[0001] Gegenstand der Erfindung sind neue Aminobenzoesäurederivate der allgemeinen Formel
oder
worin bedeuten
R1 Wasserstoff, Chlor, Hydroxy, Acetoxy oder C1-C3-Alkoxy;
R3 Wasserstoff oder Methyl,
R4 Wasserstoff, Cl-C3-Alkyl oder mit Z substituiertes Phenoxy, mit der Massgabe, dass in Formel
III mindestens einer der Reste R3 und R4 ein Wasserstoffatom darstellt,
Z Halogen oder Trifluormethyl,
X C1-C3-Alkylen,
R6 und R7 Äthyl oder zusammen mit dem Stickstoffatom eine
N-Pyrrolidinyl
N-Piperidinyl
N-Äthyl-2-pyrrolidinyl
oder
3-Pyridinyl
-Gruppe
sowie deren mit gegebenenfalls Phenyl-substituierten Cl-C4-Alkyl- oder C1-C4-Alkenyl-Gruppen enthaltenden Quaternisierungsmitteln oder pharmazeutisch verträglichen
Säuren erhaltenen Derivate.
[0002] Als Halogenatome im Rest Z kommen Fluor, Chlor, Brom und Jodatome, vorzugsweise Chlor-und
Fluoratome in Frage. Die p- und o-Stellung, insbesondere die p-Stellung, wird bevorzugt.
Die Trifluormethylgruppe steht bevorzugt in m-Stellung.
[0003] Beispiele für geeignete Quaternisierungsreste sind Halogenalkylreste wie der Methojodid-,
Äthojodidrest, der Butylbromid- und der Phenyl- . propenylbromidrest.
[0004] Die erfindungsgemässen Aminobenzoesäurederivate können dadurch hergestellt werden,
dass man eine Carbonsäure der allgemeinen Formel
worin Z, R
3 und R
4 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen oder ein reaktionsfähiges Derivat dieser
Carbonsäure mit einer Aminobenzoesäure der allgemeinen Formel
in der R
1 die oben angegebene Bedeutung besitzt oder deren reaktionsfähigem Derivat zur Reaktion
bringt und die erhaltene Aminobenzoesäure der allgemeinen Formel
oder deren reaktionsfähiges Derivat mit einem Diamin der allgemeinen Formel
worin X, R
6 und R
7 die oben angegebene Bedeutung haben, umsetzt und sodann gegebenenfalls quaternisiert.
[0005] Ein weiteres Verfahren besteht darin, dass die Aminobenzoesäure der allgemeinen Formel
(V) oder deren reaktionsfähiges Derivat, zweckmässig unter Einführung eines Formyl-
oder Acetylrestes als Schutzgruppe für den NH
2-Rest, zunächst mit dem Diamin der allgemeinen Formel (VII) umgesetzt wird und nach
Entfernen der Schutzgruppe mit der Carbonsäure der allgemeinen Formel (IV) oder deren
reaktionsfähigem Derivat zur Reaktion gebracht wird.
[0006] Sofern in der allgemeinen Formel (II) die Amidgruppe in o-Stellung steht, wird das
Verfahren zweckmässig derart abgeändert, dass Isatosäureanhydrid als reaktionsfähiges
Derivat der Aminobenzoesäure der allgemeinen Formel (V), gegebenenfalls substituiert
mit R
I, mit dem Diamin der allgemeinen Formel (VII) in einem geeigneten Lösungsmittel umgesetzt
wird und das hierbei erhaltene Aminobenzoesäurederivat der allgemeinen Formel
mit der Carbonsäure der allgemeinen Formel (IV) oder deren reaktionsfähigem Derivat
zur Reaktion gebracht wird.
[0007] Geeignete Säurederivate sind z.B. Säurechloride, Säureanhydride, Ester sowie die
durch Umsetzung der Carboxylgruppe mit Halogenameisensäureestern zugänglichen Alkylkohlensäureester
resp. Alkylkohlensäureanhydride.
[0008] Die direkte Umsetzung der Carbonsäure (IV) mit der Aminobenzoesäure (V) oder die
direkte Umsetzung der Aminobenzoesäure (VI) mit dem Diamin (VII) erfolgt bevorzugt
in aromatischen Kohlenwasserstoffen oder Halogenkohlenwasserstoffen unter Erwärmung
auf Rückflusstemperatur bei gleichzeitigem Einsatz von wasserabspaltenden Komponenten,
wie z. B. Phosphoroxychlorid, Phosphortrichlorid, Phosphorpentachlorid, Dicyclohexylcarbodiimid.
[0009] Die Umsetzung der Säurederivate mit dem Diamin (VII) erfolgt bevorzugt in Halogenkohlenwasserstoffen
oder Äthern bei Raumtemperatur oder unter Erwärmen bis auf Siedetemperatur.
[0010] Bei der Umsetzung der Carbonsäure mit einem Chlorameisensäureester wird zweckmässig
das gebildete Alkylkohlensäureanhydridderivat nicht isoliert, sondern in einem Einstufenverfahren
direkt mit dem Diamin (VII) zur Reaktion gebracht.
[0011] Die erhaltenen basischen Aminobenzoesäurederivate der allgemeinen Formel (11) oder
(111) können durch Umsetzung mit pharmazeutisch gebräuchlichen Säuren, wie z. B. Halogenwasserstoffsäuren,
Citronensäure, Fumarsäure, Salizylsäure, Nicotinsäure sowie mit den Säuren der allgemeinen
Formel (IV) und (V) in die entsprechenden Salze überführt werden oder durch Umsetzung
mit Halogenalkanen quaternisiert werden.
[0012] Die cyclisierten Aminobenzoesäurederivate der allgemeinen Formel (III) sind darstellbar
durch Erhitzen der entsprechenden o-substituierten Aminobenzoesäuren (11) in geeigneten
Lösungsmitteln oder lösungsfrei, oder direkt erhältlich bei der Umsetzung der Aminobenzoesäure
der allgemeinen Formel (VI) oder deren reaktionsfähigem Derivat mit dem Diamin der
allgemeinen Formel (VII). Bei beiden Herstellungsverfahren ist einschränkend anzuführen,
dass infolge sterischer Hinderung bei den cyclisierten Verbindungen der allgemeinen
Formel (111) wenigstens einer der beiden Reste R
3 und R
4 ein Wasserstoffatom darstellen muss.
[0013] Die erfindungsgemässen Verbindungen besitzen insbesondere eine ausgezeichnete antilipämische
Aktivität bei guter Verträglichkeit.
[0014] Die therapeutische Wirksamkeit der erfindungsgemässen Verbindungen nach Beispielen
2, 39, 69 und 75 wurde im Tierversuch an weiblichen Ratten gegen die bekannten Antilipaemica
2-(p-Chlorphenoxy)-2-methyl-propionsäure (Clofibrinsäure), deren Äthylester (Clofibrat)
sowie gegen eine der Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel (VI), nämlich .2-[2-(p-Chlor-
phenoxy)-2-methylpropionamido]-benzoesäure (Ref. 1) getestet. Hierbei wurden die Verbindungen
bzw. das Vehikel (1%ige Tragantlösung) über einen Versuchszeitraum von 14 Tagen mittels
Schlundsonde verabfolgt, 24 Stunden nach der letzten Gabe wurden die Blutproben zur
Bestimmung der Serumcholesterin- und Serumtriglyzeridspiegel entnommen.
[0015] In einer ersten Serie wurde die Wirksamkeit an normolipaemischen Ratten (10 Tiere/Gruppe)
mit einem Körpergewicht von 50 bis 60 g untersucht, die über den gesamten Versuchszeitraum
eine standardisierte, pelletierte Labordiät (Normaldiät) erhielten. Die Diät bestand
im wesentlichen aus Rohproteinen und Kohlehydraten bei einem Rohfettgehalt von max.
3,9%, angereichert mit Vitaminen, Mineralstoffen und Aminosäuren.
[0016] Die Ergebnisse dieser Serie sind in der Tabelle 1 zusammengefasst. Die angegebenen
Werte der prozentualen Veränderung (±%) beziehen sich auf den jeweiligen Gruppenmittelwert
(mg%) der Kontrollgruppe, der an 20 Tieren bestimmt wurde. Die Signifikanz p ist ebenfalls
auf die Kontrollwerte bezogen.
[0017] In einer zweiten Studie wurde die Wirksamkeit an hypercholesterinämischen Ratten
gemäss den Angaben von Berger et al., Proc. Soc. Exp. Biol. 132, 253 (1969) untersucht.
Die anfangs normolipämischen Tiere erhielten zur Erzielung einer artefiziellen Hyperlipidaemie
die oben beschriebene Normaldiät in pulverisierter Form, die mit 2% Cholesterin sowie
1% Cholsäure versetzt wurde. Die Ergebnisse dieser Studie sind in Tabelle 2 zusammengefasst,
wobei sich die angegebenen Veränderungen ebenfalls auf den Gruppenmittelwert der Kontrollgruppe
beziehen.
[0018] Berücksichtigt man, dass in den getesteten erfindungsgemässen Verbindungen bezüglich
der Lipidsenkung der Clofibrinsäurerest das aktive Prinzip darstellt und dass unter
den besonders erschwerten Bedingungen der Hypercholesterintests die dosierte Menge
der Verbindungen nach Beispiel 2, 39 und 75 einer Verabreichung von 128 mg/kg Clofibrinsäure,
die der Verbindung nach Beispiel 69 sogar nur 64 mg/kg Clofibrinsäure entspricht,
so ergibt sich hieraus im Vergleich zu Clofibrinsäure und Clofibrat ein wesentlich
höherer therapeutischer Index. Überraschend hingegen ist völlige Inaktivität der getesteten
Referenzverbindung der allgemeinen Formel (VI) (Ref. 1). Übereinstimmend mit den Ergebnissen
der Tabelle 2 dürfte als gesichert geltend, dass die graduelle Aktivität der Verbindungen
hauptsächlich vom basischen Rest gemäss allgemeiner Formel (VII) bestimmt wird.
[0019] Wie ein pharmakologisches Screening an ausgewählten Verbindungen der allgemeinen
Formel (11) und (III) zeigte, besitzen diese neben antilipämischer Aktivität noch
wertvolle therapeutische Eigenschaften. So hemmen die Verbindungen nach Beispiel 12
und 51 die Blutblättchenaggregation mit einer Aktivität, die der von Adenosin und
Acetylsalicylsäure überlegen ist. Die Verbindungen nach Beispiel 79 und 80 zeigen
insbesondere antiarrhytmische und cardiotrope Eigenschaften sowie eine ausgeprägte
ß-adrenergische Hemmung, die den bekannten Referenzverbindungen, wie Practalol oder
Prinodolol, wirkungsgleich oder überlegen ist.
[0020] Die erfindungsgemässen Arzneimittel enthalten eine oder mehrere Aminobenzoesäurederivate
der allgemeinen Formel (II) oder (III) als Wirkstoff. Die Anwendung erfolgt vorzugsweise
oral, z. B. in Form von Tabletten oder Kapseln, die gegebenenfalls übliche pharmazeutische
Trägerstoffe und Hilfsmittel, z.B. Laktose, Stärke, Talk und Magnesiumstearat, enthalten.
Zur Anwendung in Injektionslösungen sind insbesondere deren pharmazeutische verträglichen
Salze geeignet.
[0021] Die Verabreichung der erfindungsgemässen Verbindungen erfolgt, je nach dem Fall,
in oralen oder rektalen Tagesdosen von 250 bis 1500 mg, vorzugsweise 500 bis 750 mg,
in den üblichen pharmazeutischen Formen oder als Injektionslösung in Tagesdosen von
50 bis 250 mg, vorzugsweise 100 bis 200 mg.
[0022] Die Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen wird anhand folgender Beispiele
beschrieben:
Beispiel 1
[0023] 13,7 g (0,1 Mol) 3-Aminobenzoesäure werden unter Zusatz von 10 (0,1 Mol) Triäthylamin
in 150 ml Chloroform suspendiert, mit 20,5 g (0,1 Mol) p-Chlorphenoxyacetylchlorid
versetzt und 5 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Nach dem Erkalten wird das gebildete
Kristallisat abgesaugt. Es werden 23,3g (76,5%) 3-(p-Chlorphenoxy- acetamido)-benzoesäure
vom Fp 208 °C erhalten.
[0024] 15,24 g (0,05 Mol) dieser Amidobenzoesäure werden in 100 ml Toluol unter Zusatz von
6,4 g (0,55 Mol) Diäthylaminoäthylamin suspendiert und mit 7,7 g (0,05 Mol) Phosphoroxychlorid
versetzt. Der Ansatz wird anschliessend 6 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Nach dem
Erkalten wird die Lösung mit Wasser geschüttelt und mit verdünnter Natronlauge alkalisiert.
Nach dem Abtrennen der alkalischen Phase wird die Lösung nochmals mit Wasser gewaschen.
Der nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels verbleibende Rückstand wird aus wenig
Diisopropyläther kristallisiert, wobei 16,8 (83,2%) 3-(p-Chlorphen- oxyacetamido)-N-(2-diäthylaminoäthyl)-benzamid
vom Fp 100°C erhalten werden. Elementaranalyse:
Beispiel 2
[0025] 64 g (0,2 Mol) 4-[2-(p-Chlorphenoxy)-2-methyl-propionamido]-benzoesäure vom Fp 191
°C werden mit 24 g Thionylchlorid in 200 ml Toluol umgesetzt und 6 Stunden auf 100°C
erwärmt. Das nach dem Erkalten gebildete Kristallisat wird abgesaugt, wobei 45 g (66,3%)
des entsprechenden Säurechlorids vom Fp 148° erhalten werden. 17,8 g (0,052 Mol) dieses
Säurechlorids werden in 150 ml Chloroform gelöst und mit 6 g 1-(2-Aminoäthyl)-pyrrolidin
unter Erwärmen umgesetzt. Die mit verdünnter Natronlauge und Wasser gewaschene Chloroformlösung
wird eingedampft und der Rückstand aus Aceton kristallisiert. Es werden 14,5 g (64,3%)
4-[2-(p-Chlorphenoxy)-2-methyl-propionamido]-N-(1-äthylpyrrolidinyl-2-methyl)-benzamid
vom Fp 180° erhalten. Elementaranalyse:
Beispiel 3
[0026] 16,7 g (0,05 Mol) 2-[2-(p-Chlorphenoxy)-2-methyl-propionamido]-benzoesäure vom Fp
199°C werden in 60 ml Toluol suspendiert und nacheinander mit 2,05 g Phosphortrichlorid
und 5,9 g 2-Diäthylaminoäthylamin versetzt. Der Ansatz wird noch 5 Stunden unter Rückfluss
erwärmt und nach dem Erkalten mit verdünnter Natronlauge und Wasser gewaschen.
[0027] Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels werden 10 g (42%) 2-[2-(p-Chlorphenoxy)-2-methyl-propionamido)-N-(2-diäthylaminoäthyl)-benzamid
als Öl erhalten.
[0028] Der ölige Rückstand wird in Diisopropyläther gelöst und mit isopropanolischer Salzsäure
bis pH 3 versetzt. Das hierbei gebildete Hydrochlorid wird abgesaugt und zeigt nach
dem Trocknen einen Fp von 149°C. Die Titration mit 0,1N HCI0
4 in Eisessig unter Zusatz von Quecksilberacetet ergibt einen Gehalt von 102,8%.
Beispiel 4
[0029] 16,3 g (0,1 Mol) Isatosäureanhydrid werden in 100 ml Toluol suspendiert und mit 11,6
g (0,1 Mol) 2-Diäthylaminoäthylamin versetzt. Die erhaltene Suspension wird 4 Stunden
gerührt, wobei unter milder exothermer Reaktion und Abspaltung von CO
2 allmählich Lösung eintritt. Nach dem Stehen über Nacht wird die filtrierte Lösung
mit verdünnter Salzsäure ausgeschüttelt. Die salzsaure wässrige Phase wird mit NaOH
alkalisiert und mit Chloroform extrahiert. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels werden
20,8 g (88,4%) N-(2-Diäthylaminoäthyl)-2-amino-benzamid als Öl erhalten.
[0030] 10 g (0,042 Mol) dieses Amids werden in Chloroform mit 8,6 g (0,042 Mol) p-Chlorphenoxyessigsäurechlorid
umgesetzt. Die mit verdünnter Natronlauge sowie Wasser gewaschene Chloroformlösung
wird eingedampft, wobei 12,8 g (75,7%) 2-(p-Chlorphenoxyacetamido)-N-(2-di- äthylaminoäthyl)-benzamid
vom Fp 109°C erhalten werden.
[0031] Citrat Fp 111 °C/Maleinat Fp 134°C.
Beispiel 5
[0032] 30,6 g (0,2 Mol) 5-Amino-2-hydroxy-benzoesäure werden gemäss Verfahren nach Beispiel
1 mit 41 g (0,2 Mol) p-Chlorphenoxyacetylchlorid umgesetzt. Es werden 62,7 g (97,5%)
5-(p-Chlor- phenoxyacetamido)-2-hydroxybenzoesäure vom Fp 227°C erhalten.
[0033] Die Umsetzung mit Acetanhydrid ergibt 5-(p-Chlorphenoxyacetamido)-2-acetylbenzoesäure
vom Fp 198°C in einer Ausbeute von 58,5%.
[0034] 36,4 g (0,1 Mol) dieser Acetylbenzoesäure werden in 200 ml Tetrahydrofuran unter
Zusatz von 12,0 g (0,12 Mol) Triäthylamin suspendiert. Bei einer Temperatur von 5
bis 10°C werden 13,0 g (0,12 Mol) Chlorameisensäureäthylester zugesetzt und der Ansatz
noch 3 Stunden gerührt, wobei nach 2 Stunden die Kühlung entfernt wird. 12,8 g (0,1
Mol) 1-Äthyl-2-(aminomethyl)-pyrrolidin werden unter Rühren zugesetzt. Nach dem Stehen
über Nacht wird das Lösungsmittel weitgehend im Vakuum eingedampft und der Rückstand
mit Wasser zerlegt.
[0035] Das hierbei abgeschiedene zähe Öl wird mit Chloroform aufgenommen und mit verdünnter
Natronlauge und Wasser gewaschen. Der nach dem Eindampfen verbleibende ölige Rückstand
kristallisiert aus wenig Diisopropyläther, wobei 24,7 g (52,2%) 5-(p-Chlorphenoxyacetamido)-2-acetyl-N-(1-äthylpyrrolidinyl-2-methyl)-benzamid
vom Fp 139 ° C erhalten werden. Die Gehaltsbestimmung durch Titration mit 0,1N HClO
4 in Eisessig zeigt einen Gehalt von 103,4%.
Beispiel 6
[0036] 1 g (21 mMol) des nach Beispiel 5 hergestellten Benzamids wird in wässriger Natronlauge
unter Zusatz von wenig Äthanol 15 Minuten auf etwa 80°C erwärmt und anschliessend
mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Nach Extraktion mit Chloroform werden nach dem
Abdampfen der Lösungsmittel 0,8 g (88,2%) 5-(p-Chlorphenoxy- acetamido)-2-hydroxy-N-(1-äthylpyrrolidinyl-2-methyl)-benzamid
Hydrochlorid vom Fp 112°C erhalten.
[0037] Das durch Behandeln mit verdünnter Natronlauge aus Hydrochlorid zugängliche Benzamid
zeigt einen Fp von 87°C.
[0039] Die Herstellung der ringgeschlossenen Verbindungen gemäss allgemeiner Formel (III)
wird in den folgenden Beispielen beschrieben. Entsprechend den beschriebenen Verfahren
hergestellte weitere Verbindungen sind in der anschliessenden Tabelle insgesamt tabellarisch
erfasst.
Beispiel 79
[0040] 5,0 g (0,014 Mol) 2-(p-Chlorphenoxyacetami- do)-4-chlor-benzoylchlorid werden in
100 ml Chloroform mit 1,7 g (0,014 Mol) 2-Diäthylaminoäthylamin versetzt und der Ansatz
8 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Nach dem Abkühlen wird mit verdünnter Natronlauge
sowie Wasser gewaschen und das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Der verbleibende
Rückstand wird aus Diisopropyläther kristallisiert, wobei 3,3 g (53,7%) 2-(p-Chlorphenoxymethyl)-3-(2-diäthyl-
aminoäthyl)-7-chlor-4(3H)-chinazolinon vom Fp 104°C erhalten werden. Elementaranalyse:
Hydrochlorid Fp 188°C.
Beispiel 80
[0041] 8,1 g (0,02 Mol) der Base nach Beispiel 4 vom Fp 109°C werden in einem Reaktionsgefäss
15 Minuten trocken auf 180-200°C erwärmt, wobei gebildetes Wasser durch angelegtes
schwaches Vakuum gegen Ende der Reaktionszeit abgesaugt wird. Nach dem Abkühlen wird
die Schmelze aus Diisopropyläther kristallisiert, wobei 7,05 g 2-(p-
[0042] Chlorphenoxymethyl)-3-(2-diäthylaminoäthyl)4-(3H)-chinazolinon vom Fp 85°C erhalten
werden. Elementaranalyse:
Hydrochlorid Fp 194°C.
1. Aminobenzoesäurederivate der allgemeinen Formel
worin bedeuten
R1 Wasserstoff, Chlor, Hydroxy, Acetoxy oder C1-C3-Alkoxy;
R3 Wasserstoff oder Methyl,
R4 Wasserstoff, C,-C3-Alkyl oder mit Z substituiertes Phenoxy, mit der Massgabe, dass in Formel (III) mindestens
einer der Reste R3 und R4 ein Wasserstoffatom darstellt.
Z Halogen oder Trifluormethyl
X C1-C3-Alkylen
R6 und R7 Äthyl oder zusammen mit dem Stickstoffatom eine
N-Pyrrolidinyl
N-Piperidinyl
N-Äthyl-2-pyrrolidinyl
oder
3-Pyridinyl
-Gruppe sowie deren mit gegebenenfalls Phenyl-substituierten C1-C4-Alkyl- oder C1-C4-Alkenyl-Gruppen enthaltenden Quaternisierungsmitteln oder pharmazeutisch verträglichen
Säuren erhaltenen Derivate.
2. Aminobenzoesäurederivate gemäss Anspruch 1 als pharmazeutische Wirkstoffe.
3. Aminobenzoesäurederivate gemäss Anspruch 1 als antilipämische Wirkstoffe.
4. Verfahren zur Herstellung der Aminobenzoesäurederivate gemäss Anspruch 1, dadurch
gekennzeichnet, dass man eine Carbonsäure der
worin Z, R
3 und R
4 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen oder ein reaktionsfähiges Derivat
dieser Carbonsäure mit einer Aminobenzoesäure der allgemeinen Formel
in der R
J, die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt oder deren reaktionsfähigem Derivat
zur Reaktion bringt und die erhaltene Aminobenzoesäure der allgemeinen Formel
oder deren reaktionsfähiges Derivat mit einem Diamin der allgemeinen Formel
worin X, R
6 und R
7 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, umsetzt und sodann gegebenenfalls quaternisiert,
oder dass man die Aminobenzoesäure der allgemeinen Formel (V) oder deren reaktionsfähiges
Derivat, zweckmässig unter Einführung eines Formyl- oder Acetylrestes als Schutzgruppe
für den NH
2-Rest, zunächst mit dem Diamin der allgemeinen Formel (VII) umsetzt und nach Entfernen
der Schutzgruppe mit der Carbonsäure der allgemeinen Formel (IV) oder deren reaktionsfähigem
Derivat zur Reaktion bringt.
5. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, dass es ein Aminobenzoesäurederivat gemäss
Anspruch 1 und übliche Träger und/oder Hilfsstoffe enthält.
1. Dérivés d'acides aminobenzoïques de formule générale
dans laquelle les différents symboles ont les significations suivantes:
R1 hydrogène, chlore, hydroxy, acétoxy ou alcoxy à 1-3 C;
R3 hydrogène ou méthyle;
R4 hydrogène, alcoyle à 1-3 C ou phénoxy substitué par Z, avec cette condition que,
dans la formule (III), l'un au moins des radicaux R3 et R4 représente un atome d'hydrogène;
Z halogène ou trifluorométhyle;
X alcoylène à 1-3 C;
R6 et R, éthyle ou, en combinaison avec l'atome d'azote, un groupe
N-pyrrolidinyle
N-pipéridinyle
N-éthyl-2-pyrrolidinyle
ou
3-pyridinyle
ainsi que leurs dérivés obtenus avec des agents de quaternisation contenant des groupes
alcoyle à 1-4 C ou alcényle à 1-4 C éventuellement substitués par un phényle ou avec
des acides acceptables pharmaceutiquement.
2. Dérivés d'acides aminobenzoïques selon la revendication 1, utilisés comme substances
actives pharmaceutiques.
3. Dérivés d'acides aminobenzoïques selon la revendication 1, utilisés comme substances
actives antilipémiques.
4. Procédé pour la préparation de dérivés d'acides aminobenzoïques selon la revendication
1, caractérisé en ce qu'on met en réaction un acide carboxylique de formule générale
dans laquelle Z, R
3 et R
4 ont les significations données dans la revendication 1, ou un dérivé réactif de cet
acide carboxylique, avec un acide aminobenzoïque de formule générale
dans laquelle R, a la signification donnée dans la revendication 1, ou un dérivé réactif
de cet acide, puis on fait réagir l'acide aminobenzoïque obtenu, de formule générale
ou un dérivé réactif de celui-ci, avec une diamine
dans laquelle X, R
6 et R
7 ont les significations données dans la revendication 1, puis on quater- nise éventuellement,
ou en ce qu'on fait réagir tout d'abord l'acide aminobenzoïque de formule générale
(V) ou son dérivé réactif, de préférence avec introduction d'un radical formyle ou
acétyle en tant que groupe de protection pour le radical NH
2, avec la diamine de formule générale (VII) et, après élimination du groupe de protection,
on met en réaction le produit obtenu avec l'acide carboxylique de formule générale
(IV) ou son dérivé réactif.
5. Médicament, caractérisé en ce qu'il contient un dérivé d'acide aminobenzoïque selon
la revendication 1 et des excipients et/ou adjuvants usuels.