[0001] Die Erfindung betrifft neue 1,4-disubstituierte Pyrazolderivate mit selektiver Wirkung
auf Histamin-H₂-Rezeptoren.
[0002] Eine Unterteilung der Histamin-Rezeptoren in zwei Gruppen, nämlich H₁- und H₂-Rezeptoren
ist von Ash und Schild (Brit. J. Pharmacol. Chemother.,
27, 427 (1966)) und von Black et al (Nature,
236, 385 (1972)) vorgeschlagen worden. Verbindungen mit Histamin-H₂-Rezeptor-blockierender
Wirkung sind geeignet zur Behandlung von Krankheitszuständen, die mit einer pathologisch
gesteigerten Magensäuresekretion einhergehen, wie z. B. Magen- und Duodenalulcera.
Beispiele für solche Verbindungen, die bereits Eingang in die Therapie gefunden haben,
sind Cimetidin (US-PS 3 95O 333) und Ranitidin (US-PS 4 128 658). Ihre Wirksamkeit
ist jedoch relativ schwach, so daß täglich große Dosiseinheiten verabreicht werden
müssen. Es besteht daher ein Bedarf an neuen, selektiven Antagonisten des Histamin-H₂-Rezeptors
mit verbesserter Wirksamkeit. Derartige Verbindungen werden durch die Erfindung zur
Verfügung gestellt.
[0003] Gegenstand der Erfindung sind 1,4-disubstituierte Pyrazolderivate der allgemeinen
Formel I
worin R¹, R² jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, (Niedrigalkyl, Benzyl
stehen oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, ein Pyrrolidino-,
Piperidino- oder Morpholino-Rest sein können, n eine ganze Zahl von 2 bis 5 ist, und
Z für einen Rest der Formel
wobei R¹, R² dasselbe wie oben bedeuten, Q für
A für CHR³ oder NR³ mit R³ gleich CN, NO₂, SO₂Aryl, SO₂-Niedrigalkyl steht und m
O oder 1 sein kann, sowie deren pharmazeutisch verträglichen Salze.
[0004] Bei einer bevorzugten Gruppe von Verbindungen hat n den Wert 4.
[0005] Bei einer weiteren bevorzugten Gruppe von Verbindungen steht für Z
wobei R¹ Wasserstoff und R² Wasserstoff oder Niedrigalkyl bedeuten.
[0006] Unter Niedrigalkyl ist stets C
1-4-Alkyl zu verstehen.
[0007] Als erfindungsgemäße Verbindungen der Formel I sind beispielsweise zu nennen:
N-Methyl-N'-[3-(4-piperidinomethylpyrazol-1-oxy)propylamino]-cyanguanidin,
N-Methyl-N'-[3-(4-dimethylaminomethylpyrazol-1-oxy)propylamino]-cyanguanidin,
N-Methyl-N'[4-(4-piperidinomethylpyrazol-1-oxy)butylamino]-cyanguanidin,
N-Methyl-N'[4-(4-dimethylaminomethylpyrazol-1-oxy)butylamino]-cyanguanidin,
1-Methylamino-1-[3-(4-N,N-dimethylaminomethylpyrazol-1-oxy)propylamino]-2-nitroethylen,
1-Methylamino-1-[3-(4-piperidinomethylpyrazol-1-oxy)propylamino]-2-nitroethylen,
1-Methylamino-1-[4-(4-N,N-dimethylaminomethylpyrazol-1-oxy)butylamino]-2-nitroethylen,
1-Methylamino-1-[4-(4-piperidinomethylpyrazol-1-oxy)butylamino]-2-nitroethylen,
2-[3-(4-Piperidinomethylpyrazol-1-oxy)propylamino]-5-(2-methyl-5-pyridylmethyl)-pyrimidon-4,
2-[4-(4-Piperidinomethylpyrazol-1-oxy)butylamino]-5-(2-methyl-5-pyridylmethyl)-pyrimidon-4,
3-Amino-4[3-(4-piperidinomethylpyrazol-1-oxy)propylamino]-cyclobutendion-1,2,
3-Amino-4[4-(4-piperidinomethylpyrazol-1-oxy)butylamino]-cyclobutendion-1,2,
3-Methylamino-4[3-(4-piperidinomethylpyrazol-1-oxy)propylamino]-cyclobutendion-1,2,
3-Methylamino-4[4-(4-piperidinomethylpyrazol-1-ox)butylamino]-cyclobutendion-1,2,
1-Methyl-3-amino-4-[3-(4-piperidinomethylpyrazol-1-oxy)propylamino]-1,2,4-triazol,
1-Methyl-3-amino-4[4-(4-piperidinomethylpyrazol-1-oxy)butylamino]-1,2,4-triazol,
1-Methyl-3-amino-4[5-(4-piperidinomethylpyrazol-1-oxy)pentylamino]-1,2,4-triazol,
1-Methyl-3-amino-4[3-(4-dimethylaminomethylpyrazol-1-oxy)propylamino]-1,2,4-triazol,
1-Methyl-3-amino-4[4-(4-dimethylaminomethylpyrazol-1-oxy)butylamino]-1,2,4-triazol,
4-Methylamino-3[3-(4-piperidinomethylpyrazol-1-oxy)propylamino]-1,2,5-thiadiazol-1-oxid,
4-Methylamino-3-[4-(4-piperidinomethylpyrazol-1-oxy)butylamino]-1,2,5-thiadiazol-1-oxid,
4-Methylamino-3-[3-(4-dimethylaminomethylpyrazol-1-oxy)propylamino]-1,2,5-thiadiazol-1-oxid,
4-Methylamino-3-[4-(4-dimethylaminomethylpyrazol-1-oxy)butylamino]-1,2,5-thiadiazol-1-oxid,
4-Amino-3[3-(4-dimethylaminomethylpyrazol-1-oxy)propylamino]-1,2,5-thiadiazol-1-oxid,
4-Amino-3[4-(4-dimethylaminomethylpyrazol-1-oxy)butylamino]-1,2,5-thiadiazol-1-oxid,
4-Amino-3[3-(4-piperidinomethylpyrazol-1-oxy)propylamino]-1,2,5-thiadiazol-1-oxid,
4-Amino-3[4-(4(4-piperidinomethylpyrazol-1-oxy)butylamino]-1,2,5-thiadiazol-1-oxid,
4-Amino-3[5-(4-piperidinomethylpyrazol-1-oxy)pentylamino]-1,2,5-thiadiazol-1-oxid,
4-Amino-3[4-(4-di-n-butylaminomethylpyrazol-1-oxy)butylamino]-1,2,5-thiadiazol-1-oxid,
4-Amino-3[4-(4--pyrrolidinomethylpyrazol-1-oxy)butylamino]-1,2,5-thiadiazol-1-oxid,
4-Amino-3[4-(4-morpholinomethylpyrazol-1-oxy)butylamino]-1,2,5-thiadiazol-1-oxid,
4-Amino-3[4-(4-N-methyl-N-benzylaminomethylpyrazol-1-oxy)butylamino-1,2,5-thiadiazol-1-oxid,
3-[4-(4-dimethylaminomethylpyrazol-1-oxy)butylamino]benzisothiazol-1,1-dioxid,
3-[4(4-piperidinomethylpyrazol-1-oxy)butylamino]benzisothiazol-1,1-dioxid,
4-Amino-3-[4-(4-dimethylaminomethylpyrazol-1-oxy)butylamino]-1,2,5-thiadiazol,
4-Amino-3-[4-(4-piperidinomethylpyrazol-1-oxy)butylamino]-1,2,5-thiadiazol.
[0008] Als physiologisch verträgliche organische oder anorganische Säuren kommen zur Salzbildung
beispielsweise in Betracht: Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure,
Maleinsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Weinsäure, Apfelsäure, Zitronensäure, Salicylsäure,
Adipinsäure oder Benzoesäure. Weitere Säuren können aus Fortschritte der Arzneimittelforschung,
Band
1O, Seiten 224 bis 225, Birkhauser-Verlag, Basel und Stuttgart, 1966, entnommen werden.
[0009] Die Erfindung betrifft weiter Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel
I, welche darin bestehen, daß man
a) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I mit Z gleich
eine Thioverbindung der Formel II
in der R¹, R² und A dasselbe wie oben und Y Niedrigalkyl bedeuten, mit einem Amin
der Formel III
in der R¹, R² und n die angegebene Bedeutung haben, umsetzt oder eine Verbindung
der Formel III mit einer Verbindung der Formel IV oder V
in denen A und Y dasselbe wie oben bedeuten, umsetzt und die resultierende Verbindung
der Formel VI
in der R¹, R², n und A die angegebene Bedeutung haben, mit einer Aminoverbindung
der Formel VII
HNR¹R² VII,
worin R¹, R² dasselbe wie oben bedeuten, reagieren läßt oder
b) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I mit Z gleich
ein Thiadiazolderivat der Formel VIII
in der R¹, R² und Y dasselbe wie oben bedeuten, mit einer Verbindung der Formel III
umsetzt oder eine Verbindung der Formel III mit einer Verbindung der Formel IX
in der Y Niedrigalkyl bedeutet, umsetzt und die resultierende Verbindung der Formel
X
mit einer Aminoverbindung der Formel VII umsetzt oder
c) zur Herstellung von Verbindungen mit Z gleich
in der Y Niedrigalkyl und B eine Schutzgruppe, beispielsweise =CH-0̸, bedeuten, mit
einer Verbindung der Formel III umsetzt und das Reaktionsprodukt in Gegenwart von
Säuren katalytisch spaltet und cyclisiert oder
d) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I mit Z gleich
ein Quadratsäurederivat der Formel XII
in der R¹, R² und Y dasselbe wie oben bedeuten, mit einer Verbindung der Formel
III umsetzt oder ein Quadratsäurederivat der Formel XIII
in der Y (Niedrig)alkyl bedeutet, mit einer Verbindung der Formel III umsetzt und
das resultierende Produkt der Formel XIV
in der R¹, R², Y und n dasselbe wie oben bedeuten, mit einem Amin der Formel VII
umsetzt oder
e) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I mit Z gleich
eine Verbindung der Formel XV
worin X eine geeignete Austrittsgruppe wie Halogen, OY, SY mit Y gleich Niedrigalkyl
bedeutet, mit einer Verbindung der Formel III umsetzt, oder
f) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I mit Z gleich
eine Verbindung der Formel I mit Z gleich
mit einer starken Säure behandelt und das Produkt der Formel XVI
mit einer Verbindung der Formel XVII
L-S-L XVII,
in der L eine geeignete Austrittsgruppe, vorzugsweise Phthalimido- bedeutet, umsetzt,
und die so erhaltenen Verbindungen in ihre Salze mit physiologisch verträglichen Säuren
überführt, oder
g) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I mit Z gleich
eine Verbindung der Formel III mit einer Verbindung der Formel
umsetzt.
[0010] Die Umsetzung gemäß a) wird bei Raumtemperatur bis 14O°C, zweckmäßig bei 5O bis 12O
°C, durchgeführt. Sie kann unter Atmosphärendruck oder in einem geschlossenen Gefäß
unter erhöhtem Druck, gegebenenfalls unter Erwärmung auf den angegebenen Temperaturbereich
vorgenommen werden. Besonders gut gelingt sie, wenn Y eine Methylgruppe bedeutet.
[0011] Die Ausgangsverbindungen können direkt, d. h. ohne Zugabe eines Verdünnungsmittels,
umgesetzt werden. Zweckmäßigerweise wird die Umsetzung jedoch in Gegenwart eines inerten
Verdünnnungs- oder Lösungsmittels, beispielsweise eines niederen Alkohols mit 1 bis
4 C-Atomen, wie Methanol, Ethanol oder Propanol, eines niederen gesättigten Dialkylethers,
Dialkylglykolethers oder cyclischen Ethers, wie Diethylether, 1,2-Dimethoxyether,
Tetrahydrofuran oder Dioxan, eines Dialkylformamids, wie Dimethyl- oder Diethylformamid,
von Dimethylsulfoxid, Acetonitril oder in Gegenwart von Wasser oder in Mischungen
der genannten Lösungsmittel, durchgeführt. Am geeignetsten sind niedere Alkohole,
vorzugsweise Methanol und Ethanol sowie Wasser.
[0012] Die vollständige Umsetzung hängt von der Reaktionstemperatur ab und ist im allgemeinen
innerhalb von 2 bis 25 Stunden beendet. Das Reaktionsprodukt kann in an sich bekannter
Weise gewonnen werden, z. B. durch Filtration oder Abdestillieren des Verdünnungs-
oder Lösungsmittels aus dem Reaktionsgemisch. Eine Reinigung der erhaltenen Verbindungen
erfolgt in üblicher Weise, beispielsweise durch Umkristallisation aus einem Lösungsmittel,
Überführen in das Salz einer physiologisch verträglichen Säure oder durch Säulenchromatographie.
[0013] Die Umsetzungen b) - e) und g) werden in Gegenwart eines Lösungsmittels, beispielsweise
eines niederen Alkohols mit 1 bis 4 C-Atomen, vorzugsweise Methanol, Ethanol oder
Isopropanol, oder eines niederen gesättigten Dialkylethers oder cyclischen Ethers
wie Diethylether, Methyl-tert.-butylether, Tetrahydrofuran, oder eines niederen Chlorkohlenwasserstoffes
wie Methylenchlorid, Chloroform, oder eines Dialkylformamids, wie Dimethyl- oder Diethylformamid,
von Dimethylsulfoxid oder von Wasser durchgeführt. Dem Reaktionsgemisch kann, wenn
erforderlich, eine anorganische oder organische Base, z. B. ein Alkali- oder Erdalkalimetallcarbonat
oder ein tertiäres Amin wie Triethylamin oder Pyridin, zugesetzt werden. Die Reaktion
erfolgt bei Temperaturen von O bis 1OO °C unter Normaldruck. Die Gewinnung der Reaktionsprodukte
kann wie bei a) beschrieben erfolgen. Das Verfahren f) ist bekannt und wird im Prinzip
beispielsweise in der DE-OS 3 211 281 beschrieben.
[0014] Für die Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen werden primäre
Amine der Formel III verwendet. Diese Amine sind neue Verbindungen. Die Erfindung
umfaßt auch diese Verbindungen und ihre Säureadditionssalze. Die Amine der Formel
III können hergestellt werden, indem man
[0015] h) 1-Hydroxypyrazol mit einer Phthalimidoverbindung der Formel XVIII
wobei n dasselbe wie oben und X eine Austrittsgruppe, z. B. Halogen oder Sulfonyloxy,
wie Mesyl, Tosyl, sein kann, unter Verwendung einer Base, wie eines Alkalimetallcarbonates,
-hydroxids oder -alkoxids oder Natriumhydrids, in einem inerten Lösungsmittel, wie
Toluol, Xylol, Tetrahydrofuran oder Dimethylformamid, umsetzt.
[0016] Das Reaktionsprodukt der Formel IXX
wird dann nach Art einer Mannich-Reaktion, vorzugsweise mit einem Reagens der Formel
XX
(CH₂=NR¹R²)
⊕Cl
⊖ XX,
wobei R¹, R² dasselbe wie oben bedeuten, umgesetzt. Die Reaktion wird in einem inerten
Lösungsmittel, vorzugsweise Acetonitril oder Dimethylformamid bei erhöhter Temperatur,
vorzugsweise zwischen 5O °C und 15O °C, durchgeführt.
[0017] Schließlich kann in der resultierenden Verbindung der Formel XXI
die Phthalimidoschutzgruppe durch ein geeignetes Reagens wie ein Alkalimetallhydroxid,
oder ein primäres Amin wie Methylamin oder Ethanolamin, oder Hydrazin abgespalten
werden;
oder indem man
[0018] i) 1-Hydroxypyrazol-4-carbonsäuremethylester mit einem ω-substituierten Aldehydacetal
der Formel XXII
wobei X dasselbe wie oben bedeutet und p den Wert n - 1 hat, umsetzt. Das Verfahren
entspricht dem bei der Umsetzung von XVIII beschriebenen. Im Reaktionsprodukt der
Formel XXIII wird die Estergruppe nach Hydrolyse zur Carbonsäure mit einem Amin der
Formel VII ins Amid überführt. Dazu wird die Carbonsäure zwischenzeitlich in ein
aktiviertes Derivat, z. B. ein Säurehalogenid, ein Säureanhydrid oder einen aktivierten
Ester umgewandelt.
[0019] Aus dem Zwischenprodukt der Formel XXIV wird mit verdünnter wäßriger Mineralsäure
in bekannter Weise der Aldehyd XXV gebildet und dieser mit Hydroxylamin ins Oxim XXVI
überführt.
[0020] Das Oxim XXVI kann mit geeigneten Reduktionsmitteln, z. B. komplexen Metallhydriden
wie Lithiumaluminiumhydrid ins Amin III umgewandelt werden.
[0021] Die Ausgangssubstanzen der Formeln II, IV, V, VIII, IX, XI, XII, XIII, XV, XVII,
XVIII, XX und XXII sind literaturbekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren
herstellen.
[0022] Schließlich betrifft die Erfindung Arzneimittel, welche neben üblichen Träger- und
Verdünnungsmitteln eine Verbindung der Formel I oder ihr physiologisch verträgliches
Salz als Wirkstoff enthalten.
[0023] Die erfindungsgemäßen Verbindungen und ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze
weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf. Sie eignen sich als Histamin-Antagonisten
mit hoher und spezifischer Wirkung auf Histamin-H₂-Rezeptoren pharmakotherapeutisch
besonders zur Behandlung von Krankheitszuständen, die mit einer pathologisch gesteigerten
Sekretion von Magensäure einhergehen, z. B. Magen- oder Duodenalulcera.
[0024] Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in üblicher Weise, oral oder intravenös,
verabfolgt werden. Die Dosierung hängt vom Alter, Zustand und Gewicht des Patienten
sowie von der Applikationsart ab. In der Regel beträgt die tägliche Wirkstoffdosis
zwischen etwa O,1 und 2O mg/kg Körpergewicht bei oraler Gabe und zwischen O,O1 und
1O mg/kg Körpergewicht bei intravenöser Gabe. In besonderen Fällen kann es jedoch
erforderlich sein, die Dosen zu steigern.
[0025] Die neuen Verbindungen können in den üblichen galenischen Applikationsformen fest
oder flüssig angewendet werden, wie Tabletten, Kapseln, Pulver, Granulate, Dragees
oder Lösungen. Diese werden in üblicher Weise hergestellt. Die Wirkstoffe können
dabei mit den gebräuchlichen galenischen Hilfsmitteln wie Talkum, Gummiarabikum, Saccharose,
Lactose, Getreide- oder Maisstärke, Kartoffelmehl, Magnesiumstearat, Alginaten, Gummitragacanth,
Carraghenate, Polyvinylalkohol, Polyvinylpyrrolidon, wäßrigen oder nicht wäßrigen
Trägern, Netzmitteln, Dispergiermitteln, Emulgatoren und/oder Konservierungsmitteln
verarbeitet werden (vgl. Hagers Handbuch der Pharmazeut. Praxis, 4. Aufl., Springer-Verl.
Berlin - Heidelberg - New York 1967-198O, Bd. VII A u. B). Die so erhaltenen Präparate
enthalten den Wirkstoff normalerweise in einer Menge von O,1 bis 99 Gewichtsprozenten.
[0026] Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern (die NMR-Daten sind
in δ-Werten (ppm) angegeben).
A. Herstellung der Ausgangsverbindungen und Zwischenprodukte
Beispiel A
1-Hydroxypyrazol-4-carbonsäuremethylester
[0027] 9O g 1-Hydroxypyrazol-4-carbonsäure (zur Herstellung vgl. deutsche Parallelanmeldung
P 35 32 879.7) werden in 5OO ml Methanol suspendiert und mit 1O ml konzentrierter
Schwefelsäure versetzt. Anschließend wird 12 h unter Rückfluß gekocht. Das Methanol
wird im Vakuum abdestilliert, der feste Rückstand in 4OO ml Wasser verrührt, mit Natronlauge
auf pH 3 gestellt, abgesaugt, mit Wasser gewaschen. Die Mutterlauge wird eingeengt
und eine weitere Fraktion Kristallisat gewonnen. Die vereinigten Produkte werden im
Vakuum getrocknet und ergeben 91 g (91 % der Theorie) 1-Hydroxypyrazol-4-carbonsäuremethylester
vom Fp. 175 - 181 °C. NMR (DMSO-D₆): 8,35 s [1]; 7,82 s [1]; 3,8O s [3].
Beispiel B
a) 1-[3-(2-dioxolanyl)propoxy]-pyrazol-4-carbonsäuremethylester
[0028] 21,8 g Natriumhydrid (8Oprozentige Suspension in Mineralöl) wird in 1,5 l trockenes
Dimethylformamid eingetragen. Unter Rühren werden 9O g 1-Hydroxypyrazol-4-carbonsäuremethylester
portionsweise zugegeben. Nach beendeter Wasserstoffentwicklung wird 3O Min. nachge
rührt. Dann werden 95,5 g 2(3-Chlorpropyl)-1,3-dioxolan zugetropft und die Mischung
1O h bei 12O °C gehalten. Anschließend wird das Dimethylformamid im Vakuum abdestilliert
und der Rückstand in Methyl-tert.-butylester aufgenommen, mit Wasser gewaschen, gekocht
und eingeengt. Es verbleiben 151 g leicht gefärbtes Öl, das durchkristallisiert,
Fp. 4O - 42 °C. NMR (CDCl₃): 7,82 s [1]; 7,7O s [1]; 4,5O t [1]; 4,39 t [2]; 3,85
- 3,95 m [4]; 3,8O s [3]; 1,75 - 1,95 m [4].
b) 1-[3-(2-dioxolanyl)propoxy]-pyrazol-4-carbonsäure
[0029] 151 g des obigen Produktes aus a) werden mit 65O ml 2 n Natronlauge bei 9O °C so
lange gerührt, bis eine klare Lösung entstanden ist. Nach Abkühlen wird mit 2OO ml
Methylenchlorid gewaschen, die wäßrige Phase mit konzentrierter Salzsäure angesäuert,
und mehrmals mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet und eingeengt.
Es verbleibt ein farbloser Rückstand, der spontan kristallisiert. Ausbeute:129 g
(88 % der Theorie bezogen auf 1-Hydroxypyrazol-4-carbonsäuremethylester). Fp.: 85
°C
[0030] NMR (CDCl₃): 7,92 s [1]; 7,75 s [1]; 4,52 t [2]; 4,35 t [2]; 3,8O - 4,O5 m [4]; 1,75
- 2,OO m [4].
Beispiel C
a) 1-[3-(2-dioxolanyl)propoxy]-4-(N-piperidylcarbonyl)pyrazol
[0031] 14,5 g Pivalinsäurechlorid werden in 3OO ml Methylenchlorid gelöst. Bei -3O °C wird
eine Lösung von 12,2 g Triethylamin und 29 g 1-[3-(2-dioxolanyl)propoxy)-pyrazol-4-carbonsäure
in 1OO ml Methylenchlorid zugetropft. Nach beendeter Zugabe wird auf 2O °C erwärmt
und 11,2 g Piperidin zugegeben. Zur Aufarbeitung wird mit verdünnter Salzsäure und
verdünnter Natronlauge gewaschen und eingeengt. Es verbleiben 35 g leicht gefärbtes
Öl.
[0032] NMR (CDCl₃): 7,6O s [1]; 7,38 s [1]; 4,5O t [1]; 4,35 t [2]; 3,8O - 4,5O m [4]; 3,5O
- 3,7O m [4]; 1,45 - 1,95 m [1O].
[0033] In analoger Weise wurden hergestellt:
b) 1-[3-(2-Dioxolanyl)propoxy]-4-(N-pyrrolidinyl)carbonyl-pyrazol
[0034] NMR (CDCl₃): 7,69 s [1]; 7,48 s [1]; 4,82 t [1]; 4,3O t [2]; 3,75 - 3,95 m [4]; 3,45
- 3,7O m [4]; 1,7O - 2,1O m [8].
c) 1-[3-(2-Dioxolanyl)propoxy]-4-(N-morpholinyl)carbonyl-pyrazol
[0035] NMR (CDCl₃): 7,61 s [1]; 7,36 s [1]; 4,86 t [1]; 4,33 t [2]; 3,8O - 4,OO m [4]; 3,68
s [8]; 1,75 - 1,95 m [4].
d) 1-[3-(2-Dioxolanyl)propoxy]-pyrazol-4-carbonsäure-N,N-di-n-butylamid
[0036] NMR (CDCl₃): 7,54 s [1]; 7,3O s [1]; 4,82 t [1]; 4,3O t [2]; 3,7O - 3,95 m [4]; 3,38
t [4]; 1,75 - 1,9O m [4]; 1,2O - 1,7O m [8]; O,9O t [6].
e) 1-[3-(2-Dioxolanyl)propoxy)-pyrazol-4-carbonsäure-N-methyl-N-benzylamid
[0037] NMR (CDCl₃): 7,61 s [1]; 7,4O s [1]; 7,15 - 7,3O m [5]; 4,83 t [1]; 4,63 s [2]; 4,31
t [2]; 3,75 - 3,95 m [4]; 3,25 s [3]; 1,8O - 1,95 m [4].
Beispiel D
1-(4-Oxobutoxy)-4-(N-piperidinyl)carbonyl-pyrazol
[0038] a) 4O g 1-[3-(2-dioxolanyl)propoxy]-4-(N-piperidinyl)carbonyl-pyrazol werden in einer
Mischung aus 15O ml Tetrahydrofuran, 2OO ml Wasser und 4 ml konzentrierter Schwefelsäure
8 h am Rückfluß gekocht. Nach Abkühlen wird mit Kochsalz gesättigt, die Phasen getrennt
und die wäßrige Phase nochmals mit Tetrahydrofuran extrahiert. Die vereinigten organischen
Phasen werden eingeengt, der Rückstand mit Methylenchlorid aufgenommen und mit Wasser
gewaschen. Nach Abdampfen des Lösungsmittel verbleiben 33 g der Titelverbindung als
viskoses Öl.
[0039] NMR: 9,83 s [1]; 7,67 s [1]; 7,43 s [1]; 4,38 t [2]; 3,5O - 3,8O m [4]; 2,71 t [2];
1,5O - 2,3O m [8].
[0040] Auf analoge Weise wurden hergestellt:
b) 1-(4-Oxobutoxy)-4-(N-pyrrolidinyl)carbonyl-pyrazol
[0041] NMR (CDCl₃): 9,85 s [1]; 7,85 s [1], 7,65 s [1]; 4,4O t [2]; 3,5O - 3,8O m [4]; 2,75
t [2]; 1,7O - 2,3O m [6].
c) 1-(4-Oxobutoxy)-4-(N-morpholinyl)carbonyl-pyrazol
[0042] NMR (CDCl₃): 9,81 s [1]; 7,78 s [1]; 7,49 s [1]; 4,4O t [2]; 3,6O - 3,9O m [8]; 2,75
t [2]; 1,9O - 2,3O m [2].
d) 1-(4-Oxobutoxy)-pyrazol-4-carbonsäure-N,N-di-n-butylamid
[0043] NMR (CDCl₃): 9,75 s [1]; 7,68 s [1]; 7,39 s [1]; 4,3O t [2]; 3,4O t [4]; 2,65 t [2];
1,2O - 2,2O m [1O; O,9O t [6].
e) 1-(4-Oxobutoxy)-pyrazol-4-carbonsäure-N-methyl-N-benzylamid
[0044] NMR (CDCl₃): 9,81 s [1]; 7,75 s [1]; 7,52 s [1]; 7,3O - 7,4O m [5]; 4,77 s [2]; 4,42
t [2]; 3,15 s [3]; 2,75 t [2]; 1,85 - 2,3O m [2].
Beispiel E
4-(4-Piperidinomethylpyrazol-1-oxy)butylamin
[0045] a) 26 g 1-(1-(4-Oxobutoxy)-4-(N-piperidinyl)carbonyl-pyrazol, 9 ml Pyridin und 7,3
g Hydroxylammoniumchlorid werden in 25O ml Ethanol gelöst und 5 h bei 25 °C stehen
gelassen. Anschließend wird das Lösungsmittel abgedampft, der Rückstand in Methylenchlorid
aufgenommen, mit verdünnter Salzsäure und Wasser gewaschen und die resultierende
klare Lösung eingeengt. Es verbleiben 27 g eines zähen Öls, die in 4O ml trockenem
Tetrahydrofuran gelöst werden. Diese Lösung wird zu einer Suspension von 12 g Lithiumaluminiumhydrid
in 35O ml trockenem Tetrahydrofuran getropft. Die Mischung wird 2 h am Rückfluß gekocht,
nach Abkühlen wird hydrolysiert, vom Aluminiumhydroxid abgesaugt und das Filtrat
eingedampft. Der Rückstand wird mit verdünnter Salzsäure aufgenommen. Die saure wäßrige
Lösung wird mit Methylenchlorid gewaschen, alkalisch gestellt und wieder mit Methylenchlorid
extrahiert. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels verbleiben 12 g schwach gefärbtes
Öl.
[0046] NMR (CDCl₃): 7,35 s [1]; 7,22 s [1]; 4,35 t [2]; 3,4O s [2]; 2,75 t [2]; 2,3O - 2,55
m [4]; 1,4O - 1,85 m [1O]
[0047] Auf analoge Weise wurden hergestellt:
b) 4-(4-Pyrrolidinomethylpyrazol-1-oxy)butylamin
[0048] NMR (CDCl₃): 7,3O s [1]; 7,16 s [1]; 4,3O t [2]; 3,5O s [2]; 2,75 t [2]; 2,4O - 2,65
m [4]; 1,6O - 2,OO m [8].
c) 4-(4-Morpholinomethylpyrazol-1-oxy)butylamin
[0049] NMR(CDCl₃): 7,35 s [1]; 7,23 s [1]; 4,35 t [2]; 3,6O - 3,83 m [4]; 3,4O s [2]; 3,79
t [2]; 2,35 - 2,55 m [4]; 1,6O - 1,8O m [4].
d) 4-[4-(N-Methyl-N-benzylaminomethyl)pyrazol-1-oxy]butylamin
[0050] NMR (CDCl₃): 7,32 s [6]; 7,22 s [1]; 4,32 t [2]; 3,51 s [2]; 3,45 s [2]; 2,76 t [2];
2,2O s [3]; 1,5O - 1,85 m [4].
e) 4-[4-(N,N-Di-n-butylaminomethyl)pyrazol-1-oxy]butylamin
[0051] NMR (CDCl₃): 7,25 s [1]; 7,13 s [1]; 4,31 t [2]; 3,48 s [2]; 2,65 - 2,95 m [2]; 2,2O
- 2,5O m [4]; 1,2O - 1,8O m [12]; O,9O t [6].
Beispiel F
a) 3-(Pyrazol-1-oxy)-propylphthalimid
[0052] 26 g 1-Hydroxypyrazol wird zu einer Suspension von 1O g Natriumhydrid (8Oprozentig
in Öl) in 5OO ml Xylol gegeben. Nach 1 h Rühren werden 84 g 3-Brompropylphthalimid
zugefügt und die Mischung 2 h am Rückfluß gekocht. Nach Abkühlen wird filtriert, das
Filtrat eingeengt, der kristalline Rückstand in Diethylether suspendiert und abgesaugt.
Es werden 85 g der Titelverbindung vom Fp. 116 - 118 erhalten.
[0053] NMR (CDCl₃): 7,65 - 7,85 m [4]; 7,45 d [1]; 7,2O d [1]; 6,15 t [1]; 4,38 t [2]; 3,9O
t [2]; 1,9O - 2,4O m [2].
[0054] In analoger Weise wurden hergestellt:
4-(Pyrazol-1-oxy)-butylphthalimid
[0055] NMR (CDCl₃): 7,55 - 7,9O m [4]; 7,3O d [1]; 7,18 d [1]; 6,1O t [1]; 4,35 t [2]; 3,75
t [2]; 1,6O - 2,OO m [4].
c) 5-(Pyrazol-1-oxy)-pentylphthalimid
[0056] NMR (CDCl₃): 7,55 - 7,9O m [4]; 7,3O d [1]; 7,2O d [1]; 6,1O t [1]; 4,25 t [2]; 3,65
t [2]; 1,5O - 1,9O m [6].
Beispiel G
a) 3-(4-N,N-Dimethylaminomethylpyrazol-1-oxy)propylphthalimid
[0057] 8,5 g 3-Pyrazol-1-oxy-propylphthalimid und 5 g N,N-Dimethylmethylenammoniumchlorid
werden in 15O ml Acetonitril 7O h am Rückfluß gekocht. Anschließend wird eingeengt,
der Rückstand in Wasser aufgenommen, mit Methylenchlorid gewaschen. Die wäßrige Phase
wird alkalisch gestellt und mit Methylenchlorid extrahiert. Nach Abziehen des Lösungsmittels
erhält man 68 g der Titelverbindung.
[0058] NMR (CDCl₃): 7,6O - 7,8O m [4]; 7,3O s [1]; 7,O8 s [1]; 4,3O t [2]; 3,85 t [2]; 3,27
s [2]; 2,2O s [3]; 2,OO - 2,2O m [2].
[0059] Auf analoge Weise wurden hergestellt:
b) 3-(4-Piperidinomethylpyrazol-1-oxy)propylphthalimid
[0060] NMR (CDCl₃): 7,62 - 7,78 m [4]; 7,81 s [1]; 7,1O s [1]; 4,32 t [2]; 3,84 t [2]; 3,3O
s [2]; 2,21 - 2,48 m [4]; 2,OO - 2,2O m [2]; 1,35 - 1,7O m [6].
c) 4-(4-Piperidinomethylpyrazol-1-oxy)butylphthalimid
[0061] NMR (CDCl₃): 7,6O - 7,95 m [4]; 7,26 s [1]; 7,11 s [1]; 4,3O t [2]; 3,71 t [2]; 3,3O
s [2]; 2,2O - 2,5O m [4]; 1,35 - 2,OO m [1O].
d) 5-(4-Piperidinomethylpyrazol-1-oxy)pentylphthalimid
[0062] NMR (CDCl₃): 7,55 - 7,9O m [4]; 7,22 s [1]; 7,1O [1]; 4,25 t [2]; 3,68 t [2]; 3,31
s [2]; 2,2O - 2,5O m [4]; 1,3O - 1,9O m [12].
Beispiel H
a) 3-(4-N,N-Dimethylaminomethylpyrazol-1-oxy)propylamin
[0063] 6,8 g 3-(4-N,N-Dimethylaminomethylpyrazol-1-oxy)propylphthalimid wurden in 4O ml
Ethanol gelöst, mit 1,2 g Hydrazinhydrat versetzt und 5 h am Rückfluß gekocht. Nach
Abkühlen wird mit konzentrierter Salzsäure angesäuert, kurz aufgekocht, wieder abgekühlt
und abgesaugt. Das Filtrat wird eingeengt, der Rückstand in Natronlauge gelöst und
mit Methylenchlorid extrahiert. Nach Vertreiben des Lösungsmittels verbleiben 2,8
g der Titelverbindung.
[0064] NMR (CDCl₃): 7,35 s [1]; 7,15 s [1]; 4,38 t [2]; 3,3O s [2]; 2,85 t [2]; 2,19 s [6];
1,7O - 1,9O m [2].
[0065] Auf analoge Weise wurden hergestellt:
b) 3-(4-Piperidinomethylpyrazol-1-oxy)propylamin
[0066] NMR (CDCl₃): 7,34 s [1]; 7,2O s [1]; 4,35 t [2]; 3,38 s [2]; 2,83 t [2]; 2,3O - 2,55
m [4]; 1,4O - 1,9O m [8].
c) 4-(4-Piperidinomethylpyrazol-1-oxy)butylamin
[0067] NMR: siehe Beispiel Ea).
d) 5-(4-Piperidinomethylpyrazol-1-oxy)pentylamin
[0068] NMR (CDCl₃): 7,36 s [1]; 7,21 s [1]; 4,3O t [2]; 3,41 s [2]; 2,75 t [2]; 2,3O - 2,55
m [4]; 1,4O - 1,9O m [12].
Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen:
Beispiel 1
2-[3-(4-Piperidinomethylpyrazol-1-oxy)propylamino]-5-(2-methylpyrid-5-ylmethyl)1H-pyrimidon-4
[0069] 3,5 g 3-(4-Piperidinomethylpyrazol-1-oxy)propylamin und 3,6 g 2-Methylthio-5-(2-methylpyrid-5-ylmethyl-1H)-pyrimidon-4
werden 3O h in 3O ml Pyridin am Rückfluß gekocht. Nach Abdestillieren des Pyridins
wird der Rückstand an Al₂O₃ neutral, Akt. St. III, Laufmittel Methylenchlorid/3 %
Methanol, chromatographiert. Das erhaltene Öl wird mit Weinsäure in Isopropanol zu
einem amorphen Feststoff umgesetzt.
[0070] C₂₃ H₃₁ N₇ O₂ · O,5 Weinsäure H₂O
Ber.: C 51,1 % H 6,2 % N 14,4 %
Gef.: C 51,3 % H 6,5 % N 14,4 %
NMR (DMSO-D₆): 8,31 s [1]; 8,OO s [1]; 7,45 - 7,55 m [2]; 7,2O - 7,37 m [1]; 7,12
d [1]; 4,29 t [2]; 4,15 (Weinsäure); 3,87 s [2]; 3,46 s [2]; 3,28 - 3,4O m [2]; 2,68
- 2,9O m [4]; 2,35 s [3]; 1,82 t [2]; 1,35 - 1,7O m [6].
Beispiel 2
1-Methyl-3-amino-5-[3-(4-piperidinomethylpyrazol-1-oxy)propylamino]-1,2,4-triazol
[0071] 5 g 3-(4-Piperidinomethylpyrazol-1-oxy)propylamin und 4,9 g N-Cyano-1-methyl-2-(phenylmethylen)-hydrazincarboximidothiosäuremethylester
werden zusammengegeben und 1 h auf 7O °C erwärmt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch
mit 4O ml 1 n Salzsäure aufgenommen, 1 h bei Raumtemperatur gerührt, mit Natronlauge
alkalisch gestellt und mit Methylenchlorid extrahiert. Der nach Vertreiben des Lösungsmittels
verbleibende Rückstand wird an Al₂O₃ neutral, Akt. St. III, Laufmittel Methylenchlorid/3
% Methanol chromatographiert. Die ölige Titelverbindung wird mit Weinsäure in Isopropanol
zu einem amorphen Feststoff umgesetzt.
[0072] C₁₅ H₂₆ N₈ O₄ · O,5 Weinsäure · H₂O
Ber.: C 43,6 % H 6,4 % N 15,4 %
Gef.: C 44,O % H 6,7 % N 19,3 %
NMR (DMSO-D₆): 7,93 s [1]; 7,31 s [1]; 4,29 t [2]; 4,12 (Weinsäure; 3,85 s [2]; 3,22
s breit [2 + 3]; 2,7O - 2,88 m [4]; 1,82 t [2]; 1,35 - 1,7O m [6].
[0073] In analoger Weise wurden hergestellt:
Beispiel 3
1-Methyl-3-amino-5-[4-(4-piperidinomethylpyrazol-1-oxy)butylamino]-1,2,4-triazol
[0074] C₁₆H₂₈N₈O · 2 Oxalsäure · H₂O
Ber.: C 43,9 % H 5,8 % N 2O,5 %
Gef.: C 43,7 % H 5,8 % N 19,7 %
NMR (DMSO-D₆): 7,91 s [1]; 7,38 s [1]; 4,27 t [2]; 4,O3 s [2]; 3,28 s [3]; 3,15 -
3,25 m [2]; 2,65 - 2,9O m [4]; 1,55 - 1,75 m [1O].
Beispiel 4
1-Methyl-3-amino-5[5-(4-piperidinomethylpyrazol-1-oxy)pentylamino]-1,2,4-triazol
[0075] Fp.: 68 - 71 °C
C₁₇H₃₀N₈O ·O,5 H₂O
Ber.: C 55,7 % H 8,3 % N 3O,6 %
Gef.: C 55,5 % H 8,2 % N 3O,4 %
NMR (DMSO-D₆): 7,65 s [1]; 7,16 s [1]; 4,22 t [2]; 3,38 s [2]; 3,26 s [3]; 3,O9 -
3,18 m [2]; 2,19 - 2,37 m [4]; 1,28 - 1,7O m [12].
Beispiel 5
3-Amino-4-[4-(4-piperidinomethylpyrazol-1-oxy)butylamino]-cyclobutendion-1,2
[0076] 2,5 g 4-(4-Piperidinomethylpyrazol-1-oxy)butylamin und 1,2 g 3-Amino-4-methoxy-cyclobutendion-1,2
werden in 8O ml Methanol gegeben und 12 h bei 2O °c gerührt. Anschließend wird der
gebildete Feststoff abgesaugt.
[0077] Fp.: 231 °C
C₁₇H₂₅N₅O₃
Ber.: C 58,7 % H 7,3 % N 2O,2 %
Gef.: C 58,3 % H 7,1 % N 2O,2 %
NMR (DMSO-D₆): 7,62 s [1]; 7,14 s [1]; 4,27 t [2];3,38 s [2]; 3,1O - 3,15 m [2]; 2,2O
- 2,4O m [4]; 1,29 - 1,8O m [1O].
[0078] In analoger Weise wurde hergestellt:
Beispiel 6
3-Methylamino-4-[4-(4-piperidinomethylpyrazol-1-oxy)butylamino]-cyclobutendion-1,2
[0079] Fp.: 178 - 181 °C
C₁₈H₂₇N₅O₃
Ber.: C 59,8 % H 7,5 % N 19,4 %
Gef.: C 59,4 % H 7,5 % N 19,5 %
NMR (DMSODd₆): 7,66 s [1]; 7,12 s [1]; 4,25 t [3]; 3,39 s [2]; 3,28 s [3]; 3,1O -
3,17 m [2]; 2,22 - 2,33 m [4]; 1,3O - 1,75 m [1O].
Beispiel 7
4-Methylamino-3-[3-(4-piperidinomethylpyrazol-1-oxy)propylamino]-1,2,5-thiadiazol-1-oxid
[0080] 2,4 g 4-Methylamino-3-methoxy-1,2,5-thiadiazol-1-oxid und 3,5 g 3-(4-Piperidinomethylpyrazol-1-oxy)propylamin
werden n 5O ml Methanol gelöst und 12 h bei Raumtemperatur stehen gelassen. Anschließend
wird eingeengt und der Rückstand an Al₂O₃ neutral, Akt. St. III, Laufmittel Methylenchlorid/3
% Methanol, chromatographiert. Es werden 4 g der Titelverbindung erhalten, die aus
Essigester kristallisiert wird.
[0081] Fp.: 1O6 °C
C₁₅H₂₅N₇O₂S
Ber.: C 49,O % H 6,5 % N 26,7 % S 8,7 %
Gef.: C 48,4 % H 6,7 % N 26,6 % S 8,8 %
NMR (DMSO-D₆): 7,7O s [1]; 7,15 s [1]; 4,3O t [2]; 3,41 - 3,6O m [2]; 3,32 s [2];
2,9O d [3]; 2,2O - 2,38 m [4]; 1,85 - 2,OO [2]; 1,28 - 1,58 m [6].
[0082] In analoger Weise wurden die Beispiele 8 bis 16 hergestellt:
Beispiel 8
4-Amino-3[3-(4-piperidinomethylpyrazol-1-oxy)propylamino]-1,2,5-thiadiazol-1-oxid
[0083] C₁₄H₂₃N₇O₂S · O,5 H₂O
Ber.: C 46,4 % H 6,6 % N 27,1 %
Gef.: C 46,O % H 6,4 % N 27,O %
NMR (DMSO-D₆): 7,76 s [1]; 7,18 s [1]; 4,32 t [2]; 2,44 - 3,56 m [2]; 3,35 s [2];
2,28 - 2,45 m [4]; 1,86 - 2,OO m [2]; 1,32 - 1,56 m [6].
Beispiel 9
4-Amino-3[3(4-N,N-dimethylaminomethylpyrazol-1-oxy)propylamino]-1,2,5-thiadiazol-1-oxid
[0084] C₁₁H₁₉N₇SO₂ ·O,7 H₂O
Ber.: C 4O,6 % H 6,3 % N 3O,1 % S 9,8 %
Gef.: C 41,4 % H 6,3 % N 29,8 % S 9,6 %
NMR (DMSO-D): 7,74 s [1]; 7,17 s [1]; 4,34 t [2]; 3,45 - 3,56 m [2]; 3,28 s [2]; 2,12
s [6]; 1,9O - 2,OO m [2].
Beispiel 1O
4-Amino-3[4-(4-piperidinomethylpyrazol-1-oxy)butylamino]-1,2,5-thiadiazol-1-oxid
[0085] Fp.: 135 - 138 °C
NMR (DMSO-D₆): 7,65 s [1]; 7,15 s [1]; 4,23 t [2); 3,35 - 3,5O m [2]; 3,3O s [2];
2,2O - 2,4O m [4]; 1,6O - 1,8O m [4]; 1,25 - 1,55 m [6].
Beispiel 11
4-Amino-3[5-(4-piperidinomethylpyrazol-1-oxy)pentylamino]-1,2,5-thiadiazol-1-oxid
[0086] Fp.: 125 - 127 °C
C₁₆H₂₇N₇O₂S
Ber.: C 5O,3 % H 7,1 % N 25,7 % S 8,4 %
Gef.: C 49,8 % H 7,2 % N 25,3 % S 8,3 %
NMR (DMSO-D₆): 7,65 s [1]; 7,15 s [1]; 4,25 t [2]; 3,25 - 3,45 m [4]; 2,2O - 2,4O
m [4]; 1,55 - 1,7O m [4]; 1,3O - 1,5O m [8].
Beispiel 12
4-Methylamino-3[4-(4-piperidinomethylpyrazol-1-oxy)butylamino]-1,2,5-thiadiazol-1-oxid
[0087] C₁₆H₂₇N₇O₂S
Ber.: C 5O,3 % H 7,1 % N 25,7 % S 8,4 %
Gef.: C 49,7 % H 7,3 % N 25,4 % S 8,4 %
NMR (DMSO-D₆): 7,65 s [1]; 7,15 s [1]; 4,25 t [2]; 3,35 - 3,5O m [2]; 3,25 s [2];
2,9O d [3]; 2,2O - 2,4O m [4]; 1,6O - 1,8O m [4]; 1,25 - 1,55 m [6].
Beispiel 13
4-Amino-3[4-(4-morpholinomethylpyrazol-1-oxy)butylamino]-1,2,5-thiadiazol-1-oxid
[0088] Fp.: 115 °C
C₁₄H₂₃N₇SO₃
Ber.: C 45,5 % H 6,3 % N 26,5 % S 8,7 %
Gef.: C 45,2 % H 6,3 % N 26,2 % S 8,6 %
NMR (DMSO-D₆): 7,65 s [1]; 7,15 s [1]; 4,25 t [2]; 3,45 - 3,6O m [4]; 3,25 - 3,4O
m [4]; 2,2O - 2,4O m [4]; 1,6O - 1,8O m [4].
Beispiel 14
4-Amino-3[4-(4-pyrrolidinomethylpyrazol-1-oxy)butylamino]-1,2,5-thiadiazol-1-oxid
[0089] Fp.: 1OO °C (Zersetzung)
C₁₄H₂₃N₇SO₂
Ber.: C 47,6 % H 6,6 % N 27,7 % S 9,1 %
Gef.: C 47,2 % H 6,6 % N 27,2 % S 8,7 %
NMR (DMSO-D₆): 7,65 s [1]; 7,15 s [1]; 4,26 t 2,, 3,25 - 3,6O m [4]; 2,35 - 2,5O m
[4]; 1,5O - 1,8O m [8].
Beispiel 15
4-Amino-3[4(4-N-methyl-N-benzylaminomethylpyrazol-1-oxy)butylamino]-1,2,5-thiadiazol-1-oxid
[0090] Fp.: 116 °C
C₁₈H₂₅N₇SO₂
Ber.: C 53,6 % H 6,8 % N 24,3 % S 7,9 %
Gef.: C 53,1 % H 6,4 % N 23,9 % S 7,8 %
NMR (DMSO-D₆): 7,75 s [1]; 7,22 - 7,38 m [5]; 7,2O s [1]; 4,25 t [2]; 3,3O - 3,45
m [6]; 2,O5 s [3]; 1,6O - 1,8O m [4].
Beispiel 16
4-Amino-3[4-(4-N,N-di-n-butylaminomethylpyrazol-1-oxy)butylamino]-1,2,5-thiadiazol-1-oxid
[0091] Fo.: 115 °C
C₁₈H₃₃N₇O₂
Ber.: C 52,5 % H 8,1 % N 23,8 % S 7,8 %
Gef.: C 51,9 % H 8,1 % N 23,3 % S 7,6 %
Beispiel 17
N-Methyl-N'-[3-(4-piperidinomethylpyrazol-1-oxy)propylamino]-cyanguanidin
[0092] 4,3 g 3-(4-Piperidinomethylpyrazol-1-oxy)propylamin und 2,7 g Dimethylcyandithioimidocarbonat
werden in 5O ml Methanol gelöst und 12 h bei Raumtemperatur stehen gelassen. Anschließend
werden 12 ml 16prozentige methanolische Methylaminlösung zugefügt und 24 h bei 5O
°C gehalten. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wird über Al₂O₃ neutral, Akt. St.
III, Laufmittel Methylenchlorid, chromatographiert.
Man erhält 4 g der Titelverbindung
[0093] C₁₅H₂₅N₇O · O,5 H₂O
Ber.: C 54,1 % H 8,O % N 29,5 %
Gef.: C 54,1 % H 7,9 % N 29,4 %
NMR (DMSO-D₆): 7,68 s [1]; 7,16 s [1]; 4,24 t [2]; 3,24 - 3,38 m [2]; 3,29 s [2];
2,65 - 2,76 m [3]; 2,22 - 2,4O m [4]; 1,75 - 1,92 m [2]; 1,3O - 1,56 m [6].
Beispiel 18
1-Methylamino-1-[3-(4-N,N-dimethylaminomethylpyrazol-1-oxy)propylamino]-2-nitroethylen
[0094] 3,1 g 3-(4-N,N-Dimethylaminomethylpyrazol-1-oxy)propylamin und 2,3 g 1-Methylthio-1-methylamino-2-nitroethylen
werden in 3O ml Methanol gelöst und 12 h bei Raumtemperatur stehen gelassen. Anschließend
wird eingeengt und der Rückstand über Aluminiumoxid neutral, Akt. St. III, Laufmittel
Methylenchlorid -2 % Methanol, chromatographiert.
Man erhält 1,4 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
[0095] C₁₂H₂₂N₆O₃ · O,75 MeOH · O,5 H₂O
Ber.: C 45,8 % H 7,8 % N 25,6 %
Gef.: C 45,9 % H 7,5 % N 25,7 %
NMR (DMSO-D₆): 7,75 s [1]; 7,2O s [1]; 6,45 - 6,65 m [1]; 4,32 t [2]; 3,45 - 3,55
m [2]; 3,28 s [2]; 2,72 - 2,95 m [3]; 2,12 s [6]; 1,84 - 1,58 m [2].
[0096] Auf analoge Weise wurden hergestellt:
Beispiel 19
1-Methylamino-1-[3-(4-piperidinomethylpyrazol-1-oxy)propylamino]-2-nitroethylen
[0098] C₁₅H₂₆N₆O₃ · O,5 H₂O · O,5 MeOH
Ber.: C 51,2 % H 8,O % N 23,1 %
Gef.: C 51,3 % H 7,8 % N 23,4 %
NMR (DMSO-D₆): 7,72 s [1]; 7,16 s [1]; 6,52 s breit [1]; 4,3O t [2]; 3,46 - 3,6O m
[2]; 3,29 s [2]; 2,7O - 2,95 m [3]; 2,24 - 2,38 m [4]; 1,82 - 1,98 m [2]; 1,3O - 1,55
m [6].
Beispiel 2O
1-Methylamino-1-[4-(4-piperidinomethylpyrazol-1-oxy)butylamino]-2-nitroethylen
[0099] C₁₆H₂₈N₆O₃ · Weinsäure · i-PrOH · H₂O
Ber.: C 47,5 % H 7,6 % N 14,5 %
Gef.: C 47,9 % H 7,7 % N 14,4 %
NMR (DMSO-D₆): 7,91 s [1]; 7,37 s [1]; 6,5O s [1]; 4,32 t [2]; 4,15 (Weinsäure);
3,9O s [2]; 3,1O - 3,3O m [2]; 2,65 - 2,95 m [7]; 1,4O - 1,75 m [1O].
Beispiel 21
3-[4-(4-Piperidinomethylpyrazol-1-oxy)butylamino]benzisothiazol-1,1-dioxid
[0100] 3,5 g 4-(4-Piperidinomethylpyrazol-1-oxy)butylamin und 1,4 g Triethylamin werden
in 5O ml Methylenchlorid gelöst. Anschließend wird eine Lösung von 2,8 g 3-Chlorbenzisothiazol-1,1-dioxid
in 15 ml Methylenchlorid zugetropft. Nach 3 h Stehen bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch
mit Wasser gewaschen, die organische Phase eingeengt und der Rückstand an Al₂O₃ neutral,
Akt. St. III, Laufmittel Methylenchlorid, chromatographiert. Man erhält 1,7 g der
Titelverbindung, die aus Ether kristallisiert wird.
[0101] Fp.: 86 - 89 °C
C₂₀H₂₇N₅SO₃ · O,5 H₂O
Ber.: C 56,2 % H 6,6 % N 16,4 % S 7,5 %
Gef.: C 56,5 % H 6,6 % N 16,6 % S 7,6 %
NMR (DMSO-D₆6): 8,15 - 8,25 m [1]; 7,9O - 8,OO m [1]; 7,75 - 7,85 m [2]; 7,65 s [1];
7,15 s [1]; 4,25 t [2]; 3,5O m [2]; 3,22 s [2]; 2,1O - 2,35 m [4]; 1,6O - 1,9O m [4];
1,2O - 1,55 m [6].
Beispiel 22
4-Amino-3[4-(4-piperidinomethylpyrazol-1-oxy)butylamino]-1,2,5-thiadiazol
[0102] 2,7 g 4-Amino-3[4-(4-piperidinomethylpyrazol-1-oxy)butylamino]thiadiazol-1-oxid
werden in 7O ml Methanol gelöst und mit 6 ml konzentrierter Salzsäure versetzt. Nach
6 h Stehen bei 25 °C wird im Vakuum eingeengt, der Rückstand in 8O ml Methylenchlorid
aufgenommen und mit 9 ml Triethylamin versetzt. Anschließend werden 2,4 g N,N-Thiobisphthalimid
zugesetzt. Nach weiteren 3 h bei 25 °C wird mit 5O ml 2 n Kalilauge gewaschen und
die organische Phase eingeengt. Der Rückstand wird an Al₂O₃ neutral, Akt. St. III,
Laufmittel Methylenchlorid/2 % Methanol, chromatographiert. Man erhält 1,O g Wertprodukt,
das in Methanol mit Weinsäure in ein amorphes Salz überführt wird.
[0103] NMR (DMSO-D₆): 7,85 s [1]; 7,3O s [1]; 4,25 t [2]; 4,1O (Weinsäure); 3,8O s [2];
3,25 - 3,35 m [2]; 2,7O - 2,9O m [4]; 1,4O - 1,75 m [1O].