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(11) | EP 0 088 940 A1 |
(12) | EUROPÄISCHE PATENTANMELDUNG |
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(54) | Pyridincarbonsäureester, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel |
(57) Die vorliegende Erfindung betrifft neue Pyridincarbonsäureester der allgemeinen Formel
I
in welcher R, R1, R2, R3 und X die in der Beschreibung angegebene Bedeutung haben, mehrere Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung in Arzneimitteln, insbesondere in Mitteln gegen Erkrankungen, die auf einer Ischämie und/oder Hypoxie beruhen. |
R für einen Arylrest oder für einen Thienyl-, Furyl-, Pyrryl-, Pyrazolyl-, Imidazolyl-, Oxazolyl-, Isoxazolyl-, Thiazolyl-, Pyridazinyl-, Pyrimidyl-, Pyrazinyl-, Indolyl-, Benzimidazolyl-, Benzoxazolyl-, Benzisoxazolyl-, Benzoxadiazolyl-, Chinolyl-, Isochinolyl-, Chinazolyl- oder Chinoxalylrest steht, wobei der Arylrest sowie die Heterocyclen gegebenenfalls 1 bis 2 gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Phenyl, Alkyl, Alkoxy, Alkylen, Dioxyalkylen, Halogen, Trifluormethyl, Polyfluoralkoxy, Nitro, Cyano, Azido oder SO - Alkyl (m = 0 bis 2) enthalten,
R1 für Wasserstoff, einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest, einen Arylrest oder einen Aralkylrest, eine Acyloxyalkylgruppe, eine Hydroxyalkylgruppe oder für eine Alkylenkette steht, die zusammen mit X einen 5- bis 7-gliedrigen Ring bildet, der eine Carbonylgruppe und gegebenenfalls ein Sauerstoff- oder ein Stickstoffatom enthält,
R2 für Wasserstoff, einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest, einen Arylrest oder einen Aralkylrest steht oder eine Acyloxyalkyl- oder eine Hydroxyalkylgruppe bedeutet,
X für die Nitrilgruppe steht oder für den Rest -CO-R4 steht, wobei R4 einen geradkettigen, verzweigten oder cyclischen Alkylrest, einen Arylrest oder einen
Aralkylrest darstellt, oder
für die Gruppe -COOR5 steht, wobei R5 einen geradkettigen, verzweigten oder cyclischen, gesättigten oder ungesättigten
Kohlenwasserstoffrest darstellt, der gegebenenfalls durch 1 Sauerstoffatom in der
Kette unterbrochen ist, und/oder der gegebenenfalls substituiert ist durch Halogen,
Cyano, Hydroxy, Acyloxy, Pyridyl, Aryl oder Aryloxy, wobei die Arylgruppen ihrerseits
durch Alkyl, fluoriertes Alkyl, Alkoxy, Halogen oder Nitro substituiert sein können
oder durch eine Aminogruppe, die gegebenenfalls durch zwei gleiche oder verschiedene
A) 1,4-Dihydropyridinderivate der allgemeinen Formel (II)
in welcher
R,R1,R2,R3 und X die oben angegebene Bedeutung haben,
mit oxidierenden (dehydrierenden) Agentien gegebenenfalls in Gegenwart inerter Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen 0 und 200°C zur Reaktion bringt, oder
B) Pyridincarbonsäuren der allgemeinen Formel (III)
in welcher
R,R1,R2 und X die oben angegebene Bedeutung haben,
C) für den Fall, daß R und/oder R2 in der allgemeinen Formel (I) eine Hydroxyälkylgruppe darstellen, die entsprechenden Mono- bzw. Bis-acetoxyalkylpyridine den Bedingungen einer milden und selektiven Hydrolyse unterwirft, oder
D) für den Fall, daß X in der Formel (I) Carboxyl bedeutet und R Hydroxyalkyl bedeutet,
Verbindungen der Formel (IV)
in welcher
R, R2, R3, R5 und n die oben angegebene Bedeutung haben,
in Gegenwart von Alkali zu Verbindungen der Formel (V) verseift,
E) für den Fall, daß R1 mit X in der allgemeinen Formel (I) einen Lactonring bildet, Hydroxyalkyl-pyridincarbonsäuren
der allgemeinen Formel (V)
in welcher
R,R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben und
n eine Zahl von 1 bis 4 darstellt,
unter dem Einfluß von Protonen nach üblichen Methoden zu Verbindungen der Formel (VI)
in welcher
R,R2,R3 und n die oben angegebene Bedeutung haben,
Von besonderem Interesse sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
in welcher
R für einen Phenyl- oder Naphthylrest oder für einen Thienyl-, Furyl-, Pyrryl-, Pyrazolyl-, Imidazolyl-, Oxazolyl-, Isoxazolyl-, Thiazolyl-, Pyridazinyl-, Pyrimidyl-, Pyrazinyl-, Indolyl-, Benzimidazolyl-, Benzoxazolyl-, Benzisoxazolyl-, Benzoxadiazolyl-, Chinolyl-, Isochinolyl-, Chinazolyl- oder Chinoxalylrest steht, wobei der Phenyl- oder Naphthylring sowie die Heterocyclen gegebenenfalls 1 bis 2 gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Phenyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Tri-, Tetra- oder Pentamethylen, Dioxymethylen, Dioxyethylen, Fluor, Chlor, Brom oder Jod, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Difluormethoxy, Tetrafluorethoxy, Nitro, Cyano, Azido oder SO - Alkyl, worin m eine Zahl von 0 bis 2 bedeutet und Alkyl 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält,
R für Wasserstoff oder für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, oder für die Phenylgruppe, oder für die Benzylgruppe oder für eine Acyloxyalkylgruppe mit bis zu 6 C-Atomen, oder für eine Hydroxyalkylgruppe mit bis zu 4 C-Atomen oder für eine gegebenenfalls durch Alkyl (1-4 C-Atome) substituierte Alkylenkette mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen steht, die zusammen mit X einen 5- bis 7-gliedrigen Ring bildet, der als Ringglied eine Carbonylgruppe und gegebenenfalls ein Sauerstoff- oder ein Stickstoffatom enthält, wobei der Stickstoff gegebenenfalls noch einen Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest (1-4 C-Atome) trägt,
R2 für Wasserstoff oder für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, oder für die Phenylgruppe, oder für die Ben- zylgruppe, oder für eine Acyloxyalkylgruppe mit bis zu 6 C-Atomen, oder für eine Hydroxyalkylgruppe mit 1-4 C-Atomen steht,
X für die Nitrilgruppe steht, oder für den Rest -COR4 steht, wobei R4 einen geradkettigen, verzweigten oder cyclischen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, oder die Phenylgruppe oder die Benzylgruppe darstellt, oder für die Gruppe -COORS steht, wobei R einen geradkettigen, verzweigten oder cyclischen, gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, darstellt, der gegebenenfalls durch 1 Sauerstoffatom in der Kette unterbrochen ist und/oder der gegebenenfalls substituiert ist durch Halogen, Cyano, Hydroxy, Acyloxy, α-ß- oder γ-Pyridyl, Phenyl, Phenoxy oder Naphthoxy, wobei die Arylgruppen ihrerseits durch niederes Alkyl (1-4 C-Atome), Trifluormethyl, niederes Alkoxy (1-4 C-Atome), Fluor oder Chlor oder Nitro substituiert sein können, oder durch eine Aminogruppe, die gegebenenfalls durch zwei gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Alkyl mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder Benzyl, substituiert ist, oder wobei R5 auch Wasserstoff sein kann, wenn R 1 eine Hydroxyalkyl- oder Acyloxyalkylgruppe darstellt, oder für die Gruppe -S02R6 steht, wobei R einen niederen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, oder eine Phenylgruppe darstellt, die gegebenenfalls durch Halogen, Trifluormethyl, Alkyl oder Alkoxy mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
R3 immer verschieden von R5 ist und für einen geradkettigen Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen steht, der durch ein Sauerstoffatom in der Kette unterbrochen ist und/oder der substituiert ist durch Halogen, Cyano, Hydroxy, Acyloxy mit bis zu 4 C-Atomen, Dialkylamino mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen je Alkylgruppe, χ-, ß-oder γ-Pyridyl, Phenyl oder Phenoxy, wobei die Arylgruppen ihrerseits durch niederes Alkyl (1-4 C-Atome), Trifluormethyl, niederes Alkoxy (1-4 C-Atome), Halogen oder Nitro substituiert sein können,
R für einen Phenyl- oder Pyridylrest steht, wobei der Phenylrest gegebenenfalls 1- oder 2-fach substituiert ist durch Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Fluor, Chlor, Brom, Alkyl, Alkoxy, Alkylmercapto mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in den Alkyl- und Alkoxyresten,
R1 für Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die Phenylgruppe, die Benzylgruppe, die Acetoxymethylgruppe, die 2-Acetoxyethylgruppe oder eine Hydroxyalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht
R1 zusammen mit X einen 5- bis 7-gliedrigen Ring bilden, der als Ringglied eine Carbonylgruppe und gegebenenfalls ein Sauerstoff- oder Stickstoffatom enthält, wobei der Stickstoff gegebenenfalls noch ein Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen trägt,
R2 für Wasserstoff oder für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Benzyl, Acetoxymethyl, 2-Acetoxyethyl oder Hydroxyalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht,
X für eine Nitrilgruppe steht
für den Rest -COR4 steht, wobei R4 einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder Benzyl darstellt
für die Gruppe -COOR5 steht, wobei R5 einen geradkettigen, verzweigten oder cyclischen gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen darstellt, der gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom in der Kette unterbrochen ist und/ oder der gegebenenfalls substituiert ist durch Fluor,
1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-pyridin-
3,5-dicarbonsäure-(2-hydroxyethyl)-methyl-ester,
1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-pyridin-
3,5-dicarbonsäure-(2-chlorethyl)-isopropyl-ester,
1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-pyridin-
3,5-dicarbonsäure-(2-cyanoethyl)-methyl-ester,
1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-pyridin-
3,5-dicarbonsäure-(2-acetoxyethyl)-isopropyl-ester,
1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-(2-acetoxyethyl)-methyl-ester,
1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-(2-phenoxyethyl)-ethyl-ester,
1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-(2-hydroxyethyl)-(2-N-benzyl-N-methylaminoethyl)-ester,
1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-(3-hydroxypropyl)-isopropyl-ester,
3-Acetyl-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-5-carbonsäure-(2-hydroxyethyl)-ester,
3-Acetyl-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(2-trifluormethylphenyl)-pyridin-5-carbonsäure-(2-hydroxyethyl)-ester,
3-Acetyl-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(2-trifluormethylphenyl)-pyridin-5-carbonsäure-(2-cyanoethyl)-ester,
3-Acetyl-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(2-trifluormethylphenyl)-pyridin-5-carbonsäure-(2-acetoxyethyl)-ester,
3-Cyano-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-5-carbonsäure-(2-hydroxyethyl)-ester,
3-Cyano-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(trifluormethylphenyl)-pyridin-5-carbonsäure-(2-hydroxyethyl)-ester,
3-Cyano-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(2-methoxyphenyl)-pyridin-5-carbonsäure-(2-hydroxyethyl)-ester,
3-Cyano-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(2-chlorphenyl)-pyridin-5-carbonsäure-(2-acetoxyethyl)-ester,
1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(pyridyl-2)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-(2-hydroxyethyl)-isopropyl-ester,
1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(pyridyl-3)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-(2-hydroxyethyl)-isopropyl-ester,
1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2,1,3-benzoxadiazolyl-4)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-(2-hydroxyethyl)-methylester,
1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2,1,3-benzoxadiazolyl-4)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-(2-cyanoethyl)-isopropyl-ester.
R,R1,R2 und X die oben angegebene Bedeutung haben,
nach literaturbekannten Methoden in die erfindungsgemäßen Pyridincarbonsäureester
der allgemeinen Formel (I) überführt werden. Es ist auch möglich, die erfindungsgemäßen
Verbindungen der allgemeinen Formel (VII)
zu erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII) zu acylieren, wobei
R,R1,R2 und X die oben angegebene Bedeutung haben (s. Beispiel 4).
2,6-Dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-(2-hydroxyethyl)-methyl-ester,
2,6-Dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-(2-hydroxyethyl)-ethyl-ester,
2,6-Dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-(2-hydroxyethyl)-isobutyl-ester,
2,6-Dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-(2-hydroxyethyl)-cyclopentyl-ester,
2,6-Dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-(3-hydroxypropyl)-isopropyl-ester,
2,6-Dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-(3-acetoxypropyl)-isopropyl-ester, 2,6-Dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-(3-chlorpropyl)-isopropyl-ester, 2,6-Dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-(3-cyanopropyl)-isopropyl-ester, 2,6-Dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-(4-hydroxybutyl)-isopropyl-ester, 2,6-Dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-(2-hydroxyethyl)-benzyl-ester, 2,6-Dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-(2-hydroxyethyl)-(2,2,2-trifluorethyl)-ester, 2,6-Dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-3-acetyl-pyridin-5-carbonsäure-(2-hydroxyethyl)-ester, 2,6-Dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-3-acetyl-pyridin-5-carbonsäure-(2-acetoxyethyl)-ester, 2,6-Dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-3-acetyl-pyridin-5-carbonsäure-(2-chlorethyl)-ester, 2,6-Dimethyl-4-(2-chlorphenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-(2-hydroxyethyl)-isopropyl-ester, 2,6-Dimethyl-4-(2,3-dichlorphenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-(2-hydro'xyethyl)-isopropyl-ester, 2,6-Dimethyl-4-(2,3-dichlorphenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-(2-hydroxyethyl)-methyl-ester, 2,6-Dimethyl-4-(pyridyl-3)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-(2-hydroxyethyl)-isopropyl-ester, 2,6-Dimethyl-4-(pyridyl-2)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-(2-hydroxyethyl)-isopropyl-ester, 2,6-Dimethyl-4-(2-methylthio-pyridyl-3)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-(2-hydroxyethyl)-isopropyl-ester, 2,6-Dimethyl-4-(2,1,3-benzoxadiazolyl-4)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-(2-hydroxyethyl)-isopropyl-ester,
2,6-Dimethyl-4-(2,1,3-benzoxadiazolyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-(2-hydroxyethyl)-methyl-ester,
6-Hydroxymethyl-2-methyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-
3,5-dicarbonsäure-3-(2-hydroxyethyl)-5-isopropyl-ester,
6-Hydroxymethyl-2-methyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-
3,5-dicarbonsäure-3-(2-cyanoethyl)-5-isopropyl-ester,
5,7-Dihydro-2-methyl-4-(2-nitrophenyl)-5-oxofuro-
[3,4-b]pyridin-3-carbonsäure-(2-hydroxyethyl)-ester,
5,7-Dihydro-2-methyl-4-(2-trifluormethylphenyl)-5-oxo-furo[3,4-b]pyridin-3-carbonsäure-(2-cyanoethyl)-ester,
5,7-Dihydro-2-methyl-4-(pyridyl-3)-5-oxo-furo/3,4-b/pyridin-3-carbonsäure-(2-acetoxyethyl)-ester.
a) Hypoxieschutzwirkung im Modell der Hypoxie-induzierten retrograden Amnesie im Passive Avoidance Test
b) Erhöhung der Hypoxietoleranz
c) Hemmung des Abwehrverhaltens
Wasser, nicht-toxische organische Lösungsmittel, wie Paraffine (z.B. Erdölfraktionen), pflanzliche öle (z.B. Erdnuß-/Sesam-öl), Alkohole (z.B. Ethylalkohol, Glycerin), Glykole (z.B. Propylenglykol, Polyethylenglykol), feste Trägerstoffe, wie z.B. natürliche Gesteinsmehle (z.B. Kaoline, Tonerden, Talkum, Kreide), synthetische Gesteinsmehle (z.B. hochdisperse Kieselsäure, Silikate), Zucker (z.B. Rohr-, Milch- und Traubenzucker), Emulgiermittel (z.B. Polyoxyethylen-Fettsäure-Ester, Polyoxyethylen-Fettalkohol-Ether, Alkylsulfonate und Arylsulfonate), Dispergiermittel (z.B. Lignin, Sulfit- ` ablaugen, Methylcellulose, Stärke und Polyvinylpyrrolidon) und Gleitmittel (z.B. Magnesiumstearat, Talkum, Stearinsäure und Natriumlaurylsulfat).
Herstellungsbeispiele
Beispiel 1
2,6-Dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-(2-hydroxyethyl)-isopropyl-ester
Beispiel 2
Beispiel 3
Beispiel 4
Beispiel 5
Beispiel 6
Beispiel 7
Beispiel 8
Beispiel 9
Beispiel 10
Beispiel 11
Beispiel 12
Beispiel 13
Beispiel 14
Beispiel 15
Beispiel 16
Beispiel 17
Beispiel 18
Beispiel 19
Beispiel 20
Beispiel 21
Beispiel 22
Beispiel 23
Beispiel 24
Beispiel 25
Beispiel 26
Beispiel 27
Beispiel 28
Beispiel 29
Beispiel 30
Beispiel 31
Beispiel 32
Beispiel 33
Beispiel 34 CH3
Beispiel 35
Beispiel 36
Beispiel 37
Beispiel 38
Beispiel 39
R für einen Arylrest oder für einen Thienyl-, Furyl-, Pyrryl-, Pyrazolyl-, Imidazolyl-, Oxazolyl-, Isoxazolyl-, Thiazolyl-, Pyridazinyl-, Pyrimidyl-, Pyrazinyl-, Indolyl-, Benzimidazolyl-, Benzoxazolyl-, Benzisoxazolyl-, Benzoxadiazolyl-, Chinolyl-, Isochinolyl-, Chinazolyl- oder Chinoxalylrest steht, wobei der Arylrest sowie die Heterocyclen gegebenenfalls 1 bis 2 gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Phenyl, Alkyl, Alkoxy, Alkylen, Dioxyalkylen, Halogen, Trifluormethyl, Polyfluoralkoxy, Nitro, Cyano, Azido oder SO - Alkyl (m = 0 bis 2) enthalten,
R für Wasserstoff, einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest, einen Arylrest oder einen Aralkylrest, eine Acyloxyalkylgruppe, eine Hydroxyalkylgruppe oder für eine Alkylenkette steht, die zusammen mit X einen 5- bis 7- gliedrigen Ring bildet, der eine Carbonylgruppe und gegebenenfalls ein Sauerstoff-oder ein Stickstoffatom enthält,
R2 für Wasserstoff, einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest, einen Arylrest oder einen Aralkylrest steht oder eine Acyloxyalkyl- oder eine Hydroxyalkylgruppe bedeutet,
X für die Nitrilgruppe steht oder für den Rest -CO-R4 steht, wobei R4 einen geradkettigen, verzweigten oder cyclischen Alkylrest, einen Arylrest oder einen
Aralkylrest darstellt, oder
für die Gruppe -COOR5 steht, wobei R einen geradkettigen, verzweigten oder cyclischen, gesättigten oder
ungesättigten Kohlenwasserstoffrest darstellt, der gegebenenfalls durch 1 Sauerstoffatom
in der Kette unterbrochen ist, und/oder der gegebenenfalls substituiert ist durch
Halogen, Cyano, Hydroxy, Acyloxy, Pyridyl, Aryl oder Aryloxy, wobei die Arylgruppen
ihrerseits durch Alkyl, fluoriertes Alkyl, Alkoxy, Halogen oder Nitro substituiert
sein können oder durch eine Aminogruppe, die gegebenenfalls durch zwei gleiche oder
verschiedene Substituenten aus der Gruppe Alkyl, Aryl oder Aralkyl substituiert ist,
oder wobei R5 auch Wasserstoff sein kann, wenn R1 eine Hydroxyalkyl- oder Acyloxyalkylgruppe darstellt, oder für die Gruppe -SO2R6 steht, wobei R6 einen niederen Alkylrest oder einen gegebenenfalls durch Halogen, Trifluormethyl,
Alkoxy oder Alkyl substituierten Phenylrest darstellt und
R3 immer verschieden von R ist, und für einen geradkettigen Kohlenwasserstoffrest steht, der durch ein Sauerstoffatom in der Kette unterbrochen ist und/oder der substituiert ist durch Halogen, Cyano, Hydroxy, Acyloxy, Dialkylamino, Pyridyl, Aryl oder Aryloxy, wobei die Arylgruppen ihrerseits durch Alkyl, fluoriertes Alkyl, Alkoxy, Halogen oder Nitro substituiert sein können,
R für einen Phenyl- oder Naphthylrest oder für einen Thienyl-, Furyl-, Pyrryl-, Pyrazolyl-, Imidazolyl-, Oxazolyl-, Isoxazolyl-, Thiazolyl-, Pyridazinyl-, Pyrimidyl-, Pyrazinyl-, Indolyl-, Benzimidazolyl-, Benzoxazolyl-, Benzisoxazolyl-, Benzoxadiazolyl-, Chinolyl-, Isochinolyl-, Chinazolyl- oder Chinoxalylrest steht, wobei der Phenyl- oder Naphthylring sowie die Heterocyclen gegebenenfalls 1 bis 2 gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Phenyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Tri-, Tetra- oder Pentamethylen, Dioxymethylen, Dioxyethylen, Fluor, Chlor, Brom oder Jod, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Difluormethoxy, Tetrafluorethoxy, Nitro, Cyano, Azido oder SOm-Alkyl, worin m eine Zahl von 0 bis 2 bedeutet und Alkyl 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, enthalten,
R für Wasserstoff oder für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, oder für die Phenylgruppe, oder für die Benzylgruppe oder für eine Acyloxyalkylgruppe mit bis zu 6 C-Atomen, oder für eine Hydroxyalkylgruppe mit bis zu 4 C-Atomen oder für eine gegebenenfalls durch Alkyl (1-4 C-Atome) substituierte Alkylenkette mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen steht, die zusammen mit X einen 5- bis 7-gliedrigen Ring bildet, der als Ringglied eine Carbonylgruppe und gegebenenfalls ein Sauerstoff- oder ein Stickstoffatom enthält, wobei der Stickstoff gegebenenfalls noch einen Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest (1-4 C-Atome) trägt,
R2 für Wasserstoff oder für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, oder für die Phenylgruppe, oder für die Benzylgruppe, oder für eine Acyloxyalkylgruppe mit bis zu 6 C-Atomen, oder für eine Hydroxyalkylgruppe mit 1-4 C-Atomen steht,
X für die Nitrilgruppe steht, oder für den Rest -COR4 steht, wobei R4 einen geradkettigen, verzweigten oder cyclischen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen,
oder die Phenylgruppe oder die Benzylgruppe darstellt, oder
für die Gruppe -COORS steht, wobei R5 einen geradkettigen, verzweigten oder cyclischen, gesättigten, oder ungesättigten
Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, darstellt, der gegebenenfalls
durch 1 Sauerstoffatom in der Kette unterbrochen ist und/oder der gegebenenfalls substituiert
ist durch Halogen, Cyano, Hydroxy, Acyloxy, α-, ß- oder γ-Pyridyl, Phenyl, Phenoxy
oder Naphthoxy, wobei die Arylgruppen ihrerseits durch niederes Alkyl (1-4 C-Atome),
Trifluormethyl, niederes Alkoxy (1-4 C-Atome), Fluor oder Chlor oder Nitro substituiert
sein können, oder durch eine Aminogruppe, die gegebenenfalls durch 2 gleiche oder
verschiedene Substituenten aus der Gruppe Alkyl mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, Phenyl
oder Benzyl, substituiert ist, oder wobei R5 auch Wasserstoff sein kann, wenn R eine Hydroxyalkyl- oder Acyloxyalkylgruppe darstellt,
oder für die Gruppe -S02R6 steht, wobei R einen niederen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, oder eine
Phenylgruppe darstellt, die gegebenenfalls durch Halogen, Trifluormethyl, Alkyl oder
Alkoxy mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
R3 immer verschieden von R5 ist und für einen geradkettigen Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen steht, der durch ein Sauerstoffatom in der Kette unterbrochen ist und/oder der substituiert ist durch Halogen, Cyano, Hydroxy, Acyloxy mit bis zu 4 C-Atomen, Dialkylamino mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen je Alkylgruppe, α-, ß- oder γ-pyridyl, Phe- nyl oder Phenoxy, wobei die Arylgruppen ihrerseits durch niederes Alkyl (1-4 C-Atome), Trifluormethyl, niederes Alkoxy (1-4 C-Atome), Halogen oder Nitro substituiert sein können,
R für einen Phenyl- oder Pyridylrest steht, wobei der Phenylrest gegebenenfalls 1- oder 2- fach substituiert ist durch Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Fluor, Chlor, Brom, Alkyl, Alkoxy, Alkylmercapto mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in den Alkyl- und Alkoxyresten,
R für Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die Phenylgruppe,
die Benzylgruppe, die Acetoxymethylgruppe, die 2-Acetoxyethylgruppe oder eine Hydroxyalkylgruppe
mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht, oder
R1 zusammen mit X einen 5- bis 7-gliedrigen Ring bilden, der als Ringglied eine Carbonylgruppe
und gegebenenfalls ein Sauerstoff-oder Stickstoffatom enthält, wobei der Stickstoff
gegebenenfalls noch einen Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen
trägt,
R2 für Wasserstoff oder für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Benzyl, Acetoxymethyl, 2-Acetoxyethyl oder Hydroxyalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht,
X für eine Nitrilgruppe steht oder
für den Rest COR4 steht, wobei R4 einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Phenyl
oder Benzyl darstellt
oder
für die Gruppe COOR steht, wobei R5 einen geradkettigen, verzweigten oder cyclischen gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest
mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen darstellt, der gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom
in der Kette unterbrochen ist und/ oder der gegebenenfalls substituiert ist durch
Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Hydroxy, Acetoxy, χ-, ß- oder γ-Pyridyl, Phenyl, Phenoxy,
wobei die Arylgruppen ihrerseits durch Fluor, Chlor, Nitro, Trifluormethyl, Alkyl,
Alkoxy mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Amino substituiert ist, wobei die
Aminogruppe ihrerseits gegebenenfalls durch zwei gleiche oder verschiedene Substituenten
aus der Gruppe Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder Benzyl substituiert
ist oder
wobei R5 auch Wasserstoff sein kann, wenn R eine Hydroxyalkyl- oder Acyloxyalkylgruppe darstellt,
oder
für die Gruppe S02R6 steht, wobei R6 einen Al- kylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Phenyl darstellt, welches gegebenenfalls
durch Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Alkyl oder Alkoxy mit jeweils 1 bis 2 Kohlenstoffatomen
substituiert ist,
R3 immer verschieden von R ist und für einen geradkettigen Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht, der durch ein Sauerstoffatom in der Kette unterbrochen ist und/oder der substituiert ist durch Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Hydroxy, Acetoxy, Dialkylamino mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen je Alkylgruppe, α-, ß-oder γ-Pyridyl, Phenyl oder Phenoxy, wobei die Arylgruppen ihrerseits durch Trifluormethyl, Fluor, Chlor, Nitro, Alkyl oder Alkoxy mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein können.
R für einen Arylrest oder für einen Thienyl-, Furyl-, Pyrryl-, pyrazolyl-, Imidazolyl-, Oxazolyl-, Isoxazolyl-, Thiazolyl-, Pyridazinyl-, Pyrimidyl-, Pyrazinyl-, Indolyl-, Benzimidazolyl-, Benzoxazolyl-, Benzisoxazolyl-, Benzoxadiazolyl-, Chinolyl-, Isochinolyl-, Chinazolyl- oder Chinoxalylrest steht, wobei der Arylrest sowie die Heterocyclen gegebenenfalls 1 bis 2 gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Phenyl, Alkyl, Alkoxy, Alkylen, Dioxyalkylen, Halogen, Trifluormethyl, Polyfluoralkoxy, Nitro, Cyano, Azido oder SO - Alkyl (m = 0 bis 2) enthalten,
R für Wasserstoff, einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest, einen Arylrest oder einen Aralkylrest, eine Acyloxyalkylgruppe, eine Hy-droxyalkylgruppe oder für eine Alkylenkette steht, die zusammen mit X einen 5- bis 7- gliedrigen Ring bildet, der eine Carbonylgruppe und gegebenenfalls ein Sauerstoff-oder ein Stickstoffatom enthält,
R2 für Wasserstoff, einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest, einen Arylrest oder einen Aralkylrest steht oder eine Acyloxyalkyl- oder eine Hydroxyalkylgruppe bedeutet,
X für die Nitrilgruppe steht oder für den Rest -CO-R4 steht, wobei R4 einen geradkettigen, verzweigten oder cyclischen Alkylrest, einen Arylrest oder einen
Aralkylrest darstellt, oder
für die Gruppe -COORs steht, wobei R einen geradkettigen, verzweigten oder cyclischen, gesättigten oder
ungesättigten Kohlenwasserstoffrest darstellt, der gegebenenfalls durch 1 Sauerstoffatom
in der Kette unterbrochen ist, und/oder der gegebenenfalls substituiert ist durch
Halogen, Cyano, Hydroxy, Acyloxy, Pyridyl, Aryl oder Aryloxy, wobei die Arylgruppen
ihrerseits durch Alkyl, fluoriertes Alkyl, Alkoxy, Halogen oder Nitro substituiert
sein können oder durch eine Aminogruppe, die gegebenenfalls durch zwei gleiche oder
verschiedene Substituenten aus der Gruppe Alkyl, Aryl oder Aralkyl substitiert ist,
oder wobei R5 auch Wasserstoff sein kann, wenn R eine Hydroxyalkyl- oder Acyloxyalkylgruppe darstellt, oder
für die Gruppe -S02R6 steht, wobei R6 einen niederen Alkylrest oder einen gegebenenfalls durch Halogen, Trifluormethyl,
Alkoxy oder Alkyl substituierten Phenylrest darstellt und
R3 immer verschieden von R5 ist, und für einen geradkettigen Kohlenwasserstoffrest steht, der durch ein Sauerstoffatom in der Kette unterbrochen ist und/oder der substituiert ist durch Halogen, Cyano, Hydroxy, Acyloxy, Dialkylamino, Pyridyl, Aryl oder Aryloxy, wobei die Arylgruppen ihrerseits durch Alkyl, fluoriertes Alkyl, Alkoxy, Halogen oder Nitro substituiert sein können,
A) 1,4-Dihydropyridinderivate der allgemeinen Formel (II)
in welcher
R,R1,R2,R3 und X die oben angegebene Bedeutung haben,
mit oxidierenden (dehydrierenden) Agentien gegebenenfalls in Gegenwart inerter Lösungsmittel
bei Temperaturen zwischen 0 und 200°C zur Reaktion bringt,
oder
B) Pyridincarbonsäuren der allgemeinen Formel (III)
in welcher
R,R1,R2 und X die oben angegebene Bedeutung haben,
gegebenenfalls nach Aktivierung der Carboxylgruppe entsprechend literaturbekannten
Methoden zu Carbonsäureestern der allgemeinen Formel (I) verestert,
oder
C) für den Fall, daß R und/oder R2 in der allgemeinen Formel (I) eine Hydroxyalkylgruppe darstellen, die entsprechenden Mono- bzw. Bisacetoxyalkylpyridine den Bedingungen einer milden und selektiven Hydrolyse unterwirft, oder
D) für den Fall, daß X in der Formel (I) Carboxyl bedeutet und R 1 Hydroxyalkyl bedeutet, Verbindungen der Formel (IV)
in welcher
R, R2, R3, R5 und n die oben angegebene Bedeutung haben,
in Gegenwart von Alkali zu Verbindungen der Formel (V) verseift,
E) für den Fall, daß R mit X in der allgemeinen Formel (I) einen Lactonring bildet,
Hydroxyalkyl-pyridincarbonsäuren der allgemeinen Formel (V)
in welcher
R,R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben und
n eine Zahl von 1 bis 4 darstellt,
unter dem Einfluß von Protonen nach üblichen Methoden zu Verbindungen der Formel (VI)
in welcher
R,R2,R3 und n die oben angegebene Bedeutung haben,