',

    et leurs sels, solvats, tautomères et stéréo-isomères utilisables pharmaceutiquement, y compris leurs mélanges selon toutes proportions.
     
    7. Composés selon une ou plusieurs des revendications 1-6 dans lesquels

    R4, R5 représentent H,

    R6 représente H, Hal, CN, A, O(CH2)oHet', O(CH2)oCN, (CH2)oNH2, (CH2)oNHA ou (CH2)oNAA',

    et leurs sels, solvats, tautomères et stéréo-isomères utilisables pharmaceutiquement, y compris leurs mélanges selon toutes proportions.
     
    8. Composés selon une ou plusieurs des revendications 1-7 dans lesquels

    X représente alkylène comportant 1-6 atomes de C, où un, deux ou trois groupes CH2 peut/peuvent être remplacé(s) par O, NH, et/ou 1-5 atomes de H peut/peuvent être remplacé(s) par F et/ou Cl,

    et leurs sels, solvats, tautomères et stéréo-isomères utilisables pharmaceutiquement, y compris leurs mélanges selon toutes proportions.
     
    9. Composés selon une ou plusieurs des revendications 1-8 dans lesquels

    X représente alkylène comportant 1, 2, 3 ou 4 atomes de C,

    et leurs sels, solvats, tautomères et stéréo-isomères utilisables pharmaceutiquement, y compris leurs mélanges selon toutes proportions.
     
    10. Composés selon une ou plusieurs des revendications 1-9 dans lesquels

    Ar représente phényle qui est non substitué ou mono-, di- ou trisubstitué par Hal, A, XR7, phényle, Het", OXHet"', OA, OXR7 et/ou CONR9R10,

    et leurs sels, solvats, tautomères et stéréo-isomères utilisables pharmaceutiquement, y compris leurs mélanges selon toutes proportions.
     
    11. Composés selon une ou plusieurs des revendications 1-10 dans lesquels

    Ar' représente phényle qui est mono-, di- ou trisubstitué par Hal, A, XR7, OA, OXR7 et/ou CONR9R10,

    et leurs sels, solvats, tautomères et stéréo-isomères utilisables pharmaceutiquement, y compris leurs mélanges selon toutes proportions.
     
    12. Composés selon une ou plusieurs des revendications 1-11 dans lesquels

    R7 représente CN, CONR9R10, NR9R10 ou OR9,

    et leurs sels, solvats, tautomères et stéréo-isomères utilisables pharmaceutiquement, y compris leurs mélanges selon toutes proportions.
     
    13. Composés selon une ou plusieurs des revendications 1-12 dans lesquels

    Het' représente un hétérocycle saturé, non saturé ou aromatique mono- ou bicyclique comportant de 1 à 3 atomes de N, de O et/ou de S, lequel peut être non substitué ou mono-, di- ou trisubstitué par A, Hal, OH et/ou OA et/ou où un azote de cycle peut être substitué par -O-,

    et leurs sels, solvats, tautomères et stéréo-isomères utilisables pharmaceutiquement, y compris leurs mélanges selon toutes proportions.
     
    14. Composés selon une ou plusieurs des revendications 1-13 dans lesquels

    Het' représente pyridyle, N-oxypyridyle, furyle, thiényle, pyrrolyle, oxazolyle, isoxazolyle, imidazolyle, pyrimidinyle, pyrazolyle, thiazolyle, pyrazinyle, pyridazinyle, pyrrolidinyle, pipéridinyle, morpholinyle, pipérazinyle, benzodioxanyle, benzodioxolyle, indolyle, quinolinyle, benzimidazolyle, benzothiadiazolyle ou indazolyle, dont chacun est non substitué ou mono-, di- ou trisubstitué par A, Hal, OH et/ou OA,

    et leurs sels, solvats, tautomères et stéréo-isomères utilisables pharmaceutiquement, y compris leurs mélanges selon toutes proportions.
     
    15. Composés selon une ou plusieurs des revendications 1-14 dans lesquels

    A représente alkyle non ramifié ou ramifié comportant 1-6 atomes de C, où un, deux ou trois groupes CH2 peut/peuvent être remplacé(s) par O, S, SO, SO2, NH et/ou par des groupes -CH=CH- et/ou en outre 1-5 atomes de H peut/peuvent être remplacé(s) par F, CI et/ou Br, Alk ou alkyle cyclique comportant 3-7 atomes de C,

    et leurs sels, solvats, tautomères et stéréo-isomères utilisables pharmaceutiquement, y compris leurs mélanges selon toutes proportions.
     
    16. Composés selon une ou plusieurs des revendications 1-15 dans lesquels

    R9, R10 représentent, chacun indépendamment de l'autre, H ou alkyle comportant 1-5 atomes de C, où 1-5 atomes de H peut/peuvent être remplacé(s) par F et/ou Cl,

    et leurs sels, solvats, tautomères et stéréo-isomères utilisables pharmaceutiquement, y compris leurs mélanges selon toutes proportions.
     
    17. Composés selon une ou plusieurs des revendications 1-16 dans lesquels

    A représente alkyle non ramifié ou ramifié comportant 1-6 atomes de C, où 1-5 atomes de H peut/peuvent être remplacé(s) par F, CI et/ou Br, ou alkyle cyclique comportant 3-7 atomes de C,

    et leurs sels, solvats, tautomères et stéréo-isomères utilisables pharmaceutiquement, y compris leurs mélanges selon toutes proportions.
     
    18. Composés selon une ou plusieurs des revendications 1-17 dans lesquels

    R1 représente OH ou OCH3,

    R2 représente CONA[(CH2)oAr], CONA[(CH2)oHet'], SO2NA[(CHz)oAr'] ou SO2NA[(CH2)oHet'], où A représente alkyle comportant 1, 2, 3 ou 4 atomes de C,

    R3 représente H,

    R4, R5, R6 représentent, chacun indépendamment des autres, H, Hal, CN, A, O(CH2)oHet', O(CH2)oCN, (CH2)oNH2, (CH2)oNHA ou (CH2)oNAA',

    X représente alkylène comportant 1-6 atomes de C, où un, deux ou trois groupes CH2 peut/peuvent être remplacé(s) par O, NH, et/ou 1-5 atomes de H peut/ peuvent être remplacé(s) par F et/ou Cl,

    Ar représente phényle qui est non substitué ou mono-, di-ou trisubstitué par Hal, A, XR7, phényle, Het", OXHet'", OA, OXR7 et/ou CONR9R10,

    Ar' représente phényle qui est mono-, di- ou trisubstitué par Hal, A, XR7, OA, OXR7 et/ou CONR9R10,

    R7 représente CN, CONR9R10, NR9R10 ou OR9,

    Het' représente un hétérocycle saturé, non saturé ou aromatique mono- ou bicyclique comportant de 1 à 3 atomes de N, de O et/ou de S, lequel peut être non substitué ou mono-, di- ou trisubstitué par A, Hal, OH et/ou OA et/ou où un azote de cycle peut être substitué par -O-,

    A représente alkyle non ramifié ou ramifié comportant 1-6 atomes de C, où un, deux ou trois groupes CH2 peut/peuvent être remplacé(s) par O, S, SO, SO2, NH et/ou par des groupes -CH=CH- et/ou en outre 1-5 atomes de H peut/peuvent être remplacé(s) par F, Cl et/ou Br, Alk ou alkyle cyclique comportant 3-7 atomes de C,

    R9, R10 représentent, chacun indépendamment de l'autre, H ou alkyle comportant 1-5 atomes de C, où 1-5 atomes de H peut/peuvent être remplacé(s) par F et/ou CI,

    et leurs sels, solvats, tautomères et stéréo-isomères utilisables pharmaceutiquement, y compris leurs mélanges selon toutes proportions.
     
    19. Composés selon une ou plusieurs des revendications 1-18 dans lesquels

    R1 représente OH ou OCH3,

    R2 représente CON(CH3)CH2Ar, CON(CH3)CH2Het', SO2N(CH3)CH2Ar' ou SO2N(CH3)CH2Het',

    R3 représente H,

    R4, R5 représente H,

    R6 représente H, Hal, CN, A, O(CH2)oHet', O(CH2)oCN, (CH2)oNH2, (CH2)oNHA ou (CH2)oNAA',

    X représente alkylène comportant 1, 2, 3 ou 4 atomes de C,

    Ar représente phényle qui est non substitué ou mono-, di-ou trisubstitué par Hal, A, XR7, phényle, Het", OXHet"', OA, OXR7 et/ou CONR9R10,

    Ar' représente phényle qui est mono-, di- ou trisubstitué par Hal, A, XR7, OA, OXR7 et/ou CONR9R10,

    R7 représente CN, CONR9R10, NR9R10 ou OR9,

    Het' représente pyridyle, N-oxypyridyle, furyle, thiényle, pyrrolyle, oxazolyle, isoxazolyle, imidazolyle, pyrimidinyle, pyrazolyle, thiazolyle, pyrazinyle, pyridazinyle, pyrrolidinyle, pipéridinyle, morpholinyle, pipérazinyle, benzodioxanyle, benzodioxolyle, indolyle, quinolinyle, benzimidazolyle, benzothiadiazolyle ou indazolyle, dont chacun est non substitué ou mono-, di- ou trisubstitué par A, Hal, OH et/ou OA,

    A représente alkyle non ramifié ou ramifié comportant 1-6 atomes de C, où 1-5 atomes de H peut/peuvent être remplacé(s) par F, Cl et/ou Br, ou alkyle cyclique comportant 3-7 atomes de C,

    R9, R10 représentent, chacun indépendamment de l'autre, H ou alkyle comportant 1-5 atomes de C, où 1-5 atomes de H peut/peuvent être remplacé(s) par F et/ou CI,

    et leurs sels, solvats, tautomères et stéréo-isomères utilisables pharmaceutiquement, y compris leurs mélanges selon toutes proportions.
     
    20. Composés selon la revendication 1 choisis parmi le groupe
    Composé No.Nom et/ou structure
    "A1" 5-[2,4-dihydroxy-5-(N-benzyl-N-méthylaminocarbonyl)-phényl]-4-(2-méthylphényl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A2"

    "A3" 5-[2,4-dihydroxy-5-(N-benzyl-N-méthylaminocarbonyl)-phényl]-4-phényl-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
     

    "A4" 5-[2,4-dihydroxy-5-(N-benzyl-N-méthylaminocarbonyl)-phényl]-4-(2-chlorophényl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
     

    "A5" 5-[2,4-dihydroxy-5-(N-benzyl-N-méthylaminocarbonyl)-phényl]-4-(2-fluorophényl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A6" 5-{2,4-dihydroxy-5-[N-(2-méthoxybenzyl)-N-méthylamino-carbonyl]phényl}-4-(2-méthylphényl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
     

    "A6a" 5-{2,4-dihydroxy-5-[N-(3-méthoxybenzyl)-N-méthylamino-carbonyl]phényl}-4-(2-méthylphényl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
       
    "A6b" 5-{2,4-dihydroxy-5-[N-(4-méthoxybenzyl)-N-méthylamino-carbonyl]phényl}-4-(2-méthylphényl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A7" 5-{2,4-dihydroxy-5-[N-(2-méthoxybenzyl)-N-méthylamino-carbonyl]phényl}-4-(2-chlorophényl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A8" 5-{2,4-dihydroxy-5-[N-(2-méthoxybenzyl)-N-méthylamino-carbonyl]phényl}-4-(2-fluorophényl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A9" 5-{2,4-dihydroxy-5-[N-(2-fluorobenzyl)-N-méthylamino-carbonyl]phényl}-4-(2-méthylphényl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A10" 5-{2,4-dihydroxy-5-[N-(2-fluorobenzyl)-N-méthylamino-carbonyl]phényl}-4-(2-chlorophényl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A11" 5-{2,4-dihydroxy-5-[N-(2-fluorobenzyl)-N-méthylamino-carbonyl]phényl}-4-(2-fluorophényl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A12" 5-{2,4-dihydroxy-5-[N-(4-fluorobenzyl)-N-méthylamino-carbonyl]phényl}-4-(2-méthylphényl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A13" 5-{2,4-dihydroxy-5-[N-(4-fluorobenzyl)-N-méthylamino-carbonyl]phényl}-4-(2-chlorophényl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A14" 5-{2,4-dihydroxy-5-[N-(4-fluorobenzyl)-N-méthylamino-carbonyl]phényl}-4-(2-fluorophényl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A15" 5-{2,4-dihydroxy-5-[N-(3-fluorobenzyl)-N-méthylamino-carbonyl]phényl}-4-(2-méthylphényl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A16" 5-{2,4-dihydroxy-5-[N-(3-fluorobenzyl)-N-méthylamino-carbonyl]phényl}-4-(2-chlorophényl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A17" 5-{2,4-dihydroxy-5-[N-(3-fluorobenzyl)-N-méthylamino-carbonyl]phényl}-4-(2-fluorophényl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A18" 5-{2,4-dihydroxy-5-[N-(3-méthylbenzyl)-N-méthylamino-carbonyl]phényl}-4-(2-méthylphényl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A18a" 5-{2,4-dihydroxy-5-[N-(2-méthylbenzyl)-N-méthylamino-carbonyl]phényl}-4-(2-méthylphényl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A19" 5-{2,4-dihydroxy-5-[N-(3-méthylbenzyl)-N-méthylamino-carbonyl]phényl}-4-(2-chlorophényl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A20" 5-{2,4-dihydroxy-5-[N-(3-méthylbenzyl)-N-méthylamino-carbonyl]phényl}-4-(2-fluorophényl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A21" 5-{2,4-dihydroxy-5-[N-(4-méthylbenzyl)-N-méthylamino-carbonyl]phényl}-4-(2-méthylphényl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A22" 5-{2,4-dihydroxy-5-[N-(4-méthylbenzyl)-N-méthylamino-carbonyl]phényl}-4-(2-chlorophényl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A23" 5-{2,4-dihydroxy-5-[N-(4-méthylbenzyl)-N-méthylamino-carbonyl]phényl}-4-(2-fluorophényl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A24" 5-{2,4-dihydroxy-5-[N-(3-chlorobenzyl)-N-méthylamino-carbonyl]phényl}-4-(2-méthylphényl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A25" 5-{2,4-dihydroxy-5-[N-(3-chlorobenzyl)-N-méthylamino-carbonyl]phényl}-4-(2-chlorophényl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A26" 5-{2,4-dihydroxy-5-[N-(3-chlorobenzyl)-N-méthylamino-carbonyl]phényl}-4-(2-fluorophényl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A27" 5-{2,4-dihydroxy-5-[N-(2-chlorobenzyl)-N-méthylamino-carbonyl]phényl}-4-(2-méthylphényl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A28" 5-{2,4-dihydroxy-5-[N-(2-chlorobenzyl)-N-méthylamino-carbonyl]phényl}-4-(2-chlorophényl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A29" 5-{2,4-dihydroxy-5-[N-(2-chlorobenzyl)-N-méthylamino-carbonyl]phényl}-4-(2-fluorophényl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A30" 5-{2,4-dihydroxy-5-[N-(pyridin-2-ylméthyl)-N-méthylamino-carbonyl]phényl}-4-(2-méthylphényl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
     

    "A31" 5-{2,4-dihydroxy-5-[N-(pyridin-2-ylméthyl)-N-méthylamino-carbonyl]phényl}-4-(2-chlorophényl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A32" 5-{2,4-dihydroxy-5-[N-(pyridin-2-ylméthyl)-N-méthylamino-carbonyl]phényl}-4-(2-fluorophényl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A33" 5-{2,4-dihydroxy-5-[N-(pyridin-3-ylméthyl)-N-méthylamino-carbonyl]phényl}-4-(2-méthylphényl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A34" 5-{2,4-dihydroxy-5-[N-(pyridin-3-ylméthyl)-N-méthylamino-carbonyl]phényl}-4-(2-chlorophényl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A35" 5-{2,4-dihydroxy-5-[N-(pyridin-3-ylméthyl)-N-méthylamino-carbonyl]phényl}-4-(2-fluorophényl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A36" 5-{2,4-dihydroxy-5-[N-(pyridin-4-ylméthyl)-N-méthylamino-carbonyl]phényl}-4-(2-méthylphényl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A37" 5-{2,4-dihydroxy-5-[N-(pyridin-4-ylméthyl)-N-méthylamino-carbonyl]phényl}-4-(2-chlorophényl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A38" 5-{2,4-dihydroxy-5-[N-(pyridin-4-ylméthyl)-N-méthylamino-carbonyl]phényl}-4-(2-fluorophényl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A39" 5-{2,4-dihydroxy-5-[N-(1-oxypyridin-2-ylméthyl)-N-méthyl-aminocarbonyl]phényl}-4-(2-méthylphényl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
     

    "A40" 5-{2,4-dihydroxy-5-[N-(1-oxypyridin-2-ylméthyl)-N-méthl-aminocarbonyl]phényl}-4-(2-chlorophényl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A41" 5-{2,4-dihydroxy-5-[N-(1-oxypyridin-2-ylméthyl)-N-méthyl-aminocarbonyl]phényl}-4-(2-fluorophényl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A42" 5-{2,4-dihydroxy-5-[N-(1-oxypyridin-3-ylméthyl)-N-méthyl-aminocarbonyl]phényl}-4-(2-méthylphényl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A43" 5-{2,4-dihydroxy-5-[N-(1-oxypyridin-3-ylméthyl)-N-méthyl-aminocarbonyl]phényl}-4-(2-chlorophényl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A44" 5-{2,4-dihydroxy-5-[N-(1-oxypyridin-3-ylméthyl)-N-méthyl-aminocarbonyl]phényl}-4-(2-fluorophényl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A45" 5-{2,4-dihydroxy-5-[N-(1-oxypyridin-4-ylméthyl)-N-méthyl-aminocarbonyl]phényl}-4-(2-méthylphényl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A46" 5-{2,4-dihydroxy-5-[N-(1-oxypyridin-4-ylméthyl)-N-méthyl-aminocarbonyl]phényl}-4-(2-chlorophényl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A47" 5-{2,4-dihydroxy-5-[N-(1-oxypyridin-4-ylméthyl)-N-méthyl-aminocarbonyl]phényl}-4-(2-fluorophényl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A48" 5-{2,4-dihydroxy-5-[N-(2-chloro-6-fluorobenzyl)-N-méthyl-aminocarbonyl]phényl}-4-(2-méthylphényl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A49" 5-{2,4-dihydroxy-5-[N-(2-chloro-6-fluorobenzyl)-N-méthyl-aminocarbonyl]phényl}-4-(2-chlorophényl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A50" 5-{2,4-dihydroxy-5-[N-(2-chloro-6-fluorobenzyl)-N-méthyl-aminocarbonyl]phényl}-4-(2-fluorophényl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A51" 5-{2,4-dihydroxy-5-[N-(3-chloro-6-méthoxybenzyl)-N-méthyl-aminocarbonyl]phényl}-4-(2-méthylphényl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A52" 5-{2,4-dihydroxy-5-[N-(3-chloro-6-méthoxybenzyl)-N-méthyl-aminocarbonyl]phényl}-4-(2-chlorophényl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A53" 5-{2,4-dihydroxy-5-[N-(3-chloro-6-méthoxybenzyl)-N-méthyl-aminocarbonyl]phényl}-4-(2-fluorophényl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A54" 5-{2,4-dihydroxy-5-[N-(3-fluoro-6-méthoxybenzyl)-N-méthyl-aminocarbonyl]phényl}-4-(2-méthylphényl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A55" 5-{2,4-dihydroxy-5-[N-(3-fluoro-6-méthoxybenzyl)-N-méthyl-aminocarbonyl]phényl}-4-(2-chlorophényl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A56" 5-{2,4-dihydroxy-5-[N-(3-fluoro-6-méthoxybenzyl)-N-méthyl-aminocarbonyl]phényl}-4-(2-fluorophényl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A57" 5-{2,4-dihydroxy-5-[N-(furan-2-ylméthyl)-N-méthylamino-carbonyl]phényl}-4-(2-méthylphényl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A57a" 5-{2,4-dihydroxy-5-[N-(furan-2-ylméthyl)-N-méthylamino-carbonyl]phényl}-4-phényl-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A57b" 5-{2,4-dihydroxy-5-[N-(furan-2-ylméthyl)-N-méthylamino-carbonyl]phényl}-4-(3-méthylphényl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A58" 5-{2,4-dihydroxy-5-[N-(furan-2-ylméthyl)-N-méthylamino-carbonyl]phényl}-4-(2-chlorophényl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A58a" 5-{2,4-dihydroxy-5-[N-(furan-2-ylméthyl)-N-méthylamino-carbonyl]phényl}-4-(3-chlorophényl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A58b" 5-{2,4-dihydroxy-5-[N-(furan-2-ylméthyl)-N-méthylamino-carbonyl]phényl}-4-(3,5-dichlorophényl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A58c" 5-{2,4-dihydroxy-5-[N-(furan-2-ylméthyl)-N-méthylamino-carbonyl]phényl}-4-(4-chlorophényl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A59" 5-{2,4-dihydroxy-5-[N-(furan-2-ylméthyl)-N-méthylamino-carbonyl]phényl}-4-(2-fluorophényl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A59a" 5-{2,4-dihydroxy-5-[N-(furan-2-ylméthyl)-N-méthylamino-carbonyl]phényl}-4-(3-fluorophényl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A59b" 5-{2,4-dihydroxy-5-[N-(furan-2-ylméthyl)-N-méthylamino-carbonyl]phényl}-4-(3-éthylphényl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A60" 5-{2,4-dihydroxy-5-[N-(furan-3-ylméthyl)-N-méthylamino-carbonyl]phényl}-4-(2-méthylphényl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A61" 5-{2,4-dihydroxy-5-[N-(furan-3-ylméthyl)-N-méthylamino-carbonyl]phényl}-4-(2-chlorophényl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A62" 5-{2,4-dihydroxy-5-[N-(furan-3-ylméthyl)-N-méthylamino-carbonyl]phényl}-4-(2-fluorophényl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A62a" 5-{2,4-dihydroxy-5-[N-(thiophen-2-ylméthyl)-N-méthylamino-carbonyl]phényl}-4-(2-méthylphényl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A62b" 5-{2,4-dihydroxy-5-[N-(furan-2-ylméthyl)-N-méthylamino-carbonyl]phényl}-4-(3-méthoxyphényl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A62c" 5-{2,4-dihydroxy-5-[N-(furan-2-ylméthyl)-N-méthylamino-carbonyl]phényl}-4-(2-éthylphényl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A63"

    "A64"

    "A65"

    "A66"

    "A67"

    "A68"

    "A69" 5-{2,4-dihydroxy-5-[N-(2-aminoéthoxybenzyl)-N-méthyl-aminocarbonyl]phényl}-4-(2-méthylphényl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A70" 5-{2,4-dihydroxy-5-[N-(2-aminoéthoxybenzyl)-N-méthyl-aminocarbonyl]phényl}-4-(2-chlorophényl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A71" 5-{2,4-dihydroxy-5-[N-(2-aminoéthoxybenzyl)-N-méthyl-aminocarbonyl]phényl}-4-(2-fluorophényl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A72" 5-{2,4-dihydroxy-5-[N-(2-hydroxyéthoxybenzyl)-N-méthyl-aminocarbonyl]phényl}-4-(2-méthylphényl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A73" 5-{2,4-dihydroxy-5-[N-(2-hydroxyéthoxybenzyl)-N-méthyl-aminocarbonyl]phényl}-4-(2-chlorophényl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A74" 5-{2,4-dihydroxy-5-[N-(2-hydroxyéthoxybenzyl)-N-méthyl-aminocarbonyl]phényl}-4-(2-fluorophényl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A75"

    "A76"

    "A77"

    "A78"

    "A79"

    "A80"

    "A81" 5-{2,4-dihydroxy-5-[N-(1-méthylpyrrol-2-ylméthyl)-N-méthyl-aminocarbonyl]phényl}-4-(2-méthylphényl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
     

    "A82" 5-{2,4-dihydroxy-5-[N-(1-méthylpyrrol-2-ylméthyl)-N-méthyl-aminocarbonyl]phényl}-4-(2-chlorophényl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A83" 5-{2,4-dihydroxy-5-[N-(1-méthylpyrrol-2-ylméthyl)-N-méthyl-aminocarbonyl]phényl}-4-(2-fluorophényl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A84" 5-{2,4-dihydroxy-5-[N-(isoxazol-3-ylméthyl)-N-méthylamino-carbonyl]phényl}-4-(2-méthylphényl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A85" 5-{2,4-dihydroxy-5-[N-(isoxazol-3-ylméthyl)-N-méthylamino-carbonyl]phényl}-4-(2-chlorophényl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A86" 5-{2,4-dihydroxy-5-[N-(isoxazol-3-ylméthyl)-N-méthylamino-carbonyl]phényl}-4-(2-fluorophényl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A87" 5-{2,4-dihydroxy-5-[N-(pyridazin-3-ylméthyl)-N-méthylamino-carbonyl]phényl}-4-(2-méthylphényl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A88" 5-{2,4-dihydroxy-5-[N-(pyridazin-3-ylméthyl)-N-méthylamino-carbonyl]phényl}-4-(2-chlorophényl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A89" 5-{2,4-dihydroxy-5-[N-(pyridazin-3-ylméthyl)-N-méthylamino-carbonyl]phényl}-4-(2-fluorophényl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A90" 5-{2,4-dihydroxy-5-[N-(pyrazin-2-ylméthyl)-N-méthylamino-carbonyl]phényl}-4-(2-méthylphényl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A91" 5-{2,4-dihydroxy-5-[N-(pyrazin-2-ylméthyl)-N-méthylamino-carbonyl]phényl}-4-(2-chlorophényl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A92" 5-{2,4-dihydroxy-5-[N-(pyrazin-2-ylméthyl)-N-méthylamino-carbonyl]phényl}-4-(2-fluorophényl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A93" 5-{2,4-dihydroxy-5-[N-(2-aminocarbonyl-5-chlorobenzyl)-N-méthylaminocarbonyl]phényl}-4-(2-méthylphényl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A94" 5-{2,4-dihydroxy-5-[N-(2-aminocarbonyl-5-chlorobenzyl)-N-méthylaminocarbonyl]phényl}-4-(2-chlorophényl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A95" 5-{2,4-dihydroxy-5-[N-(2-aminocarbonyl-5-chlorobenzyl)-N-méthylaminocarbonyl]phényl}-4-(2-fluorophényl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A96" 5-(2,4-dihydroxy-5-{N-[3-(2-méthylaminoéthoxy)benzyl]-N-méthylaminocarbonyl}phényl)-4-(2-méthylphényl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
     

    "A97" 5-(2,4-dihydroxy-5-{N-[3-(2-méthylaminoéthoxy)benzyl]-N-méthylaminocarbonyl}phényl)-4-(2-chlorophényl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A98" 5-(2,4-dihydroxy-5-{N-[3-(2-méthylaminoéthoxy)benzyl]-N-méthylaminocarbonyl}phényl)-4-(2-fluorophényl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A99" 5-{2,4-dihydroxy-5-[N-(2,3-diméthoxybenzyl)-N-méthyl-aminocarbonyl]phényl}-4-(2-méthylphényl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A100" 5-{2,4-dihydroxy-5-[N-(2,3-diméthoxybenzyl)-N-méthyl-aminocarbonyl]phényl}-4-(2-chlorophényl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A101" 5-{2,4-dihydroxy-5-[N-(2,3-diméthoxybenzyl)-N-méthyl-aminocarbonyl]phényl}-4-(2-fluorophényl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A102" 5-(2,4-dihydroxy-5-{N-[2-(2-cyanoéthoxy)benzyl]-N-méthyl-aminocarbonyl}phényl)-4-(2-méthylphényl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A103" 5-(2,4-dihydroxy-5-{N-[2-(2-cyanoéthoxy)benzyl]-N-méthyl-aminocarbonyl}phényl)-4-(2-chlorophényl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A104" 5-(2,4-dihydroxy-5-{N-[2-(2-cyanoéthoxy)benzyl]-N-méthyl-aminocarbonyl}phényl)-4-(2-fluorophényl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A105" 5-{2,4-dihydroxy-5-[N-(4-fluorobenzyl)-N-méthylamino-carbonyl]phényl}-4-(2-méthylaminométhylphényl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A106" 5-{2,4-dihydroxy-5-[N-(4-fluorobenzyl)-N-méthylamino-carbonyl]phényl}-4-(3-aminométhylphényl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A107" 5-[2,4-dihydroxy-5-(N-benzyl-N-méthylaminocarbonyl)-phényl]-4-(2-cyanophényl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A108" 5-[2,4-dihydroxy-5-(N-benzyl-N-méthylaminocarbonyl)-phényl]-4-(2-éthylphényl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A109" 5-{2,4-dihydroxy-5-[N-(benzo-1,4-dioxan-5-yl)-N-méthyl-aminocarbonyl]phényl}-4-(2-méthylphényl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
     

    "A110" 5-{2,4-dihydroxy-5-[N-(2-isopropylbenzyl)-N-méthylamino-carbonyl]phényl}-4-(2-chlorophényl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A111" 5-{2,4-dihydroxy-5-[N-(2-aminométhylbenzyl)-N-méthyl-aminocarbonyl]phényl}-4-(2-chlorophényl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A112" 5-{2,4-dihydroxy-5-[N-(2-méthylaminométhylbenzyl)-N-méthylaminocarbonyl]phényl}-4-(2-chlorophényl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A113" 5-(2,4-dihydroxy-5-{N-[2-(2-méthoxyéthoxy)benzyl]-N-méthylaminocarbonyl}phényl)-4-(2-chlorophényl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A114" 5-{2,4-dihydroxy-5-[N-(2-isopropylaminométhylbenzyl)-N-méthylaminocarbonyl]phényl}-4-(2-méthylphényl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A115" 5-[2,4-dihydroxy-5-(N-benzyl-N-méthylaminocarbonyl)-phényl]-4-[4-(3-cyanopropoxy)phényl]-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A116" 5-{2,4-dihydroxy-5-[N-(2-aminométhylbenzyl)-N-méthyl-aminocarbonyl]phényl}-4-(2-fluorophényl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A116a" 5-[2-Hydroxy-4-méthoxy-5-(N-benzyl-N-méthylamino-carbonyl)phényl]-4-(2-méthylphényl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A116b" 2,4-dihydroxy-N-méthyl-5-(5-oxo-4-o-tolyl-4,5-dihydro-1H-1,2,4-triazol-3-yl)-N-(2-pyridin-3-ylbenzyl)benzamide
     

    "A116c" 2,4-dihydroxy-N-méthyl-N-[3-(2-morpholin-4-yléthoxy)-benzyl]-5-(5-oxo-4-o-tolyl-4,5-dihydro-1H-1,2,4-triazol-3-yl)benzamide
     

    "A116d" 2,4-dihydroxy-N-méthyl-5-(5-oxo-4-o-tolyl-4,5-dihydro-1H-1,2,4-triazol-3-yl)-N-(3-pyrimidin-5-ylbenzyl)benzamide
     

    "A117" 5-{2,4-dihydroxy-5-[N-(2-aminométhylbenzyl)-N-méthyl-aminocarbonyl]phényl}-4-(2-méthylphényl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A117a" 5-[2,4-dihydroxy-5-(N-propyl-N-méthylsulfamoyl)phényl]-4-(2-chlorophényl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A118" 5-{2,4-dihydroxy-5-[N-(2-méthoxybenzyl)-N-méthylamino-sulfonyl]phényl}-4-(2-méthylphényl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
     

    "A119" 5-{2,4-dihydroxy-5-[N-(2-méthoxybenzyl)-N-méthylamino-sulfonyl]phényl}-4-(2-chlorophényl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A120" 5-{2,4-dihydroxy-5-[N-(2-méthoxybenzyl)-N-méthylamino-sulfonyl]phényl}-4-(2-fluorophényl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A121" 5-{2,4-dihydroxy-5-[N-(2-fluorobenzyl)-N-méthylamino-sulfonyl]phényl}-4-(2-méthylphényl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A122" 5-{2,4-dihydroxy-5-[N-(2-fluorobenzyl)-N-méthylamino-sulfonyl]phényl}-4-(2-chlorophényl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A123" 5-{2,4-dihydroxy-5-[N-(2-fluorobenzyl)-N-méthylamino-sulfonyl]phényl}-4-(2-fluorophényl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A124" 5-{2,4-dihydroxy-5-[N-(4-fluorobenzyl)-N-méthylamino-sulfonyl]phényl}-4-(2-méthylphényl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A125" 5-{2,4-dihydroxy-5-[N-(4-fluorobenzyl)-N-méthylamino-sulfonyl]phényl}-4-(2-chlorophényl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A126" 5-{2,4-dihydroxy-5-[N-(4-fluorobenzyl)-N-méthylamino-sulfonyl]phényl}-4-(2-fluorophényl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A127" 5-{2,4-dihydroxy-5-[N-(3-fluorobenzyl)-N-méthylamino-sulfonyl]phényl}-4-(2-méthylphényl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A128" 5-{2,4-dihydroxy-5-[N-(3-fluorobenzyl)-N-méthylamino-sulfonyl]phényl}-4-(2-chlorophényl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A129" 5-{2,4-dihydroxy-5-[N-(3-fluorobenzyl)-N-méthylamino-sulfonyl]phényl}-4-(2-fluorophényl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A130" 5-{2,4-dihydroxy-5-[N-(3-méthylbenzyl)-N-méthylamino-sulfonyl]phényl}-4-(2-méthylphényl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A131" 5-{2,4-dihydroxy-5-[N-(3-méthylbenzyl)-N-méthylamino-sulfonyl]phényl}-4-(2-chlorophényl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A132" 5-{2,4-dihydroxy-5-[N-(3-méthylbenzyl)-N-méthylamino-sulfonyl]phényl}-4-(2-fluorophényl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A133" 5-{2,4-dihydroxy-5-[N-(4-méthylbenzyl)-N-méthylamino-sulfonyl]phényl}-4-(2-méthylphényl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A134" 5-{2,4-dihydroxy-5-[N-(4-méthylbenzyl)-N-méthylamino-sulfonyl]phényl}-4-(2-chlorophényl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A135" 5-{2,4-dihydroxy-5-[N-(4-méthylbenzyl)-N-méthylamino-sulfonyl]phényl}-4-(2-fluorophényl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A136" 5-{2,4-dihydroxy-5-[N-(3-chlorobenzyl)-N-méthylamino-sulfonyl]phényl}-4-(2-méthylphényl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A137" 5-{2,4-dihydroxy-5-[N-(3-chlorobenzyl)-N-méthylamino-sulfonyl]phényl}-4-(2-chlorophényl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A138" 5-{2,4-dihydroxy-5-[N-(3-chlorobenzyl)-N-méthylamino-sulfonyl]phényl}-4-(2-fluorophényl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A139" 5-{2,4-dihydroxy-5-[N-(2-chlorobenzyl)-N-méthylamino-sulfonyl]phényl}-4-(2-méthylphényl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A140" 5-{2,4-dihydroxy-5-[N-(2-chlorobenzyl)-N-méthylamino-sulfonyl]phényl}-4-(2-chlorophényl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A141" 5-{2,4-dihydroxy-5-[N-(2-chlorobenzyl)-N-méthylamino-sulfonyl]phényl}-4-(2-fluorophényl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A142" 5-{2,4-dihydroxy-5-[N-(pyridin-2-ylméthyl)-N-méthylamino-sulfonyl]phényl}-4-(2-méthylphényl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A143" 5-{2,4-dihydroxy-5-[N-(pyridin-2-ylméthyl)-N-méthylamino-sulfonyl]phényl}-4-(2-chlorophényl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A144" 5-{2,4-dihydroxy-5-[N-(pyridin-2-ylméthyl)-N-méthylamino-sulfonyl]phényl}-4-(2-fluorophényl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A145" 5-{2,4-dihydroxy-5-[N-(pyridin-3-ylméthyl)-N-méthylamino-sulfonyl]phényl}-4-(2-méthylphényl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A146" 5-{2,4-dihydroxy-5-[N-(pyridin-3-ylméthyl)-N-méthylamino-sulfonyl]phényl}-4-(2-chlorophényl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A147" 5-{2,4-dihydroxy-5-[N-(pyridin-3-ylméthyl)-N-méthylamino-sulfonyl]phényl}-4-(2-fluorophényl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A148" 5-{2,4-dihydroxy-5-[N-(pyridin-4-ylméthyl)-N-méthylamino-sulfonyl]phényl}-4-(2-méthylphényl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A149" 5-{2,4-dihydroxy-5-[N-(pyridin-4-ylméthyl)-N-méthylamino-sulfonyl]phényl}-4-(2-chlorophényl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A150" 5-{2,4-dihydroxy-5-[N-(pyridin-4-ylméthyl)-N-méthylamino-sulfonyl]phényl}-4-(2-fluorophényl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A151" 5-{2,4-dihydroxy-5-[N-(1-oxypyridin-2-ylméthyl)-N-méthyl-aminosulfonyl]phényl}-4-(2-méthylphényl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A152" 5-{2,4-dihydroxy-5-[N-(1-oxypyridin-2-ylméthyl)-N-méthyl-aminosulfonyl]phényl}-4-(2-chlorophényl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A153" 5-{2,4-dihydroxy-5-[N-(1-oxypyridin-2-ylméthyl)-N-méthyl-aminosulfonyl]phényl}-4-(2-fluorophényl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A154" 5-{2,4-dihydroxy-5-[N-(1-oxypyridin-3-ylméthyl)-N-méthyl-aminosulfonyl]phényl}-4-(2-méthylphényl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A155" 5-{2,4-dihydroxy-5-[N-(1-oxypyridin-3-ylméthyl)-N-méthyl-aminosulfonyl]phényl}-4-(2-chlorophényl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A156" 5-{2,4-dihydroxy-5-[N-(1-oxypyridin-3-ylméthyl)-N-méthyl-aminosulfonyl]phényl}-4-(2-fluorophényl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A157" 5-{2,4-dihydroxy-5-[N-(1-oxypyridin-4-ylméthyl)-N-méthyl-aminosulfonyl]phényl}-4-(2-méthylphényl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A158" 5-{2,4-dihydroxy-5-[N-(1-oxypyridin-4-ylméthyl)-N-méthyl-aminosulfonyl]phényl}-4-(2-chlorophényl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A159" 5-{2,4-dihydroxy-5-[N-(1-oxypyridin-4-ylméthyl)-N-méthyl-aminosulfonyl]phényl}-4-(2-fluorophényl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A160" 5-{2,4-dihydroxy-5-[N-(2-chloro-6-fluorobenzyl)-N-méthyl-aminosulfonyl]phényl}4-(2-méthylphényl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A161" 5-{2,4-dihydroxy-5-[N-(2-chloro-6-fluorobenzyl)-N-méthyl-aminosulfonyl]phényl}-4-(2-chlorophényl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A162" 5-{2,4-dihydroxy-5-[N-(2-chloro-6-fluorobenzyl)-N-méthyl-aminosulfonyl]phényl}-4-(2-fluorophényl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A163" 5-{2,4-dihydroxy-5-[N-(3-chloro-6-méthoxybenzyl)-N-méthyl-aminosulfonyl]phényl}-4-(2-méthylphényl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A164" 5-{2,4-dihydroxy-5-[N-(3-chloro-6-méthoxybenzyl)-N-méthyl-aminosulfonyl]phényl}-4-(2-chlorophényl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A165" 5-{2,4-dihydroxy-5-[N-(3-chloro-6-méthoxybenzyl)-N-méthyl-aminosulfonyl]phényl}-4-(2-fluorophényl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A166" 5-{2,4-dihydroxy-5-[N-(3-fluoro-6-méthoxybenzyl)-N-méthyl-aminosulfonyl]phényl}-4-(2-méthylphényl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A167" 5-{2,4-dihydroxy-5-[N-(3-fluoro-6-méthoxybenzyl)-N-méthyl-aminosulfonyl]phényl}-4-(2-chlorophényl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A168" 5-{2,4-dihydroxy-5-[N-(3-fluoro-6-méthoxybenzyl)-N-méthyl-aminosulfonyl]phényl}-4-(2-fluorophényl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A169" 5-{2,4-dihydroxy-5-[N-(2,3-diméthoxybenzyl)-N-méthyl-aminosulfonyl]phényl}-4-(2-méthylphényl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A170" 5-{2,4-dihydroxy-5-[N-(2,3-diméthoxybenzyl)-N-méthyl-aminosulfonyl]phényl}-4-(2-chlorophényl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A171" 5-{2,4-dihydroxy-5-[N-(2,3-diméthoxybenzyl)-N-méthyl-aminosulfonyl]phényl}-4-(2-fluorophényl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A172" 5-{2,4-dihydroxy-5-[N-(furan-2-ylméthyl)-N-méthylamino-sulfonyl]phényl}-4-(2-méthylphényl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A173" 5-{2,4-dihydroxy-5-[N-(furan-2-ylméthyl)-N-méthylamino-sulfonyl]phényl}-4-(2-chlorophényl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A174" 5-{2,4-dihydroxy-5-[N-(furan-2-ylméthyl)-N-méthylamino-sulfonyl]phényl}-4-(2-fluorophényl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A175" 5-{2,4-dihydroxy-5-[N-(furan-3-ylméthyl)-N-méthylamino-sulfonyl]phényl}-4-(2-méthylphényl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A176" 5-{2,4-dihydroxy-5-[N-(furan-3-ylméthyl)-N-méthylamino-sulfonyl]phényl}-4-(2-chlorophényl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A177" 5-{2,4-dihydroxy-5-[N-(furan-3-ylméthyl)-N-méthylamino-sulfonyl]phényl}-4-(2-fluorophényl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A178" 5-(2,4-dihydroxy-5-{N-[2-(2-diméthylaminoéthoxy)benzyl]-N-méthylaminosulfonyl}phényl)-4-(2-méthylphényl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A179" 5-(2,4-dihydroxy-5-{N-[2-(2-diméthylaminoéthoxy)benzyl]-N-méthylaminosulfonyl}phényl)-4-(2-chlorophényl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A180" 5-(2,4-dihydroxy-5-{N-[2-(2-diméthylaminoéthoxy)benzyl]-N-méthylaminosulfonyl}phényl)-4-(2-fluorophényl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A181" 5-(2,4-dihydroxy-5-{N-[2-(2-méthylaminoéthoxy)benzyl]-N-méthylaminosulfonyl}phényl)-4-(2-méthylphényl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A182" 5-(2,4-dihydroxy-5-{N-[2-(2-méthylaminoéthoxy)benzyl]-N-méthylaminosulfonyl}phényl)-4-(2-chlorophényl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A183" 5-(2,4-dihydroxy-5-{N-[2-(2-méthylaminoéthoxy)benzyl]-N-méthylaminosulfonyl}phényl)-4-(2-fluorophényl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A184" 5-(2,4-dihydroxy-5-{N-[2-(2-aminoéthoxy)benzyl]-N-méthyl-aminosulfonyl}phényl)-4-(2-méthylphényl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A185" 5-(2,4-dihydroxy-5-{N-[2-(2-aminoéthoxy)benzyl]-N-méthyl-aminosulfonyl}phényl)-4-(2-chlorophényl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A186" 5-(2,4-dihydroxy-5-{N-[2-(2-aminoéthoxy)benzyl]-N-méthyl-aminosulfonyl}phényl)-4-(2-fluorophényl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A187" 5-(2,4-dihydroxy-5-{N-[2-(2-hydroxyéthoxy)benzyl]-N-méthylaminosulfonyl}phényl)-4-(2-méthylphényl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A188" 5-(2,4-dihydroxy-5-{N-[2-(2-hydroxyéthoxy)benzyl]-N-méthylaminosulfonyl}phényl)-4-(2-chlorophényl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A189" 5-(2,4-dihydroxy-5-{N-[2-(2-hydroxyéthoxy)benzyl]-N-méthylaminosulfonyl}phényl)-4-(2-fluorophényl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A190" 5-(2,4-dihydroxy-5-{N-[2-(2-isopropylaminoéthoxy)benzyl]-N-méthylaminosulfonyl}phényl)-4-(2-méthylphényl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A191" 5-(2,4-dihydroxy-5-{N-[2-(2-isopropylaminoéthoxy)benzyl]-N-méthylaminosulfonyl}phényl)-4-(2-chlorophényl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A192" 5-(2,4-dihydroxy-5-{N-[2-(2-isopropylaminoéthoxy)benzyl]-N-méthylaminosulfonyl}phényl)-4-(2-fluorophényl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A193" 5-(2,4-dihydroxy-5-{N-[2-(carbamoylméthoxy)benzyl]-N-méthylaminosulfonyl}phényl)-4-(2-méthylphényl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A194" 5-(2,4-dihydroxy-5-{N-[2-(carbamoylméthoxy)benzyl]-N-méthylaminosulfonyl}phényl)-4-(2-chlorophényl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A195" 5-(2,4-dihydroxy-5-{N-[2-(carbamoylméthoxy)benzyl]-N-méthylaminosulfonyl}phényl)-4-(2-fluorophényl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A196" 5-{2,4-dihydroxy-5-[N-(1-méthylpyrrol-2-ylméthyl)-N-méthyl-aminosulfonyl]phényl}-4-(2-méthylphényl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A197" 5-{2,4-dihydroxy-5-[N-(1-méthylpyrrol-2-ylméthyl)-N-méthyl-aminosulfonyl]phényl}-4-(2-chlorophényl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A198" 5-{2,4-dihydroxy-5-[N-(1-méthylpyrrol-2-ylméthyl)-N-méthyl-aminosulfonyl]phényl}-4-(2-fluorophényl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A199" 5-{2,4-dihydroxy-5-[N-(isoxazol-3-ylméthyl)-N-méthylamino-sulfonyl]phényl}-4-(2-méthylphényl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A200" 5-{2,4-dihydroxy-5-[N-(isoxazol-3-ylméthyl)-N-méthylamino-sulfonyl]phényl}-4-(2-chlorophényl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A201" 5-{2,4-dihydroxy-5-[N-(isoxazol-3-ylméthyl)-N-méthylamino-sulfonyl]phényl}-4-(2-fluorophényl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A202" 5-{2,4-dihydroxy-5-[N-(pyridazin-3-ylméthyl)-N-méthylamino-sulfonyl]phényl}-4-(2-méthylphényl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A203" 5-{2,4-dihydroxy-5-[N-(pyridazin-3-ylméthyl)-N-méthylamino-sulfonyl]phényl}-4-(2-chlorophényl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A204" 5-{2,4-dihydroxy-5-[N-(pyridazin-3-ylméthyl)-N-méthylamino-sulfonyl]phényl}-4-(2-fluorophényl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A205" 5-{2,4-dihydroxy-5-[N-(pyrazin-2-ylméthyl)-N-méthylamino-sulfonyl]phényl}-4-(2-méthylphényl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A206" 5-{2,4-dihydroxy-5-[N-(pyrazin-2-ylméthyl)-N-méthylamino-sulfonyl]phényl}-4-(2-chlorophényl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A207" 5-{2,4-dihydroxy-5-[N-(pyrazin-2-ylméthyl)-N-méthylamino-sulfonyl]phényl}-4-(2-fluorophényl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A208" 5-{2,4-dihydroxy-5-[N-(2-carbamoyl-5-chlorobenzyl)-N-méthylaminosulfonyl]phényl}-4-(2-méthylphényl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A209" 5-{2,4-dihydroxy-5-[N-(2-carbamoyl-5-chlorobenzyl)-N-méthylaminosulfonyl]phényl}-4-(2-chlorophényl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A210" 5-{2,4-dihydroxy-5-[N-(2-carbamoyl-5-chlorobenzyl)-N-méthylaminosulfonyl]phényl}-4-(2-fluorophényl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A211" 5-(2,4-dihydroxy-5-{N-[2-(2-méthylaminoéthoxy)benzyl]-N-méthylaminosulfonyl}phényl)-4-(2-méthylphényl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A212" 5-(2,4-dihydroxy-5-{N-[2-(2-méthylaminoéthoxy)benzyl]-N-méthylaminosulfonyl}phényl)-4-(2-chlorophényl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A213" 5-(2,4-dihydroxy-5-{N-[2-(2-méthylaminoéthoxy)benzyl]-N-méthylaminosulfonyl}phényl)-4-(2-fluorophényl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A214" 5-{2,4-dihydroxy-5-[N-(2,3-diméthoxybenzyl)-N-méthyl-aminosulfonyl]phényl}-4-(2-méthylphényl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A215" 5-{2,4-dihydroxy-5-[N-(2,3-diméthoxybenzyl)-N-méthyl-aminosulfonyl]phényl}-4-(2-chlorophényl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A216" 5-{2,4-dihydroxy-5-[N-(2,3-diméthoxybenzyl)-N-méthyl-aminosulfonyl]phényl}-4-(2-fluorophényl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A217" 5-(2,4-dihydroxy-5-{N-[2-(2-cyanoéthoxy)benzyl]-N-méthyl-aminosulfonyl}phényl)-4-(2-méthylphényl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A218" 5-(2,4-dihydroxy-5-{N-[2-(2-cyanoéthoxy)benzyl]-N-méthyl-aminosulfonyl}phényl)-4-(2-chlorophényl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A219" 5-(2,4-dihydroxy-5-{N-[2-(2-cyanoéthoxy)benzyl]-N-méthyl-aminosulfonyl}phényl)-4-(2-fluorophényl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A220" 5-{2,4-dihydroxy-5-[N-(4-fluorobenzyl)-N-méthylamino-sulfonyl]phényl}-4-(2-méthylaminométhylphényl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A221" 5-{2,4-dihydroxy-5-[N-(4-fluorobenzyl)-N-méthylamino-sulfonyl]phényl}-4-(2-aminométhylphényl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    et leurs sels, solvats, tautomères et stéréo-isomères utilisables pharmaceutiquement, y compris leurs mélanges selon toutes proportions.
     
    21. Composés choisis parmi le groupe
    "A222" 5-[2,4-dihydroxy-5-(N-benzyl-N-méthylaminosulfonyl)-phényl]-4-(2-cyanophényl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A223" 5-[2,4-dihydroxy-5-(N-benzyl-N-méthylaminosulfonyl)-phényl]-4-(2-cyanophényl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A224" 5-[2,4-dihydroxy-5-(N-benzyl-N-méthylaminosulfonyl)-phényl]-4-{4-[2-(piperazin-4-yl)éthoxy]phényl}-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A225" 5-[2,4-dihydroxy-5-(N-benzyl-N-méthylaminosulfonyl)-phényl]-4-phényl-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A226" 5-[2,4-dihydroxy-5-(N-benzyl-N-méthylaminosulfonyl)-phényl]-4-(2-méthylphényl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    "A228" 5-[2,4-dihydroxy-5-(N-benzyl-N-méthylaminosulfonyl)-phényl]-4-(2-fluorophényl)-3-hydroxy-4H-1,2,4-triazole
    et leurs sels, solvats, tautomères et stéréo-isomères utilisables pharmaceutiquement, y compris leurs mélanges selon toutes proportions.
     
    22. Procédé pour la préparation de composés de la formule I selon les revendications 1-20 et de leurs solvats, sels, tautomères et stéréo-isomères utilisables pharmaceutiquement, caractérisé en ce que

    a) un composé de la formule II

    dans laquelle
    R1, R2, R3, R4, R5 et R6 présentent les significations indiquées selon la revendication 1, où des groupes NH2 et/ou OH sont selon une forme protégée, et
    Z représente un groupe de protection hydroxyle,
    est amené à réagir avec
    un composé de la formule III

    dans laquelle Y représente O ou S,
    et ensuite, les groupes de protection sont enlevés,
    ou

    b) un composé de la formule IV

    dans laquelle
    R1, R2 et R3 présentent les significations indiquées selon la revendication 1,
    est amené à réagir avec
    un composé de la formule V

    dans laquelle R4, R5 et R6 présentent les significations indiquées selon la revendication 1 et
    Y représente O ou S,
    pour obtenir des dérivés de thiosémicarbazide, et ces derniers sont ensuite cyclisés,
    et/ou en ce qu'un radical ou plusieurs radicaux R1, R2, R3, R4, R5 et/ou R6 dans un composé de la formule I est/sont converti(s) selon un radical ou plusieurs radicaux R1, R2, R3, R4, R5 et/ou R6
    en, par exemple,

    i) réduisant un groupe nitro selon un groupe amino,

    ii) hydrolysant un groupe ester selon un groupe carboxyle,

    iii) convertissant un groupe amino selon un amine alkylaté par amination réductrice,

    iv) convertissant un chlorure d'acide selon un amide,

    et/ou une base ou un acide de la formule I est converti selon l'un de ses sels.
     
    23. Médicaments comprenant au moins un composé de la formule I ou un composé selon la revendication 21
    et/ou ses sels, solvats, tautomères et stéréo-isomères utilisables pharmaceutiquement, y compris leurs mélanges selon toutes proportions, et en option des excipients et/ou adjuvants.
     
    24. Utilisation de composés de la formule I ou d'un composé selon la revendication 21, et de leurs sels, solvats, tautomères et stéréo-isomères utilisables pharmaceutiquement, y compris leurs mélanges selon toutes proportions, pour la préparation d'un médicament pour le traitement et/ou la prophylaxie de maladies au niveau desquelles l'inhibition, la régulation et/ou la modulation de HSP90 jouent un rôle.
     
    25. Utilisation selon la revendication 24 de composés de la formule I ou d'un composé selon la revendication 21, et de leurs sels, solvats, tautomères et stéréo-isomères utilisables pharmaceutiquement, y compris leurs mélanges selon toutes proportions, pour la préparation d'un médicament pour le traitement ou la prévention de maladies tumorales, de maladies virales, pour la suppression immunitaire au niveau de greffons, de maladies induites par des inflammations, de la fibrose kystique, de maladies associées à l'angiogénèse, de maladies infectieuses, de maladies auto-immunes, de l'ischémie, des maladies fibrogénétiques,
    pour la promotion de la régénération nerveuse,
    pour l'inhibition de la croissance de cellules cancéreuses, de cellules tumorales et de métastases tumorales,
    pour la protection de cellules normales contre une toxicité provoquée par une chimiothérapie,
    pour le traitement de maladies au niveau desquelles un repliement ou une agrégation protéinique incorrecte est un facteur causal principal.
     
    26. Utilisation selon la revendication 25, dans laquelle les maladies tumorales sont le fibrosarcome, le myxosarcome, le liposarcome, le chondrosarcome, le sarcome ostéogénique, le chordome, l'angiosarcome, l'endothéliosarcome, le lymphangiosarcome, le lymphangioendothéliosarcome, le synoviome, le mésothéliome, la tumeur d'Ewing, le léiosarcome, le rhabdomyosarcome, le carcinome du côlon, le cancer du pancréas, le cancer du sein, le cancer de l'ovaire, le cancer de la prostate, le carcinome des cellules squameuses, l'épithélioma baso-cellulaire, l'adénocarcinome, le syringocarcinome, le carcinome des glandes sébacées, le carcinome papillaire, les adénocarcinomes papillaires, les cystadénocarcinomes, le carcinome de la moelle osseuse, le carcinome bronchogénique, le carcinome des cellules rénales, l'hépatome, le carcinome du canal biliaire, le chorio-épithéliome, le séminome, le carcinome embryonnaire, la tumeur de Wilm, le cancer du col de l'utérus, les tumeurs testiculaires, le carcinome du poumon, le carcinome du poumon à petites cellules, le carcinome de la vessie, le carcinome épithélial, le gliome, l'astrocytome, le médu-Iloblastome, le craniopharyngiome, l'épendymome, le pinéalome, l'hémangioblastome, le neurinome de l'acoustique, l'oligodendrogliome, le méningiome, le mélanome, le neuroblastome, le rétinoblastome, la leucémie, le lymphome, le myélome multiple, la macroglobulinémie de Waldenström et la maladie des chaînes lourdes.
     
    27. Utilisation selon la revendication 25, dans laquelle le pathogène viral des maladies virales est choisi dans le groupe constitué par l'hépatite de type A, l'hépatite de type B, l'hépatite de type C, l'influenzavirus, le virus de la varicelle, l'adénovirus, l'herpès simplex de type I (HSV-I), l'herpès simplex de type II (HSV-II), le virus de la peste bovine, le rhinovirus, l'échovirus, le rotavirus, le virus respiratoire syncytial (RSV), le papillomavirus, le papovavirus, le cytomégalovirus, l'échino-virus, l'arbovirus, le huntavirus, le Coxsackie virus, le virus des oreillons, le virus de la rougeole, le virus de la rubéole, le poliovirus, le virus d'immunodéficience humaine de type I (VIH-I) et le virus d'immunodéficience humaine de type II (VIH-II).
     
    28. Utilisation selon la revendication 25, dans laquelle les maladies induites par des inflammations sont la polyarthrite rhumatoïde, l'asthme, la sclérose en plaques, le diabète de type 1, le lupus érythémateux, le psoriasis et l'affection abdominale inflammatoire.
     
    29. Utilisation selon la revendication 25, dans laquelle les maladies associées à l'angiogénèse sont la rétinopathie diabétique, les hémangiomes, l'endométriose et l'angiogénèse tumorale.
     
    30. Utilisation selon la revendication 25, dans laquelle les maladies fibrogénétiques sont la sclérodermie, la polymyosite, le lupus disséminé, la cirrhose du foie, la formation de kéloïdes, la néphrite interstitielle et la fibrose pulmonaire.
     
    31. Utilisation selon la revendication 25, dans laquelle les maladies dans lesquelles un repliement ou une agrégation protéinique incorrecte constitue un facteur causal principal sont la tremblante du mouton, la maladie de Creutzfeldt-Jakob, la maladie de Huntington ou la maladie d'Alzheimer.
     
    32. Médicaments comprenant au moins un composé de la formule I ou un composé selon la revendication 21 et/ou ses sels, solvats, tautomères et stéréo-isomères pharmaceutiquement utilisables, y compris leurs mélanges selon toutes proportions, et au moins un autre composé actif de médicament.
     
    33. Ensemble (kit) constitué par des conditionnements séparés de

    (a) une quantité efficace d'un composé de la formule I ou d'un composé selon la revendication 21 et/ou de ses sels, solvats, tautomères et stéréo-isomères pharmaceutiquement utilisables, y compris leurs mélanges selon toutes proportions,
    et

    (b) une quantité efficace d'un autre composé actif de médicament.


     




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