Technisches Gebiet
[0001] Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einzeln dosierter Darreichungsformen,
wobei eine bei erhöhter Temperatur plastische, Wirkstoffe und übliche Additive enthaltende
Rezepturmasse auf eine ruhende oder bewegte Unterlage gebracht oder in aus Folien
hergestellte Blister oder Hohlformen eingebracht und die Rezepturmasse hierdurch und
unter Abkühlen in eine Darreichungsform überführt wird, und danach erhältliche Darreichungsformen.
Stand der Techik
[0002] Als herkömmliche, weitverbreitete, feste Darreichungsformen für die Applikation von
Arzneimitteln, Diätetika und dergleichen sind im wesentlichen Tabletten, Dragees,
Weich- und Hartgelatinekapseln bekannt. Diese genannten Darreichungsformen bedürfen
alle in einem ersten Schritt der Formgebung und in einem zweiten Schritt einer produktgemäßen
Verpackung, die sowohl den Anforderungen des Produktes (z. B. Stabilität) als auch
den Konsumentenwünschen (z. B. Attraktivität) gerecht wird.
[0003] Diese schrittweise Herstellung eines Produktes bis zur Endverpackung muß als kostspieliger
Nachteil empfunden werden, wenn es gelingt, zu brauchbaren Produkten zu kommen, die
nicht mehr des gesonderten Formgebung bedürfen, sondern durch ihre Verpackung letztlich
ihre Form erhalten oder gar aufgrund ihrer Konsistenz durch einfaches, dosierendes
Aufbringen auf eine Unterlage zu der gewünschten Form "verlaufen" und sich verfestigen.
Insgesamt müssen zweistufige Verfahrensweisen als nachteilig empfunden werden, wenn
einfache Wege möglich sind.
[0004] Man könnte nun davon ausgehen, daß Verfahren zum Füllen von Formen altbekannte und
verbreitete Prozeduren sind, denen kein Neuheitswert mehr anhaftet. In der Tat finden
sich in der Patentliteratur Hinweise zu diesem Thema, auch für den pharmazeutischen
Bereich, wie nachfolgend gezeigt.
[0005] Die DE-AS 1 017 322 stellt ein Verfahren in den Vordergrund, bei dem eine kombinierte
Gießform und Verpackung zum Gießen und Versand von verkaufs- und gebrauchsfertigen
Formlingen aus Medikamenten und ähnlichen Stoffen, wie Suppositorien, Pastillen oder
dergleichen, herangezogen werden. Jedoch werden jeweils zwei oder mehr gelenkig miteinander
verbundene Formteile benötigt, die jedes für sich mehr als die halbe Dicke des späteren
Gießteiles aufweisen müssen, um im Sinne des bekannten Vorschlags wirksam werden zu
können. Die Abtrennung einer verpackten Einzeldosis ist nicht möglich.
[0006] Der Schiebedeckel muß in seiner gesamten Länge von der Packung entfernt werden, um
das geforderte Auseinanderklappen der Formteile zur Entnahme der Formlinge zu ermöglichen.
Dadurch tritt zwangsläufig eine Kontamination der in der Packung verbleibenden Stücke
durch Schmutz und Mikroorganismen ein. Die DE-AS 1 017 322 erwähnt ebenfalls das Befüllen
der Formteile unter Zuhilfenahme eines Gießrahmens, der ein randvolles Füllen der
Formen ermöglichen soll. Nach dem Gießen überstehendes und danach erstarrtes Material
kann abgeschabt und wiederverwendet werden. Dieser Prozeß des Füllens kann allein
aufgrund seiner Dosierungsungenauigkeit kein pharmazeutisch relevantes Verfahren
sein, aus dem Medikamente resultieren, die den heutigen Ansprüchen gerecht werden.
[0007] Entsprechendes gilt auch für den sich aus der DE-PS 1 947 684 ergebenden Vorschlag
zur Herstellung von verpackten Darreichungsformen. Dieser Vorschlag stellt eine Weiterentwicklung
des Standes der Technik nach der DE-AS 1 017 322 insofern dar, als statt des erwähnten
Gießrahmens eine durchlöcherte Folie ein sauberes Befüllen der einzelnen Formen ermöglichen
soll. Auch hier handelt es sich um ein komplexes, diskontinuierliches und hygienisch
bedenkliches Vorgehen, das somit nicht zufriedenstellen kann.
[0008] Die Technik des Gießens fetthaltiger Körper ist in der Zwischenzeit weiterentwickelt
worden. So werden seit einiger Zeit aus Folien vorgeformte, vereinzelbare Hohlformen
mit geschmolzener Suppositorienmasse gefüllt. Nach Passieren eines Kühltunnels wird
die bis dahin offene Form versiegelt. Mit kostspieligen, automatisierten Maschinen
werden Stundenleistungen von etwa 25 000 Suppositorien erreicht. Nachteilig bei diesem
Prozeß, der sich auf Fettmassen mit Schmelzpunkten unter 40°C beschränkt, ist die
Gefahr der Sedimentation fester Stoffe beim Gieß-und Abkühlvorgang infolge der niedrigen
Viskosität der geschmolzenen Fettmasse. Eine weitere Gefahr stellt die Veränderung
der physikalischen Parameter der eingesetzten Fette durch Aufschmelzen und Wiederabkühlen
dar. Es kann zu Schmelzpunktveränderungen und auch zu Brüchigkeit der gegossenen Körper
kommen.
[0009] Es hat Ansätze gegeben, die Kenntnis des Gießens von Suppositorien auch auf oral
applizierbare Dosisformen zu übertragen. So beschreibt die DE-OS 27 10 307 ein Verfahren
zur Herstellung und Verpackung von festen pharmazeutischen Dosiseinheiten, die in
Tablettenform hergestellt werden, was sich dadurch erreichen läßt, daß das Gemisch
auf ein fortlaufendes Band aus unterschiedlichem Material, das tablettenförmige Vertiefungen
besitzt, aufgebracht wird. Als Trägersubstanz werden Fette. Fettgemische, andere
lipoide Substanzen und lipoide Komponenten erwähnt, deren Schmelzpunkt über 37°C,
vorzugsweise über 43°C liegen soll. Die für die vorliegende Erfindung eigentlich wichtige
Aussage der DE-OS 27 10 307 liegt in dem Satz, daß das geschmolzene Gemisch aus Trägersubstanz
und aktiver Komponente mit oder ohne Meßvorrichtung in die Vertiefungen "gegossen"
wird. Dies kann nur bedeuten, daß es sich um ein niedrigviskoses, verflüssigtes Substanzgemisch
handelt, das sich noch gießen läßt, das dadurch aber die Gefahr der Sedimentation
von Feststoffen in sich birgt und sich selbst in der Verwendung der Trägerstoffe
eingrenzt.
[0010] Das Verfahren der DE-OS 27 10 307 kommt in seiner Beschreibung nicht über die Verwendung
von relativ niedrig schmelzenden Fetten und Wachsen hinaus, die als Matrix für den
oder die Wirkstoffe dienen. Es bleibt offen, wie diese Körper ohne Bruch aus den Vertiefungen
der Folien zu entfernen sind, wie sie als Fettkörper schmecken und welche Freisetzungsraten
zu erwarten sind. Zumindest ist bis heute kein Präparat bekannt geworden, das Marktgeltung
erlangt hätte.
[0011] Die Kenntnis der bisher geschilderten Patentliteratur und verwandter Veröffentlichungen
kann nicht darüber hinwegtäuschen, daß die vorgestellten Ergebnisse nicht befriedigen.
Zum einen ist die Verwendung von Trägerstoffen auf solche Materialien limitiert, die
als Fette oder Wachse einen relativ niedrigen Schmelzpunkt haben, zum anderen ist
das Einbringen der Masse in die Formen auf Gießvorgänge beschränkt.
Offenbarung der Erfindung
[0012] Unter Berücksichtigung der Aussagen zum Stand der Technik liegt der Erfindung nunmehr
die Aufgabe zugrunde, diesen so weiterzubilden, daß auch andere, vorteilhaftere Matrixmaterialien
als die in der DE-OS 27 10 307 beschriebenene, die auch bei Temperaturen oberhalb
Körpertemperatur hochviskos sind und Viskositätswerte von mehr als 3.000 mPa.s liefern,
in einfacher und wirtschaftlicher Weise zu qualitativ hochwertigen, einzeln dosierten
Darreichungsformen verarbeitet werden können, ohne daß die erwähnte nachteilige Sedimentationsneigung
suspendierter Bestandteile in Erscheinung tritt.
[0013] Erfindungsgemäß wird diese Aufgabe dadurch gelöst, daß die Rezepturmasse auf einer
Sol-/Gel-Beziehung beruht mit einem oberhalb der Körpertemperatur liegenden Erweichungsbereich
und auf über Körpertemperatur erwärmt und mit einer Viskosität von mehr als 3.000
mPa.s unter Druckeinwirkung dosiert wird.
[0014] Wesentliches Kennzeichen der Erfindung ist es demzufolge, daß die zu dosierende Rezepturmasse
einen Erweichungsbereich aufweist, der oberhalb der Körpertemperatur liegt. Somit
hat die erfindungsgemäß dosierte Rezepturmasse den Charakter eines Thermoplasts bzw.
eines Plastomers. Es handelt sich daher um Materialien, die bei gewöhnlicher Temperatur
im wesentlichen nicht dauerhaft verformbar sind. Es kann sich daher um bei gewöhnlicher
Temperatur harte oder sogar spröde Materialien handeln, die dann bei Wärmezufuhr reversibel
erweichen und mechanisch verhältnismäßig leicht verformbar werden, um schließlich
bei höheren Temperaturen in den Zustand einer viskosen Masse überzugehen. In jedem
Fall muß dabei die Forderung der Erfindung erfüllt sein, daß die Rezepturmasse einen
oberhalb der Körpertemperatur liegenden Erweichungsberich aufweist. Es versteht sich
für den Fachmann von selbst, daß diese Forderung bzw. die Charakteristik des Thermoplasts
im wesentlichen durch die nachfolgend noch detaillierter beschriebene Trägermasse
bestimmt wird. Einfluß hierauf haben allerdings auch Additive, wie plastifizierende
Additive etc. Die weitere Forderung der Erfindung besteht dann darin, daß die Mindestviskosität
der Trägermasse 3.000 mPa.s beträgt. Dieser Viskositätswert kann weit überschritten
werden, so bei mehr als 50.000 mPa.s oder sogar mehr als 100.000 mPa.s liegen und
bis 500.000 mPa.s betragen.
[0015] Mit besonderem Erfolg läßt sich das erfindungsgemäße Verfahren mit Dosiergeräten
durchführen, die Viskositäten von 500.000 mPa.s zu bewältigen imstande sind, da einfache
Pump- und Gießvorgänge nicht mehr in Frage kommen.
[0016] Als Dosiergeräte können insbesondere heizbare, mit hohem Druck arbeitende Aggregate
verwendet werden, die ansteuerbare Ventile besitzen, gegen die Kolben- oder Zahnradpumpen
einen gleichmäßig hohen Druck aufbauen. Durch zeitlich genau begrenztes Öffnen der
Ventile wird eine stets gleichbleibende Menge der abzufüllenden Rezepturmasse ausgetragen.
Eingebaute Düsen oder Füllnadeln sorgen für eine saubere Füllung der Hohlformen und
Blister oder ein exaktes Auftragen auf Unterlagen. Der Druck, unter dem die Dosierung
erfolgt, liegt in der Regel über 2 bar und hängt von der Viskosität der zu dosierenden
erwärmten Rezepturmasse ab. Vorteilhafterweise liegt er zwischen 10 und 70 bar, insbesondere
zwischen 35 und 55 bar.
[0017] Grundgeräte des hier beschriebenen Typs von Abfüllanlagen werden z. B. von den Firmen
Planatol-Werk oder Gerhards-Dosiertechnik angeboten und durch die Figur 4 erläutert.
Wesentliche Elemente solcher Geräte sind ein heizbarer Vorwärme- und Aufheiztank 1,
aus dem die warme, zu dosierende Masse mit Hilfe von in den Tank ragenden Zahnradpumpen
2 unter regulierbarem Druck und Bypass-Steuerung in heizbare Hochdruckschläuche 3
gebracht wird. Die Geräte können einen oder mehrere Ausgänge für Schlauchanschlüsse
haben. In den Schläuchen kann ein Druck bis zu 160 bar anstehen. Die Schläuche münden
in heizbaren Dosierköpfen 4, die mit federgelagerten Kugelventilen und Düsen 5 ausgerüstet
sind. Mit Hilfe gesteuerter Preßluft werden nach Millisekunden gerechnete Ventilöffnungs-
und -schließspiele bewirkt, wobei je nach anstehendem Druck vor dem Ventil bei gleichen
Drucken und Öffnungszeiten gleichviel Masse ausgetragen wird. Eventueller Fadenbildung
der zu verspritzenden Massen kann durch unterschiedliche Düsengrößen und Temperaturveränderung
an den Dosierköpfen begegnet werden. Neben als Injektionsnadeln ausgebildeten Düsen
können auch Kegeldüsen, Zwei- und Mehrfachdüsen sowie Flächendüsen eingesetzt werden.
Eine Regel- und Steuerungselektronik 6 sorgt für die Überwachung und Einhaltung vorgegebener
Werte für Druck und Temperatur. Durch Synchronisationsschaltung können Drehzahl der
Zahnradpumpen und Geschwindigkeit eines die Formen tragenden Bandes angeglichen werden.
[0018] Um die speziellen Zwecke der vorliegenden Erfindung ganz besonders zu erfüllen, werden
an den Grundgeräten Modifikationen vorgenommen, die es z. B. erlauben, die Spritzköpfe
so anzuordnen, daß sie an den vorbei gleitenden Formen Mehrfachspritzungen pro Form
vornehmen können. Gleichzeitig werden sie verfahrbar installiert, um Füllgutproben
zu analytischen Zwecken, z. B. zur Bestimmung der Homogenität des Füllgutes oder
des Spritzgewichtes, entnehmen zu können.
[0019] Da mehrere Spritzköpfe gleichzeitig eingesetzt und von einer Zentraleinheit gesteuert
werden können, lassen sich ohne Mühe 100.000 und mehr Formen pro Stunde füllen. Eine
Limitierung des Ausstoßes wird lediglich durch den mechanischen Vorschub der Formen
gegeben; jede einzelne Spritzdüse könnte mehr als 1000 Schaltspiele pro Minute ausführen.
So wird mit dieser Art von Abfüllsystem eine vielfach höhere Leistung als mit den
bisher für das Füllen vorgeformter Formen gebräuchlichen Geräten erreicht.
[0020] Die Dosiergenauigkeit der einzelnen Spritzköpfe kann durch separates Ausfahren aus
der Füll-Linie und durch separates Spritzen in ein Wägeschälchen überprüft werden.
Bei einem Ausstoß von 70.000 gefüllten Tiefziehformen pro Stunde wurden bei einem
Füllgewicht von 500 mg eine Dosiergenauigkeit<± 2 % und eine relative Standardabweichung<
1 % gefunden. Für die laufende Kontrolle während des Abfüllprozesses eignen sich Laetus-Geräte,
die jede Form auf genaue Füllung überwachen. Darüber hinaus können die fertig versiegelten
Streifen des weiteren noch über eine ± Waage geleitet werden.
[0021] Anhand des oben beschriebenen erfindungsgemäßen Vorgehens lassen sich, was wesentlich
ist, hochkonzentrierte Lösungen oder Suspensionen von Wirkstoffen mit wenig Trägerstoff
verarbeiten, die sich dennoch mit großer Genauigkeit abfüllen lassen. Im Falle von
hochviskosen Lösungen oder Suspensionen tritt dabei die bereits angesprochene Sedimentationsneigung
weitgehend zurück. Die Abfüllgeräte erlauben, Massen mit Viskositäten auch oberhalb
500.000 mPa.s zu verarbeiten. So kommt man zu kleinen platzsparenden,leicht zu schluckenden
Einzeldosisformen.
[0022] Mit Hilfe der soeben beschriebenen Dosiertechnik gelingt es nun, Dosisformen herzustellen,
die im einfachsten Falle ohne jedes Formwerkzeug auf eine Unterlage - entweder gekühlt,
bei Raumtemperatur oder darüber hinaus erwärmt, entweder in Ruhe oder bewegt - gespritzt
werden. Viskosität und Temperatur der zu verarbeitenden Massen bestimmen dann die
Form des erwünschten Körpers. Auf diese Weise erhält man entweder flach verlaufende
"Plätzchen" von tablettenähnlichem Aussehen oder mehr hütchenförmige Produkte. Wird
die Unterlage, etwa ein Transportband, während des Spritzvorganges bewegt, so gelangt
man zu Stäbchen oder Streifen. Bei gleichzeitiger Bewegung des Sprühkopfes in unterschiedliche
Richtungen, z. B. mit Hilfe einer Excenterscheibe, erhält man die verschiedenartigsten
Produktformen, die z. B. die Gestalt von inneren Organen, wie Herz oder Magen, annehmen
können und auf diese Weise auf das Indikationsgebiet des erzeugten Produktes hinweisen.
(Fig. 1).
[0023] In logischer Verfolgung des erfindungsgemäßen Gedankens geht eine weitere Ausführungsform
des Verfahrens so vor, daß sogenannte Durchdrückpackungen gefüllt werden. Danach
werden aus Folien unterschiedlichster Art Blister oder "Näpfe" gezogen, die befüllt
und mit einer Deckfolie, die meist aus beschichtetem Aluminium besteht, abgesiegelt
werden. Die eingeschlossene Rezepturmasse wird durch die Deckfolie gedrückt und ist
somit verfügbar. Auch nach dieser Ausgestaltung des erfindungsgemäßen Verfahrens lassen
sich viele nach Form und Größe unterschiedliche Darreichungsformen herstellen (Fig.
2). Es ist zweckmäßig, den Näpfen eine leicht konische Form zu geben, um das Herausdrücken
des Produktes zu erleichtern.
[0024] Die eleganteste Anwendung des erfindungsgemäßen Verfahrens ist die Befüllung von
Hohlformen, also bis auf einen Einfülltrichter rundum geschlossenen Formen jeder Größe
und Ausformung.
[0025] Zur Herstellung dieser Hohlformen können im wesentlichen alle handelsüblichen, verform-
und versiegelbaren Folien herangezogen werden, soweit sie mit dem einzubringenden
Inhalt verträglich sind. Insbesondere eignen sich dazu thermoplastische Kunststoffe,
wie vorzugsweise polyethylenbeschichtete PVC-, PP- oder PVDC-Folien, aber auch kunststoffbeschichtete
Aluminiumfolien, soweit sie sich zur gewünschten Hohlform verformen lassen. Darüber
hinaus kommen auch mit thermoplastischen Kunststoffen beschichtete Papiere in Frage.
Spezielle Einfärbungen oder Beschichtungen der Folien können dem eingeschlossenen
Produkt Licht-, Feuchtigkeits- oder Oxidationsschutz geben. Die Folien können zur
näheren Identifizierung des Produktes bedruckt oder in anderer Weise markiert sein.
Der Begriff Folien soll alle Materialien erfassen, die dem vorgenannten Zweck der
Ausbildung von Hohlformen aus Folien dienen können, also neben Kunststoff-Folien auch
Metallfolien, beschichtete Papier- und Kartonmaterialien usw.
[0026] Bei der Herstellung der Hohlformen kann in vielfältiger Weise vorgegangen werden.
Die nachfolgend beschriebenen Verfahren sollen demzufolge nur bevorzugte Beispiele
angeben. Mit Hilfe von Formwerkzeugen können aus jeweils zwei Folien symmetrische
oder asymmetrische Halbhohlformen gezogen werden, die an ihren Rändern dicht verschweißt
sein müssen. Im oberen Teil der Hohlform bleibt zunächst eine trichterförmige Öffnung
bestehen, durch die die erwähnte Rezepturmasse eingebracht wird. Die Einfüllöffnung
wird nach dem Füllvorgang in üblicher Weise abgesiegelt. Es entsteht eine rundum dichte
Packung. Das Formen und das Füllen können jeweils so durchgeführt werden, daß die
einzelnen Hohlformen zu mehreren "Streifen" zusammenhängen, von denen sich der Verbraucher
eine Einzeldosis abtrennen kann. Das in die Hohlform eingebrachte Produkt wird durch
Auseinanderreißen der Folien freigelegt.
[0027] Von besonderem Vorteil kann es im Einzelfall sein, wenn die Folien einen kleinen,
nicht versiegelten Bereich aufweisen, in dem eine Folie die andere um einige Millimeter
überragt. Diese Überlappung erleichtert die Handhabung beim Auseinandertrennen der
Folien.
[0028] Die einzelnen Hohlformen lassen sich z. B. auch mit Einschnürungen versehen, die
eine spätere Teilung, d. h. Portionierung des Produktes erlauben, z. B. für eine Kinderdosis
oder für Teilstücke eines Vollkörpers als Gabe "3 x täglich" (Fig. 3).
[0029] Die Figur 1 gibt einige Beispiele für verschiedene erfindungsgemäß erhaltene Darreichungsformen
bzw. deren Hohlformen zur Erläuterung.
[0030] Das bisher beschriebene erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von Formlingen
ohne werkzeugabhängige Formgebung und das Befüllen von Durchdrückpackungen und vorgeformten
Hohlformen soll nun ergänzt werden durch die Beschreibung der Substanzen und Massen,
die sich als Rezepturmassen völlig von den bekannten Suppositorienrezepturen oder
den in der DE-OS 27 10 307 angedeuteten Massen unterscheiden. Weiterhin sollen maßgebliche
Vorteile gegenüber bisherigen Darreichungsformen erläutert werden.
[0031] Während die Füllgüter für das Befüllen von Suppositorienformen oder Formen entsprechend
der DE-OS 27 10 307 relativ niedrig-schmelzende Fettkörper bevorzugen, können geeignete
Substanzen für Basisrezepturen nach dem erfindungsgemäßen Verfahren z. B. Rohstoffe
sein, die zu den Gelbildnern gehören. Diese bilden mit Wasser, anderen Lösemitteln
und/oder Weichmachern in der Wärme Sole. Das Lösen der Gelbildner kann bei Temperaturen
über 100° C erfolgen. In die abgekühlte Lösung können weitere Hilfsstoffe und Wirkstoffe
eingearbeitet werden, zumeist durch Kneten. Die Viskosität erreicht Werte zwischen
50 000 und 800 000 mPA's. bei Raumtemperatur.
[0032] Die mit Hilfe der beschriebenen Dosiergeräte erhaltenen Körper sind elastisch, bruchsicher
und geeignet zum Schlucken, Lutschen, Kauen oder zur bukkalen oder perlingualen Anwendung.
Sie sind derart angelegt, daß sie nicht wie die Fettmassen bei Körpertemperatur schmelzen,
sondern gezielt mehr oder weniger schnell in den Körperflüssigkeiten zerfallen oder
sich darin lösen. Sofern Wasser zum Ansetzen verwendet wurde, kann dieses entweder
in den Rezepturen verbleiben oder man läßt die Körper, z. B. in Klimaschränken, auf
einen gewissen Feuchtigkeitsgehalt auftrocknen, womit Härte und Elastizität gesteuert
werden können.
[0033] In Abhängigkeit von der Löslichkeit der Hilfs- und Wirkstoffe kommt es zu unterschiedlichen,
steuerbaren Freisetzungen der Wirkstoffe, wobei für die Hilfsstoffe nach Art und Menge
eine große Variationsbreite besteht. Auf diese Weise lassen sich leicht Produkte mit
ausgeprägter Retardwirkung herstellen.
[0034] Eine besondere erfindungsgemäß erhältliche Darreichungsform stellen solche Produkte
dar, die magensaftresistent sein sollen. Durch Einarbeitung von sich im Magensaft
nicht lösenden Substanzen oder Substanzgemischen in die Basisrezepturen oder durch
ausschließliche Verwendung solcher Substanzen oder Substanzgemische gelangt man zu
Produkten, die dem Test der Arzneibücher auf Magensaftresistenz standhalten.
[0035] Die erfindungsgemäßen Darreichungsformen gestatten es auch, Produkte herzustellen,
bei denen sich Initialdosis und Retardform in einer Dosis befinden. Als besonderes
Beispiel hierfür wird das Schlafmittel Chloralhydrat angeführt, bei dem es sich um
ein schnell, aber auch kurz wirkendes Hypnoticum handelt. Um dem Patienten die zwei-
oder mehrmalige Einnahme dieses Medikamentes während des Abends oder in der Nacht
zu ersparen und um ein gleichmäßig tiefes Durchschlafen zu ermöglichen, ist es erwünscht,
mit nur einer abendlichen Gabe eine Schlafperiode von etwa 8 Std zu gewährleisten,
ohne daß es am Morgen zu einem hangover kommt. Erfindungsgemäß werden daher zwei oder
drei Chloralhydrat enthaltende Formulierungen mit unterschiedlicher Freisetzung rezeptiert.
Diese werden der Reihe nach übereinander in die Hohlform gespritzt. Das Produkt sieht
dann wie Fig. 3a zeigt, geschichtet aus, wobei die Schichtung, z.B. durch Anfärben
der einzelnen Rezepturen, noch verdeutlicht werden kann. Eine Weiterführung dieses
Gedankens ist die Verarbeitung an sich unverträglicher Substanzkombinationen, wie
sie - beispielhaft zur Veranschaulichung hier angeführt - bei Vitamin-Mineral-Mischungen
vorliegen kann. Mit der ersten Spritzung wird die Vitamin-Rezeptur eingebracht, mit
der zweiten Spritzung eine Neutral-Rezeptur als Schutzschicht und mit der dritten
Spritzung schließlich die Mineral-Rezeptur. Dabei ergibt sich eine analoge Schichtung,
wie in Fig. 3a dargestellt. Es ist selbstverständlich, daß die Basis-Rezepturen in
diesem Falle miteinander verschmelzen müssen, um einen einzigen massiven Vollkörper
zu ergeben. Weiter oben wurde bereits darauf hingewiesen, daß es keine Schwierigkeiten
macht, die einzelnen Spritzköpfe des Abfüllsystems für solche Spritzfolgen zu arrangieren.
Es versteht sich von selbst, daß die zu dem obigen Beispiel gemachten konkreten Angaben
ganz allgemein zu werten sind, d.h. zur Herstellung von erfindungsgemäß geschichteten
Darreichungsformen.
[0036] Für die bukkale oder sublinguale Verabreichung geeignete Produkte lassen sich nach
dem Grundprinzip vorliegender Erfindung in mannigfacher Form und Zusammensetzung herstellen.
So können beispielsweise kugelförmige Körper mit kleiner Oberfläche oder langgezogene
Streifen mit großer Oberfläche geformt werden. Je nach gewünschter Verweildauer im
Mund können leicht lösliche oder nahezu unlösliche Substanzen oder Gemische zur Ausbildung
des Arzneikörpers herangezogen werden. Ein großer Vorteil der Erfindung liegt darin,
daß Schleimstoffe verarbeitet werden können, die lange an der Mundschleimhaut haften
und somit einen engen Kontakt des zu applizierenden Wirkstoffes mit den Schleimhäuten
ermöglichen.
[0037] Eine weitere Möglichkeit der Nutzung vorliegender Erfindung ist die Herstellung
von Kau- und Lutschkörpern, deren Löslichkeit zwischen schnell und "kaugummiähnlich"
schwanken kann. Es lassen sich z.B. Stoffe einbetten, die als Mund- und Rachendesinfizientien
oder Adstringentien bekannt sind oder als Atemerfrischer. Weiterhin können in die
Basisrezeptur unlösliche Substanzen eingebettet werden, die einen gewissen Scheuereffekt
haben und beim Kauen der Zahnreinigung dienen. Kaubare Antacida, die sich als viskose
Suspensionen filmbildend an die Magenschleimhaut anschmiegen, sind ein weiteres Einsatzgebiet
im Rahmen der großen Anwendungsbreite der erfindungsgemäß erhältlichen Kaukörper.
Bei diesem Beispiel wird die Überlegenheit der Darreichungsformen der vorliegenden
Erfindung besonders deutlich. Bisher verwendete man als kaubare Antacida Tabletten,
die durch den Kauvorgang krümelig zerfallen. Die einzelnen Partikel reizen Rachen
und Schlund, was zu unangenehmem Räuspern Anlaß gibt. Bei den erfindungsgemäßen Formen
bildet sich im Mund eine viskose Suspension, die ohne Reizung der Schleimhäute heruntergeschluckt
werden kann.
[0038] Erfindungsgemäß können auch Emulsionen, z.B. vom W/O- oder O/W-Typ, abgefüllt werden,
die in Gegenwart von Körpersäften zu feindispersen Tropfen zerfallen und damit die
Resorption von Ölen und Fetten und gegebenenfalls darin gelösten Stoffen erleichtern.
Natürlich müssen diese Emulsionen unterhalb etwa 40°C erstarren, um sie aus den Hohlformen
nehmen zu können.
[0039] Die Erfindung erlaubt es des weiteren, den herzustellenden Dosisformen auch Stoffe
beizugeben, die zur Wahrung oder zur Erzielung eines speziellen pH- oder HLB-Wertes
erforderlich sind. Die Substanzen können z.B. Puffergemische oder Emulgatoren mit
bestimmtem HLB-Wert sein.
[0040] Im Gegensatz zu Gelatinekapseln, bei denen die Befüllung mit Enzymen problematisch
ist, lassen sich diese in den erfindungsgemäß erhältlichen Produkten leicht verarbeiten,
da weder Hüllen noch Hilfsstoffe verwendet werden müssen, die durch die Enzyme angegriffen
werden und damit die Enzymaktivität schmälern.
[0041] Ein weiterer Vorteil der vorliegenden Erfindung ist darin zu sehen, daß die Verarbeitung
öliger Substanzen, die üblicherweise den Weichgelatinekapseln vorbehalten ist, leicht
dadurch möglich ist, daß das Öl auf einen Trägerstoff aufgezogen wird. Dieses Gemisch
wird dann zusammen mit einem Gelbildner zu Formen gespritzt, die keine Neigung zum
"Ausbluten" oder Lecken zeigen. Auf diese Weise lassen sich auch wässrige Lösungen
verarbeiten, ein für Hart- und Weichkapselfüllungen nicht denkbarer Vorgang.
[0042] Die vorstehende Auflistung von Anwendungsmöglichkeiten für die erfindungsgemäßen
Darreichungsformen erhebt keinen Anspruch auf Vollständigkeit. Sie ist beliebig verlängerbar.
Konkrete Angaben sind im Sinne der Erfindung ganz allgemein zu werten.
[0043] Als Stoffe und Repräsentanten von Stoffklassen bzw. als Trägermassen, die für die
aufgezeigten Verfahren und Anwendungsgebiete eingesetzt werden können, kommen insbesondere
in Frage: Albumine, Gelatine, Kasein, Pflanzenproteine, Zein, Lecithine, Agar-Agar,
Gummi arabicum, Pektine, Alginate, Xanthan, natürliche und modifizierte Stärken, Maltodextrin,
Methylcellulose, Ethylcellulose, Celluloseäther-polysaccharide, Carboxymethylcellulosen,
verätherte Carboxymethylcellulosen, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat,
Celluloseacetat phthalat, Polyvinylacetat, Polyvinylacetatphthalat, Polyvinylalkohol,
Polyvinylpyrrolidon, Polyacrylsäure, Polymere aus Methacrylsäure und Methacrylsäureestern,
Polyethylenglykole, Poloxalkole, Triglyceride, Partialglyceridgemische, ethoxylierte
Partialglyceride, langkettige Fettsäuren und ihre Salze, Silicone, kolliodale Kieselsäure,
Bentonite u.a.
[0044] Zu den als Weichmacher verwendbaren Substanzen gehören z.B. Glycerol, Propylenglykol,
Polyethylenglykole, Acetyltributylcitrat, Triacetin, Dibutyltartrat, Dibutylphthalat,
Sorbit, Sorbitangemische, Glucosesirup u.a.
[0045] Der Vollständigkeit halber soll erwähnt werden, daß den erfindungsgemäß erhältlichen
Produkten auch Zuschlagstoffe, wie z.B. Opakifizierungsmittel, Farbstoffe, Aromen,
Süßstoffe, Konservierungsstoffe und dergleichen, beigegeben werden können.
[0046] Für die Erfindung ist es wichtig, daß die oben genannten Materialien zur Bereitung
einer Rezepturmasse so abgestimmt werden, daß die Haftung zwischen der erstarrten
Rezepturmasse und der inneren Oberfläche der Hohlform auf ein Minimum zurückgeführt
wird. In der Mehrzahl der Fälle lassen die geläufigen thermoplastischen Kunststoffe
sowie Trägermassen bzw. Rezepturmassen eine saubere Trennung zu. Sollte das in einzelnen
Fällen dennoch nicht möglich sein, dann bietet die Erfindung hierfür weitergehende
vorteilhafte Hilfsmittel an, auf die nachfolgend eingegangen wird.
[0047] Falls es erforderlich ist, lassen sich im Rahmen der Erfindung die Hohlformen vor
dem Befüllen mit der Rezepturmasse mit Trennschichten versehen, um ein Kleben oder
Haften zwischen Folienoberfläche und Rezepturmasse zu verhindern bzw. auf ein Mindestmaß
zurückzuführen. Dabei wird es bevorzugt, daß die Paarungen Rezepturmasse/Trennmittel
die Affinitätspaarung lipophil/lipophob oder hydrophil/hydrophob aufweisen. Bevorzugte
Substanzen für diesen Zweck sind z.B. Talkum, Stärken und dergleichen. Es ist aber
auch möglich, Trennmittel, wie etwa Öle, Fette oder Silicone, in der Hohlform zu vernebeln
oder zu verdüsen. Schließlich können derartige Substanzen auch mit bürstenähnlichen,
rotierenden Werkzeugen, die sich innerhalb der Hohlform spreizen, auf deren Innenwandung
aufgebracht werden. Für Tiefziehpackungen gilt Entsprechendes.
[0048] Von Vorteil kann es sein, daß das Trennmittel bereits vor dem Ausformen der Hohlform
auf eine Seite der Ausgangsfolie aufgebracht wird, wobei diese präparierte Seite später
die innere Oberfläche der Hohlform darstellt.
[0049] Mit den oben beschriebenen Beschichtungstechniken lassen sich aber auch solche Beschichtungen
auf die Innenwand der Hohlform legen, die nicht als Trennmedium fungieren, sondern
als Trägerschicht für Gleitmittel oder für Farbstoffe, Aromen, Süßstoffe, Konservierungsmittel
und dergleichen dienen und u.a. die Applikation des Produktes günstig beeinflussen.
Diese Trägerschicht verbindet sich mit der eingebrachten Rezepturmasse und legt sich
wie ein Mantel um die Vollkörper. Auf diese Weise wird es erreicht, daß nur die äußere
Schicht des Produktes z. B. angefärbt oder aromatisiert wird, was zu einer erheblichen
Reduzierung der Korrigentien führt, die sonst in wesentlich größerer Menge im gesamten
Füllkörper homogen verteilt sein müßten.
[0050] Wie ersichtlich, bietet die Erfindung vielfältige Vorteile. So ermöglicht sie die
kostensparende und umweltbewußte Herstellung von oral applizierbaren Darreichungsformen,
wobei die eingangs aufgezeigten Nachteile bei der Bereitung wichtiger Darreichungsformen
weitgehend vermieden werden, insbesondere preiswerte Produkte angeboten werden können,
die sich ohne Mühe in großer Stückzahl als Massenware herstellen lassen, wobei eine
nahezu unbegrenzte Vielfalt unterschiedlichster Rezepturen für sehr viele Indikationsgebiete
eingesetzt werden kann. Dabei lassen sich auch an sich unverträgliche Stoffe in einer
einzigen Darreichungsform präsentieren, ohne daß sie miteinander reagieren. Auch können
die Löslichkeit eines Wirkstoffs beeinflussende Hilfsstoffe, wie z.B. feste und flüssige
Stoffe, nebeneinander und in großer Zahl verarbeitet werden, so daß gezielte Wirkstoff-Freisetzungen
zustandekommen.
[0051] Aus der Beschreibung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird es deutlich, daß der für
viele Darreichungsformen obligatorische Formgebungsprozeß entfallen kann, weil die
Verpackung gleichzeitig das formgebende Element darstellt. Daraus folgt als wichtige
Erkenntnis, daß es keinerlei Verpackungsprobleme in Bezug auf Zuführung der Objekte
zu den Verpackungsmaschinen oder in Bezug auf weitstreuende Maßtoleranzen geben kann,
wie sie bis heute etwa bei Weichgelatinekapseln nicht zu vermeiden sind. Die so sehr
gefürchtete Untermischung von "Fremdkörpern", etwa Fremddragées oder Fremdkapseln,
wie sie in bisherigen Prozessen bei der Herstellung oder während der Verpackung auftreten
kann, ist gänzlich ausgeschlossen, da das Produkt direkt und in flüssigen Zustand
in die Verpackung eingebracht und die Einfüllöffnung versiegelt bzw. abgesiegelt wird.
Durch spezielle Gestaltung von Folie, Form und Inhalt kann den Produkten ein unverwechelbares
Image gegeben werden.
[0052] Darüber hinaus erlaubt es die Erfindung, eine außergewöhnlich große Zahl von Substanzen
zu verarbeiten, sei es als Hilfs- oder als Wirkstoffe, seien es feste und flüssige
Stoffe nebeneinander. Diese Vielfalt kann zu Produkten mit gesteuerter Wirkstoff-Freisetzung
in weiten Grenzen führen, wie auch zu magensaftresistenten Präparaten. So lassen sich
auch Kau- und Lutschkörper herstellen.
[0053] Viele der neuartigen Produkte, soweit sie nicht als Lutschkörper oder magensaftresistente
Präparate konzipiert sind, können, da sie zumeist elastisch sind, zerbissen und in
kleinen Stücken - auch ohne daß Flüssigkeit nachgetrunken werden muß - geschluckt
werden, was Patienten mit Schluckbeschwerden oder Widerwillen gegen Tabletteneinnahme
als Erleichterung empfinden.
[0054] Auch unter wirtschaftlichen Gesichtspunkten bietet die Erfindung wesentliche Vorteile.
So entfällt der separate Schritt der Formgebung, was allein schon eine entscheidende
Verbilligung gegenüber den bisher gebräuchlichen Verfahren darstellt. Der hohe Ausstoß
an gefüllten und damit zugleich verpackten Formen pro Zeiteinheit und die leicht zu
installierenden on-line Inprozeßkontrollen stellen eine weitere kostensparende Rationalisierung
dar. Soweit sich das erfindungsgemäße Verfahren als Ersatz bisher üblicher Kapselfertigungsmethoden
eignet, entfallen auch die Kosten für aufwendige Klimaanlagen und Anlagen zur Rückgewinnung
von Lösungsmitteln samt Folgekosten. Da - wiederum im Gegensatz zur Kapselfertigung
- kein Rohstoff vergeudet wird (Anteil Netz bei der Weichkapselfertigung ca. 50% und
Anteil trimmings bei der Hartkapselfertigung ca. 30% der eingesetzten Gelatine) ist
auch hier eine deutliche Ersparnis gegeben. Schließlich ist das erfindungsgemäße Verfahren
ohne Umweltbelastung durchführbar.
[0055] Die nachfolgend aufgeführten Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern.
[0056] Die verschiedenartigsten Trägerstoffe können in mannigfacher Weise zur Erzielung
der unterschiedlichen Verwendungszwecke miteinander kombiniert werden. Die Vielfalt
der Möglichkeiten des erfindungsgemäßen Verfahrens kann durch die Beispiele nur angedeutet
werden.
Beispiel 1
[0057]
[0058] In der Lösung von Sorbinsäure in Wasser wird die Gelatine bei 70° C unter Vakuum
gelöst. Nacheinander werden in diese Lösung Aroma, Zuckercouleur, Sorbitlösung und
Eiweißhydrolysat eingearbeitet. Die Mischung wird in der Wärme entlüftet. Die Masse
wird bei 56° C und 48 bar auf eine 10° C gekühlte Unterlage zu Häufchen von je 1 300
mg gespritzt. Es wird bei 20 % r. F. und Raumtemperatur so lange getrock net, bis
jede Einzeldosis 1 090 mg wiegt.
Beispiel 2
[0059]
[0060] Zucker, Glycosesirup und Wasser werden bis zum Erhalt einer klaren Lösung auf 110°
C erhitzt. In die auf 70° C abgekühlte Lösung werden unter kräftigem Rühren beide
Stärkesorten eingetragen. Die Mischung wird kurz auf 90° C erwärmt. Nach erneutem
Abkühlen auf 70° C werden die übrigen Substanzen in aufsteigender Reihenfolge ihrer
Gewichte homogen eingearbeitet. Die Masse wird bei 70° C und 90 bar mit einer Dosierkopftemperatur
von 85° C in Blister mit tablettenförmiger Mulde gespritzt. Jede Dosis enthält 750
mg. Die Absiegelung erfolgt mit einer peel-off-Folie.
Beispiel 3
[0061]
[0062] In das auf 60° C erwärmte PEG wird unter mäßigem Rühren das geschmolzene, auf 60°
C gehaltene Poloxalcol eingetragen. Die auf 45° C erwärmte Lösung des Herzglycosids
im Softigen wird homogen in die erste Lösung eingerührt. Die auf 45° C abgekühlte
Masse wird zu je 200 mg mit 22 bar in ovalförmige, auf 10° C gekühlte Hohlformen eingespritzt.
Die gefüllten Formen können sofort versiegelt werden.
Beispiel 4
[0063]
[0064] Die homogene Pulvermischung aus Gelatine und HP 55 wird schnell und unter Rühren
in die Mischung aus Wasser und Ammoniak eingetragen. Es ist wichtig, daß alle Pulverpartikel
gleichmäßig benetzt sind. Nach einer Quellzeit von 12 min bei Raumtemperatur wird
die krümelige Masse im Vakuum bei 90° C geschmolzen. In die so erhaltene zähfließende
Masse wird das auf 40° C erwärmte Glycerol eingerührt. Die abgekühlte Masse stellt
einen Grundkörper für eine magensaft-resistente Darreichungsform dar. Durch Anfärben
der Masse bei der Herstellung, z. B. mit Erythrosin, läßt sich leicht zeigen, daß
dosierte Portionen 2 Stunden gegen künstlichen Magensaft (0,1n HCl) resistent sind,
ohne auszubluten, während sie sich nach Überführung in eine Pufferlösung (0,2 m Na₂HPO₄-Lösung
773 ml + 0,1 m Zitronensäure-Lösung 227 ml; pH 6,8) innerhalb 26 min gleichmäßig und
rückstandslos lösen.
[0065] Durch Einarbeiten von Füllmaterialien, z. B. Maisstärke, in die Grundrezeptur bleibt
die Magensaftresistenz erhalten, während die Löslichkeit in künstlichem Darmsaft steuerbar
auf mehrere Stunden verlängert werden kann.
Beispiel 5
[0066]
[0067] Die Herstellung dieser Rezeptur erfolgt analog Beispiel 4. Das Verhalten dosierter
Portionen entspricht den Körpern aus Beispiel 4.
Beispiel 6
[0068]
[0069] Wasser und Glycerol werden gemischt. In die kalte Lösung wird das PVP eingetragen
und bis zur vollständigen Lösung gerührt. In der nun auf 95° C erwärmten Lösung wird
zunächst unter Rühren das Maltodextrin gelöst, dann wird bei ebenfalls 95° C die Stärke
eingerührt. In die auf 75° C abgekühlte Mischung werden das Diphenhydramin und das
Aroma homogen eingearbeitet. Die Masse wird bei 65 - 70° C und 95 bar zu je 1.280
mg in Blister abgefüllt, die unmittelbar nach dem Erstarren der Masse mit peel-off-Folie
abgesiegelt werden.
1. Verfahren zur Herstellung einzeln dosierter Darreichungsformen, wobei eine bei erhöhter
Temperatur plastische, Wirkstoffe und übliche Additive enthaltende Rezepturmasse auf
eine ruhende oder bewegte Unterlage gebracht oder in aus Folien hergestellte Blister
oder Hohlformen eingebracht und die Rezepturmasse hierdurch und unter Abkühlen in
eine Darreichungsform überführt wird, dadurch gekennzeichnet, daß die Rezepturmasse auf einer Sol-/Gel-Beziehung beruht mit einem oberhalb der
Körpertemperatur liegenden Erweichungsbereich und auf über Körpertemperatur erwärmt
und mit einer Viskosität von mehr als 3.000 mPa.s unter Druckeinwirkung dosiert wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Rezepturmasse auf eine
ruhende oder bewegte Unterlage aufgebracht wird, wobei ohne Verwendung formgebender
Elemente allein aufgrund der Temperatur und der Viskosität der Rezepturmasse und eventuell
ausgeführter Bewegungen des Dosierkopfes die gewünschte Darreichungsform entsteht.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß auf die innere Oberfläche
der Hohlform oder des Blisters ein die Haftung herabsetzendes Trennmittel aufgebracht
wird.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Folien zur Ausbildung
der Hohlform einen nicht gesiegelten Bereich aufweisen, in dem eine Folie die andere
um einige Millimeter überragt.
5. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Rezepturmasse und das
Trennmittel entgegengesetzte Affinität aufweisen.
6. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß im Falle einer lipophilen
bzw. hydrophoben Rezepturmasse vor Einbringen derselben Wasser in die Hohlform oder
in den Blister eingenebelt wird.
7. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß im Falle hydrophiler Rezepturmassen
die innere Oberfläche der Hohlform oder des Blisters mit hydrophoben Ölen beschichtet
wird.
8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 und 3 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß die
Hohlform oder der Blister aus einem thermoplastischen Kunststoff, aus mit thermoplastischem
Kunststoff beschichtetem Aluminium oder aus kunststoffkaschiertem Papier besteht.
9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 und 3 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß das
Trennmittel bereits vor dem Ausformen der Hohlform oder des Blisters auf eine Seite
der zu formenden Folie aufgebracht wird, wobei diese Seite später die innere Oberfläche
der Hohlform bzw. des Blisters darstellt.
10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 und 3 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß auf
die innere Oberfläche der Hohlform oder des Blisters die Applikation und/oder die
Akzeptanz der fertigen Rezepturmasse günstig beeinflussende Mittel aufgetragen werden.
11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß die Mittel Farbstoffe, Aromen,
Süßstoffe, Konservierungsstoffe und/oder Gleitmittel darstellen.
12. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß eine eine
steuerbare Retardwirkung zeigende Rezepturmasse, eine Magensaftresistenz zeigende
Rezepturmasse oder eine der bukkalen oder sublingualen Anwendung dienende Rezepturmasse
auf eine Unterlage gebracht oder in die Hohlform oder den Blister eingebracht wird.
13. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß ein Kau-
oder Lutschkörper aus der Rezepturmasse hergestellt wird.
14. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 und 3 bis 13, dadurch gekennzeichnet, daß die
Hohlformen oder Blister nacheinander mit unterschiedlichen Rezepturmassen gefüllt
werden.
15. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß die eine Schicht die Initialdosis
enthält und die andere Schicht die Retardform darstellt.
16. Einzeln dosierte Darreichungsformen mit einer thermoplastischen Rezepturmasse eines
oberhalb der Körpertemperatur liegenden Erweichungspunktes, erhältlich durch das Verfahren
nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 15.