[0001] Die Erfindung betrifft pharmazeutische Kombinationspräparate, die durch einen Gehalt
an einer antidepressiven Verbindung der allgemeinen Formel I
in der R
1, R
3 und R
4 gleich oder verschieden sein können und Wasserstoffatome oder niedere Alkyl- oder
Aralkylgruppen und R
2 und R'
2 gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff- oder Halcgenatome, Hydroxy-
oder Trifluormethylgruppen oder niedere Alkyl-, Alkoxy- oder Aralkoxygruppen bedeuten,
wobei 2 benachbarte Reste auch zusammen ein Alkylendioxyrest sein können, und R
5 ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Hydroxy-, Trifluormethyl- oder Nitrogruppe
oder einen niederen Alkyl-, Alkoxy- oder Aralkoxyrest bedeuten, und deren Salze mit
Säuren (Wirkstoff A) und 7-Chlor-1-methyl-5-phenyl-1H-1,5-benzodiazepin-2,4-(3H, 5H)-dion
(Wirkstoff B), gekennzeichnet sind.
[0002] Die als Wirkstoff A verwendbaren Verbindungen der allgemeinen Formel I sind aus DBP
1 670 694 bekannt. Bevorzugt sind diejenigen Verbindungen, in denen R
2 die 4-Hydroxygruppe, ein 4-Bromatom oder R
2 und R'
2 jeweils ein Chloratom in 3-und 4-Stellung bedeuten. Von ganz besonders grosser Bedeutung
ist jedoch die Verbindung der Formel I,in der R
1, R
2, R'
2, R
3 und R
5 Wasserstoff und R
4 eine Methylgruppe bedeuten. Diese Verbindung ist in der deutschen Patentschrift 1
795 830 beschrieben und unter dem Namen "Nomifensin" (INN) bekannt.
[0003] Nomifensin wird in Form des Hydrogenmaleinates als Arzneimittel für die Therapie
depressiver Zustände eingesetzt. Es ist das erste stark wirksame Antidepressivum,
das sich nicht von einem tricyclischen Ringsystem ableitet. Im Gegensatz zu den bekannten
tricyclischen Antidepressiva ist Nomifensin frei von ernsthaften Nebenwirkungen, vergl.
z.B. "Arzneimittelforschung", 23, (1973), 45 - 50.
[0004] Bei Depressionen, die mit ausgeprägten Angstzuständen einhergehen, hat es sich als
günstig erwiesen, neben der Basismedikation mit Komifensin eine Begleittherapie mit
einem ausgesprochen anxiolytisch wirkenden Präparat durchzuführen.
[0005] Für die anxiolytische Begleittherapie hat sich das 7-Chlor-1-methyl-5-phenyl-1H-1,5-benzodiazepin-2,4-(3H,
5H)-dion bewährt; das unter dem Namen Clobazam (INN) bekannt geworden ist (vergl.
z.B. La Chimica e l'Industria 51, (1969), 479 - 483).
[0006] Es hat sich nun als vorteilhaft herausgestellt, die beiden Wirkstoffe A und B in
einem pharmazeutischen Präparat zu kombinieren. Die Verwendung derartiger Kombinationspräparate
bedingt nicht nur eine Vereinfachung der Medikation, sondern es hat sich darüber hinaus
gezeigt, dass überraschenderweise von den kombinierten Wirkstoffen für den gleichen
Therapieerfolg häufig geringere Mengen erforderlich sind als bei separater Medikation.
[0007] Der Wirkstoff A ist eine basische Verbindung, die in den meisten Fällen vorteilhaft
in Form eines physiologisch verträglichen Salzes verwendet wird. Für Salze in Betracht
kommende Säuren sind z.B. Chlor-, Brom- und Jodwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure,
Amidosulfonsäure, Methylschwefelsäure, Salpetersäure, Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure,
Bernsteinsäure, Weinsäure, Milchsäure, Malonsäure, Fumarsäure, Zitronensäure, Äpfelsäure,
Schleimsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Acetursäure, Embonsäure, Naphthalin-1,5-disulfonsäure,
Ascorbinsäure, Hydroxyäthnnsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, oder auch synthetische
Harze, die saure Gruppen enthalten.
[0008] Der Wirkstoff B ist eine neutrale Verbindung, die in Wasser schwer löslich ist. Clobazam
wird daher vorteilhaft in mikronisierter Form verwendet.
[0009] Die erfindungsgemässen Wirkstoffkombinationen können in den üblichen Anwendungsformen
wie Tabletten, Pulver, Kapseln, Suppositorien oder Dragees zur Anwendung kommen. Vorzugsweise
verwendet man Kapseln, Tabletten und Dragees. Es werden die üblichen pharmazeutischen
Hilfsstoffe, beispielsweise inerte Verdünnungsmittel und Bindemittel wie Milchzucker,
mikrokristalline Zellulose, Calciumcarbonat, Di-und Tricalciumphosphat, Polyäthylenglykol
4 000 - 6 000, Gelatine, Stärkeschleim, Sprengmittel wie Stärken, Ultraamylopektin,
Zellulose und Zellulosederivate, Aerosil, Schmiermittel wie Talkum, Magnesiumstearat,
Calciumstearat, Stearinsäure hinzugefügt..
[0010] Als Tabletten können auch solche eingesetzt werden, die aus mehreren Schichten bestehen.
Ihre Herstellung erfolgt beispielsweise durch Mischen der Wirkstoffe mit den pharmazeutischen
Hilfsstoffen nach üblichen galenischen Fertigungsmethoden.
[0011] Dragees können beispielsweise durch Überziehen von Kernen mit üblicherweise in Drageeüberzügen
verwendeten Mitteln, z.B. Rohrzucker, Gelatine, Gummi arabicum, Talkum, Calcium- karbonat,
Cera alba, Cera Carnauba, Aerosil erhalten werdem. Die Herstellung von Kapseln erfolgt
ebenfalls in an sich bekannter Weise, wobei inerte Träger wie Maisstärke, Talkum,
Aerosil gemischt werden und vorzugsweise Gelatinekapseln Verwendung finden. Auch in
Form von Zäpfchen kann die erfindungsgemässe Kombination Einsatz finden, wobei die
üblichen Trägermittel wie Triglyceride gesättigter Fettsäuren, hydrierte pflanzliche
Fette zuzugeben sind.
[0012] Die bevorzugte Applikationsform für die erfindungsgemässen antidepressiv wirksamen
pharmazeutischen Präparate ist die orale Gabe. Hierzu kommt der Wirkstoff A in einer
Dosis von 5 bis 50 mg pro Verabreichungseinheit in Betracht. Von Clobazam, dem Wirkstoff
B, werden 2 bis 25 mg verwendet. In Fällen, die eine höhere Dosierung erfordern, kann
ein entsprechendes Mehrfaches der vorstehend genannten Dosierungen verabfolgt werden.
Ausführungsbeispiele:
[0013]
[0014] Die mikronisierten Wirkstoffe 1. und 2. werden mit den Zuschlägen 3. - 7. homogen
gemischt. Die Mischung wird in bekannter Weise in Hartgelatine-Steckkapseln abgefüllt.
[0015] Die Tabletten-Mischung aus den Substanzen 1. - 9. wird granuliert und zu bikonvexen
Tabletten verpresst.
Filmlacktabletten
[0016] Die Tabletten werden mit einem der üblichen Filmlacke überzogen.
Dragees
[0017] Das zur Herstellung von Tabletten angefertigte Granulat wird zu Drageekernen verpresst.
Die Drageekerne werden in bekannter Weise dragiert.
1. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Verbindungen der allgemeinen
Formel I
in der R
1, R
3 und R
4 gleich oder verschieden sein können und Wasserstoffatome oder niedere Alkyl- oder
Aralkylgruppen und R
2 und R'
2 gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff- oder Halogenatome, Hydroxy-oder
Trifluormethylgruppen oder niedere Alkyl-, Alkoxy-oder Aralkoxygruppen bedeuten, wobei
2 benachbarte Reste auch.zusammen ein Alkylendioxyrest sein können, und R
5 ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Hydroxy-, Trifluormethyl- oder Nitrogruppe
oder einen niederen Alkyl-, Alkoxy- oder Aralkoxyrest bedeuten und deren Salze mit
Säuren (Wirkstoff A) und einem Gehalt an 7-Chlor-1-methyl-5-phenyl-lH-1,5-benzodiazepin-2,4
(3H, 5H)-dion (Wirkstoff B). '
2. Verwendung von Kombinationen aus Verbindungen der Formel I und 7-Chlor-1-methyl-5-phenyl-1H-1,5-benzodia-
zepin-2,4-(3H, 5H)-dion zur Bekämpfung von Depres- sionen.