| (11) | EP 0 147 850 B1 |
(12) | EUROPÄISCHE PATENTSCHRIFT |
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(54) | Neue Phenylessigsäurederivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung Phenylacetic-acid derivatives, medicines containing these compounds and process for their preparation Dérivés d'acide phénylacétique, médicaments contenant ces composés, et procédé pour leur préparation |
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Anmerkung: Innerhalb von neun Monaten nach der Bekanntmachung des Hinweises auf die Erteilung des europäischen Patents kann jedermann beim Europäischen Patentamt gegen das erteilte europäischen Patent Einspruch einlegen. Der Einspruch ist schriftlich einzureichen und zu begründen. Er gilt erst als eingelegt, wenn die Einspruchsgebühr entrichtet worden ist. (Art. 99(1) Europäisches Patentübereinkommen). |
R, eine Pyrrolidino-, Piperidino-, Hexamethylenimino-, Methyl-pyrrolidino-, Dimethyl-pyrrolidino-, 2-Methyl-piperidino-, 3-Methyl-piperidino-, 4-Methylpiperidino-, 3,3-Dimethyl-piperidino-, cis-3,5-Dimethylpiperidino- oder trans-3,5-Dimethyl- piperidinogruppe,
R2 ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Methyl- oder Methoxygruppe,
R3 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine n-Pentyl- oder 3-Methyl-n-butylgruppe oder eine gegebenenfalls durch ein Halogenatom, eine Methyl- oder Methoxygruppe substituierte Phenylgruppe,
R4 ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Äthyl-oder Allylgruppe und
W eine Methyl-, Hydroxymethyl-, Formyl-, Carboxy- oder Alkoxycarbonylgruppe mit insgesamt 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, wobei der Alkylteil der Alkoxygruppe durch eine Phenylgruppe substituiert sein kann.
für R2 die des Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatoms, der Methyl- oder Methoxygruppe,
für R3 die des Wasserstoffatoms, der Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, sec.Butyl-, tert.Butyl-, n-Pentyl-, 3-Methyl-n-butyl-, Phenyl-, Fluorphenyl-, Chlorphenyl-, Bromphenyl-, Methylphenyl- oder Methoxyphenylgruppe, und
für W die der Methyl-, Hydroxymethyl-, Formyl-, Carboxy-,
R3 und R4 wie vorstehend erwähnt definiert sind,
R, eine Pyrrolidino-, Piperidino-, 4-Methyl-piperidino-, 3-Methyl-piperidino-, 3,3-Dimethyl-piperidino-, 3,5-Dimethyl-piperidino- oder Hexamethyleniminogruppe,
R2 ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom, eine Methyl- oder Methoxygruppe und
R1 eine Piperidinogruppe,
R2 ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom,
R3 eine Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, n-Butyl-, lsobutyl-, n-Pentyl- oder Phenylgruppe,
R4 eine Methyl- oder Äthylgruppe und
W eine Carboxy-, Methoxycarbonyl- oder Äthoxycarbonylgruppe darstellen, deren Enantiomere und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen.
a) Umsetzung eines Amins der allgemeinen Formel
in der
R1 bis R3 wie eingangs definiert sind, mit einer Carbonsäure der allgemeinen Formel
in der
R4 wie eingangs definiert ist und
W' die für W eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt oder eine durch einen Schutzrest geschützte Carboxylgruppe darstellt, oder mit deren gegebenenfalls im Reaktionsgemisch hergestellten reaktionsfähigen Derivaten und erforderlichenfalls anschließende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes.
R1 bis R4 wie eingangs definiert sind und
A eine durch Hydrolyse, Thermolyse oder Hydrogenolyse in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe darstellt.
Als hydrolysierbare Gruppen kommen beispielsweise funktionelle Derivate der Carboxygruppe wie deren unsubstituierte oder substituierte Amide, Ester, Thioester, Orthoester, lmino- äther, Amidine oder Anhydride, die Nitrilgruppe, die Tetrazolylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte 1,3-Oxazol-2-yl- oder 1,3-Oxazolin-2-yl- gruppe und
als thermolytisch abspaltbare Gruppen beispielsweise Ester mit tertiären Alkoholen, z. B. der tert.Butylester, und
als hydrogenolytisch abspaltbare Gruppen beispielsweise Aralkylgruppen, z.B. die Benzylgruppe, in Betracht.
R, bis R3 wie eingangs definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der
R4 und W wie eingangs definiert sind.
R1 bis R3 wie eingangs definiert sind,
W' die für W eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt oder eine in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe darstellt und
R5 eine Schutzgruppe für eine Hydroxygruppe darstellt.
R, bis R3 und W wie eingangs definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der
R4' mit Ausnahme des Wasserstoffatoms wie eingangs definiert ist und
X eine nukleophil austauschbare Gruppe wie ein Halogenatom oder eine Sulfonyloxygruppe oder auch zusammen mit dem benachbarten Wasserstoffatom eine Diazogruppe, wenn R/ eine Methyl- oder Äthylgruppe darstellt, bedeuten und erforderlichenfalls anschließende Hydrolyse.
R1, R2, R4 und W wie eingangs definiert sind und
Y eine Gruppe der Formel
darstellt, wobei R3 wie eingangs definiert ist und
R6 und R7 zusammen mit dem dazwischen liegenden Kohlenstoffatom eine Alkylidengruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt.
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R2 ein Halogenatom und/oder R3 eine Halogenphenylgruppe und/oder W eine Hydroxymethylgruppe, welche in eine Halogenmethylgruppe überführt wurde, bedeuten, so kann diese gewünschtenfalls mittels Enthalogenierung in eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R2 ein Wasserstoffatom und/oder R3 eine Phenylgruppe und/oder W die Methylgruppe bedeuten, übergeführt werden und/oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der W die Carboxygruppe darstellt, so kann diese gewünschtenfalls mittels Veresterung in eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I, in der W eine Alkoxycarbonyl- oder Phenylalkoxycarbonylgruppe bedeutet, übergeführt werden, und/oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der W eine Carboxy-, Alkoxycarbonyl- oder Phenylalkoxycarbonylgruppe darstellt, so kann diese mittels Reduktion in eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I, in der W eine Formyl- oder Hydroxymethylgruppe darstellt, übergeführt werden, und/oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der W eine Hydroxymethylgruppe darstellt, so kann diese mittels Oxidation in eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel 1, in der W eine Formyl- oder Carboxylgruppe darstellt, übergeführt werden, und/oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der W die Carboxygruppe darstellt, so kann diese mittels Überführung in ein Sulfonsäurehydrazid und anschließende Disproportionierung in eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel 1, in der W die Formylgruppe darstellt, übergeführt werden, und/oder
eine racemische Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R3 mit Ausnahme des Wasserstoffatoms wie eingangs definiert ist, so kann diese über ihre diastereomeren Addukte, Komplexe oder Salze in die Enantiomeren aufgetrennt werden.
A = 2-Methoxy-4-[N-(1-(2-piperidino- phenyl)-1-äthyl-amino- carbonylmethyl]-benzoesäure,
B = 2-Äthoxy-4-[N-(1-(2-piperidino- phenyl)-1-butyl)-amino- carbonylmethyl]-benzoesäure,
C = 2-Methoxy-4-[N-(a-phenyl-2-piperidino- benzyl)-aminocarbonyl- methyl]-benzoesäure,
D = 2-Äthoxy-4-[N-(a-phenyl-2-piperidino- benzyl)-aminocarbonyl- methyl]-benzoesäure,
E = (+)-2-Äthoxy-4-[N-(1-(2-piperidino- phenyl)-1-butyl)-aminocarbonyl- methyl]-benzoesäure,
F = 2-Äthoxy-4-[N-(1-(2-piperidino- phenyl)-1-äthyl)-amino- carbonylmethyl]-benzoesäure,
G = 2-Äthoxy-4-[N-(1-(2-pyrrolidino- phenyl)-1-butyl)-amino- carbonylmethyl]-benzoesäure-Natriumsalz,
H = 2-Äthoxy-4-[N-(1-(2-hexamethylenimino-phenyl)-1-butyl)-amino- carbonylmethyl]-benzoesäure,
I = 2-Methoxy-4-[N-(1-(2-piperidino- phenyl)-1-butyl)-amino- carbonylmethyl]-benzoesäure,
K = 2-Äthoxy-4-[N-(1-(2-piperidino- phenyl)-1-pentyl)-amino- carbonylmethyl]-benzoesäure und
L = 2-Äthoxy-4-[N-(4-methyl-a-phenyl-2-piperidino-benzyl)-amino- carbonylmethyl]-benzoesäure
Blutzuckersenkende Wirkung
Beispiel 1
2-Äthoxy-4-[N-(1-(2-piperidino-phenyl-
l-butyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesäure-äthylester
Ber.: C 72,07 H 8,21 N 6,00
Gef.: C 72,18 H 8,27 N 6,16
Analog Beispiel 1 wurden folgende Verbindungen erhalten:
a) 2-Methoxy-4-[N-(1-(2-piperidino-phenyl)-1-äthyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesäure-methylester
Ausbeute: 78% der Theorie,
Schmelzpunkt: 82-85 °C
Ber.: C 70,22 H 7,37 N 6,82
Gef.: C 70,54 H 7,49 N 6,75
b) 2-Äthoxy-4-[N-(u-phenyl-2-piperidino- benzyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesäure-äthylester
Ausbeute: 77% der Theorie,
Schmelzpunkt: 149-151 °C
Ber.: C 74,37 H 7,25 N 5,60
Gef.: C 74,69 H 7,44 N 5,59
c) 2-Methoxy-4-[N-(a-phenyl-2-piperidino- benzyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesäure-methylester
Ausbeute: 65% der Theorie,
Schmelzpunkt: 189-190°C
Ber.: C 73,70 H 6,83 N 5,93
Gef.: C 73,51 H 6,75 N 5,86
d) 2-Äthoxy-4-[N-(1-(2-piperidino-phenyl)-1-äthyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesäure-äthylester
Ausbeute: 69% der Theorie,
Schmelzpunkt: 92-93 °C
Ber.: C 71,21 H 7,81 N 6,39
Gef.: C 71,29 H 8,03 N 6,58
e) 2-Äthoxy-4-[N-(1-(5-chlor-2-piperidino- phenyl)-1-propyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesäure-äthylester
Ausbeute: 80% der Theorie,
Schmelzpunkt: 110-112°C
Ber.: C 66,58 H 7,24 N 5,75 CI 7,28
Ger.: C 66,61 H 7,34 N 5,86 Cl 7,35
f) 2-Äthoxy-4-[N-(1-(2-piperidino-phenyl)-1-pentyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesäure-äthylester
Ausbeute: 63% der Theorie,
Schmelzpunkt: 113-115 °C
Ber.: C 72,47 H 8,39 N 5,83
Gef.: C 72,66 H 8,26 N 5,99
g) 2-Äthoxy-4-[N-(1-(2-pyrrolidino-phenyl)-1-butyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesäure-äthylester
Ausbeute: 50% der Theorie,
Schmelzpunkt: 85-87 °C
Ber.: C 71,65 H 8,02 N6,19
Gef.: C 71,90 H 8,37 N 6,34
h) 2-Äthoxy-4-[N-(1-(2-(4-methyl-piperidino)-phenyl)-1-butyl)-aminocarbonyl- methyl]-benzoesäure-äthylester
Ausbeute: 44% der Theorie,
Schmelzpunkt: 127-128 °C
Ber.: C 72,47 H 8,39 N 5,83
Gef.: C 72,20 H 8,23 N 5,69
i) 2-Äthoxy-4-[N-(1-(2-hexamethylenimino- phenyl)-1-butyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesäure-äthylester
Ausbeute: 44% der Theorie,
Schmelzpunkt: 97-100 °C
Ber.: C 72,47 H 8,39 N 5,83
Gef.: C 72,41 H 8,50 N 5,66
k) 2-Äthoxy-4-[N-(1-(4-methyl-2-piperidino- phenyl)-1-butyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesäure-äthylester
Ausbeute: 68% der Theorie,
Schmelzpunkt: 113-114°C
Ber.: C 72,47 H 8,39 N 5,83
Gef.: C 72,36 H 8,31 N 5,91
I) 2-Äthoxy-4-[N-(1-(6-methyl-2-piperidino- phenyl)-1-butyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesäure-äthylester
Ausbeute: 62% der Theorie,
Schmelzpunkt: <20°C
Ber.: C 72,47 H 8,39 N 5,83
Gef.: C 72,30 H 8,50 N 5,72
m) 2-Äthoxy-4-[N-(1-(6-chlor-2-piperidino- phenyl)-1-butyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesäure-äthylester
Ausbeute: 85% der Theorie,
Schmelzpunkt: <20°C
Ber.: C 67,12 H 7,44 N 5,50 Cl 7,08
Gef.: C 67,60 H 7,77 N 5,95 Cl 7,24
n) 2-Äthoxy-4-[N-(1-(4-methoxy-2-piperidino-phenyl)-1-butyl)-amino- carbonylmethyl]-benzoesäure-äthylester
Ausbeute: 65% der Theorie,
Schmelzpunkt: 109-110 °C
Ber.: Molpeak m/e = 496
Gef.: Molpeak m/e = 496
o) 2-Äthoxy-4-[N-(1-(5-methoxy-2-piperidino-phenyl)-1-butyl)-amino- carbonylmethyl]-benzoesäure-äthylester
Ausbeute: 31 % der Theorie,
Schmelzpunkt: 117-120°C
Ber.: Molpeak m/e = 496
Gef.: Molpeak m/e = 496
p) 2-Hydroxy-4-[N-(1-(2-piperidino-phenyl)-1-butyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesäure-äthylester
Ausbeute: 46% der Theorie,
Schmelzpunkt: 133-134 °C
Ber.: C 71,21 H 7,81 N 6,39
Gef.: C 71,08 H 7,91 N 6,45
q) 2-Methoxy-4-[N-(1-(2-piperidino-phenyl)-1-butyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesäure-methylester
Ausbeute: 67% der Theorie,
Schmelzpunkt: 128-131 °C
Ber.: C 71,21 H 7,81 N 6,39
Gef.: C 71,46 H 7,80 N 6,07
r) 2-Äthoxy-4-[N-(5-chlor-2-piperidino- benzyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesäure-äthylester
Ausbeute: 65% der Theorie,
Schmelzpunkt: 106-108 °C
Ber.: C 65,41 H 6,81 N6,10 CI 7,73
Gef.: C 65,81 H 6,89 N 6,11 CI 7,62
s) (- )-2-Äthoxy-4-[N-(a-phenyl-2-piperidino-benzyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesäure-äthylester
Ausbeute: 87% der Theorie,
Schmelzpunkt: 110-111°C
Ber.: Molpeak m/e = 500
Gef.: Molpeak m/e = 500
Spezifische Drehung:
= -6,3° (c = 1, Methanol)
t) 2-Äthoxy-4-[N-(6-methyl-a-phenyl-2-piperidino-benzyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesäure-äthylester
Ausbeute: 39% der Theorie,
Schmelzpunkt: <20°C
Ber.: C 74,68 H 7,44 N 5,44
Gef.: C 74,81 H 7,56 N 5,32
u) 2-Äthoxy-4-[N-(u-(4-methyl-phenyl)-2-piperidino-benzyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesäure-äthylester
Ausbeute: 34% der Theorie,
Schmelzpunkt: 150-152 °C
Ber.: C 74,68 H 7,44 N 5,44
Gef.: C 74,71 H 7,51 N 5,29
v) 2-Äthoxy-4-[N-(a-phenyl-2-pyrrolidino- benzyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesäure-äthylester
Ausbeute: 45% der Theorie,
Schmelzpunkt: 85-87 °C
Ber.: C 74,05 H 7,04 N 5,76
Gef.: C 73,95 H 7,07 N 5,70
w) 2-Methoxy-4-[N-(2-hexamethylenimino- a-phenyl-benzyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesäure-methylester
Ausbeute: 45% der Theorie,
Schmelzpunkt: 181-183 °C
Ber.: C 74,05 H 7,04 N 5,74
Gef.: C 74,09 H 6,62 N 5,74
x) 2-Äthoxy-4-[N-(2-hexamethylenimino- a-phenyl-benzyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesäure-äthylester
Ausbeute: 41 % der Theorie,
Schmelzpunkt: 140-141 °C
Ber.: C 74,68 H 7,44 N 5,44
Gef.: C 74,46 H 7,62 N 5,45
y) 2-Äthoxy-4-[N-(1-(2-piperidino-phenyl)-1-butyl)-aminocarbonylmethyl]-toluol
Ausbeute: 55% der Theorie,
Schmelzpunkt: 107-108°C
Ber.: C 76,43 H 8,88 N 6,86
Gef.: C 76,38 H 8,99 N 6,97
Beispiel 2
(+ )-2-Äthoxy-4-[N-(1-(2-piperidino-
phenyl)-1-butyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesäure-äthylester
Ber.: C 72,07 H 8,21 N 6,00
Gef.: C 72,43 H 8,34 N 6,00
Spezifische Drehung:
= +7,1° (c = 1,06 in Methanol)
Beispiel 3
2-Äthoxy-4-[N-(a-phenyl-2-piperidino-
benzyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesäure-äthylester
Ausbeute: 5,6 g (56% der Theorie),
Schmelzpunkt: 150-151 °C
Ber.: C 74,37 H 7,25 N 5,60
Gef.: C 74,59 H 7,41 N 5,45
a) 2-Methoxy-4-[N-(a-phenyl-2-piperidino- benzyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesäure-methylester
Ausbeute: 34% der Theorie,
Schmelzpunkt: 189-191 °C
Ber.: C 73,70 H 6,83 N 5,93
Gef.: C 73,63 H 7,05 N 5,95
b) 2-Äthoxy-4-[N-(a-phenyl-2-piperidino-benzyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesäure
Ausbeute: 47% der Theorie,
Schmelzpunkt: 154-155 °C
Ber.: C 73,70 H 6,83 N 5,93
Gef.: C 73,61 H 6,72 N 5,65
c) 2-Methoxy-4-[N-(a-phenyl-2-piperidino-benzyl]-aminocarbonylmethyl]-benzoesäure
Ausbeute: 30% der Theorie,
Schmelzpunkt: 202-204 °C
Ber.: C 73,34 H 6,59 N 6,11
Gef.: C 73,17 H 6,41 N 6,05
d) 2-Äthoxy-4-[N-(1-(2-piperidino- phenyl)-1-butyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesäure-äthylester
Ausbeute: 5% der Theorie,
Schmelzpunkt: 112-114 °C,
Ber.: C 72,07 H 8,21 N 6,00
Gef.: C 72,29 H 8,46 N 6,31
e) 2-Methoxy-4-[N-(1-(2-piperidino- phenyl)-1-äthyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesäure-methylester
Ausbeute: 18% der Theorie,
Schmelzpunkt: 83-85 °C.
Ber.: C 70,22 H 7,37 N 6,82
Gef.: C 70,60 H 7,29 N 6,97
f) 2-Methoxy-4-[N-(1-(2-piperidino- phenyl)-1-äthyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesäure
Extraktion bei pH 5,5.
Ausbeute: 21 % der Theorie,
Schmelzpunkt: 118-120°C.
Ber.: m/e = 396
Gef.: m/e = 396
g) 2-Äthoxy-4-[N-(4-methyl-a-phenyl-2-piperidino-benzyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesäure-äthylester
Ausbeute: 46% der Theorie,
Schmelzpunkt: 124-125 °C
Ber.: C 74,68 H 7,44 N 5,44
Gef.: C 74,81 H 7,56 N 5,32
h) 2-Methoxy-4-[N-(u-(4-chlor-phenyl)-2-piperidino-benzyl)-aminocarbonylmethyl)-benzoesäure-methylester
Ausbeute: 47% der Theorie,
Schmelzpunkt: 176-178 °C
Ber.: C 68,70 H 6,17 N 5,53 Cl 6,99
Gef.: C 69,05 H 5,93 N 5,76 Cl 7,10
i) 2-Hydroxy-4-[N-(u-phenyl-2-piperidino-benzyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesäure-äthylester
Ausbeute: 78% der Theorie,
Schmelzpunkt: 172-174°C
Ber.: C 73,70 H 6,83 N 5,93
Gef.: C 73,80 H 6,81 N 5,83
Beispiel 4
2-Äthoxy-4-[N-(1-(2-piperidino-phenyl)-1-butyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesäure
Ausbeute: 1,3 g (69% der Theorie),
Schmelzpunkt: 88-90 °C Ber.: C 71,21 H 7,81 N 6,39
Gef.: C 71,62 H 7,73 N 6,54
a) 2-Methoxy-4-[N-(1-(2-piperidino- phenyl)-1-äthyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesäure x 0,67 H20
Ausbeute: 60% der Theorie,
Schmelzpunkt: 116-120 °C
Ber.: C 67,62 H 7,07 N 6,85
Gef.: C 67,60 H 6,87 N 6,55
b) 2-Äthoxy-4-[N-(a-phenyl-2-piperidino-benzyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesäure
Ausbeute: 89% der Theorie,
Schmelzpunkt: 155-156°C
Ber.: C 73,70 H 6,83 N 5,93
Gef.: C 73,60 H 6,96 N 6,12
c) 2-Methoxy-4-[N-(a-phenyl-2-piperidino-benzyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesäure
Ausbeute: 68% der Theorie,
Schmelzpunkt: 202-204 °C
Ber.: C 73,34 H 6,59 N 6,11
Gef.: C 73,60 H 6,77 N 6,20
d) 2-Äthoxy-4-[N-(1-(5-chlor-2-piperidino-phenyl)-1-propyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesäure
.Ausbeute: 74% der Theorie,
Schmelzpunkt: 115-118 °C
Ber.: C 65,42 H 6,81 N 6,10 Cl 7,72
Gef.: C 65,54 H 6,94 N 5,81 Cl 7,89
e) 2-Äthoxy-4-[N-(1-(2-piperidino- phenyl)-1-propyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesäure
Ausbeute: 73% der Theorie,
Schmelzpunkt: 81-83 °C
Ber.: C 70,73 H 7,60 N 6,60
Gef.: C 70,90 H 7,47 N 6,77
f) 2-Äthoxy-4-[N-(1-(2-piperidino- phenyl)-1-pentyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesäure
Ausbeute: 92% der Theorie,
Schmelzpunkt: 82-85 °C
Ber.: C 71,65 H 8,02 N 6,19
Gef.: C 71,45 H 8,01 N 6,13
g) 2-Äthoxy-4-[N-(1-(2-pyrrolidino- phenyl)-1-butyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesäure
Ausbeute: 77% der Theorie,
Schmelzpunkt: 120-123 °C
Ber.: C 70,33 H 7,60 N 6,60
Gef.: C 70,71 H 7,44 N 6,33
h) 2-Äthoxy-4-[N-(1-(2-(4-methyl-piperidino)-phenyl)-1-butyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesäure
Ausbeute: 71 % der Theorie,
Schmelzpunkt: 83-85°C
Ber.: C71,65 H 8,02 N6,19
Gef.: C 71,60 H 7,94 N 6,09
i) 2-Äthoxy-4-[N-(1-(2-hexamethylenimino- phenyl)-1-butyl)-aminocarbonyimethyl]-benzoesäure
Ausbeute: 81 % der Theorie,
Schmelzpunkt: 101-105 °C
Ber.: C 71,65 H 8,02 N 6,19
Gef.: C 71,31 H 7,79 N 6,18
k) 2-Äthoxy-4-[N-(1-(6-chlor-2-piperidino-phenyl)-1-butyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesäure
Ausbeute: 82% der Theorie,
Schmelzpunkt: 133-136°C
Ber.: C 66,02 H 7,03 N 5,92 CI 7,50
Gef.: C 66,48 H 7,47 N 5,98 Cl 7,88
I) 2-Äthoxy-4-[N-(1-(4-methoxy-2-piperidino-phenyl)-1-butyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesäure
Ausbeute: 81 % der Theorie,
Schmelzpunkt: 98-100 °C
Ber.: C 69,21 H 7,74 N 5,98
Gef.: C 69,12 H 7,62 N 5,78
m) 2-Äthoxy-4-[N-(1-(5-methoxy-2-piperidino-phenyl)-1-butyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesäure
Ausbeute: 74% der Theorie,
Schmelzpunkt: 145-148 °C
Ber.: C 69,21 H 7,74 N 5,98
Gef.: C 69,00 H 7,65 N 5,89
n) 2-Methoxy-4-[N-(1-(2-piperidino-
phenyl)-1-butyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesäure
Ausbeute: 86% der Theorie,
Schmelzpunkt: 140-143 °C
Ber.: C 70,73 H 7,60 N 6,60
Gef.: C 70,49 H 7,58 N 6,31
o) 2-Äthoxy-4-[N-(5-chlor-2-piperidino- benzyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesäure x 0,5 H20
Ausbeute: 93% der Theorie,
Schmelzpunkt: 153-155°C
Ber.: C 62,79 H 6,41 N 6,36 Cl 8,06
Gef.: C 63,21 H 6,34 N 5,89 Cl 8,46
p) 2-Äthoxy-4-[N-(2-piperidino- benzyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesäure
Ausbeute: 77% der Theorie,
Schmelzpunkt: 108-109 °C
Ber.: C 69,68 H 7,12 N 7,07
Gef.: C 70,00 H 7,99 N 7,31
q) 2-Hydroxy-4-[N-(1-(2-piperidino- phenyl)-1-butyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesäure
Ausbeute: 61 % der Theorie,
Schmelzpunkt: 136-138 °C
Ber.: C 70,22 H 7,37 N 6,82
Gef.: C 70,40 H 7,64 N 6,60
r) 2-Allyloxy-4-[N-(1-(2-piperidino- phenyl)-1-butyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesäure
Ausbeute: 92% der Theorie,
Schmelzpunkt: 110-112°C
Ber.: C 71,97 H 7,61 N 6,22
Gef.: C 71,90 H 7,62 N 6,21
s) (+)-2-Äthoxy-4-[N-(1-(2-piperidino- phenyl)-1-butyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesäure
Ausbeute: 81 % der Theorie,
Schmelzpunkt: 122-123 °C
Ber.: C 71,21 H 7,81 N 6,39
Gef.: C 71,19 H 7,77 N 6,29
Spezifische Drehung
= +4,75° (c = 1,03 in Methanol)
t) 2-Äthoxy-4-[N-(4-methyl-a-phenyl-2-piperidino-benzyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesäure
Ausbeute: 41% der Theorie,
Schmelzpunkt: 127-129 °C
Ber.: C 74,05 H 7,04 N 5,76
Gef.: C 73,80 H 7,09 N 5,74
u) 2-Äthoxy-4-[N-(6-methyl-a-phenyl-2-piperidino-benzyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesäure
Ausbeute: 40% der Theorie,
Schmelzpunkt: 118-121 °C
Ber.: C 74,05 H 7,04 N 5,76
Gef.: C 73,71 H 6,92 N 5,76
v) 2-Äthoxy-4-[N-(a-(4-methyl-phenyl)-2-piperidino-benzyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesäure
Ausbeute: 94% der Theorie,
Schmelzpunkt: 148-151 °C
Ber.: C 74,05 H 7,04 N 5,76
Gef.: C 74,20 H 7,15 N 5,81
w) 2-Methoxy-4-[N-(a-(4-chlorphenyl)-2-piperidino-benzyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesäure
Ausbeute: 77% der Theorie,
Schmelzpunkt: 177-180 °C
Ber.: C 68,21 H 5,93 N 5,68 Cl 7,19
Gef.: C 68,10 H 5,78 N 5,53 Cl 7,43
x) 2-Äthoxy-4-[N-(a-phenyl-2-pyrrolidino-benzyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesäure
Ausbeute: 67% der Theorie,
Schmelzpunkt: 141-143 °C
Ber.: C 73,34 H 6,59 N 6,11
Gef.: C 73,33 H 6,74 N 6,02
y) 2-Methoxy-4-N-(2-hexamethylenimino- a-phenyl-benzyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesäure
Ausbeute: 90% der Theorie,
Schmelzpunkt: 154-156°C
Ber.: C 73,70 H 6,83 N 5,93
Gef.: C 73,70 H 7,00 N 5,95
z) 2-Äthoxy-4-[N-(2-hexamethylenimino-
a-phenyl-benzyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesäure
Ausbeute: 75% der Theorie,
Schmelzpunkt: 139-141 °C
Ber.: C 74,05 H 7,04 N 5,76
Gef.: C 73,90 H 7,14 N 5,79
aa) 2-Hydroxy-4-[N-(a-phenyl-2-piperidino-benzyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesäure
Schmelzpunkt: 222-224 °C
Ber.: C 72,95 H 6,35 N 6,30
Gef.: C 73,00 H 6,64 N 6,28
ab) 2-Allyloxy-4-[N-(u-phenyl-2-piperidino-benzyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesäure
Ausbeute: 69% der Theorie,
Schmelzpunkt: 172-173 °C
Ber.: C 74,35 H 6,66 N 5,78
Gef.: C 74,11 H 6,50 N 5,74
ac) (-)-2-Äthoxy-4-[N-(u-phenyl-2-piperidino-benzyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesäure
Ausbeute: 89% der Theorie,
Schmelzpunkt: 90-95 °C
Ber.: C 73,70 H 6,83 N 5,93
Gef.: C 73,59 H 6,81 N 5,83
Spezifische Drehung:
= -2,2° (c = 1 in Methanol)
Beispiel 5
2-Äthoxy-4-[N-(1-(2-piperidino-phenyl)-1-äthyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesäure-Natriumsalz x 1,5 H20
Ausbeute: 76% der Theorie,
Schmelzpunkt: 242-244 °C
Ber.: C 62,73 H 7,01 N 6,01
Gef.: C 62,74 H 7,17 N 6,05
a) 2-Äthoxy-4-[N-(1-(4-methyl-2-piperidino- phenyl)-1-butyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesäure-Natriumsalz x 0,5 H20
Ausbeute: 72% der Theorie,
Schmelzpunkt: 255-260 °C
Ber.: C 67,06 H 7,50 N 5,79
Gef.: C 66,94 H 7,28 N 5,50
b) 2-Äthoxy-4-[N-(1-(6-methyl-2-piperidino- phenyl)-1-butyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesäure-Natriumsalz x 2,5 H20
Ausbeute: 81 % der Theorie,
Schmelzpunkt: 232-240 °C
Ber.: C 62,39 H 7,75 N 5,39
Gef.: C 62,22 H 7,46 N 5,61
c) 2-Äthoxy-4-[N-(1-(2-piperidino-phenyl)-1-butyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesäure-Natriumsalz
Ausbeute: 87% der Theorie,
Schmelzpunkt: 250-258 °C
Ber.: C 67,79 H 7,22 N 6,08
Gef.: C 67,60 H 7,37 N 6,04
d) 2-Äthoxy-4-[N-(a-phenyl-2-piperidino- benzyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesäure-Natriumsalz
Ausbeute: 89% der Theorie,
Schmelzpunkt: 233-235 °C
Ber.: C 70,42 H 6,32 N 5,67
Gef.: C 70,20 H 6,41 N 5,49
Beispiel 6
2-Hydroxy-4-[N-(a-phenyl-2-piperidino- benzyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesäure-äthylester
Ausbeute: 0,37 g (21 % der Theorie),
Schmelzpunkt: 172-173 °C
Ber.: C 72,70 H 6,83 N 5,93
Gef.: C 73,95 H 7,05 N 6,12
a) 2-Hydroxy-4-[N-(a-phenyl-2-piperidino- benzyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesäure
Ausbeute: 40% der Theorie,
Schmelzpunkt: 221-223 °C
Ber.: C 72,95 H 6,35 N 6,30
Gef.: C 72,68 H 6,45 N 6,49
b) 2-Hydroxy-4-[N-(1-(2-piperidino-phenyl)-1-butyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesäure-äthylester
Ausbeute: 19% der Theorie,
Schmelzpunkt: 132-134 °C
Ber.: C 71,21 H 7,81 N 6,39
Gef.: C 71,43 H 7,91 N 6,55
c) 2-Hydroxy-4-[N-(1-(2-piperidino-phenyl)-1-butyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesäure
Ausbeute: 42% der Theorie,
Schmelzpunkt: 136-137 °C
Ber.: C 70,22 H 7,37 N 6,82
Gef.: C 70,19 H 7,39 N 6,99
Beispiel 7
2-Äthoxy-4-[N-(1-(2-piperidino-phenyl)-1-butyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesäure- tert.butylester
Ausbeute: 0,30 g (60% der Theorie),
Schmelzpunkt: 74-77 °C (aus Petroläther) Ber.: C 72,84 H 8,56 N 5,66
Gef.: C 73,00 H 8,65 N 5,79
Beispiel 8
2-Allyloxy-4-[N-(a-phenyl-2-piperidino- benzyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesäure-äthylester
Ausbeute: 0,55 g (46% der Theorie),
Schmelzpunkt: 117-119 °C
Ber.: C 74,97 H 7,08 N 5,47
Gef.: C 74,90 H 7,14 N 5,38
a) 2-Allyloxy-4-[N-(1-(2-piperidino- phenyl)-1-butyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesäure-äthylester
Ausbeute: 72% der Theorie,
Schmelzpunkt: 105-106 °C
Ber.: C 72,77 H 8,00 N 5,85
Gef.: C 72,90 H 7,90 N 5,87
Beispiel 9
2-Äthoxy-4-[N-(2-piperidino-benzyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesäure-äthylester
Ausbeute: 0,71 g (77% der Theorie),
Schmelzpunkt: 83-84°C (aus Petroläther)
Ber.: C 70,73 H 7,60 N 6,60
Gef.: C 70,89 H 7,66 N 6,76
a) 2-Äthoxy-4-[N-(1-(2-piperidino-phenyl)-1-propyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesäure-äthylester
Ausbeute: 74% der Theorie,
Schmelzpunkt: 115-117°C
Ber.: C 71,65 H 8,02 N 6,19
Gef.: C 71,47 H 8,11 N 6,25
Beispiel 10
2-Äthoxy-4-[N-(1-(2-piperidino-phenyl)-3-methyl-1-butyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesäure
Ausbeute: 85% der Theorie,
Schmelzpunkt: 110-113 °C
Ber.: C 71,97 H 7,61 N 6,22
Gef.: C 71,92 H 7,80 N 5,98
Schmelzpunkt: 90-92 °C
Ber.: C71,65 H 8,02 N6,19
Gef.: C 71,50 H 8,12 N 6,45
a) 2-Äthoxy-4-[N-(1-(2-piperidino-phenyl)-3-methyl-1-butyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesäure-äthylester
Ausbeute: 51 % der Theorie,
Schmelzpunkt: 139-141 °C
Ber.: C 72,47 H 8,39 N 5,83
Gef.: C 72,30 H 8,20 N 5,87
Beispiel 11
2-Äthoxy-4-[N-(u-phenyl-2-piperidino-
benzyl)-aminocarbonylmethyl]-benzylalkohol
Ausbeute: 0,51 g (31% der Theorie),
Schmelzpunkt: 133-135 °C
Ber.: C 75,95 H 7,47 N 6,11
Gef.: C 75,97 H 7,55 N 5,95
a) 2-Äthoxy-4-[N-(1-(2-piperidino-phenyl)-1-butyl)-aminocarbonylmethyl]-benzylalkohol
Ausbeute: 68% der Theorie,
Schmelzpunkt: 112-115 °C
Ber.: C 73,55 H 8,55 N 6,60
Gef.: C 73,60 H 8,38 N 6,69
Beispiel 12
2-Äthoxy-4-[N-(a-phenyl-2-piperidino-
benzyl)-aminocarbonylmethyl]-benzaldehyd
Ausbeute: 0,16 g (40% der Theorie),
Schmelzpunkt: 154-156 °C
Ber.: C 76,29 H 7,06 N 6,14
Gef.: C 76,30 H 7,15 N 6,10
a) 2-Äthoxy-4-[N-(1-(2-piperidino-phenyl)-1-butyl)-aminocarbonylmethyl]-benzaldehyd
Ausbeute: 47% der Theorie,
Schmelzpunkt: 109-111 °C
Ber.: C 73,90 H 8,11 N 6,63
Gef.: C 74,22 H 8,14 N 6,73
Beispiel 13
2-Äthoxy-4-[N-(a-phenyl-2-piperidino-
benzyl)-aminocarbonylmethyl]-benzaldehyd
Ausbeute: 0,25 g (50% der Theorie),
Schmelzpunkt: 153-156 °C
Ber.: C 76,29 H 7,06 N 6,14
Gef.: C 76,42 H 7,33 N 6,28
a) 2-Äthoxy-4-[N-(1-(2-piperidino-phenyl)-1-butyl)-aminocarbonylmethyl]-benzaldehyd
Ausbeute: 51 % der Theorie,
Schmelzpunkt: 108-111 °C
Ber.: C 73,90 H 8,11 N 6,63
Gef.: C 73,79 H 8,29 N 6,75
Beispiel 14
2-Äthoxy-4-[N-(1-(2-piperidino-phenyl)-1-butyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesäure- benzylester
Schmelzpunkt: <20°C
Ber.: Molpeak m/e = 528
Gef.: Molpeak mle = 528
Beispiel 15
(+)-2-Äthoxy-4-[N-(1-(2-piperidino- phenyl)-1-butyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesäure-äthylester und (- )-2-Äthoxy-4-[N-(1-(2-piperidino- phenyl)-1-butyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesäure-äthylester
Fließmittel: Hexan/Äthanol = 100/5;
Fließgeschwindigkeit: 0,75 ml/Minute;
Temperatur: 22°C.
9,4 mg (-)-2-Äthoxy-4-[N-(1-(2-piperidino- phenyl)-1-butyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesäure-äthylester
Schmelzpunkt: 115-117°C
Spezifische Drehung:
= -6,9° (c = 1,02 in Methanol)
Beispiel 16
2-Äthoxy-4-[N-(1-(2-piperidino-phenyl)-1-butyl)-aminocarbonyl]-toluol
Ausbeute: 0,23 g (47% der Theorie),
Schmelzpunkt: 107-108°C
Ber.: C 76,43 H 8,88 N 6,86
Gef.: C 76,40 H 8,88 N 6,90
Beispiel 17
2-Äthoxy-4-[N-(1-(2-piperidino-phenyl)-1-butyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesäure
Schmelzpunkt: 87-89 °C
Ber.: m/e = 438
Gef.: m/e = 438
Beispiel 18
2-Äthoxy-4-[N-(1-(2-piperidino-phenyl)-1-butyl-aminocarbonylmethyl]-benzoesäure
Ausbeute: 0,14 g (70% der Theorie),
Schmelzpunkt: 87-90 °C
Ber.: C 71,21 H 7,81 N 6,39
Gef.: C 71,46 H 7,95 N6,51
Beispiel 19
2-Äthoxy-4-[N-(1-(2-piperidino-phenyl)-1-n-hexyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesäure-äthylester
Ausbeute: 43% der Theorie,
Schmelzpunkt: 101-105 °C
Ber.: C 72,84 H 8,56 N 5,66
Gef.: C 72,72 H 8,52 N 5,63
Beispiel 20
2-Äthoxy-4-[N-(1-(2-piperidino-phenyl)-1-n-hexyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesäure
Ausbeute: 77% der Theorie,
Schmelzpunkt: 117-120 °C
Ber.: C 72,07 H 8,21 N 6,00
Gef.: C 72,00 H 8,06 N 5,90
Beispiel A
Beispiel B
Beispiel C
Tabletten mit 10 mg 2-Äthoxy-4-[N-(a-phenyl-2-piperidino-benzyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesäure
Tablettengewicht: 120 mg
Stempel: 7 mm Durchmesser mit Teilkerbe
Beispiel D
Dragees mit 5 mg 2-Äthoxy-4-[N-(a-phenyl-2-piperidino-benzyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesäure
Kerngewicht: 130 mg
Stempel: 7 mm Durchmesser
R1 eine Pyrrolidino-, Piperidino-, Hexamethylenimino-,
Methyl-pyrrolidino-, Dimethyl-pyrrolidino-, 2-
Methyl-piperidino-, 3-Methyl-piperidino-, 4-Me-
thylpiperidino-, 3,3-Dimethyl-piperidino-, cis-
3,5-Dimethylpiperidino- oder trans-3,5-Dime-
thyl-piperidinogruppe,
R2 ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Methyl- oder Methoxygruppe,
R3 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine n-Pentyl- oder 3-Methyl-n-butylgruppe oder eine gegebenenfalls durch ein Halogenatom, eine Methyl- oder Methoxygruppe substituierte Phenylgruppe,
R4 ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Äthyl-oder Allylgruppe und
W eine Methyl-, Hydroxymethyl-, Formyl-, Carboxy- oder Alkoxycarbonylgruppe mit insgesamt 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, wobei der Alkylteil der Alkoxygruppe durch eine Phenylgruppe substituiert sein kann, bedeuten, deren Enantiomere und deren Salze.
R3 und R4 wie im Anspruch 1 definiert sind,
R, eine Pyrrolidino-, Piperidino-, 4-Methyl-piperidino-, 3-Methyl-piperidino-, 3,3-Dimethyl-piperidino-, 3,5-Dimethyl-piperidino- oder Hexamethyleniminogruppe,
R2 ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom, eine Methyl- oder Methoxygruppe und
W eine Carboxy-, Methyl-, Hydroxymethyl-, Formyl- oder Benzyloxycarbonylgruppe oder eine Alkoxycarbonylgruppe mit insgesamt 2 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellen, deren Enantiomere und deren Salze.
R, eine Piperidinogruppe,
R2 ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom,
R3 eine Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, n-Butyl-, lsobutyl-, n-Pentyl- oder Phenylgruppe,
R4 eine Methyl- oder Äthylgruppe und W eine Carboxy-, Methoxycarbonyl- oder Äthoxycarbonylgruppe darstellen, deren Enantiomere und deren Salze.
R, bis R, wie im Anspruch 3 definiert sind und
W die Carboxygruppe darstellt, deren Enantiomere und deren Salze.
a) ein Amin der allgemeinen Formel
in der
R1 bis R3 wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert sind, mit einer Carbonsäure der allgemeinen Formel
in der
R4 wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert ist und
W die für W in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnten Bedeutungen besitzt oder eine durch einen Schutzrest geschützte Carboxylgruppe darstellt, oder mit deren gegebenenfalls im Reaktionsgemisch hergestellten reaktionsfähigen Derivaten umgesetzt und erforderlichenfalls ein verwendeter Schutzrest abgespalten wird, oder
b) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der W eine Carboxygruppe darstellt, eine Gruppe A in einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der
R1 bis R4 wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert sind und
A eine durch Hydrolyse, Thermolyse oder Hydrogenolyse in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe darstellt, in eine Carboxygruppe übergeführt wird,
c) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R4 ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Äthylgruppe darstellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel
in der
R, bis R3 wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der
R4 und W wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert sind, umgesetzt wird, oder
d) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R4 ein Wasserstoffatom darstellt, ein Schutzrest von einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der
R, bis R3 wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert sind,
W' die für W in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnten Bedeutungen besitzt oder eine in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe darstellt und
R5 ein Schutzrest für eine Hydroxygruppe darstellt, abgespalten wird, oder
e) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R4 eine Methyl-, Äthyl-oder Allylgruppe darstellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel
in der
R, bis R3 und W wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der
R4' mit Ausnahme des Wasserstoffatoms die für R4 in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnten Bedeutungen besitzt und
X eine nukleophil austauschbare Gruppe oder auch zusammen mit dem benachbarten Wasserstoffatom eine Diazogruppe, wenn R4' eine Methyl- oder Äthylgruppe darstellt, bedeuten, umgesetzt und erforderlichenfalls anschließend eine so erhaltene Verbindung hydrolysiert wird, oder
f) eine Verbindung der allgemeinen Formel
in der
R1, R2, R4 und W wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert sind und
Y eine Gruppe der Formel
darstellt, wobei R3 wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert ist und
R6 und R7 zusammen mit dem dazwischen liegenden Kohlenstoffatom eine Alkylidengruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen, reduziert wird und
gewünschtenfalls anschließend eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R2 ein Halogenatom und/oder R3 eine Halogenphenylgruppe und/oder W eine Hydroxymethylgruppe, welche in eine Halogenmethylgruppe überführt wurde, bedeuten, mittels Enthalogenierung in eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R2 ein Wasserstoffatom und/ oder R3 eine Phenylgruppe und/oder W die Methylgruppe bedeuten, übergeführt wird, und/oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der W die Carboxygruppe darstellt, mittels Veresterung in eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I, in der W eine Alkoxycarbonyl- oder Phenylalkoxycarbonylgruppe bedeutet, übergeführt wird, und/oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der W eine Carboxy-, Alkoxycarbonyl-oder Phenylalkoxycarbonylgruppe darstellt, mittels Reduktion in eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I, in der W eine Formyl-oder Hydroxymethylgruppe darstellt, übergeführt wird, und/oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der W die Hydroxymethylgruppe darstellt, mittels Oxidation in eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I, in der W eine Formyl- oder Carboxygruppe darstellt, übergeführt wird, und/oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der W die Carboxygruppe darstellt, mittels Überführung in ein Sulfonsäurehydrazid und anschließende Disproportionierung in eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel 1, in der W die Formylgruppe darstellt, übergeführt wird, und/oder
eine so erhaltene racemische Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R3 mit Ausnahme des Wasserstoffatoms wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert ist, durch Chromatographie an chiralen Phasen in ihre Enantiomeren aufgetrennt wird, und/oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Salze, insbesondere in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen übergeführt wird.
R1 eine Pyrrolidino-, Piperidino-, Hexamethylenimino-,
Methyl-pyrrolidino-, Dimethyl-pyrrolidino-, 2-
Methyl-piperidino-, 3-Methyl-piperidino-, 4-Me-
thylpiperidino-, 3,3-Dimethyl-piperidino-, cis-
3,5-Dimethylpiperidino- oder trans-3,5-Dime-
thyl-piperidinogruppe,
R2 ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Methyl- oder Methoxygruppe,
R3 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine n-Pentyl- oder 3-Methyl-n-butylgruppe oder eine gegebenenfalls durch ein Halogenatom, eine Methyl- oder Methoxygruppe substituierte Phenylgruppe,
R4 ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Äthyl-oder Allylgruppe und
W eine Methyl-, Hydroxymethyl-, Formyl-, Carboxy- oder Alkoxycarbonylgruppe mit insgesamt 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, wobei der Alkylteil der Alkoxygruppe durch eine Phenylgruppe substituiert sein kann, bedeuten, von deren Enantiomeren und von deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß
a) ein Amin der allgemeinen Formel
in der
R1 bis R3 wie eingangs definiert sind, mit einer Carbonsäure der allgemeinen Formel
in der
R4 wie eingangs definiert ist und
W' die für W eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt oder eine durch einen Schutzrest geschützte Carboxylgruppe darstellt, oder mit deren gegebenenfalls im Reaktionsgemisch hergestellten reaktionsfähigen Derivaten umgesetzt und erforderlichenfalls ein verwendeter Schutzrest abgespalten wird, oder
b) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel 1, in der W eine Carboxygruppe darstellt, eine Gruppe A in einer Verbindung der allqemeinen Formel
in der
R, bis R4 wie eingangs definiert sind und
A eine durch Hydrolyse, Thermolyse oder Hydrogenolyse in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe darstellt, in eine Carboxygruppe übergeführt wird,
c) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R4 ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Äthylgruppe darstellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel
in der
R1 bis R3 wie eingangs definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der
R, und W wie eingangs definiert sind, umgesetzt wird, oder
d) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R4 ein Wasserstoffatom darstellt, ein Schutzrest von einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der
R, bis R3 wie eingangs definiert sind,
W' die für W eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt oder eine in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe darstellt und
R5 ein Schutzrest für eine Hydroxygruppe darstellt, abgespalten wird, oder
e) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R4 eine Methyl-, Äthyl-oder Allylgruppe darstellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel
in der
R1 bis R3 und W wie eingangs definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der
R4' mit Ausnahme des Wasserstoffatoms die für R4 eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt und
X eine nukleophil austauschbare Gruppe oder auch zusammen mit dem benachbarten Wasserstoffatom eine Diazogruppe, wenn R4' eine Methyl- oder Äthylgruppe darstellt, bedeuten, umgesetzt und erforderlichenfalls anschließend eine so erhaltene Verbindung hydrolysiert wird, oder
f) eine Verbindung der allgemeinen Formel
in der
R1, R2, R4 und W wie eingangs definiert sind und Y eine Gruppe der Formel
darstellt, wobei R3 wie eingangs definiert ist und R6 und R7 zusammen mit dem dazwischen liegenden Kohlenstoffatom eine Alkylidengruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, reduziert wird und
gewünschtenfalls anschließend eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R2 ein Halogenatom und/oder R3 eine Halogenphenylgruppe und/oder W eine Hydroxymethylgruppe, welche in eine Halogenmethylgruppe überführt wurde, bedeuten, mittels Enthalogenierung in eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R2 ein Wasserstoffatom und/ oder R3 eine Phenylgruppe und/oder W die Methylgruppe bedeuten, übergeführt wird, und/oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der W die Carboxygruppe darstellt, mittels Veresterung in eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I, in der W eine Alkoxycarbonyl- oder Phenylalkoxycarbonylgruppe bedeutet, übergeführt wird, und/oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der W eine Carboxy-, Alkoxycarbonyl-oder Phenylalkoxycarbonylgruppe darstellt, mittels Reduktion in eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I, in der W eine Formyl-oder Hydroxymethylgruppe darstellt, übergeführt wird, und/oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der W die Hydroxymethylgruppe darstellt, mittels Oxidation in eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I, in der W eine Formyl- oder Carboxygruppe darstellt, übergeführt wird, und/oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der W die Carboxygruppe darstellt, mittels Überführung in ein Sulfonsäurehydrazid und anschließende Disproportionierung in eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I, in der W die Formylgruppe darstellt, übergeführt wird, und/oder
eine so erhaltene racemische Verbindung der allgemeinen Formel 1, in der R3 mit Ausnahme des Wasserstoffatoms wie eingangs definiert ist, durch Chromatographie an chiralen Phasen in ihre Enantiomeren aufgetrennt wird, und/oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Salze, insbesondere in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen übergeführt wird.
R, represents a pyrrolidino, piperidino, hexamethyleneimino,
methyl-pyrrolidino, dimethyl-pyrrolidino, 2-
methyl-piperidino, 3-methyl-piperidino, 4-
methyl-piperidino, 3,3-dimethyl-piperidino, cis-
3,5-dimethyl-piperidino or trans-3,5-dimethyl-
piperidino group,
R2 represents a hydrogen or halogen atom or a methyl or methoxy group,
R3 represents a hydrogen atom, an alkyl group with 1 to 4 carbon atoms, an n-pentyl or 3-methyl-n-butyl group or a phenyl group optionally substituted by a halogen atom or by a methyl or methoxy group,
R4 represents a hydrogen atom, a methyl, ethyl or allyl group and
W represents a methyl, hydroxymethyl, formyl, carboxy or alkoxycarbonyl group with a total of 2 to 5 carbon atoms, whilst the alkyl part of the alkoxy group may be substituted by a phenyl group, the enantiomers and salts thereof.
R3 and R4 are defined as in claim 1,
R, represents a pyrrolidino, piperidino, 4-methyl-piperidino, 3-methyl-piperidino, 3,3-dimethyl-piperidino, 3,5-dimethyl-piperidino or hexamethyleneimino group,
R2 represents a hydrogen, fluorine or chlorine atom or a methyl or methoxy group and
W represents a carboxy, methyl, hydroxymethyl, formyl or benzyloxycarbonyl group or an alkoxycarbonyl group with a total of 2 to 5 carbon atoms, the enantiomers and salts thereof.
R1 represents a piperidino group,
R2 represents a hydrogen, fluorine or chlorine atom,
R3 represents a methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl, isobutyl, n-pentyl or phenyl group,
R4 represents a methyl or ethyl group and
W represents a carboxy, methoxycarbonyl or ethoxycarbonyl group, the enantiomers and salts thereof.
R, to R4 are defined as in claim 3 and
W represents the carboxy group, the enantiomers and salts thereof.
a) an amine of general formula
wherein
R1 to R3 are defined as in claims 1 to 6 is acylated with a carboxylic acid of general formula
wherein
R4 is defined as in claims 1 to 6 and
W' has the meanings given for W in claims 1 to 6 or represents a carboxy group protected by a protecting group, or with the reactive derivatives thereof, which may optionally be prepared in the reaction mixture, and if necessary any protecting group used is split off, or
b) in order to prepare a compound of general formula I wherein W represents a carboxy group, a group A in a compound of general formula
wherein
. R1 to R4 are defined as in claims 1 to 6 and
A represents a group which may be converted into a carboxy group by hydrolysis, thermolysis or hydrogenolysis, is converted into a carboxy group,
c) in order to prepare a compound of general formula I wherein R4 represents a hydrogen atom or a methyl or ethyl group, a compound of general formula
wherein
R, to R3 are defined as in claims 1 to 6 is reacted with a compound of general formula
wherein
R4 and W are defined as in claims 1 to 6, or
d) in order to prepare compounds of general formula I wherein R4 represents a hydrogen atom, a protecting group is cleaved from a compound of general formula
wherein
R1 to R3 are defined as in claims 1 to 6,
W' has the meanings given for W in claims 1 to 6 or represents a group which can be converted into a carboxy group and
R5 represents a protecting group for a hydroxy group or
e) in order to prepare compounds of general formula I wherein R4 represents a methyl, ethyl or allyl group, a compound of general formula
wherein
R1 to R3 and W are defined as in claims 1 to 6, is reacted with a compound of general formula
wherein
R4' has the meanings given for R4 in claims 1 to 6, with the exception of the hydrogen atom, and
X represents a nucleophilically exchangeable group or, together with the adjacent hydrogen atom, represents a diazo group if R4' represents a methyl or ethyl group, and subsequently, if necessary, a compound thus obtained is hydrolysed, or
f) a compound of general formula
wherein
R1, R2, R4 and Ware defined as in claims 1 to 6 and
Y represents a group of formula
wherein R3 is defined as in claims 1 to 6 and R6 and R, together with the carbon atom between them represent an alkylidene group with 1 to 4 carbon atoms,
subsequently, if desired, a compound of general formula I thus obtained wherein R2 represents a halogen atom and/or R3 represents a halophenyl group and/or W represents a hydroxymethyl group which has been converted into a halomethyl group, is converted by dehalogenation into a corresponding compound of general formula I wherein R2 represents a hydrogen atom and/or R3 represents a phenyl group and/or W represents a methyl group, and/or
a compound of general formula I thus obtained wherein W represents the carboxy group is converted by esterification into a corresponding compound of general formula I wherein W represents an alkoxycarbonyl or phenylalkoxycarbonyl group, and/or
a compound of general formula I thus obtained wherein W represents a carboxy, alkoxycarbonyl or phenylalkoxycarbonyl group is converted by reduction into a corresponding compound of general formula I wherein W represents a formyl or hydroxymethyl group, and/or
a compound of general formula I thus obtained wherein W represents a hydroxymethyl group is converted by oxidation into a corresponding compound of general formula I wherein W represents a formyl or carboxy group, and/or
a compound of general formula I thus obtained wherein W represents a carboxy group is converted by conversion into a sulphonic acid hydra- zide and subsequent disproportionation into a corresponding compound of general formula I wherein W represents a formyl group, and/or
a racemic compound of general formula I thus obtained wherein R3 has the meanings given in claims 1 to 6, with the exception of the hydrogen atom, is resolved by chromatography on chiral phases into the enantiomers thereof, and/or
a compound of general formula I thus obtained is converted into the salts thereof, more particularly the physiologically acceptable salts thereof with inorganic or organic acids or bases.
R, represents a pyrrolidino, piperidino, hexamethyleneimino,
methyl-pyrrolidino, dimethyl-pyrrolidino, 2-methyl-piperidino, 3-methyl-piperidino, 4-methyl-piperidino, 3,3-dimethyl-piperidino, cis-3,5-dimethyl-piperidino or trans-3,5-dimethyl-piperidino group,
R2 represents a hydrogen or halogen atom or a methyl or methoxy group,
R3 represents a hydrogen atom, an alkyl group with 1 to 4 carbon atoms, an n-pentyl or 3-methyl-n-butyl group or a phenyl group optionally substituted by a halogen atom or by a methyl or methoxy group,
R4 represents a hydrogen atom, a methyl, ethyl or allyl group and
W represents a methyl, hydroxymethyl, formyl, carboxy or alkoxycarbonyl group with a total of 2 to 5 carbon atoms, whilst the alkyl part of the alkoxy group may be substituted by a phenyl group, the enantiomers and salts thereof, characterised in that
a) an amine of general formula
wherein
R, to R3 are defined as hereinbefore is acylated with a carboxylic acid of general formula
wherein
R4 is defined as hereinbefore and
W' has the meanings given for W hereinbefore or represents a carboxy group protected by a protecting group, or with the reactive derivatives thereof, which may optionally be prepared in the reaction mixture, and if necessary any protecting group used is split off, or
b) in order to prepare a compound of general formula I wherein W represents a carboxy group, a group A in a compound of general formula
wherein
R1 to R4 are defined as hereinbefore and
A represents a group which may be converted into a carboxy group by hydrolysis, thermolysis or hydrogenolysis, is converted into a carboxy group,
c) in order to prepare a compound of general formula I wherein R4 represents a hydrogen atom or a methyl or ethyl group, a compound of general formula
wherein
R1 to R3 are defined as hereinbefore is reacted with a compound of general formula
wherein
R4 and W are defined as hereinbefore, or
d) in order to prepare compounds of general formula I wherein R4 represents a hydrogen atom, a protecting group is cleaved from a compound of general formula
wherein
R, to R3 are defined as hereinbefore,
W' has the meanings given for W hereinbefore or represents a group which can be converted into a carboxy group and
Rs represents a protecting group for a hydroxy group or
e) in order to prepare compounds of general formula I wherein R4 represents a methyl, ethyl or allyl group, a compound of general formula
wherein
R, to R3 and W are defined as hereinbefore, is reacted with a compound of general formula
wherein
R4' has the meanings given for R4 hereinbefore, with the exception of the hydrogen atom, and
X represents a nucleophilically exchangeable group or, together with the adjacent hydrogen atom, represents a diazo group if R4' represents a methyl or ethyl group, and subsequently, if necessary, a compound thus obtained is hydrolysed, or
f) a compound of general formula
wherein
R,, R2, R4 and W are defined as hereinbefore and Y represents a group of formula
wherein R3 is defined as hereinbefore and R6 and R7 together with the carbon atom between them represent an alkylidene group with 1 to 4 carbon atoms,
subsequently, if desired, a compound of general formula I thus obtained wherein R2 represents a halogen atom and/or R3 represents a halophenyl group and/or W represents a hydroxymethyl group which has been converted into a halomethyl group, is converted by dehalogenation into a corresponding compound of general formula I wherein R2 represents a hydrogen atom and/or R3 represents a phenyl group and/or W represents a methyl group, and/or
a compound of general formula I thus obtained wherein W represents the carboxy group is converted by esterification into a corresponding compound of general formula I wherein W represents an alkoxycarbonyl or phenylalkoxycarbonyl group, and/or
a compound of general formula I thus obtained wherein W represents a carboxy, alkoxycarbonyl or phenylalkoxycarbonyl group is converted by reduction into a corresponding compound of general formula I wherein W represents a formyl or hydroxymethyl group, and/or
a compound of general formula I thus obtained wherein W represents a hydroxymethyl group is converted by oxidation into a corresponding compound of general formula I wherein W represents a formyl or carboxy group, and/or
a compound of general formula I thus obtained wherein W represents a carboxy group is converted by conversion into a sulphonic acid hydra- zide and subsequent disproportionation into a corresponding compound of general formula I wherein W represents a formyl group, and/or
a racemic compound of general formula I thus obtained wherein R3 has the meanings given hereinbefore, with the exception of the hydrogen atom, is resolved by chromatography on chiral phases into the enantiomers thereof, and/or
a compound of general formula I thus obtained is converted into the salts thereof, more particularly the physiologically acceptable salts thereof with inorganic or organic acids or bases.
R, représente un groupe pyrrolidino, pipéridino, hexaméthylénimino, méthyl-pyrrolidino, diméthyl- pyrrolidino, 2-méthyl-pipéridino, 3-méthyl-pipéridino, 4-méthyl-pipéridino, 3,3-diméthyl-pipéridino, cis-3,5-diméthyl-pipéridino ou trans-3,5-diméthyl-pipéridino,
R2 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe méthyle ou méthoxy,
R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle avec 1 à 4 atomes de carbone, un groupe n-pentyle ou 3-méthyl-n-butyle ou un groupe phényle éventuellement substitué par un atome d'halogène, un groupe méthyle ou méthoxy,
R4 représente un atome d'hydrogène, un groupe méthyle, éthyle ou allyle et
W représente un groupe méthyle, hydroxyméthyle, formyle, carboxy ou alcoxycarbonyle avec en tout 2 à 5 atomes de carbone, la partie alcoyle du groupe alcoxy pouvant être substituée par un groupe phényle, leurs énantiomères et leurs sels.
R3 et R4 sont définis comme dans la revendication 1,
R, représente un groupe pyrrolidino, pipéridino, 4-méthyl-pipéridino, 3-méthyl-pipéridino, 3,3-diméthyl-pipéridino, 3,5-diméthyl-pipéridino ou hexaméthylènimino,
R2 représente un atome d'hydrogène, de fluor ou de chlore, un groupe méthyle ou méthoxy et
W représente un groupe carboxy, méthyle, hydroxyméthyle, formyle ou benzyloxycarbonyle ou un groupe alcoxycarbonyle avec en tout 2 à 5 atomes de carbone, leurs énantiomères et leurs sels.
R, représente un groupe pipéridino,
R2 représente un atome d'hydrogène, de fluor ou de chlore,
R3 représente un groupe méthyle, éthyle, n-propyle, n-butyle, isobutyle, n-pentyle ou phényle,
R4 représente un groupe méthyle ou éthyle et
W représente un groupe carboxy, méthoxycar- bonyle ou éthoxycarbonyle, leurs énantiomères et leurs sels.
R1 à R4 sont définis comme dans la revendication 3 et
W représente le groupe carboxy, leurs énantiomères et leurs sels.
a) on fait réagir une amine de formule générale
dans laquelle
R1 à R3 sont définis comme dans les revendications 1 à 6, avec un acide carboxylique de formule générale
dans laquelle
R4 est défini comme dans les revendications 1 à 6 et
W' possède les significations mentionnées pour W dans les revendications 1 à 6 ou représente un groupe carboxyle protégé par un radical protecteur, ou avec leurs dérivés réactifs, éventuellement préparés dans le mélange réactionnel et si nécessaire, on clive un radical protecteur utilisé, ou
b) pour la préparation d'un composé de formule générale 1 dans laquelle W représente un groupe carboxy, on transforme en un groupe carboxy un groupe A dans un composé de formule générale
dans laquelle
R1 à R4 sont définis comme dans les revendications 1 à 6 et
A représente un groupe transformable en un groupe carboxy par hydrolyse, thermolyse ou hy- drogénolyse,
c) pour la préparation d'un composé de formule générale 1 dans laquelle R4 représente un atome d'hydrogène, un groupe méthyle ou éthyle, on fait réagir un composé de formule générale
dans laquelle
R, à R3 sont définis comme dans les revendications 1 à 6, avec un composé de formule générale
dans laquelle
R4 et W sont définis comme dans les revendications 1 à 6, ou
d) pour la préparation de composés de formule générale 1 dans laquelle R4 représente un atome d'hydrogène, on clive un radical protecteur à partir d'un composé de formule générale
dans laquelle
R, à R3 sont définis comme dans les revendications 1 à 6,
W' possède les significations mentionnées pour W dans les revendications 1 à 6 ou représente un groupe transformable en un groupe carboxy et
R5 représente un radical protecteur pour un groupe hydroxy, ou
e) pour la préparation de composés de formule générale I dans laquelle R4 représente un groupe méthyle, éthyle ou allyle, on fait réagir un composé de formule générale
dans laquelle
R, à R3 et W sont définis comme dans les revendications 1 à 6, avec un composé de formule générale
dans laquelle
R4' possède les significations mentionnées pour R4 dans les revendications 1 à 6, à l'exception de l'atome d'hydrogène et
X représente un groupe échangeable de façon nucléophile ou également ensemble avec l'atome d'hydrogène voisin, un groupe diazo, lorsque R4' représente un groupe méthyle ou éthyle, et si nécessaire on hydrolyse ensuite un composé ainsi obtenu, ou
f) un composé de formule générale
dans laquelle
R1, R2, R4 et W sont définis comme dans les revendications 1 à 6 et
Y représente un groupe de formule
R3 y étant défini comme dans les revendications 1 à 6 et
R6 et R7, ensemble avec l'atome de carbone intermédiaire, y représentant un groupe alcoyli- dène avec 1 à 4 atomes de carbone, est réduit, et
si on le désire, on transforme ensuite un composé ainsi obtenu de formule générale I dans laquelle R2 représente un atome d'halogène et/ou R3 représente un groupe halogénophényle et/ou W représente un groupe hydroxyméthyle qui a été transformé en un groupe halogénométhyle, au moyen d'une déshalogénation en un composé correspondant de formule générale I dans laquelle R2 représente un atome d'hydrogène et/ou R3 représente un groupe phényle et/ou W représente le groupe méthyle, et/ou
on transforme un composé ainsi obtenu de formule générale I dans laquelle W représente le groupe carboxy, par estérification en un composé correspondant de formule générale I dans laquelle W représente un groupe alcoxycarbonyle ou phénylalcoxycarbonyle, et/ou
on transforme un composé ainsi obtenu de formule générale I dans laquelle W représente un groupe carboxy, alcoxycarbonyle ou phénylalcoxycarbonyle, par réduction en un composé correspondant de formule générale I dans laquelle W représente un groupe formyle ou hydroxyméthyle, et/ou
on transforme un composé ainsi obtenu de formule générale 1 dans laquelle W représente le groupe hydroxyméthyle, par oxydation en un composé correspondant de formule générale I, dans laquelle W représente un groupe formyle ou carboxy, et/ou
on transforme un composé ainsi obtenu de formule générale 1 dans laquelle W représente le groupe carboxy, par transformation en un hydrazi- de d'acide sulfonique et dismutation subséquente en un composé correspondant de formule générale I, dans laquelle W représente le groupe formyle, et/ou
on sépare un composé racémique ainsi obtenu de formule générale I dans laquelle R3 est défini comme dans les revendications 1 à 6, à l'exception de l'atome d'hydrogène, par chromatographie sur des phases chirales en ses énantiomères, et/ou
on transforme un composé ainsi obtenu de formule générale I en ses sels, en particulier en ses sels physiologiquement supportables, avec des acides ou des bases minéraux ou organiques.
R1 représente un groupe pyrrolidino, pipéridino, hexaméthylènimino, méthyl-pyrrolidino, diméthyl- pyrrolidino, 2-méthyl-pipéridino, 3-méthyl-pipéridino, 4-méthyl-pipéridino, 3,3-diméthyl-pipéridino, cis-3,5-diméthyl-pipéridino ou trans-3,5-diméthyl-pipéridino,
R2 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe méthyle ou méthoxy,
R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle avec 1 à 4 atomes de carbone, un groupe n-pentyle ou 3-méthyl-n-butyle ou un groupe phényle éventuellement substitué par un atome d'halogène, un groupe méthyle ou méthoxy,
R4 représente un atome d'hydrogène, un groupe méthyle, éthyle ou allyle et
W représente un groupe méthyle, hydroxyméthyle, formyle, carboxy ou alcoxycarbonyle avec en tout 2 à 5 atomes de carbone, la partie alcoyle du groupe alcoxy pouvant être substituée par un groupe phényle, de leurs énantiomères et de leurs sels,
a) on fait réagir une amine de formule générale
dans laquelle
R1 à R3 sont définis comme au début, avec un acide carboxylique de formule générale
dans laquelle
R4 est défini comme au début et
W' possède les significations mentionnées au début pour W ou représente un groupe carboxyle protégé par un radical protecteur, ou avec leurs dérivés réactifs, éventuellement préparés dans le mélange réactionnel et si nécessaire, on clive un radical protecteur utilisé, ou
b) pour la préparation d'un composé de formule générale I dans laquelle W représente un groupe carboxy, on transforme en un groupe carboxy un groupe A dans un composé de formule générale
dans laquelle
R1 à R4 sont définis comme au début et
A représente un groupe transformable en un groupe carboxy par hydrolyse, thermolyse ou hy- drogénolyse,
c) pour la préparation d'un composé de formule générale I dans laquelle R4 représente un atome d'hydrogène, un groupe méthyle ou éthyle, on fait réagir un composé de formule générale
dans laquelle
R, à R3 sont définis comme au début, avec un composé de formule générale
dans laquelle
R4 et W sont définis comme au début, ou
d) pour la préparation de composés de formule générale I dans laquelle R4 représente un atome d'hydrogène, on clive un radical protecteur à partir d'un composé de formule générale
dans laquelle
R, à R3 sont définis comme au début,
W' possède les significations mentionnées au début pour W ou représente un groupe transformable en un groupe carboxy et
R5 représente un radical protecteur pour un groupe hydroxy, ou
e) pour la préparation de composés de formule générale I dans laquelle R4 représente un groupe méthyle, éthyle ou allyle, on fait réagir un composé de formule générale
dans laquelle
R1 à R3 et W sont définis comme au début, avec un composé de formule générale
dans laquelle
R4' possède les significations mentionnées au début pour R4, à l'exception de l'atome d'hydrogène et
X représente un groupe échangeable de façon nucléophile ou également ensemble avec l'atome d'hydrogène voisin, un groupe diazo, lorsque R4' représente un groupe méthyle ou éthyle, et si nécessaire on hydrolyse ensuite un composé ainsi obtenu, ou
f) un composé de formule générale
dans laquelle
R1, R2, R4 et W sont définis comme au début et Y représente un groupe de formule
R3 y étant défini comme au début et
R6 et R7, ensemble avec l'atome de carbone intermédiaire, y représentant un groupe alcoyli- dène avec 1 à 4 atomes de carbone,
si on le désire, on transforme ensuite un composé ainsi obtenu de formule générale I dans laquelle R2 représente un atome d'halogène et/ou R3 représente un groupe halogénophényle et/ou W représente un groupe hydroxyméthyle qui a été transformé en un groupe halogénométhyle, au moyen d'une déshalogénation en un composé correspondant de formule générale I dans laquelle R2 représente un atome d'hydrogène et/ou R3 représente un groupe phényle et/ou W représente le groupe méthyle, et/ou
on transforme un composé ainsi obtenu de formule générale I dans laquelle W représente le groupe carboxy, par estérification en un composé correspondant de formule générale I dans laquelle W représente un groupe alcoxycarbonyle ou phénylalcoxycarbonyle, et/ou
on transforme un composé ainsi obtenu de formule générale I dans laquelle W représente un groupe carboxy, alcoxycarbonyle ou phénylalcoxycarbonyle, par réduction en un composé correspondant de formule générale dans laquelle W représente un groupe formyle ou hydroxyméthyle, et/ou u
on transforme un composé ainsi obtenu de formule générale I dans laquelle W représente le groupe hydroxyméthyle, par oxydation en un composé correspondant de formule générale I, dans laquelle W représente un groupe formyle ou carboxy, et/ou
on transforme un composé ainsi obtenu de formule générale I dans laquelle W représente le groupe carboxy, par transformation en un hydrazi- de d'acide sulfonique et dismutation subséquente en un composé correspondant de formule générale I, dans laquelle W représente le groupe formyle et/ou
on sépare un composé racémique ainsi obtenu de formule générale I dans laquelle R3 est défini comme au début, à l'exception de l'atome d'hydrogène, par chromatographie sur des phases chirales en ses énantiomères, et/ou
on transforme un composé ainsi obtenu de formule générale 1 en ses sels, en particulier en ses sels physiologiquement supportables, avec des acides ou des bases minéraux ou organiques.