Tetrahydro-1-benz-[c,d]-indol-propionsäure-sulfonamide

Abstract

 Tetrahydro-1-benz-[c,d]-indolpropionsäure-sulfonamide können durch Umsetzung von Tetrahydro-1-benz-[c,d]-in­dolsulfonamide mit Acrylnitril und anschließender Ver­seifung hergestellt werden. Die neuen Verbindungen kön­nen als Wirkstoffe in Arzneimitteln eingesetzt werden.

Beschreibung

[0001] Die Erfindung betrifft neue Tetrahydro-1-benz-[c,d]-in­dolpropionsäure-sulfonamide, Verfahren zu ihrer Herstel­lung und ihre Verwendung in Arzneimitteln.

[0002] Es ist bekannt, daß Cycloalkano-(1,2-b)-indol- und N-Dihydroindolylethyl-sulfonamide eine thrombozyten­aggregationshemmende Wirkung aufweisen (DE-A 3 631 824 und 3 613 623).

[0003] Es wurden nun neue Tetrahydro-1-benz-[c,d]-indolpropion­säure-sulfonamide der allgemeinen Formel (I)

in welcher
R¹ - für Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Carboxy, Alkoxycarbonyl steht oder
- für eine Gruppe -S(O)_nR³, -NR⁴R⁵ oder OR⁶ steht,
worin
R³ - Alkyl oder Aryl bedeutet,
R⁴ und R⁵ gleich oder verschieden sind und Wasser­stoff, Alkyl, Aryl oder Aralkyl bedeuten,
R⁶ - Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Aralkyl oder Tri­fluormethyl bedeutet,
und
n - eine Zahl 0 , 1 oder 2 bedeutet,
oder
R¹ - für Alkyl, Alkenyl oder Cycloalkyl steht, das gege­benenfalls durch Carboxy, Alkoxycarbonyl, Halogen, Hydroxy, Alkoxy, Alkylthio oder Cyano substituiert ist,
und
R² - für Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen steht, das bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluor­methylthio, Alkyl, Carboxyalkyl, Alkoxycarbonyl­alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Hydroxy, Carboxy, Alkoxy­carbonyl, Phenyl, Phenoxy, Benzyloxy, Benzylthio oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁴R⁵ substitu­iert ist,
worin
R⁴ und R⁵ die oben angegebene Bedeutung haben,
R⁷ - für Wasserstoff, Alkyl oder Cycloalkyl steht
und deren Salze
gefunden.

[0004] Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in verschie­denen stereochemischen Formen existieren. Sowohl die einzelnen Isomere als auch deren Mischungen sind Gegen­stand der Erfindung

[0005] Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Form ihrer Salze vorliegen. Im allgemeinen seien hier Salze mit organischen oder anorganischen Basen genannt.

[0006] Im Rahmen der vorliegenden Erfindung werden physiolo­gisch unbedenkliche Salze bevorzugt. Physiologisch unbe­denkliche Salze können Metall- oder Ammoniumsalze der erfindungsgemäßen Stoffe, welche eine freie Carboxyl­gruppe besitzen, sein. Besonders bevorzugt sind z. B. Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze sowie Ammoniumsalze, die abgeleitet sind von Ammoniak oder organische Amine wie beispielsweise Ethylamin, Di- bzw. Triethylamin, Di- bzw. Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Arginin oder Ethylendiamin.

[0007] Die erfindungsgemäßen Stoffe zeigen überraschenderweise eine thrombozytenaggregationshemmende Wirkung und können zur therapeutischen Behandlung von Menschen und Tieren verwendet werden.

[0008] Alkyl steht im allgemeinen für einen geradkettigen oder verzweigten Kohlenstoffrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffato­men. Bevorzugt wird Niederalkyl mit 1 bis etwa 6 Kohlen­stoffatomen. Beispielsweise seien Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Pentyl, Isopentyl, Hexyl, Isohexyl, Heptyl, Isoheptyl, Octyl und Isooctyl genannt.

[0009] Alkenyl steht im allgemeinen für einen geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 2 bis 12 Kohlen­stoffatomen und einer oder mehreren, bevorzugt mit einer oder zwei Doppelbindungen. Bevorzugt ist der Niederalkenyl­rest mit 2 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen und einer Doppel­bindung. Besonders bevorzugt ist ein Alkenylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen und einer Doppelbindung. Beispiels­weise seien Vinyl, Allyl, Propenyl, Isopropenyl, Butenyl, Isobutenyl, Pentenyl, Isopentenyl, Hexenyl, Isohexenyl, Heptenyl, Isoheptenyl, Octenyl und Isooctenyl genannt.

[0010] Cycloalkyl steht im allgemeinen für einen cyclischen Koh­lenwasserstoffrest mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen. Bevor­zugt ist der Cyclopropyl-, Cyclopentan- und der Cyclo­hexanring. Beispielsweise seien Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und Cyclooctyl genannt.

[0011] Alkoxy steht im allgemeinen für einen über ein Sauerstoff­atom gebundenen, geradkettigen oder verzweigten Kohlen­wasserstoffrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist Niederalkoxy mit 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen. Be­sonders bevorzugt ist ein Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlen­stoffatomen. Beispielsweise seien Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, Pentoxy, Iso­pentoxy, Hexoxy, Isohexoxy, Heptoxy, Isoheptoxy, Octoxy oder Isooctoxy genannt.

[0012] Alkylthio steht im allgemeinen für einen über ein Schwe­felatom gebundenen, geradkettigen oder verzweigten Koh­lenwasserstoffrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen. Bevor­zugt ist Niederalkylthio mit 1 bis etwa 6 Kohlenstoffato­men. Besonders bevorzugt ist ein Alkylthiorest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien Methylthio, Ethylthio, Propylthio, Isopropylthio, Butylthio, Isobutyl­thio, Pentylthio, Isopentylthio, Hexylthio, Isohexylthio, Heptylthio, Isoheptylthio, Octylthio, Isooctylthio ge­nannt.

[0013] Aryl steht im allgemeinen für einen aromatischen Rest mit 6 bis etwa 12 Kohlenstoffatomen. Bevorzugte Arylreste sind Phenyl, Naphthyl und Diphenyl.

[0014] Aralkyl steht im allgemeinen für über eine Alkylenkette gebundenen Arylrest mit 7 bis 16 Kohlenstoffatomen. Bevor­zugt werden Aralkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im aliphatischen Teil und 6 bis 12 Kohlenstoffatomen im aro­matischen Teil. Beispielsweise seien folgende Aralkylreste genannt: Benzyl, Naphthylmethyl, Phenethyl und Phenylpro­pyl.

[0015] Alkoxycarbonyl kann beispielsweise durch die Formel
-

O-Alkyl

dargestellt werden. Alkyl steht hierbei für einen gerad­kettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt wird Niederalkoxycarbonyl mit 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen im Alkylteil. Insbeson­dere bevorzugt wird ein Alkoxycarbonyl mit 1 bis 4 Kohlen­stoffatomen im Alkylteil. Beispielsweise seien die folgen­den Alkoxycarbonylreste genannt: Methoxycarbonyl, Ethoxy­carbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycar­bonyl, Isobutoxycarbonyl.

[0016] Carboxyalkyl steht im allgemeinen für einen geradkettigen oder verzweigten Kohlenstoffrest mit 1 bis 12 Kohlenstoff­atomen, der durch eine Carboxygruppe substituiert ist. Be­vorzugt wird Carboxyniederalkyl mit 1 bis etwa 6 Kohlen­stoffatomen. Beispielsweise seien genannt: Carboxymethyl, 1-Carboxyethyl, 1-Carboxypropyl, 1-Carboxybutyl, 1-Carb­oxypentyl, 1-Carboxyhexyl, 2-Carboxyethyl, 2-Carboxypro­pyl, 2-Carboxybutyl, 3-Carboxypropyl, 3-Carboxybutyl, 4-­Carboxybutyl, 2-Carboxy-1-propyl, 1-Carboxy-1-propyl.

[0017] Alkoxycarbonylalkyl steht im allgemeinen für einen gerad­kettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, der durch eine Alkoxycarbonylgruppe substituiert ist, wobei Alkoxycarbonyl die oben angegebene Bedeutung hat. Bevorzugt ist Niederalkoxycarbonylnieder­alkyl mit jeweils 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen in jedem Alkylteil.

[0018] Beispielsweise seien genannt: Methoxycarbonylmethyl, Ethoxycarbonylmethyl, Propoxycarbonylmethyl, Butoxycarbo­nylmethyl, Isopropoxycarbonylmethyl, Isobutoxycarbonylme­thyl, 1-Methoxycarbonylethyl, 1-Ethoxycarbonylethyl, 1-­Propoxycarbonylethyl, 1-Butoxycarbonylethyl, 1-Isopropoxy­carbonylethyl, 1-Isobutoxycarbonylethyl, 2-Methoxycarbo­ nylethyl, 2-Ethoxycarbonylethyl, 2-Propoxycarbonylethyl, 2-Butoxycarbonylethyl, 2-Isopropoxycarbonylethyl, 2-Iso­butoxycarbonylethyl, 2-Methoxycarbonyl-2-propyl, 2-Ethoxy­carbonyl-2-propyl, 2-Propoxycarbonyl-2-propyl, 2-Butoxy­carbonyl-2-propyl, 2-Isopropoxycarbonyl-2-propyl, 2-Iso­butoxycarbonyl-2-propyl, 2-Methoxycarbonyl-2-propyl, 1-­Ethoxycarbonyl-2-propyl, 2-Propoxycarbonyl-2-propyl, 1-­Butoxycarbonyl-2-propyl, 1-Isopropoxycarbonyl-2-propyl, 1-Isobutoxycarbonyl-2-propyl, 3-Methoxycarbonylpropyl, 3-­Ethoxycarbonylpropyl, 3-Isopropoxycarbonylpyropyl, 3-Iso­butoxycarbonylpropyl.

[0019] Halogen steht im allgemeinen für Fluor, Chlor, Brom oder Iod, bevorzugt für Fluor, Chlor, Brom. Besonders bevorzugt steht Halogen für Fluor oder Chlor.

[0020] Bevorzugt werden Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
in welcher
R¹ - für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Carboxy oder Niederalkoxycarbonyl steht, oder
- für eine Gruppe -S(O)_nR³, -NR⁴R⁵ oder OR⁶ steht,
worin
R³ - Niederalkyl oder Phenyl bedeutet,
R⁴ und R⁵ gleich oder verschieden sind und
- Wasserstoff, Niederalkyl, Phenyl oder Benzyl bedeuten,
R⁶ - Wasserstoff, Niederalkyl, Phenyl, Benzyl oder Trifluormethyl bedeutet,
und
n - eine Zahl 0 oder 2 bedeutet
oder
R¹ - für Niederalkyl, Niederalkenyl, Cyclopropyl, Cyclo­pentyl oder Cyclohexyl steht, das gegebenenfalls durch Carboxy, Niederalkoxy, Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Niederalkoxycarbonyl, Niederalkylthio oder Cyano substituiert ist,
und
R² - für Phenyl oder Naphthyl steht, das bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluor­methylthio, Niederalkyl, Carboxymethyl, Carboxyethyl, Methoxycarbonylmethyl, Methoxycarbonylmethyl, Ethoxy­carbonylmethyl, Methoxycarbonylethyl, Niederalkoxy, Niederalkylthio, Hydroxy, Carboxy, Niederalkoxy­carbonyl, Phenyl, Phenoxy, Benzyloxy, Benzylthio oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁴R⁵ substituiert ist,
worin
R⁴ und R⁵ die oben angegebene Bedeutung haben,
R⁷ - für Wasserstoff, Niederalkyl, Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl steht,
und deren Salze.

[0021] Besonders bevorzugt sind solche Verbindungen der allgemei­nen Formel (I), in welcher
R¹ - für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Methylthio, Ethylthio, Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, Phenylthio, Phenylsulfonyl, Amino, Dimethylamino, Di­ethylamino steht,
oder
- für eine Gruppe -OR⁶ steht,
worin
R⁶ - Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Phenyl oder Benzyl bedeutet
oder
- für Methyl, Ethyl, Propyl oder Isopropyl steht,
R² - für Phenyl oder Naphthyl steht, das bis zu 2fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Methyl, Ethyl, Propyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Methylthio, Hydroxy, Methoxycarbonyl, Ethoxy­carbonyl, Phenyl, Dimethylamino oder Diethyl­amino substituiert ist,
R⁷ - für Wasserstoff oder Methyl steht,
und deren Salze.

[0022] Ganz besonders bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind solche, in denen
R¹ - Wasserstoff oder Fluor bedeutet
R² - für Phenyl oder Naphthyl steht, das durch Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Methoxy oder Phenyl substituiert ist,
R⁷ - für Methyl steht,
und deren Salze.

[0023] Beispielhaft seien folgende genannt:
2-Methyl-3-(benzolsulfonyl)-aminomethyl-1,3,4,5-tetrahy­dro-1-benz-[c,d]-indolpropionsäure
2-Methyl-3-(4-fluorbenzolsulfonyl)-aminomethyl-1,3,4,5-­tetrahydro-1-benz-[c,d]-indolpropionsäure
2-Methyl-3-(4-brombenzolsulfonyl)-aminomethyl-1,3,4,5-­tetrahydro-1-benz-[c,d]-indolpropionsäure
2-Methyl-3-(4-chlorbenzolsulfonyl)-aminomethyl-1,3,4,5-­tetrahydro-1-benz-[c,d]-indolpropionsäure
2-Methyl-3-(4-toluolsulfonyl)-aminomethyl-1,3,4,5-tetra­hydro-1-benz-[c,d]-indolpropionsäure
2-Methyl-3-(4-methoxybenzolsulfonyl)-aminomethyl-1,3,4,5-­tetrahydro-1-benz-[c,d]-indolpropionsäure
2-Methyl-3-(1-naphthylsulfonyl)-aminomethyl-1,3,4,5-te­trahydro-1-benz-[c,d]-indolpropionsäure (Na-Salz).

[0024] Es wurde ein Verfahren zur Herstellung von Tetrahydro-1-­benz-[c,d]-indolpropionsäure-sulfonamiden der allgemeinen Formel (I)

in welcher
R¹, R² und R⁷ die oben angegebene Bedeutung haben,
gefunden, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man Tetra­hydro-1-benz-[c,d]-indol-sulfonamid-Verbindungen der all­gemeinen Formel (IV)

in welcher
R¹, R² und R⁷ die oben angegebene Bedeutung haben,
mit Acrylnitril der Formel (V)
H₂C = CH-CN      (V)
in Gegenwart eines inerten Lösemittels, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base zu den Verbindungen der allgemeinen Formel (VI)

in welcher
R¹, R² und R⁷ die oben angegebene Bedeutung haben
umsetzt
und die N,N′-Biscyanoethylverbindungen (VI) anschließend verseift.

[0025] Das erfindungsgemäße Verfahren kann durch das folgende Formelschema erläutert werden:

[0026] Lösungsmittel für das erfindungsgemäße Verfahren können inerte organische Lösungsmittel sein, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören be­vorzugt Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol oder Iso­propanol, Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Glykolmono- oder -dimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Cyclohexan, Hexan oder Erdölfrak­tionen, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Hexamethyl­phosphorsäuretriamid, Essigester oder Pyridin. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel zu ver­wenden.

[0027] Basen für das erfindungsgemäße Verfahren können übli­che basische Verbindungen sein. Hierzu gehören vorzugs­weise Alkali- und Erdalkalihydroxide wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Bariumhydroxid, Al­kalihydride wie Natriumhydrid, Alkali- oder Erdalkalicar­bonate wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, oder Alkali­alkoholate wie beispielsweise Natriummethanolat oder -ethanolat, Kaliummethanolat- oder -ethanolat oder Kalium-­tert.-butylat, oder organische Amine wie Benzyltrimethyl­ammoniumhydroxid, Tetrabutylammoniumhydroxid, Pyridin, Triethylamin oder N-Methylpiperidin.

[0028] Das erfindungsgemäße Verfahren wird im allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis 150°C, bevorzugt von 20°C bis 100°C, durchgeführt.

[0029] Das erfindungsgemäße Verfahren wird im allgemeinen bei Normaldruck durchgeführt. Es ist aber auch möglich, das Verfahren bei Unterdruck oder bei Überdruck durchzuführen (z.B. in einem Bereich von 0,5 bis 5 bar).

[0030] Im allgemeinen setzt man 2 bis 20 Mol, bevorzugt 2 bis 10 Mol Acrylnitril bezogen auf 1 Mol [Arylsulfonaminoal­kyl]-1,3,4,5-tetrahydro-benz-[c,d]-indol ein.

[0031] Die Verseifung der N,N′-Bis-cyanoethylverbindungen erfolgt in an sich bekannter Weise in Gegenwart von Basen, wie Al­kali- oder Erdalkalihydroxiden oder -alkanolat, in iner­ten Lösungsmitteln wie Wasser oder Alkoholen. Bevorzugt werden als Basen Natrium-, Kalium- oder Bariumhydroxid, Natriummethanolat, Kaliummethanolat, Natriumethanolat oder Kaliumethanolat, bevorzugt in Wasser oder Methanol, Etha­nol, Propanol oder Isopropanol oder in Gemischen dieser Lösungsmittel eingesetzt.

[0032] Im allgemeinen setzt man 1 bis 100 Mol, bevorzugt 2 bis 50 Mol Base, bezogen auf 1 Mol N,N′-Biscyanoethylverbin­dung ein.

[0033] Die Verseifung wird in einem Temperaturbereich von 0°C bis 100°C, bevorzugt von 20°C bis 80°C durchgeführt.

[0034] Die Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) sind neu. Es wurde ebenfalls ein Verfahren zur Herstellung gefunden, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man Indole der allge­meinen Formel (VII)

in welcher
R¹ und R⁷ - die oben angegebene Bedeutung haben
mit Sulfonsäurehalogeniden der allgemeinen Formel (VIII)
X-SO₂-R²      (VIII)
in welcher
R² - die oben angegebene Bedeutung hat
und
X - für Halogen steht,
in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base
umsetzt.

[0035] Die Reaktion kann durch folgendes Formelschema erläutert werden:

[0036] Lösungsmittel für das erfindungsgemäße Verfahren können hier inerte organische Lösungsmittel sein, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören bevorzugt Alkohole, wie beispielsweise Methanol, Ethanol, n-Propanol, iso-Propanol, Glykol, Ether wie beispielsweise Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykolmono- oder -dimethylether, Halogenkohlenwasserstoffe wie Di-, Tri- oder Tetrachlormethan, Dichlorethylen, Trichlorethylen, Essigester, Toluol, Acetonitril, Eisessig, Hexamethyl­phosphorsäuretriamid, Pyridin und Aceton. Selbstverständ­lich ist es möglich, Gemische der Lösungsmittel einzuset­zen.

[0037] Basen für das erfindungsgemäße Verfahren können übliche basische Verbindungen sein. Hierzu gehören vorzugsweise Alkali- und Erdalkalihydroxide wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Bariumhydroxid, Al­kalihydride wie Natriumhydrid, Alkali- oder Erdalkalicar­bonate wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, oder Alkali­alkoholate wie beispielsweise Natriummethanolat oder -ethanolat, Kaliummethanolat- oder -ethanolat oder Kalium-­tert.-butylat, oder organische Amine wie Benzyltrimethyl­ammoniumhydroxid, Tetrabutylammoniumhydroxid, Pyridin, Triethylamin oder N-Methylpiperidin.

[0038] Das erfindungsgemäße Verfahren wird im allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis 150°C, bevorzugt bei 25 - 40°C, durchgeführt.

[0039] Das erfindungsgemäße Verfahren wird im allgemeinen bei Normaldruck durchgeführt. Es ist aber auch möglich, das Verfahren bei Unterdruck oder bei Überdruck durchzuführen (z. B. in einem Bereich von 0,5 bis 5 bar).

[0040] Im allgemeinen setzt man 1 bis 5 Mol, bevorzugt 1 bis 2 Mol, besonders bevorzugt 1 Mol Sulfonsäurehalogenid, bezogen auf 1 Mol des 3-(1-Aminoalkyl)-1,3,4,5-tetrahydro­benz-[c,d]-indols ein.

[0041] Als Sulfonsäurehalogenide können beispielsweise erfin­dungsgemäß verwendet werden:
Benzolsulfonylchlorid
4-Fluorbenzolsulfonylchlorid
4-Brombenzolsulfonylchlorid
4-Chlorbenzolsulfonylchlorid
4-Toluolsulfonylchlorid
4-Methoxybenzolsulfonylchlorid
1-Naphthylsulfonylchlorid

[0042] Die Verbindungen der allgemeinen Formel (VII) sind bekannt oder können nach bekannter Methode hergestellt werden (NL-A 6 409 079).

[0043] Die Sulfonsäurehalogenide der allgemeinen Formel (VIII) und Acrylnitril der Formel (V) sind bekannt [Houben-Weyls "Methoden der organischen Chemie", Band IX, S. 407 ff. und S. 547 ff. (1959)].

[0044] Die neuen Tetrahydro-1-benz-[c,d]-indolpropionsäure-sul­fonamide bzw. deren Salze können als Wirkstoffe in Arznei­mitteln eingesetzt werden. Die Wirkstoffe weisen eine thrombozytenaggregationshemmende und Thromboxan A₂-antago­nistische Wirkung auf. Sie können bevorzugt zur Behandlung von Thrombosen, Thromboembolien, Ischämien, als Antiasth­matika und als Antiallergika eingesetzt werden. Die neuen Wirkstoffe können in an sich bekannter Weise unter Verwen­dung inerter nichttoxischer, pharmazeutisch geeigneter Trägerstoffe oder Lösungsmittel in die üblichen Formu­lierungen überführt werden, wie Tabletten, Kapseln, Dragees, Pillen, Granulate, Aerosole, Sirupe, Emulsionen, Suspensionen und Lösungen. Hierbei soll die therapeutisch wirksame Verbindung jeweils in einer Konzentration von etwa 0,5 bis 90 Gew.-%, bevorzugt von 5 bis 70 Gew.-%, bezogen auf die Zubereitung, vorliegen, die ausreichend ist, um den angegebenen Dosierungsspielraum zu erreichen.

[0045] Die Formulierungen werden beispielsweise hergestellt durch Verstrecken der Wirkstoffe mit Lösungsmitteln und/oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung von Emul­giermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei z.B. im Fall der Benutzung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenen­falls organische Lösungsmittel als Hilfslösungsmittel ver­wendet werden können.

[0046] Als Hilfsstoffe seien beispielsweise aufgeführt:
Wasser, nichttoxische organische Lösungsmittel wie Paraf­fine (z. B. Erdölfraktionen), pflanzliche Öle (z. B. Erd­nuß/Sesamöl), Alkohole (z. B. Ethylalkohol, Glycerin), Gly­kole (z.B. Propylenglykol, Propylethylenglykol), feste Trägerstoffe, wie z.B. natürliche Gesteinsmehle (z.B. Kaoline, Tonerden, Talkum, Kreide), synthetische Gesteins­mehle (z.B. hochdisperse Kieselsäure, Silikate), Zucker (z.B. Rohr-, Milch- und Traubenzucker), Emulgiermittel (z.B. Polyoxyethylen-Fettsäureester, Polyoxyethylen-Fett­alkohol-Ether, Alkylsulfonate und Arylsulfonate), Disper­giermittel (z.B. Lignin-Sulfitablaugen, Methylcellulose, Stärke und Polyvinylpyrrolidon) und Gleitmittel (z.B. Mag­nesiumstearat, Talkum, Stearinsäure und Natriumlaurylsul­fat).

[0047] Die Applikation kann in üblicher Weise erfolgen, vorzugs­weise oral oder parenteral, insbesondere perlingual oder intravenös. Im Falle der oralen Anwendung können Tabletten selbstverständlich außer den genannten Trägerstoffen auch Zusätze, wie Natriumcitrat, Calciumcarbonat und Dicalcium­phosphat zusammen mit verschiedenen Zuschlagstoffen, wie Stärke, vorzugsweise Kartoffelstärke, Gelatine und der­gleichen enthalten. Weiterhin können Gleitmittel, wie Mag­nesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum zum Tablet­tieren mitverwendet werden. Im Falle wäßriger Suspensionen und/oder Elixieren, die für orale Anwendungen gedacht sind, können die Wirkstoffe außer den obengenannten Hilfs­stoffen mit verschiedenen Geschmacksaufbesserern oder Farbstoffen versetzt werden.

[0048] Für den Fall der parenteralen Anwendung können Lösungen der Wirkstoffe unter Verwendung geeigneter flüssiger Trä­germaterialien eingesetzt werden.

[0049] Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei intravenöser Applikation Mengen von etwa 0,001 bis 1 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,01 bis 0,5 mg/kg Körperge­wicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen. Bei oraler Applikation beträgt die Dosierung im allgemei­nen etwa 0,01 bis 20 mg/kg, vorzugsweise 0,1 bis 10 mg/kg Körpergewicht.

[0050] Es kann aber gegebenenfalls vorteilhaft sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht bzw. der Art des Applikationsweges, vom individuellen Verhalten gegenüber dem Medikament, der Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in eini­gen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorge­ nannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fäl­len die genannte obere Grenze überschritten werden muß. Im Fall der Applikation größerer Mengen kann es empfeh­lenswert sein, diese in mehrere Einzelgaben über den Tag zu verteilen.

[0051] Die erfindungsgemäßen Tetrahydro-1-benz-[c,d]-indolpro­pionsäuresulfonamide können sowohl in der Humanmedizin als auch in der Veterinärmedizin angewendet werden.

Herstellungs- und Anwendungsbeispiele

Beispiel 1

2-Methyl-indol-3-succinsäure

[0052] 

[0053] Eine Mischung aus 13,1 g (0,1 mol) 2-Methylindol und 11,6 g (0,1 mol) Maleinsäure werden solange auf einem Wasserbad erhitzt, bis sie sich verfestigt. Danach wird 30 Min. stehen gelassen. Anschließend wird eine Lösung aus 11,3 g (0,2 mol) Kaliumhydroxid in 200 ml Wasser hinzugefügt und die Mischung 30 Min. unter Rühren er­hitzt. Nach dem Abkühlen wird die Lösung mit Ether ex­trahiert und mit Aktivkohle behandelt, filtriert, ge­kühlt und mit HCl angesäuert. Danach wird der Rückstand abfiltriert und mit Wasser gewaschen.
Fp.: 210-211° C (Zersetzung)
DC: CHCl₃/CH₃OH = 3:1, Kieselgel auf Alufolie/­Merck 5562
R_f = 0,32
Ausbeute: 17,2 g (69,6 % d.Th.)

Beispiel 2

5-Fluor-2-methyl-indol-3-bernsteinsäure

[0054] 

[0055] Die Titelverbindung wurde analog der Vorschrift von Bei­spiel 1 hergestellt.
Fp.: 220°C
DC : CHCl₃/CH₃OH = 3 : 1, Kieselgel auf Alufolie/­Merck 5562
R_f = 0,21
Ausbeute: 57,1 %

Beispiel 3

1-Acetyl-2-methyl-3-indolsuccinanhydrid

[0056] 

[0057] Eine Mischung aus 24,7 g (0,1 mol) 2-Methyl-3-indol­succinsäure, 200 ml Isopropenylacetat und 2 g (0,011 mol) p-Toluolsulfonsäuremonohydrat wird 30 Min. unter Rückfluß erhitzt. Das Aceton wird durch Destilla­tion langsam entfernt. Die Lösung wird im Vakuum ein­geengt und der Rückstand aus 60 ml Essigsäure und 15 ml Essigsäureanhydrid kristallisert.
Fp.: 192-193°C
DC: CHCl₃/CH₃OH: 3:1, Kieselgel auf Alufolie/­Merck 5562
R_f = 0,71
Ausbeute: 12,1 g (44,6 % d.Th.)

Beispiel 4

1-Acetyl-5-fluor-2-methyl-3-indolsuccinanhydrid

[0058] 

[0059] Die Titelverbindung wurde analog der Vorschrift von Bei­spiel 3 hergestellt.
Fp.: 178°C
DC : CHCl₃/CH₃OH = 3 : 1, Kieselgel auf Alufolie/­Merck 5562
R_f = 0,65
Ausbeute: 47,6 %

Beispiel 5

1-Acetyl-2-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-5-oxo-benz-[c,d]-­indol-3-carbonsäure

[0060] 

[0061] 2,71 g (0,01 mol) der Verbindung aus Beispiel 3 werden in 60 ml warmem Ethylendichlorid gelöst. Die Lösung wird unter Rühren gekühlt, bis sich eine feine Suspension zeigt. Zu einer Suspension von 60 ml Anhydrid in 60 ml Ethylendichlorid werden bei Raumtemperatur 6,67 g (0,05 mol) Aluminiumchlorid zugefügt. Die Lösung wird 4 h auf 40°C erhitzt, gekühlt und mit 50 ml 2 N HCl versetzt. Der Rückstand wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und in warmem Aceton gelöst. Die Lösung wird mit Aktivkohle behandelt und durch Kühlung kristalli­siert.
Fp.: 215-217°C
DC: CHCl₃/CH₃OH = 3:1, Kieselgel auf Alufolie/­Merck 5562
R_f = 0,50
Ausbeute: 0,75 g (27,7 %)

Beispiel 6

1-Acetyl-6-fluor-2-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-5-oxo-benz-­[c,d]-indol-3-carbonsäure

[0062] 

[0063] Die Titelverbindung wurde analog der Vorschrift von Bei­spiel 5 aus 0,27 (0,01 mol) der Verbindung aus Bei­spiel 4 hergestellt.
Fp.: 248°C (Zersetzung)
DC : CHCl₃/CH₃OH = 3 : 1, Kieselgel auf Alufolie/­Merck 5562
R_f = 0,36
Ausbeute: 82,4 %

Beispiel 7

2-Methyl-1,3,4,5-tetrahydro-5-oxobenz-[c,d]-indol-3-car­bonsäure

[0064] 

[0065] Eine Lösung aus 1 g (0,0037 mol) der Verbindung aus Bei­spiel 5 und 50 ml 0,2 N NaOH wird 3 h bei Raumtemperatur stehen gelassen und danach mit verdünnter Salzsäure an­gesäuert. Das ausgefallene Produkt wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus verdünnter Essigsäure umkristallisiert.
Fp.: 235-239°C
DC: CHCl₃/CH₃OH = 3:1, Kieselgel auf Alufolie/­Merck 5562
R_f: 0,50
Ausbeute: 0,60 g (71,4 % d.Th.)

Beispiel 8

2-Methyl-1,3,4,5-tetrahydrobenz-[c,d]-indol-3-carbon­säure

[0066] 

[0067] 22,9 g (0,1 mol) der Verbindung aus Beispiel 7 und 0,5 Mol Hydrazinhydrat (85 %-Lösung) werden bei Raumtem­peratur zu einer gekühlten Lösung von NaOH (0,5 mol) in 250 ml Diethylenglykol gegeben. Die Mischung wird 20 Min. unter Rückfluß erhitzt, gekühlt, mit 500 ml Wasser verdünnt und mit Ether extrahiert.

[0068] Die wäßrige Lösung wird in einem Eisbad gekühlt, mit HCl konz. angesäuert und mit Ether extrahiert. Die etheri­sche Lösung wird mit Wasser gewaschen, über Magnesium­sulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt.

[0069] Der Rückstand wird in Chloroform gelöst und mit Aktiv­kohle behandelt; diese wird anschließend abfiltriert und die Lösung eingeengt und gekühlt. Das Produkt fällt in gelben Plättchen aus.
Fp.: 103°C
DC: Toluol/C₂H₅OH = 3:1, Kieselgel auf Alufolie/­Merck 5562
R_f: 0,53
Ausbeute: 14,2 g (66,0 % d.Th.)

Beispiel 9

6-Fluor-2-methyl-1,2,4,5-tetrahydrobenz-[c,d]-indol-3-­carbonsäure

[0070] 

[0071] Die Titelverbindung wird analog der Vorschrift von Bei­spiel 8 mit 22,9 g (0,1 mol) der Verbindung aus Beispiel 6 hergestellt.
Fp.: 190°C
DC : Toluol/Ethanol = 3 : 1, Kieselgel auf Alufolie/­Merck 5562
R_f : 0,55
Ausbeute: 53,8 %

Beispiel 10

2-Methyl-1,3,4,5-tetrahydrobenz-[c,d]-indol-3-carbon­säureamid

[0072] 

[0073] 4,30 g (0,02 mol) der Verbindung aus Beispiel 8 werden in 50 ml Tetrahydrofuran abs. gelöst und mit 3,89 g (0,024 mol) N,N′-Carbonyldiimidazol versetzt. Es wird über Nacht gerührt, eingeengt und der Rückstand in Me­thylenchlorid aufgenommen. Danach wird 2 mal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, eingeengt und der Rückstand in 50 ml Tetrahydrofuran abs. gelöst. Anschließend wird mit 20 ml 5 N methanolischer Ammoniak-­Lösung versetzt. Es wird 2 h bei Raumtemperatur ge­rührt, eingeengt und das Produkt aus Essigester kristallisiert.
Fp.: 218°C
DC = CH₂Cl₂/Essigester 1:1, Kieselgel auf Alufolie/­Merck 5562
R_f = 0,21
Ausbeute: 3,50 g (81,8 % d.Th.)

Beispiel 11

6-Fluor-2-methyl-1,3,4,5-tetrahydrobenz-[c,d]-indol-3-­carbonsäureamid

[0074] 

[0075] Die Titelverbindung wird analog der Vorschrift von Bei­spiel 10 aus 4,30 g (0,02 mol) der Verbindung aus Bei­spiel 9 hergestellt.
Fp.: 230°C
DC : CH₂Cl₂/Essigester 1 : 1, Kieselgel auf Alufolie/­Merck 5562
R_f : 0,20
Ausbeute: 68,8 %

Beispiel 12

3-Aminomethyl-2-methyl-1,3,4,5-tetrahydrobenz-[c,d]-­indol

[0076] 

[0077] 3,21 g (0,015 mol) der Verbindung aus Beispiel 10 werden in 70 ml Tetrahydrofuran abs. suspendiert. Dann tropft man bei Raumtemperatur 30 ml einer 1-molaren (0,03 mol) Lithiumaluminiumhydrid-Lösung in Tetrahydrofuran, zu. Danach wird 2 h bei Rückflußtemperatur gerührt, unter Eiskühlung tropfenweise mit 20 ml Essigester, 2 ml Was­ser und 4 ml KOH (15 %ig) versetzt und 30 Min. gerührt. Die Salze werden abfiltriert. Nach dem Einengen wird der Rückstand in Methylenchlorid aufgenommen, mit Wasser gewaschen, getrocknet und wieder eingedampft. Der Rück­stand wird mit Hilfe der Flash-Chromatographie an Kie­selgel 60-Merck (CH₂Cl₂/Essigester 1:1, CH₂Cl₂/CH₃OH 1:1) gereinigt.
gelbbraunes Harz
DC = CH₂Cl₂/CH₃OH 1:1, Kieselgel auf Alufolie/­Merck 5562
R_f = 0,16
Ausbeute: 2,80 g (93 % d.Th.)

Beispiel 13

3-Aminomethyl-6-fluor-2-methyl-1,3,4,5-tetrahydrobenz-­[c,d]-indol

[0078] 

[0079] Die Titelverbindung wurde analog der Vorschrift von Bei­spiel 12 aus 3,21 g (0,015 mol) der Verbindung aus Bei­spiel 11 hergestellt.
Fp.: 230°C
DC: CH₂Cl₂/Essiigester 1 : 1, Kieselgel auf Alufolie/­Merck 5562
R_f = 0,20
Ausbeute: 68,8 %

Beispiel 14

2-Methyl-3-(4-toluolsulfonyl)-aminomethyl-1,3,4,5-tetra­hydro-benz-[c,d]-indol

[0080] 

[0081] 3,00 g (0,015 mol) 3-Aminomethyl-2-methyl-1,3,4,5-tetra­hydro-benz-[c,d]-indol und 5 ml Triethylamin werden in 100 ml Methylenchlorid gelöst. Danach werden 2,86 g (0,015 mol) p-Toluolsulfonsäurechlorid gelöst und in 40 ml Methylenchlorid innerhalb 30 Minuten zugetropft. Es wird 2 Stunden bei Raumtemperatur nachgerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 1 N Salzsäure, dann mit Wasser ausgeschüttelt. Die organische Phase wird über Magne­siumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Den er­haltenen Rückstand bringt man mit Isopropanol zur Kri­stallisation. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit Iso­propanol und Diethylether gewaschen und im Hochvakuum bei 50°C getrocknet.
Ausbeute: 3,96 g (74,7 % der Theorie)
Schmelzpunkt: 211°C
R_f-Wert: 0,48 (Kieselgel auf Aluminiumfolie Merck 5562, Laufmittel Toluol/Essigester 3/1)

[0082] Die in den folgenden Tabellen aufgeführten Beispiele wurden in Analogie zu Beispiel 14 hergestellt.

Beispiel 27

1-(2-Cyanethyl)-3-[N-(2-cyanethyl)-N-(4-toluolsulfonyl)-­aminomethyl]-2-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-benz-[c,d]-­indol

[0083] 

[0084] 3,86 g (0,011 mol) 2-Methyl-3-(4-toluolsulfonyl)-amino­methyl-1,3,4,5-tetrahydro-benz-[c,d]-indol werden in 50 ml absolutem 1,4-Dioxan gelöst und nacheinander, mit 4 ml Acrylnitril und 4 Tropfen Benzyltrimethylammonium­hydroxidlösung (40 %ig in Methanol) versetzt. Es wird 3 Stunden bei 80°C nachgerührt. Der Ansatz wird nach Abdampfen des Lösungsmittels in Essigester aufgenommen und 2mal mit Wasser ausgeschüttelt. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird mit Methanol zur Kristallisation ge­bracht. Anschließend wird der Niederschlag abgesaugt, mit Methanol gewaschen und im Hochvakuum bei 50°C ge­trocknet.
Ausbeute: 4,47 g (89,2 % der Theorie)
Schmelzpunkt: 163°C
R_f-Wert: 0,20 (Kieselgel auf Aluminiumfolie Merck 5562, Laufmittel Toluol/Essigester 6/1)

[0085] Die in den folgenden Tabellen aufgeführten Beispiele werden in Analogie zu Beispiel 27 hergestellt:

Beispiel 40

2-Methyl-3-(4-toluolsulfonyl)-aminomethyl-1,3,4,5-tetra­hydro-1-benz-[c,d]-indolpropionsäure

[0086] 

[0087] 4,38 g (0,0095 mol) 1-(2-Cyanethyl)-3-[N-(2-cyanethyl)-­N-(4-toluolsulfonyl)-aminomethyl]-2-methyl-1,3,4,5-te­trahydro-benz-[c,d]-indol werden mit 15 g Kaliumhydroxid und 85 ml Wasser versetzt und 6 Stunden unter Rückfluß kräftig gerührt. Der Ansatz wird anschließend unter Eis­kühlung mit 6 N Salzsäure sauer gestellt und danach 3mal mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organi­schen Phasen werden 1 mal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit Toluol unter Rühren zur Kristal­lisation gebracht. Es wird abgesaugt, mit Toluol und n-­Pentan gewaschen und im Hochvakuum bei 50°C getrocknet.
Ausbeute: 4,05 g (100 % der Theorie)
Schmelzpunkt: 154°C
R_f-Wert: 0,54 (Kieselgel auf Aluminiumfolie Merck 5562, Laufmittel Toluol/Ethanol 3/1)

[0088] Die in den folgenden Tabellen aufgeführten Beispiele wurden in Analogie zu Beispiel 40 hergestellt:

Anwendungsbeispiel 53

[0089] Zur Bestimmung der thrombozytenaggregationshemmenden Wirkung wurde Blut von gesunden Probanden beiderlei Geschlechts verwendet. Als Antikoagulans wurden einem Teil 3,8%iger wäßriger Natriumzitratlösung 9 Teile Blut zugemischt. Mittels Zentrifugation erhält man aus diesem Blut plättchenreiches Zitratplasma (PRP) (Jürgens/­Beller, Klinische Methoden der Blutgerinnungsanalyse; Thieme Verlag, Stuttgart, 1959).

[0090] Für diese Untersuchungen wurden 0,8 ml PRP und 0,1 ml der Wirkstofflösung bei 37°C im Wasserbad vorinkubiert. Anschließend wurde die Thrombozytenaggregation nach der turbidometrischen Methods (Born, G.V.R., J. Physiol. (London), 162, 67, 1962) im Aggregometer bei 37°C be­stimmt (Therapeutische Berichte 47, 80-86, 1975). Hierzu wurde die vorinkubierte Probe mit 0,1 ml Kollagen, einem aggregationsauslösenden Agens, versetzt. Die Veränderung der optischen Dichte in der Probe der PRP wurde während einer Zeitdauer von 6 Minuten aufgezeichnet und der Aus­schlag nach 6 Minuten bestimmt. Hierzu wird die prozen­tuale Hemmung gegenüber der Kontrolle errechnet. Als Grenzkonzentration wird der Bereich der minimal effektiven Konzentration angegeben.
Die Grenzkonzentrationen liegen zwischen 0,003 - 10 mg/l
Zum Beispiel 18 als Beispiel:
EC = 0,01 - 0,003 mg/l.

Ansprüche

1. Tetrahydro-1-benz-[c,d]-indolpropionsäure-sulfon­amide der Formel

in welcher
R¹ - für Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Carboxy, Alkoxycarbonyl steht oder
- für eine Gruppe -S(O)_nR³, -NR⁴R⁵ oder -OR⁶ steht,
worin
R³ - Alkyl oder Aryl bedeutet,
R⁴ und R⁵ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Alkyl, Aryl oder Aralkyl bedeuten,
R⁶ - Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Aralkyl oder Trifluormethyl bedeutet,
und
n - eine Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet,
oder
R¹ - für Alkyl, Alkenyl oder Cycloalkyl steht, das gegebenenfalls durch Carboxy, Alkoxycarbonyl, Halogen, Hydroxy, Alkoxy, Alkylthio oder Cyano substituiert ist,
R² - für Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen steht, das bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluor­methoxy, Trifluormethylthio, Alkyl, Carboxy­alkyl, Alkoxycarbonylalkyl, Alkoxy, Alkylthio, Hydroxy, Carboxy, Alkoxycarbonyl, Phenyl, Phenoxy, Benzyloxy, Benzylthio oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁴R⁵ substituiert ist,
worin
R⁴ und R⁵ die oben angegebene Bedeutung haben,
R⁷ - für Wasserstoff, Alkyl oder Cycloalkyl steht,
und deren Salze.

2. Tetrahydro-1-benz-[c,d]-indolpropionsäure-sulfon­amide nach Anspruch 1,
worin
R¹ - für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Trifluor­methyl, Carboxy, oder Niederalkoxycarbonyl steht,
oder
- für eine Gruppe -S(O)_nR³, -NR⁴R⁵ oder -OR⁶ steht,
worin
R³ - Niederalkyl oder Phenyl bedeutet,
R⁴ und R⁵ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Niederalkyl, Phenyl oder Benzyl bedeuten,
R⁶ - Wasserstoff, Niederalkyl, Phenyl, Benzyl oder Trifluormethyl bedeutet,
und
n - eine Zahl 0 oder 2 bedeutet,
oder
R¹ - für Niederalkyl, Niederalkenyl, Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl steht, das gege­benenfalls durch Carboxy, Niederalkoxy, Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Niederalkoxycarbonyl, Niederalkylthio oder Cyano substituiert ist,
R² - für Phenyl oder Naphthyl steht, das bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Trifluormethyl, Trifluor­methoxy, Trifluormethylthio, Niederalkyl, Carboxymethyl, Carboxyethyl, Methoxycarbonyl­methyl, Methoxycarbonylmethyl, Ethoxycarbonyl­methyl, Methoxycarbonylethyl, Niederalkoxy, Niederalkylthio, Hydroxy, Carboxy, Nieder­alkoxycarbonyl, Phenyl, Phenoxy, Benzyloxy, Benzylthio
oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁴R⁵ sub­stituiert ist
worin
R⁴ und R⁵ die oben angegebene Bedeutung haben,
R⁷ - für Wasserstoff, Niederalkyl, Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl steht,
und deren Salze.

3. Tetrahydro-1-benz-[c,d]-indolpropionsäure-sulfon­amide nach den Ansprüchen 1 und 2,
worin
R¹ - für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Trifluor­methyl, Methylthio, Ethylthio, Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, Phenylthio, Phenylsulfonyl, Amino, Dimethylamino, Diethylamino steht,
oder
- für eine Gruppe -OR⁶ steht,
worin
R⁶ - Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Phenyl oder Benzyl bedeutet
oder
- für Methyl, Ethyl, Propyl oder Isopropyl steht,
R² - für Phenyl oder Naphthyl steht, das bis zu 2fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Trifluormethyl, Trifluor­methoxy, Methyl, Ethyl, Propyl, Methoxy, Eth­oxy, Propoxy, Methylthio, Hydroxy, Methoxy­carbonyl, Ethoxycarbonyl, Phenyl, Dimethyl­amino oder Diethylamino substituiert ist,
R⁷ - für Wasserstoff oder Methyl steht,
und deren Salze.

4. Tetrahydro-1-benz-[c,d]-indolpropionsäure-sulfon­amide nach den Ansprüchen 1 bis 3 zur therapeuti­schen Behandlung.

5. Verfahren zur Herstellung von Tetrahydro-1-benz-­[c,d]-indolpropionsäure-sulfonamide der Formel

in welcher
R¹ - für Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Carboxy, Alkoxycarbonyl steht oder
- für eine Gruppe -S(O)_nR³, NR⁴R⁵ oder -OR⁶ steht
worin
R³ - Alkyl oder Aryl bedeutet,
R⁴ und R⁵ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Alkyl, Aryl oder Aralkyl bedeuten,
R⁶ - Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Aralkyl oder Trifluormethyl bedeutet,
und
n - eine Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet,
oder
R¹ - für Alkyl, Alkenyl oder Cycloalkyl steht, das gegebenenfalls durch Carboxy, Alkoxycarbonyl, Halogen, Hydroxy, Alkoxy, Alkylthio oder Cyano substituiert ist,
R² - für Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen steht, das bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluor­methoxy, Trifluormethylthio, Alkyl, Carboxy­alkyl, Alkoxycarbonylalkyl, Alkoxy, Alkylthio, Hydroxy, Carboxy, Alkoxycarbonyl, Phenyl, Phenoxy, Benzyloxy, Benzylthio oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁴R⁵ substituiert ist,
worin
R⁴ und R⁵ die oben angegebene Bedeutung haben,
R⁷ - für Wasserstoff, Alkyl oder Cycloalkyl steht,
und deren Salze,
dadurch gekennzeichnet, daß man Tetrahydro-1-benz-­[c,d]-indol-sulfonamide der Formel

in welcher
R¹, R² und R⁷ die oben angegebene Bedeutung haben,
mit Acrylnitril der Formel (V)
H₂C = CH-CN      (V)
in Gegenwart eines inerten Lösemittels, gegebe­nenfalls in Gegenwart einer Base zu den Verbin­dungen der allgemeinen Formel (VI)

in welcher
R¹, R² und R⁷ die oben angegebene Bedeutung haben
umsetzt
und die N,N′-Biscyanoethylverbindungen (VI) an­schließend verseift.

6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß es im Temperaturbereich von 0 bis 150°C durch­geführt wird.

7. Tetrahydro-1-benz-[c,d]-indol-sulfonamide der For­mel

in welcher
R¹ - für Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Carboxy, Alkoxycarbonyl steht oder
- für eine Gruppe -S(O)_nR³, -NR⁴R⁵ oder -OR⁶ steht,
worin
R³ - Alkyl oder Aryl bedeutet,
R⁴ und R⁵ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Alkyl, Aryl oder Aralkyl bedeuten,
R⁶ - Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Aralkyl oder Trifluormethyl bedeutet,
und
n - eine Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet,
oder
R¹ - für Alkyl, Alkenyl oder Cycloalkyl steht, das gegebenenfalls durch Carboxy, Alkoxycarbonyl, Halogen, Hydroxy, Alkoxy, Alkylthio oder Cyano substituiert ist,
R² - für Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen steht, das bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluor­methoxy, Trifluormethylthio, Alkyl, Carboxy­alkyl, Alkoxycarbonylalkyl, Alkoxy, Alkylthio, Hydroxy, Carboxy, Alkoxycarbonyl, Phenyl, Phenoxy, Benzyloxy, Benzylthio oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁴R⁵ substituiert ist,
worin
R⁴ und R⁵ die oben angegebene Bedeutung haben,
R⁷ - für Wasserstoff, Alkyl oder Cycloalkyl steht,
und deren Salze.

8. Verfahren zur Herstellung von Tetrahydro-1-benz-­[c,d]-indol-sulfonamide der Formel

in welcher
R¹ - für Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Carboxy, Alkoxycarbonyl steht oder
- für eine Gruppe -S(O)_nR³, -NR⁴R⁵ oder -OR⁶ steht,
worin
R³ - Alkyl oder Aryl bedeutet,
R⁴ und R⁵ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Alkyl, Aryl oder Aralkyl bedeuten,
R⁶ - Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Aralkyl oder Trifluormethyl bedeutet,
und
n - eine Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet,
oder
R¹ - für Alkyl, Alkenyl oder Cycloalkyl steht, das gegebenenfalls durch Carboxy, Alkoxycarbonyl, Halogen, Hydroxy, Alkoxy, Alkylthio oder Cyano substituiert ist,
R² - für Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen steht, das bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluor­methoxy, Trifluormethylthio, Alkyl, Carboxy­alkyl, Alkoxycarbonylalkyl, Alkoxy, Alkylthio, Hydroxy, Carboxy, Alkoxycarbonyl, Phenyl, Phenoxy, Benzyloxy, Benzylthio oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁴R⁵ substituiert ist,
worin
R⁴ und R⁵ die oben angegebene Bedeutung haben,
R⁷ - für Wasserstoff, Alkyl oder Cycloalkyl steht,
und deren Salze,
dadurch gekennzeichnet, daß man
Indole der Formel

in welcher
R¹ und R⁷ die oben angegebene Bedeutung hat
mit Sulfonsäurehalogeniden der allgemeinen Formel (VIII)
X-SO₂-R²      (VIII)
in welcher
R² - für Aryl oder Naphthyl steht, das bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Cyano, Trifluorethyl, Trifluormethoxy, Trifluorme­thylthio, Alkyl, Carboxyalkyl, Alkoxycarbonyl­alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Hydroxy, Carboxy, Alkoxycarbonyl, Phenyl, Phenoxy, Benzyloxy, Benzylthio oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁴R⁵ substituiert ist,
worin
R⁴ und R⁵ die oben angegebene Bedeutung haben
und
X - für Halogen steht,
in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesen­heit einer Base
unsetzt.

9. Arzneimittel enthaltend Tetrahydro-1-benz-[c,d]-­indol-propionsäure-sulfonamide nach den Ansprüchen 1 bis 3.

10. Arzneimittel nach Anspruch 9, enthaltend 0,5 bis 90 Gew.-% Tetrahydro-1-benz-[c,d]-indolpropion­säure-sulfonamide, bezogen auf die Zubereitung.

11. Verwendung von Tetrahydro-1-benz-[c,d]-indolpro­pionsäure-sulfonamiden nach den Ansprüchen 1 bis 3 zur Behandlung von Krankheiten.

12. Verwendung nach Anspruch 11 zur Behandlung von Thrombosen, Thromboembolien, Ischämien, Asthma oder Allergien.

13. Verwendung von Tetrahydro-1-benz-[c,d]-indolpro­pionsäure-sulfonamide nach den Ansprüchen 1 bis 3 zur Herstellung von Arzneimitteln.