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(11) | EP 0 000 693 B1 |
(12) | EUROPÄISCHE PATENTSCHRIFT |
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(54) |
Aminophenoxymethyl-2-morpholinderivate, ihre Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel Aminophenoxymethyl-2-morpholine derivatives, the preparation thereof and pharmaceuticals containing them Dérivés d'aminophénoxyméthyl-2-morpholine, procédé pour leur préparation et médicaments les contenant |
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Anmerkung: Innerhalb von neun Monaten nach der Bekanntmachung des Hinweises auf die Erteilung des europäischen Patents kann jedermann beim Europäischen Patentamt gegen das erteilte europäischen Patent Einspruch einlegen. Der Einspruch ist schriftlich einzureichen und zu begründen. Er gilt erst als eingelegt, wenn die Einspruchsgebühr entrichtet worden ist. (Art. 99(1) Europäisches Patentübereinkommen). |
R1 ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder die Methylgruppe,
R2 ein Wasserstoff- oder Halogenatom,
R3 ein Wasserstoffatom oder die Nitrogruppe und
R4 ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe, eine Carbalkoxygruppe, die Phenyl- oder Benzylgruppe bedeuten, und deren physiologisch vertägliche Säureadditionssalze mit anorganischen und organischen Säuren ebenfalls wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen, nämlich bei einer größeren therapeutischen Breite eine Wirkung auf das Zentralnervensystem, insbesondere. antidepressive, antikonvulsive und/oder sedierend-muskelrelaxierende oder anxiolytische Wirkungen.
R1 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder die Methylgruppe,
R2 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom,
R3 ein Wasserstoffatom oder die Nitrogruppe und
R4 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Carbalkoxygruppe mit insgesamt 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, die Phenyl- oder Benzylgruppe bedeuten, deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen und organischen Säuren, diese sie enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung.
R1 oder R2 in 3- oder 5-Stellung ein Bromatom
und der andere der Reste R1 oder R2 in 3- oder 5-Stellung ein Wasserstoff- oder Bromatom,
R3 ein Wasserstoffatom und
R4 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder die Carbäthoxygruppe bedeuten.
a) Reduktion einer Nitroverbindung der Formel
in der
R1, R2 und R4 wie eingangs definiert sind.
b) Abspaltung einer Schutzgruppe von einer Verbindung der Formel.
in der
R1 bis R4 wie eingangs definiert sind und
Y eine Schutzgruppe für eine Aminogruppe wie die Benzyl-, Formyl-, Acetyl-, Benzoyl- oder Carbäthoxygruppe darstellt.
Beispielsweise wurden die Verbindungen
A = 2-(2-Amino-3,5-dibrom-phenoxy-methylen)-morpholin-hydrochlorid,
B = 2-(4-Amino-3,5-dibrom-phenoxy-methylen)-4-isopropyl-morpholin-hydrochlorid,
C = 2-(4-Amino-3,5-dibrom-phenoxy-methylen)-morpholin-hydrochlorid,
D = 2-(2-Amino-3,5-dibrom-phenoxy-methylen)-4-tert.butyl-morpholin-hydrochlorid und
E = 2-(2-Amino-5-brom-4-chlor-phenoxy-methylen)-4-isopropyl-morpholin-dihydrochlorid im Vergleich zu
F = 2-(2-Äthoxy-phenoxy-methylen)-morpholin-hydrochlorid
1. Die antidepressive Wirkung wurde am Modell des Antagonismus gegen die durch Reserpin hervorgerufene Hypothermie bei Mäusen (ASKEW, B. M., Life Sci. 2, 725, 1963) geprüft. Bei 20-26 g schweren männlichen Mäusen wurde durch 3 mg/kg Reserpin s.c. Hypothermie erzeugt. 17 Stunden später wurde die Körpertemperatur mittels eines elektrischen Schlundsondenthermometers gemessen. Anschließend wurden Gruppen von 6-10 Tieren die zu prüfenden Substanzen in der Dosis von 40 mg/kg p.o. verabreicht. Kontrollgruppen erhielten das Lösungsmittel (Aqua dest.). Die Körpertemperaturen wurden 1-4 Stunden nach Substanzverabreichung in stündlichem Abstand gemessen. Zur Auswertung wurden der maximale Wiederansteig der Körpertemperatur der Substanzgruppe mit den Temperaturen der Kontrolltiergruppen verglichen und die Temperaturunterschiede mit dem MANN-WHITNEY-U-Test auf Signifikanz geprüft.
2. Die antikonvulsive Wirkung der zu prüfenden Substanzen wurde am Modell der Wirkung gegen den maximalen Elektrokrampf bei Mäusen (SWINYARD, E. A., BROWN, W. C., GOODMAN, L. A., J. Pharmacol. exp. Ther 106, 319, 1952) ermittelt. Dazu wurde bei 10 männlichen, 20-26 g schweren Mäusen ein Krampfzustand mit Wechselstrom (50 mA, 50 Hz, 0,2 sec Dauer) über mit physiologischer Kochsalz-Lösung angefeuchtete, an den Kopf der Tiere gelegte Metallelektroden erzeugt, wobei das Ausbleiben der tonischen Extensorkomponente dieses Krampfes 150 Minuten nach Substanzgabe als antikonvulsive Wirkung gewertet wurde. ED50-Werte wurden als Dosen mit 50%iger Krampfhemmung nach LITCHFIELD und WILCOXON (J. Pharmacol. exp. Ther. 96, 99, 1949) berechnet.
3. Die muskelrelaxierend-sedierende Wirkung der zu prüfenden Verbindungen wurde mit der Methode der Beeinflussung des Haltevermögens von Mäusen in rotierenden Drahtzylindern (YOUNG, D. M., LEWIS, A. H., Science 10e, 368, 1947) geprüft. Hierbei wurden bei jeweils 10 weiblichen 20-26 g schweren Mäusen pro Dosis 90-120 Minuten nach oraler Substanzverabreichung die Anzahl der im Versuchsverlauf aus den Zylindern fallenden Tiere festgestellt. EDso-Werte wurden graphisch als die Dosen ermittelt, bei denen sich 50% der Tiere nicht in den Zylindern halten konnten.
4. Die angsthemmende Wirkung der Substanzen wurde an 160-190 g schweren, weiblichen Ratten nach dem Verfahren von J. R. VOGEL, B. BEER und D. E. CLODY (Psychopharmacologia (Berl.) 21, 1, 1971) geprüft. Hierbei diente die Anzahl der von durstigen Ratten beim Trinken hingenommenen Elektroschocks als Maß der Angsthemmung. Tiere unter dem Ainfluß angsthemmender Substanzen nehmen mehr Elektroschocks hin als Kontrolltiere. Die zu prüfenden Substanzen wurden den Tieren eine Stunde vor Versuch in der Standarddosis von 10 mg/kg p.o., verabreicht. Die Differenzen in der Anzahl hingenommener Elektroschocks zwischen Substanztieren und Kontrolltieren wurden mit dem MANN-WHITNEY-U-Test auf statistische Signifikanz geprüft. Die mittlere Anzahl der Trinkakte betrug bei den Kontrollgruppen 2,9±0,4 pro Tier.
5. Die toxische Wirkung der zu prüfenden Substanzen wurde
a) als LD50-Wert, als Dosis bei der 50% der Tiere nach einmaliger oraler Substanzverabreichung und 14-tägiger Nachbeobachtung starben, nach dem Verfahren von LITCHFIELD und WILCOXON (J. Pharmacol. exp. Ther. 96, 99, 1949) ermittelt. Hierbei wurden pro Dosis 5 weibliche und 5 männliche 20-26 g schwere Mäuse verwendet.
b) In orientierenden Toxizitätsprüfungen wurden 5 weiblichen 20-26 g schweren Mäusen die Substanzen mit 200, 500 oder 1,000 mg/kg oral verabreicht und die Tiere 24 Stunden nachbeobachtet:
BEISPIEL A
1,2-Epoxy-3-(2-nitro-phenoxy)-propan
BEISPIEL B
4-Benzyl-2-(2-nitro-phenoxy-methylen)-morpholin-hydrochlorid
4-tert.Butyl-2-(2-nitro-phenoxy-methylen)-morpholin-hydrochlorid Schmelzpunkt: 175-177°C
4-Methyl-2-(4-nitro-phenoxy-methylen)-morpholin-hydrochlorid Schmelzpunkt: 216-218°C
4-Methyl-2-(2-nitro-phenoxy-methylen)-morpholin Schaum
4-Äthyl-2-(4-nitro-phenoxy-methylen)-morpholin-hydrochlorid Schmelzpunkt: 240-242°C
4-Isopropyl-2-(4-nitro-phenoxy-methylen)-morpholin-hydrochlorid Schmelzpunkt: 195-197°C
2-(4-Nitro-phenoxy-methylen)-4-methyl-morpholin Schmelzpunkt: 105―107°C
4-tert.Butyl-2-(4-nitro-phenoxy-methylen)-morpholin-hydrochlorid Schmelzpunkt: 201-203°C
4-Isopropyl-2-(2-nitro-phenoxy-methylen)-morpholin-hydrochlorid Schmelzpunkt: 187-189°C
4-Benzyl-2-(5-methyl-2-nitro-phenoxy-methylen)-morpholin-hydrochlorid Schmelzpunkt: 192-194°C
4-Benzyl-2-(2-nitro-phenoxy-methylen)-morpholin-hydrochlorid Schmelzpunkt: 206-208°C
2-(4-Chlor-2-nitro-phenoxy-methylen)-4-isopropyl-morpholin-hydrochlorid Schmelzpunkt: 208-210°C
4-Benzyl-2-(4-chlor-2-nitro-phenoxy-methylen)-morpholin-hydrochlorid Schmelzpunkt: 218-220°C
2-(2-Chlor-4-nitro-phenoxy-methylen)-4-isopropyl-morpholin-hydrochlorid Schmelzpunkt: 205-206°C
4-Benryl-2-(2-chlor-4-nitro-phenoxy-methylen)-morpholin-hydrochlorid Schmelzpunkt: 198-200°C
4-Benzyl-2-(5-methyl-2-nitro-phenoxy-methylen)-morpholin-hydrochlorid Schmelzpunkt: 198-200°C
4-Benzyl-2-(3-methyl-4-nitro-phenoxy-methylen)-morpholin-hydrochlorid Schmelzpunkt: 217-218°C
4-Carbäthoxy-2-(2-chlor-4-nitro-phenoxy-methylen)-morpholin Schmelzpunkt: 106-108°C
4-Carbäthoxy-2-(4-chlor-2-nitro-phenoxy-methylen)-morpholin Schmelzpunkt: 91-93°C
4-Carbäthoxy-2-(3-methyl-4-nitro-phenoxy-methylen)-morpholin Schmelzpunkt: 88-91 °C
BEISPIEL C 3-(4 Acetamino-phenoxyJ-1,2-epoxy-propan
BEISPIEL D 2-(4-Acetamino-phenoxy-methylen)-4-benzyl-morpholin
2-(4-Acetamino-phenoxy-methylen)-4-benzyl-morpholin-hydrochlorid Schaum
2-(2-Acetamino-4-nitro-phenoxy-methylen)-4-benzyl-morpholin Ö1
2-(2-Acetamino-4-nitro-phenoxy-methylen)-4-isopropyl-morpholin 01
BEISPIEL 1 2-(2-Amino phenoxy-methylen)-morpholin-hydrochlorid
BEISPIEL 2
2-(2-Amino-phenoxy-methyleny-4-tertbutyl-morpholin-hydrochlorid
BEISPIEL 3
4-Äthoxycarbonyl-2-(4-amino-2-chlor-phenoxy-methylenJ-morphlin-hydrochlorid
BEISPIEL 4
2-(2-Amino-4-nitro-phenoxy-methylen)-4-isopropyl-morpholin-dihydrochlorid
BEISPIEL 5
2-(2-Amino-3,5-dibrom-phenoxy-methylen)-morpholin-hydrochlorid
BEISPIEL 6
2-(2-Amino-3,5-dibrom-4-nitro-phenoxy-methylen)-4-carbäthoxy-morpholin
BEISPIEL 7
2-(4-Amino-2-chlor-phenoxy-methylen)-morpholin-hydrochlorid
BEISPIEL 8
2-(4-Amino-phenoxy-methylen)-4-methyl-morpholin-hydrochlorid
BEISPIEL 9
2-(2-Amino-phenoxy-methylen)-4-methyl-morpholin-dihydrochlorid
BEISPIEL 10
2-(4-Amino-phenoxy-methylen)-morpholin-dihydrochlorid
BEISPIEL 11
4-Äthyl-2-(4-amino-phenoxy-methylen)-morpholin-hydrochlorid
BEISPIEL 12
2-(4-Amino-phenoxy-methylen)-4-isopropyl-morpholin-hydrochlorid
BEISPIEL 13
2-(4-Amino-phenoxy-methylen)-4 phenyl-morpholin-hydrochlorid
BEISPIEL 14
2-(4-Amino-phenoxy-methylen)-4-tert.butyl-morphalin-hydrochlorid
BEISPIEL 15
2-(2-Amino-phenoxy-methylen)-4-isopropyl-morpholin-hydrochlorid
BEISPIEL 16
2-(2-Amino-5-methyl phenoxy-methylen)-morpholin
BEISPIEL 17
2-(2-Amino-phenoxy methylen)-4-benzyl morpholin-dihydrochlorid
BEISPIEL 18
2-(2-Amino-4-chlor-phenoxy-methylen)-4-isopropyl morpholin-dihydrochlorid
BEISPIEL 19
2-(2-Amino-4-chlor-phenoxy-methylen)-4-benzyl morpholin-hydrochlorid
BEISPIEL 20
2-(2-Amino-4-chlor-phenoxy-methylen)-4-carbäthoxy-morpholin
BEISPIEL 21
6,3 -6,8 ppm Multiplett (3 arom. H)
5,2 -6,2 ppm Singulett (3H: NH2 + HCI)
3,8 -3,95 ppm Dublett
1,25-1,35 ppm Dublett
BEISPIEL 22
2-(4-Amino-2-chlor-phenoxy-methylen)-4-benzyl-morpholin-hydrochlorid
BEISPIEL 23
2-(2-Amino-5-methyl-phenoxy-methylen)-4-benzyl-morpholin-hydrochlorid
BEISPIEL 24
2-(4-Amino-3-methyl phenoxy-methylen)-4-benzyl-morpholin-hydrochlorid
BEISPIEL 25
2-(4-Amino-3-methyl-phenoxy-methylen)-4-carbäthoxy-morpholin-hydrochlorid
BEISPIEL 26
2-(2-Amino-4-nitro-phenoxy-methylen)-4-benzyl-morpholin-dihydrochlorid
BEISPIEL 27
2-(4-Amino-phenoxy-methylen)-4-benzyl-morpholin-dihydrochlorid
BEISPIEL 28
2-(4-Amino-3,5-dibrom-phenoxy-methylen)-4-methyl-morpholin-hydrochlorid
BEISPIEL 29
2-(2-Amino-3,5-dibrom-phenoxy-methylen)-4-methyl-morpholin-hydrochlorid
BEISPIEL 30
2-(4-Amino-3,5-dibrom-phenoxy-methylen)-4-isopropyl-morpholin-hydrochlorid
BEISPIEL 31
2-(4-Amino-3,5-dibrom-phenoxy-methylen)-morpholin-hydrochlorid
BEISPIEL 32
2-(4-Amino-3,5-dibrom-phenoxy-methylen)-4-benzyl-morpholin-hydrochlorid
BEISPIEL 33
2-(4-Amino-3,5-dibrom-phenoxy-methylen)-4-tert.butyl-morpholin-hydrochlorid
BEISPIEL 34
2-(2-Amino-3,5-dibrom-phenaxy-methylen)-4-isopropyl-morphalin-hydrochlorid
BEISPIEL 35
4-Äthyl-2-(2-amino-3,5-dibrom-phenoxy-methylen)-morpholin-hydrochorid
BEISPIEL 36
2-(2-Amino-3,5-dibrom-phenoxy-methylen)-4-benzyl-morpholin-hydrochlorid
BEISPIEL 37
2-(2-Amino-3,5-dibrom-phenoxy-methylen)-4-tert.butyl-morpholin-hydrochlorid
BEISPIEL 38
2-(2-Amino-5-brom-4-chlor-phenoxy-methylen)-4-isopropyl-morpholin-dihydrochlorid
BEISPIEL 39
2-(2-Amino-5-brom-4-chlor-phenoxy-methylen)-4-benzyl-morpholin-hydrochlorid
BEISPIEL 40
2-(2-Amino-5-brom-4-chlor-phenoxy-methylen)-morpholin
BEISPIEL 41
2-(4-Amino-5-brom-2-chlor-phenoxy-methylen)-4-benzyl-morpholin-dihydrochlorid
BEISPIEL 42
2-(4-Amino-5-brom-2-chlor-phenoxy-methylen)-4-isopropyl-morpholin-hydrochlorid
BEISPIEL 43
2-(4-Amino-5-brom-2-chlor-phenoxy-methylen)-morpholin-hydrochlorid
BEISPIEL 44
2-(2-Amino-3-brom-5-methyl-phenoxy-methylen)-4-benzyl-morpholin-hydrochlorid
BEISPIEL 45
2-(2-Amino-3-brom-5-methyl-phenoxy-methylen)-morpholin-hydrochlorid
BEISPIEL 46
2-(2-Amino-3-brom-5-methyl-phenoxy-methylen)-4-isopropyl-morpholin-hydrochlorid
BEISPIEL 47
2-(4-Amino-3-brom-5-methyl-phenoxy-methylen)-4-benzyl-morpholin-dihydrochlorid
BEISPIEL 48
2-(2-Amino-3,5-dibrom-4-nitro-phenoxy-methylenl-4-benzyl-morpholin-dihydrochlorid
BEISPIEL 49
2-(2-Amino-3,5-dibrom-4-nitro-phenoxy-methylen)-4-isopropyl-morpholin-dihydrochlorid
BEISPIEL 50
2-(2-Amino-4-chloro-phenoxy-methylen)-morpholin-dihydrochlorid
BEISPIEL A
Tabletten zu 50 mg 2-(2-Amino-3,5-dibrom-phenoxy-methylen)-morpholin-hydrochlarid
Beschreibung:
Tablettengewicht: 200 mg
Durchmesser: 8 mm, rund, biplan, beidseitige Facette, einseitige Teilkerbe
Wirkstoff, CaHPO4, Milchzucker und Maisstärke werden mit der wäßrigen PVP-Lösung gleichmäßig befeuchtet. Dann wird die Masse durch 2 mm-Maschenweite gesiebt, im Umlufttrockenschrank bei 50°C getrocknet und erneut gesiebt (1,5 mm-Maschenweite). Nach Zumischen des Schmiermittels wird die Mischung auf einer Tablettiermaschine verpreßt.
BEISPIEL B
Dragees zu 20 mg 2-(2-Amino-3,5-dibrom-phenoxy-methylen)-morpholin-hydrochlorid
Erfolgt im Dragierkessel mit einer gebräuchlichen Zucker-Dragiersuspension und anschließender Polierung.
Drageegewicht: 130 mg
BEISPIEL C . Kapseln zu 25 mg 2-(2-Amino-3,5-dibrom-phenoxy-methylen)-morpholin-hydrochlorid
Wirkstoff und Hilfsstoffe werden durch ein Sieb von 0,75 mm-Maschenweite gegeben und anschließend gut miteinander vermischt.
Abfüllung in Hartgelatine-Kapseln der Größe 4.
Das Füllgewicht wird laufend überprüft.
Kapselfüllung: 150 mg.
. BEISPIEL D
Salt mit 25 mg 2-(2-Amino-3,5-dibrom phenoxy-methylen)-morpholin-hydrochlorid pro 15 ml (1 Eßlöffel)
Dest. Wasser wird auf 70°C erhitzt. Hierin wird unter Rühren p-Hydroxybenzoesäuremethylester und -propylester sowie Glycerin und Carboxymethylcellulose gelöst. Es wird auf Raumtemperatur abgekühlt und unter Rühren der Wirkstoff zugegeben und gelöst. Nach Zugabe und Lösung des Zuckers, der Sorbitlösung und des Aromas wird zur Entlüftung des Saftes unter Rühren evakuiert.
15 ml Saft enthalten 25 mg Wirksubstanz3. Neue 2-Amino- und 4-Amino-phenoxymethyl-2-morpholinderivate der Formel nach Anspruch 1, in der einer der Reste R1 oder R2 in 3- oder 5-Stellung ein Bromatom und der andere der Reste R1 oder R2 in 3- oder -5-Stellung ein Wasserstoff- oder Bromatom,
R3 ein Wasserstoffatom und
R4 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder die Carbäthoxygruppe bedeuten, und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze.
4. 2-(2-Amino-3,5-dibrom-phenoxy-methylen)-morpholin und dessen Säureadditionssalze.
5. 2-(4-Amino-3,5-dibrom-phenoxy-methylen)-4-isopropyl-morpholin und dessen Säureadditionssalze.
6. 2-(4-Amino-3,5-dibrom-phenoxy-methylen)-morpholin und dessen Säureadditionssalze.
7. 2-(2-Amino-3,5-dibrom-phenoxy-methylen)-4-tert.butyl-morpholin und dessen Säureadditionssalze.
8. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach Anspruch 1 bis 7 neben einem oder mehreren inerten Trägerstoffen oder Verdünnungsmitteln.
9. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 bis 7 zur Herstellung eines Arzneimittels auf nichtchemischem Wege zur Behandlung von Depressionen und von Angstzuständen.
10. Verfahren zur Herstellung von Aminophenöxymethyl-2-morpholin-derivaten nach Anspruch 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß
a) eine Nitroverbindung der Formel
in der
R1, R2 und R4 wie eingangs definiert sind, reduziert wird oder
b) von einer Verbindung der Formel
in der
R, bis R4 wie eingangs definiert sind und
Y eine Schutzgruppe für eine Aminogruppe wie die Benzyl-, Formyl-, Acetyl-, Benzoyl- oder Carbäthoxygruppe darstellt, ein Schutzrest hydrolytisch oder hydrogenolytisch abgespalten wird und gewünschtenfalls ein Verhindung der allgemeinen Formel in der R3 und R4 wie eingangs definiert sind und R, und/oder R2 ein Wasserstoffatom darstellen, anschließend mittels Halogenierung in eine entsprechende Chlor- oder Bromverbindung der Formel I übergeführt wird,
und/oder eine Verbindung der Formel I, in der R4 einen Aralkylrest darstellt, anschließend mittels eines Halogenameisensäureesters in eine Verbindung der Formel in der R4 eine Carbalkoxygruppe darstellt, übergeführt wird,
und/oder eine Verbindung der Formel I, in der R4 eine Carbalkoxygruppe darstellt, anschließend mittels Hydrolyse in eine Verbindung der Formel I, in der R4 ein Wasserstoffatom darstellt, übergeführt wird, und/oder eine Verbindung der Formel in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze mit anorganischen und organischen Säuren übergeführt wird.
BEISPIEL E Ampullen zu 10 mg 2-(2-Amino-3,5-dibrom-phenoxy-methylen)-morpholin-hydrochlorid
Zu einem geeichten Ansatzgefäß aus indifferentem Material wird die Hauptmenge des N2- gesättigten Ampullenwassers vorgelegt und nacheinander die Puffersubstanzen, die Wirksubstanz und das Natriumchlorid unter Rühren und ständiger N2-Begasung gelöst. Danach wird mit dem restlichen Ampullenwasser bis zur Eichmarke aufgefüllt und durch Membranfilter sterilfiltriert. Die Abfüllung erfolgt unter Vor- und Nachbegasung mit N2 in gereinigte und sterilisierte 1 ml-Ampullen aus braunem Glas.
BEISPIEL F
Suppositorien zu 50 mg 2-(2-Amino-3,5-dibrom-phenoxy-methylen)-morpholin-hydrochlorid
In die aus Suppositorienmasse bereitete und auf ca. 40°C temperierte Schmelze wird der gemahlene Wirkstoff unter Rühren eingearbeitet und gleichmäßig verteilt. Die fertige Suppositorienmasse wird bei laufendem Rührwerk in vorgekühlte Formen gegossen; nach dem völligen Erstarren werden die Zäpfchen der Form entnommen.
R1 ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder die Methylgruppe,
R2 ein Wasserstoff- oder Halogenatom,
R3 ein Wasserstoffatom oder die Nitrogruppe und
R4 ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe, eine Carbalkoxygruppe, die Phenyl- oder Benzylgruppe bedeuten, und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze.
R1 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder die Methylgruppe,
R2 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom,
R3 ein Wasserstoffatom oder die Nitrogruppe und
- R1 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou le groupe méthyle,
- R2 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène,
- R3 représente un atome d'hydrogène ou le groupe nitro et
- R4 représente un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, un groupe carbalcoxy, le groupe phényle ou benzyle, et leurs sels d'addition avec des acides physiologiquement supportables.
- R1 représente un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore ou de brome ou le groupe méthyle,
- R2 représente un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore ou de brome,
- R3 représente un atome d'hydrogène ou le groupe nitro et
- R4 représente un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle comprenant 1 à 4 atomes de carbone, un groupe carbalcoxy avec en tout 2 à 4 atomes de carbone, le groupe phényle ou benzyle, et leurs sels d'addition avec des acides physiologiquement supportables.
- R3 représente un atome d'hydrogène et
- R4 représente un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle comprenant 1 à 4 atomes de carbone ou le groupe carbéthoxy, et leurs sels d'addition avec des acides physiologiquement supportables.
a) on réduit un composé nitré de formule:
dans laquelle:
- R1, R2 et R4 sont définis comme précédemment, ou
b) à partir d'un composé de formule:
dans laquelle:
- R1 à R4 sont définis comme précédemment et
- Y représente un groupe protecteur pour un groupe amino tel que le groupe benzyle, formyle, acétyle, benzoyle ou carbéthoxy,
on élimine hydrolytiquement ou hydrogénolytiquement un groupe protecteur et si on le désire on transforme un composé de formule dans laquelle R3 et R4 sont définis comme précédemment et R,
et/ou R2 représentent un atome d'hydrogène, subséquemment au moyen d'une halogénation en un composé chloré ou bromé correspondant de formule I,
et/ou on transforme un composé de formule I dans laquelle R4 représente un radical aralcoyle, subséquemment au moyen d'un ester halogénoformique, en un composé de formule I dans laquelle R4 représente un groupe carbalcoxy,
et/ou on transforme un composé de formule dans laquelle R4 représente un groupe carbalcoxy, subséquemment au moyen d'une hydrolyse en un composé de formule dans laquelle R4 représente un atome d'hydrogène,
et/ou on transforme un composé de formule 1 en ses sels d'addition physiologiquement supportables avec des acides minéraux et organiques.
R1 represents a hydrogen or halogen atom or the methyl group,
R2 represents a hydrogen or halogen atom,
R3 represents a hydrogen atom or the nitro group and
R4 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a carbalkoxy group, the phenyl or benzyl group, and their physiologically compatible acid addition salts.
R1 represents a hydrogen, fluorine, chlorine or bromine atom or the methyl group,
R2 represents a hydrogen, fluorine, chlorine or bromine atom,
R3 represents a hydrogen atom or the nitro group and
R4 represents a hydrogen atom, an alkyl group with 1 to 4 carbon atoms, a carbalkoxy group with altogether 2 to 4 carbon atoms, the phenyl or benzyl group, and their physiologically compatible acid addition salts.
R3 represents a hydrogen atom and
R4 represents a hydrogen atom, an alkyl group with 1 to 4 carbon atoms or the carbethoxy group, and their physiologically compatible acid addition salts.
a) a nitro compound of formula
in which
R1, R2 and R4 are as defined above is reduced or
b) a protective radical is separated by hydrolysis or hydrogenolysis from a compound
of formula
in which
R1 to R4 are as defined above and
Y represents a protective group for an amino group such as the benzyl, formyl; acetyl, benzoyl or carbethoxy group and, if desired, a compound of formula I in which R3 and R4 are as defined above and R1 and/or R2 represent a hydrogen atom is subsequently converted by means of a halogenation into a corresponding chlorine or bromine compound of formula I
and/or a compound of formula I in which R4 represents an aralkyl radical is subsequently converted by means of a haloformate into a compound of formula I in which R4 represents a carbalkoxy group and/or a compound of formula I in which R4 represents a carbalkoxy group is subsequently converted by means of hydrolysis into a compound of formula ( in which R4 represents a hydrogen atom
and/or a compound of formula I is converted into its physiologically compatible acid addition salts with inorganic and organic acids.