[0001] Die Erfindung betrifft neue Tetrahydro-1-benz-[c,d]-indolpropionsäure-sulfonamide,
Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln.
[0002] Es ist bekannt, daß Cycloalkano-(1,2-b)-indol- und N-Dihydroindolylethyl-sulfonamide
eine thrombozytenaggregationshemmende Wirkung aufweisen (DE-A 3 631 824 und 3 613
623).
[0003] Es wurden nun neue Tetrahydro-1-benz-[c,d]-indolpropionsäure-sulfonamide der allgemeinen
Formel (I)
in welcher
R¹ - für Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Carboxy, Alkoxycarbonyl steht oder
- für eine Gruppe -S(O)
nR³, -NR⁴R⁵ oder OR⁶ steht,
worin
R³ - Alkyl oder Aryl bedeutet,
R⁴ und R⁵ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Alkyl, Aryl oder Aralkyl
bedeuten,
R⁶ - Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Aralkyl oder Trifluormethyl bedeutet,
und
n - eine Zahl 0 , 1 oder 2 bedeutet,
oder
R¹ - für Alkyl, Alkenyl oder Cycloalkyl steht, das gegebenenfalls durch Carboxy,
Alkoxycarbonyl, Halogen, Hydroxy, Alkoxy, Alkylthio oder Cyano substituiert ist,
und
R² - für Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen steht, das bis zu 3fach gleich oder verschieden
durch Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkyl,
Carboxyalkyl, Alkoxycarbonylalkyl, Alkoxy, Alkylthio, Hydroxy, Carboxy, Alkoxycarbonyl,
Phenyl, Phenoxy, Benzyloxy, Benzylthio oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁴R⁵ substituiert
ist,
worin
R⁴ und R⁵ die oben angegebene Bedeutung haben,
R⁷ - für Wasserstoff, Alkyl oder Cycloalkyl steht
und deren Salze
gefunden.
[0004] Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in verschiedenen stereochemischen Formen
existieren. Sowohl die einzelnen Isomere als auch deren Mischungen sind Gegenstand
der Erfindung
[0005] Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Form ihrer Salze vorliegen. Im
allgemeinen seien hier Salze mit organischen oder anorganischen Basen genannt.
[0006] Im Rahmen der vorliegenden Erfindung werden physiologisch unbedenkliche Salze bevorzugt.
Physiologisch unbedenkliche Salze können Metall- oder Ammoniumsalze der erfindungsgemäßen
Stoffe, welche eine freie Carboxylgruppe besitzen, sein. Besonders bevorzugt sind
z. B. Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze sowie Ammoniumsalze, die abgeleitet
sind von Ammoniak oder organische Amine wie beispielsweise Ethylamin, Di- bzw. Triethylamin,
Di- bzw. Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Arginin oder Ethylendiamin.
[0007] Die erfindungsgemäßen Stoffe zeigen überraschenderweise eine thrombozytenaggregationshemmende
Wirkung und können zur therapeutischen Behandlung von Menschen und Tieren verwendet
werden.
[0008] Alkyl steht im allgemeinen für einen geradkettigen oder verzweigten Kohlenstoffrest mit
1 bis 12 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt wird Niederalkyl mit 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen.
Beispielsweise seien Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Pentyl, Isopentyl,
Hexyl, Isohexyl, Heptyl, Isoheptyl, Octyl und Isooctyl genannt.
[0009] Alkenyl steht im allgemeinen für einen geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest
mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen und einer oder mehreren, bevorzugt mit einer oder
zwei Doppelbindungen. Bevorzugt ist der Niederalkenylrest mit 2 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen
und einer Doppelbindung. Besonders bevorzugt ist ein Alkenylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen
und einer Doppelbindung. Beispielsweise seien Vinyl, Allyl, Propenyl, Isopropenyl,
Butenyl, Isobutenyl, Pentenyl, Isopentenyl, Hexenyl, Isohexenyl, Heptenyl, Isoheptenyl,
Octenyl und Isooctenyl genannt.
[0010] Cycloalkyl steht im allgemeinen für einen cyclischen Kohlenwasserstoffrest mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen.
Bevorzugt ist der Cyclopropyl-, Cyclopentan- und der Cyclohexanring. Beispielsweise
seien Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und Cyclooctyl genannt.
[0011] Alkoxy steht im allgemeinen für einen über ein Sauerstoffatom gebundenen, geradkettigen
oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt
ist Niederalkoxy mit 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen. Besonders bevorzugt ist ein
Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien Methoxy, Ethoxy, Propoxy,
Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, Pentoxy, Isopentoxy, Hexoxy, Isohexoxy, Heptoxy, Isoheptoxy,
Octoxy oder Isooctoxy genannt.
[0012] Alkylthio steht im allgemeinen für einen über ein Schwefelatom gebundenen, geradkettigen oder
verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist
Niederalkylthio mit 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen. Besonders bevorzugt ist ein Alkylthiorest
mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien Methylthio, Ethylthio, Propylthio,
Isopropylthio, Butylthio, Isobutylthio, Pentylthio, Isopentylthio, Hexylthio, Isohexylthio,
Heptylthio, Isoheptylthio, Octylthio, Isooctylthio genannt.
[0013] Aryl steht im allgemeinen für einen aromatischen Rest mit 6 bis etwa 12 Kohlenstoffatomen.
Bevorzugte Arylreste sind Phenyl, Naphthyl und Diphenyl.
[0014] Aralkyl steht im allgemeinen für über eine Alkylenkette gebundenen Arylrest mit 7 bis 16
Kohlenstoffatomen. Bevorzugt werden Aralkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im
aliphatischen Teil und 6 bis 12 Kohlenstoffatomen im aromatischen Teil. Beispielsweise
seien folgende Aralkylreste genannt: Benzyl, Naphthylmethyl, Phenethyl und Phenylpropyl.
[0015] Alkoxycarbonyl kann beispielsweise durch die Formel
-
O-Alkyl
dargestellt werden. Alkyl steht hierbei für einen geradkettigen oder verzweigten
Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt wird Niederalkoxycarbonyl
mit 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen im Alkylteil. Insbesondere bevorzugt wird ein
Alkoxycarbonyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil. Beispielsweise seien die
folgenden Alkoxycarbonylreste genannt: Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl,
Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl.
[0016] Carboxyalkyl steht im allgemeinen für einen geradkettigen oder verzweigten Kohlenstoffrest mit
1 bis 12 Kohlenstoffatomen, der durch eine Carboxygruppe substituiert ist. Bevorzugt
wird Carboxyniederalkyl mit 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien
genannt: Carboxymethyl, 1-Carboxyethyl, 1-Carboxypropyl, 1-Carboxybutyl, 1-Carboxypentyl,
1-Carboxyhexyl, 2-Carboxyethyl, 2-Carboxypropyl, 2-Carboxybutyl, 3-Carboxypropyl,
3-Carboxybutyl, 4-Carboxybutyl, 2-Carboxy-1-propyl, 1-Carboxy-1-propyl.
[0017] Alkoxycarbonylalkyl steht im allgemeinen für einen geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest
mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, der durch eine Alkoxycarbonylgruppe substituiert ist,
wobei Alkoxycarbonyl die oben angegebene Bedeutung hat. Bevorzugt ist Niederalkoxycarbonylniederalkyl
mit jeweils 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen in jedem Alkylteil.
[0018] Beispielsweise seien genannt: Methoxycarbonylmethyl, Ethoxycarbonylmethyl, Propoxycarbonylmethyl,
Butoxycarbonylmethyl, Isopropoxycarbonylmethyl, Isobutoxycarbonylmethyl, 1-Methoxycarbonylethyl,
1-Ethoxycarbonylethyl, 1-Propoxycarbonylethyl, 1-Butoxycarbonylethyl, 1-Isopropoxycarbonylethyl,
1-Isobutoxycarbonylethyl, 2-Methoxycarbo nylethyl, 2-Ethoxycarbonylethyl, 2-Propoxycarbonylethyl,
2-Butoxycarbonylethyl, 2-Isopropoxycarbonylethyl, 2-Isobutoxycarbonylethyl, 2-Methoxycarbonyl-2-propyl,
2-Ethoxycarbonyl-2-propyl, 2-Propoxycarbonyl-2-propyl, 2-Butoxycarbonyl-2-propyl,
2-Isopropoxycarbonyl-2-propyl, 2-Isobutoxycarbonyl-2-propyl, 2-Methoxycarbonyl-2-propyl,
1-Ethoxycarbonyl-2-propyl, 2-Propoxycarbonyl-2-propyl, 1-Butoxycarbonyl-2-propyl,
1-Isopropoxycarbonyl-2-propyl, 1-Isobutoxycarbonyl-2-propyl, 3-Methoxycarbonylpropyl,
3-Ethoxycarbonylpropyl, 3-Isopropoxycarbonylpyropyl, 3-Isobutoxycarbonylpropyl.
[0019] Halogen steht im allgemeinen für Fluor, Chlor, Brom oder Iod, bevorzugt für Fluor, Chlor,
Brom. Besonders bevorzugt steht Halogen für Fluor oder Chlor.
[0020] Bevorzugt werden Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
in welcher
R¹ - für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Carboxy oder Niederalkoxycarbonyl
steht, oder
- für eine Gruppe -S(O)
nR³, -NR⁴R⁵ oder OR⁶ steht,
worin
R³ - Niederalkyl oder Phenyl bedeutet,
R⁴ und R⁵ gleich oder verschieden sind und
- Wasserstoff, Niederalkyl, Phenyl oder Benzyl bedeuten,
R⁶ - Wasserstoff, Niederalkyl, Phenyl, Benzyl oder Trifluormethyl bedeutet,
und
n - eine Zahl 0 oder 2 bedeutet
oder
R¹ - für Niederalkyl, Niederalkenyl, Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl steht,
das gegebenenfalls durch Carboxy, Niederalkoxy, Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Niederalkoxycarbonyl,
Niederalkylthio oder Cyano substituiert ist,
und
R² - für Phenyl oder Naphthyl steht, das bis zu 3fach gleich oder verschieden durch
Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Niederalkyl,
Carboxymethyl, Carboxyethyl, Methoxycarbonylmethyl, Methoxycarbonylmethyl, Ethoxycarbonylmethyl,
Methoxycarbonylethyl, Niederalkoxy, Niederalkylthio, Hydroxy, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl,
Phenyl, Phenoxy, Benzyloxy, Benzylthio oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁴R⁵ substituiert
ist,
worin
R⁴ und R⁵ die oben angegebene Bedeutung haben,
R⁷ - für Wasserstoff, Niederalkyl, Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl steht,
und deren Salze.
[0021] Besonders bevorzugt sind solche Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welcher
R¹ - für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Methylthio, Ethylthio, Methylsulfonyl,
Ethylsulfonyl, Phenylthio, Phenylsulfonyl, Amino, Dimethylamino, Diethylamino steht,
oder
- für eine Gruppe -OR⁶ steht,
worin
R⁶ - Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Phenyl oder Benzyl bedeutet
oder
- für Methyl, Ethyl, Propyl oder Isopropyl steht,
R² - für Phenyl oder Naphthyl steht, das bis zu 2fach gleich oder verschieden durch
Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Methyl, Ethyl, Propyl,
Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Methylthio, Hydroxy, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Phenyl,
Dimethylamino oder Diethylamino substituiert ist,
R⁷ - für Wasserstoff oder Methyl steht,
und deren Salze.
[0022] Ganz besonders bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind solche, in
denen
R¹ - Wasserstoff oder Fluor bedeutet
R² - für Phenyl oder Naphthyl steht, das durch Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Methoxy
oder Phenyl substituiert ist,
R⁷ - für Methyl steht,
und deren Salze.
[0023] Beispielhaft seien folgende genannt:
2-Methyl-3-(benzolsulfonyl)-aminomethyl-1,3,4,5-tetrahydro-1-benz-[c,d]-indolpropionsäure
2-Methyl-3-(4-fluorbenzolsulfonyl)-aminomethyl-1,3,4,5-tetrahydro-1-benz-[c,d]-indolpropionsäure
2-Methyl-3-(4-brombenzolsulfonyl)-aminomethyl-1,3,4,5-tetrahydro-1-benz-[c,d]-indolpropionsäure
2-Methyl-3-(4-chlorbenzolsulfonyl)-aminomethyl-1,3,4,5-tetrahydro-1-benz-[c,d]-indolpropionsäure
2-Methyl-3-(4-toluolsulfonyl)-aminomethyl-1,3,4,5-tetrahydro-1-benz-[c,d]-indolpropionsäure
2-Methyl-3-(4-methoxybenzolsulfonyl)-aminomethyl-1,3,4,5-tetrahydro-1-benz-[c,d]-indolpropionsäure
2-Methyl-3-(1-naphthylsulfonyl)-aminomethyl-1,3,4,5-tetrahydro-1-benz-[c,d]-indolpropionsäure
(Na-Salz).
[0024] Es wurde ein Verfahren zur Herstellung von Tetrahydro-1-benz-[c,d]-indolpropionsäure-sulfonamiden
der allgemeinen Formel (I)
in welcher
R¹, R² und R⁷ die oben angegebene Bedeutung haben,
gefunden, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man Tetrahydro-1-benz-[c,d]-indol-sulfonamid-Verbindungen
der allgemeinen Formel (IV)
in welcher
R¹, R² und R⁷ die oben angegebene Bedeutung haben,
mit Acrylnitril der Formel (V)
H₂C = CH-CN (V)
in Gegenwart eines inerten Lösemittels, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base zu
den Verbindungen der allgemeinen Formel (VI)
in welcher
R¹, R² und R⁷ die oben angegebene Bedeutung haben
umsetzt
und die N,N′-Biscyanoethylverbindungen (VI) anschließend verseift.
[0025] Das erfindungsgemäße Verfahren kann durch das folgende Formelschema erläutert werden:
[0026] Lösungsmittel für das erfindungsgemäße Verfahren können inerte organische Lösungsmittel
sein, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören bevorzugt
Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol oder Isopropanol, Ether wie Diethylether,
Tetrahydrofuran, Dioxan, Glykolmono- oder -dimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol,
Toluol, Xylol, Cyclohexan, Hexan oder Erdölfraktionen, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid,
Hexamethylphosphorsäuretriamid, Essigester oder Pyridin. Ebenso ist es möglich, Gemische
der genannten Lösungsmittel zu verwenden.
[0027] Basen für das erfindungsgemäße Verfahren können übliche basische Verbindungen sein.
Hierzu gehören vorzugsweise Alkali- und Erdalkalihydroxide wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid,
Kaliumhydroxid oder Bariumhydroxid, Alkalihydride wie Natriumhydrid, Alkali- oder
Erdalkalicarbonate wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, oder Alkalialkoholate wie
beispielsweise Natriummethanolat oder -ethanolat, Kaliummethanolat- oder -ethanolat
oder Kalium-tert.-butylat, oder organische Amine wie Benzyltrimethylammoniumhydroxid,
Tetrabutylammoniumhydroxid, Pyridin, Triethylamin oder N-Methylpiperidin.
[0028] Das erfindungsgemäße Verfahren wird im allgemeinen in einem Temperaturbereich von
0°C bis 150°C, bevorzugt von 20°C bis 100°C, durchgeführt.
[0029] Das erfindungsgemäße Verfahren wird im allgemeinen bei Normaldruck durchgeführt.
Es ist aber auch möglich, das Verfahren bei Unterdruck oder bei Überdruck durchzuführen
(z.B. in einem Bereich von 0,5 bis 5 bar).
[0030] Im allgemeinen setzt man 2 bis 20 Mol, bevorzugt 2 bis 10 Mol Acrylnitril bezogen
auf 1 Mol [Arylsulfonaminoalkyl]-1,3,4,5-tetrahydro-benz-[c,d]-indol ein.
[0031] Die Verseifung der N,N′-Bis-cyanoethylverbindungen erfolgt in an sich bekannter Weise
in Gegenwart von Basen, wie Alkali- oder Erdalkalihydroxiden oder -alkanolat, in
inerten Lösungsmitteln wie Wasser oder Alkoholen. Bevorzugt werden als Basen Natrium-,
Kalium- oder Bariumhydroxid, Natriummethanolat, Kaliummethanolat, Natriumethanolat
oder Kaliumethanolat, bevorzugt in Wasser oder Methanol, Ethanol, Propanol oder Isopropanol
oder in Gemischen dieser Lösungsmittel eingesetzt.
[0032] Im allgemeinen setzt man 1 bis 100 Mol, bevorzugt 2 bis 50 Mol Base, bezogen auf
1 Mol N,N′-Biscyanoethylverbindung ein.
[0033] Die Verseifung wird in einem Temperaturbereich von 0°C bis 100°C, bevorzugt von 20°C
bis 80°C durchgeführt.
[0034] Die Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) sind neu. Es wurde ebenfalls ein Verfahren
zur Herstellung gefunden, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man Indole der allgemeinen
Formel (VII)
in welcher
R¹ und R⁷ - die oben angegebene Bedeutung haben
mit Sulfonsäurehalogeniden der allgemeinen Formel (VIII)
X-SO₂-R² (VIII)
in welcher
R² - die oben angegebene Bedeutung hat
und
X - für Halogen steht,
in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base
umsetzt.
[0035] Die Reaktion kann durch folgendes Formelschema erläutert werden:
[0036] Lösungsmittel für das erfindungsgemäße Verfahren können hier inerte organische Lösungsmittel
sein, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören bevorzugt
Alkohole, wie beispielsweise Methanol, Ethanol, n-Propanol, iso-Propanol, Glykol,
Ether wie beispielsweise Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykolmono- oder -dimethylether,
Halogenkohlenwasserstoffe wie Di-, Tri- oder Tetrachlormethan, Dichlorethylen, Trichlorethylen,
Essigester, Toluol, Acetonitril, Eisessig, Hexamethylphosphorsäuretriamid, Pyridin
und Aceton. Selbstverständlich ist es möglich, Gemische der Lösungsmittel einzusetzen.
[0037] Basen für das erfindungsgemäße Verfahren können übliche basische Verbindungen sein.
Hierzu gehören vorzugsweise Alkali- und Erdalkalihydroxide wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid,
Kaliumhydroxid oder Bariumhydroxid, Alkalihydride wie Natriumhydrid, Alkali- oder
Erdalkalicarbonate wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, oder Alkalialkoholate wie
beispielsweise Natriummethanolat oder -ethanolat, Kaliummethanolat- oder -ethanolat
oder Kalium-tert.-butylat, oder organische Amine wie Benzyltrimethylammoniumhydroxid,
Tetrabutylammoniumhydroxid, Pyridin, Triethylamin oder N-Methylpiperidin.
[0038] Das erfindungsgemäße Verfahren wird im allgemeinen in einem Temperaturbereich von
0°C bis 150°C, bevorzugt bei 25 - 40°C, durchgeführt.
[0039] Das erfindungsgemäße Verfahren wird im allgemeinen bei Normaldruck durchgeführt.
Es ist aber auch möglich, das Verfahren bei Unterdruck oder bei Überdruck durchzuführen
(z. B. in einem Bereich von 0,5 bis 5 bar).
[0040] Im allgemeinen setzt man 1 bis 5 Mol, bevorzugt 1 bis 2 Mol, besonders bevorzugt
1 Mol Sulfonsäurehalogenid, bezogen auf 1 Mol des 3-(1-Aminoalkyl)-1,3,4,5-tetrahydrobenz-[c,d]-indols
ein.
[0041] Als Sulfonsäurehalogenide können beispielsweise erfindungsgemäß verwendet werden:
Benzolsulfonylchlorid
4-Fluorbenzolsulfonylchlorid
4-Brombenzolsulfonylchlorid
4-Chlorbenzolsulfonylchlorid
4-Toluolsulfonylchlorid
4-Methoxybenzolsulfonylchlorid
1-Naphthylsulfonylchlorid
[0042] Die Verbindungen der allgemeinen Formel (VII) sind bekannt oder können nach bekannter
Methode hergestellt werden (NL-A 6 409 079).
[0043] Die Sulfonsäurehalogenide der allgemeinen Formel (VIII) und Acrylnitril der Formel
(V) sind bekannt [Houben-Weyls "Methoden der organischen Chemie", Band IX, S. 407
ff. und S. 547 ff. (1959)].
[0044] Die neuen Tetrahydro-1-benz-[c,d]-indolpropionsäure-sulfonamide bzw. deren Salze
können als Wirkstoffe in Arzneimitteln eingesetzt werden. Die Wirkstoffe weisen eine
thrombozytenaggregationshemmende und Thromboxan A₂-antagonistische Wirkung auf. Sie
können bevorzugt zur Behandlung von Thrombosen, Thromboembolien, Ischämien, als Antiasthmatika
und als Antiallergika eingesetzt werden. Die neuen Wirkstoffe können in an sich bekannter
Weise unter Verwendung inerter nichttoxischer, pharmazeutisch geeigneter Trägerstoffe
oder Lösungsmittel in die üblichen Formulierungen überführt werden, wie Tabletten,
Kapseln, Dragees, Pillen, Granulate, Aerosole, Sirupe, Emulsionen, Suspensionen und
Lösungen. Hierbei soll die therapeutisch wirksame Verbindung jeweils in einer Konzentration
von etwa 0,5 bis 90 Gew.-%, bevorzugt von 5 bis 70 Gew.-%, bezogen auf die Zubereitung,
vorliegen, die ausreichend ist, um den angegebenen Dosierungsspielraum zu erreichen.
[0045] Die Formulierungen werden beispielsweise hergestellt durch Verstrecken der Wirkstoffe
mit Lösungsmitteln und/oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln
und/oder Dispergiermitteln, wobei z.B. im Fall der Benutzung von Wasser als Verdünnungsmittel
gegebenenfalls organische Lösungsmittel als Hilfslösungsmittel verwendet werden
können.
[0046] Als Hilfsstoffe seien beispielsweise aufgeführt:
Wasser, nichttoxische organische Lösungsmittel wie Paraffine (z. B. Erdölfraktionen),
pflanzliche Öle (z. B. Erdnuß/Sesamöl), Alkohole (z. B. Ethylalkohol, Glycerin),
Glykole (z.B. Propylenglykol, Propylethylenglykol), feste Trägerstoffe, wie z.B.
natürliche Gesteinsmehle (z.B. Kaoline, Tonerden, Talkum, Kreide), synthetische Gesteinsmehle
(z.B. hochdisperse Kieselsäure, Silikate), Zucker (z.B. Rohr-, Milch- und Traubenzucker),
Emulgiermittel (z.B. Polyoxyethylen-Fettsäureester, Polyoxyethylen-Fettalkohol-Ether,
Alkylsulfonate und Arylsulfonate), Dispergiermittel (z.B. Lignin-Sulfitablaugen,
Methylcellulose, Stärke und Polyvinylpyrrolidon) und Gleitmittel (z.B. Magnesiumstearat,
Talkum, Stearinsäure und Natriumlaurylsulfat).
[0047] Die Applikation kann in üblicher Weise erfolgen, vorzugsweise oral oder parenteral,
insbesondere perlingual oder intravenös. Im Falle der oralen Anwendung können Tabletten
selbstverständlich außer den genannten Trägerstoffen auch Zusätze, wie Natriumcitrat,
Calciumcarbonat und Dicalciumphosphat zusammen mit verschiedenen Zuschlagstoffen,
wie Stärke, vorzugsweise Kartoffelstärke, Gelatine und dergleichen enthalten. Weiterhin
können Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum zum Tablettieren
mitverwendet werden. Im Falle wäßriger Suspensionen und/oder Elixieren, die für orale
Anwendungen gedacht sind, können die Wirkstoffe außer den obengenannten Hilfsstoffen
mit verschiedenen Geschmacksaufbesserern oder Farbstoffen versetzt werden.
[0048] Für den Fall der parenteralen Anwendung können Lösungen der Wirkstoffe unter Verwendung
geeigneter flüssiger Trägermaterialien eingesetzt werden.
[0049] Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei intravenöser Applikation
Mengen von etwa 0,001 bis 1 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,01 bis 0,5 mg/kg Körpergewicht
zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen. Bei oraler Applikation beträgt
die Dosierung im allgemeinen etwa 0,01 bis 20 mg/kg, vorzugsweise 0,1 bis 10 mg/kg
Körpergewicht.
[0050] Es kann aber gegebenenfalls vorteilhaft sein, von den genannten Mengen abzuweichen,
und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht bzw. der Art des Applikationsweges, vom
individuellen Verhalten gegenüber dem Medikament, der Art von dessen Formulierung
und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es
in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorge nannten Mindestmenge
auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden
muß. Im Fall der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in
mehrere Einzelgaben über den Tag zu verteilen.
[0051] Die erfindungsgemäßen Tetrahydro-1-benz-[c,d]-indolpropionsäuresulfonamide können
sowohl in der Humanmedizin als auch in der Veterinärmedizin angewendet werden.
Herstellungs- und Anwendungsbeispiele
Beispiel 1
2-Methyl-indol-3-succinsäure
[0052]
[0053] Eine Mischung aus 13,1 g (0,1 mol) 2-Methylindol und 11,6 g (0,1 mol) Maleinsäure
werden solange auf einem Wasserbad erhitzt, bis sie sich verfestigt. Danach wird 30
Min. stehen gelassen. Anschließend wird eine Lösung aus 11,3 g (0,2 mol) Kaliumhydroxid
in 200 ml Wasser hinzugefügt und die Mischung 30 Min. unter Rühren erhitzt. Nach
dem Abkühlen wird die Lösung mit Ether extrahiert und mit Aktivkohle behandelt, filtriert,
gekühlt und mit HCl angesäuert. Danach wird der Rückstand abfiltriert und mit Wasser
gewaschen.
Fp.: 210-211° C (Zersetzung)
DC: CHCl₃/CH₃OH = 3:1, Kieselgel auf Alufolie/Merck 5562
R
f = 0,32
Ausbeute: 17,2 g (69,6 % d.Th.)
Beispiel 2
5-Fluor-2-methyl-indol-3-bernsteinsäure
[0054]
[0055] Die Titelverbindung wurde analog der Vorschrift von Beispiel 1 hergestellt.
Fp.: 220°C
DC : CHCl₃/CH₃OH = 3 : 1, Kieselgel auf Alufolie/Merck 5562
R
f = 0,21
Ausbeute: 57,1 %
Beispiel 3
1-Acetyl-2-methyl-3-indolsuccinanhydrid
[0056]
[0057] Eine Mischung aus 24,7 g (0,1 mol) 2-Methyl-3-indolsuccinsäure, 200 ml Isopropenylacetat
und 2 g (0,011 mol) p-Toluolsulfonsäuremonohydrat wird 30 Min. unter Rückfluß erhitzt.
Das Aceton wird durch Destillation langsam entfernt. Die Lösung wird im Vakuum eingeengt
und der Rückstand aus 60 ml Essigsäure und 15 ml Essigsäureanhydrid kristallisert.
Fp.: 192-193°C
DC: CHCl₃/CH₃OH: 3:1, Kieselgel auf Alufolie/Merck 5562
R
f = 0,71
Ausbeute: 12,1 g (44,6 % d.Th.)
Beispiel 4
1-Acetyl-5-fluor-2-methyl-3-indolsuccinanhydrid
[0058]
[0059] Die Titelverbindung wurde analog der Vorschrift von Beispiel 3 hergestellt.
Fp.: 178°C
DC : CHCl₃/CH₃OH = 3 : 1, Kieselgel auf Alufolie/Merck 5562
R
f = 0,65
Ausbeute: 47,6 %
Beispiel 5
1-Acetyl-2-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-5-oxo-benz-[c,d]-indol-3-carbonsäure
[0060]
[0061] 2,71 g (0,01 mol) der Verbindung aus Beispiel 3 werden in 60 ml warmem Ethylendichlorid
gelöst. Die Lösung wird unter Rühren gekühlt, bis sich eine feine Suspension zeigt.
Zu einer Suspension von 60 ml Anhydrid in 60 ml Ethylendichlorid werden bei Raumtemperatur
6,67 g (0,05 mol) Aluminiumchlorid zugefügt. Die Lösung wird 4 h auf 40°C erhitzt,
gekühlt und mit 50 ml 2 N HCl versetzt. Der Rückstand wird abfiltriert, mit Wasser
gewaschen und in warmem Aceton gelöst. Die Lösung wird mit Aktivkohle behandelt und
durch Kühlung kristallisiert.
Fp.: 215-217°C
DC: CHCl₃/CH₃OH = 3:1, Kieselgel auf Alufolie/Merck 5562
R
f = 0,50
Ausbeute: 0,75 g (27,7 %)
Beispiel 6
1-Acetyl-6-fluor-2-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-5-oxo-benz-[c,d]-indol-3-carbonsäure
[0062]
[0063] Die Titelverbindung wurde analog der Vorschrift von Beispiel 5 aus 0,27 (0,01 mol)
der Verbindung aus Beispiel 4 hergestellt.
Fp.: 248°C (Zersetzung)
DC : CHCl₃/CH₃OH = 3 : 1, Kieselgel auf Alufolie/Merck 5562
R
f = 0,36
Ausbeute: 82,4 %
Beispiel 7
2-Methyl-1,3,4,5-tetrahydro-5-oxobenz-[c,d]-indol-3-carbonsäure
[0064]
[0065] Eine Lösung aus 1 g (0,0037 mol) der Verbindung aus Beispiel 5 und 50 ml 0,2 N NaOH
wird 3 h bei Raumtemperatur stehen gelassen und danach mit verdünnter Salzsäure angesäuert.
Das ausgefallene Produkt wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus verdünnter
Essigsäure umkristallisiert.
Fp.: 235-239°C
DC: CHCl₃/CH₃OH = 3:1, Kieselgel auf Alufolie/Merck 5562
R
f: 0,50
Ausbeute: 0,60 g (71,4 % d.Th.)
Beispiel 8
2-Methyl-1,3,4,5-tetrahydrobenz-[c,d]-indol-3-carbonsäure
[0066]
[0067] 22,9 g (0,1 mol) der Verbindung aus Beispiel 7 und 0,5 Mol Hydrazinhydrat (85 %-Lösung)
werden bei Raumtemperatur zu einer gekühlten Lösung von NaOH (0,5 mol) in 250 ml
Diethylenglykol gegeben. Die Mischung wird 20 Min. unter Rückfluß erhitzt, gekühlt,
mit 500 ml Wasser verdünnt und mit Ether extrahiert.
[0068] Die wäßrige Lösung wird in einem Eisbad gekühlt, mit HCl konz. angesäuert und mit
Ether extrahiert. Die etherische Lösung wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat
getrocknet und im Vakuum eingeengt.
[0069] Der Rückstand wird in Chloroform gelöst und mit Aktivkohle behandelt; diese wird
anschließend abfiltriert und die Lösung eingeengt und gekühlt. Das Produkt fällt in
gelben Plättchen aus.
Fp.: 103°C
DC: Toluol/C₂H₅OH = 3:1, Kieselgel auf Alufolie/Merck 5562
R
f: 0,53
Ausbeute: 14,2 g (66,0 % d.Th.)
Beispiel 9
6-Fluor-2-methyl-1,2,4,5-tetrahydrobenz-[c,d]-indol-3-carbonsäure
[0070]
[0071] Die Titelverbindung wird analog der Vorschrift von Beispiel 8 mit 22,9 g (0,1 mol)
der Verbindung aus Beispiel 6 hergestellt.
Fp.: 190°C
DC : Toluol/Ethanol = 3 : 1, Kieselgel auf Alufolie/Merck 5562
R
f : 0,55
Ausbeute: 53,8 %
Beispiel 10
2-Methyl-1,3,4,5-tetrahydrobenz-[c,d]-indol-3-carbonsäureamid
[0072]
[0073] 4,30 g (0,02 mol) der Verbindung aus Beispiel 8 werden in 50 ml Tetrahydrofuran abs.
gelöst und mit 3,89 g (0,024 mol) N,N′-Carbonyldiimidazol versetzt. Es wird über Nacht
gerührt, eingeengt und der Rückstand in Methylenchlorid aufgenommen. Danach wird
2 mal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, eingeengt und der Rückstand
in 50 ml Tetrahydrofuran abs. gelöst. Anschließend wird mit 20 ml 5 N methanolischer
Ammoniak-Lösung versetzt. Es wird 2 h bei Raumtemperatur gerührt, eingeengt und
das Produkt aus Essigester kristallisiert.
Fp.: 218°C
DC = CH₂Cl₂/Essigester 1:1, Kieselgel auf Alufolie/Merck 5562
R
f = 0,21
Ausbeute: 3,50 g (81,8 % d.Th.)
Beispiel 11
6-Fluor-2-methyl-1,3,4,5-tetrahydrobenz-[c,d]-indol-3-carbonsäureamid
[0074]
[0075] Die Titelverbindung wird analog der Vorschrift von Beispiel 10 aus 4,30 g (0,02
mol) der Verbindung aus Beispiel 9 hergestellt.
Fp.: 230°C
DC : CH₂Cl₂/Essigester 1 : 1, Kieselgel auf Alufolie/Merck 5562
R
f : 0,20
Ausbeute: 68,8 %
Beispiel 12
3-Aminomethyl-2-methyl-1,3,4,5-tetrahydrobenz-[c,d]-indol
[0076]
[0077] 3,21 g (0,015 mol) der Verbindung aus Beispiel 10 werden in 70 ml Tetrahydrofuran
abs. suspendiert. Dann tropft man bei Raumtemperatur 30 ml einer 1-molaren (0,03 mol)
Lithiumaluminiumhydrid-Lösung in Tetrahydrofuran, zu. Danach wird 2 h bei Rückflußtemperatur
gerührt, unter Eiskühlung tropfenweise mit 20 ml Essigester, 2 ml Wasser und 4 ml
KOH (15 %ig) versetzt und 30 Min. gerührt. Die Salze werden abfiltriert. Nach dem
Einengen wird der Rückstand in Methylenchlorid aufgenommen, mit Wasser gewaschen,
getrocknet und wieder eingedampft. Der Rückstand wird mit Hilfe der Flash-Chromatographie
an Kieselgel 60-Merck (CH₂Cl₂/Essigester 1:1, CH₂Cl₂/CH₃OH 1:1) gereinigt.
gelbbraunes Harz
DC = CH₂Cl₂/CH₃OH 1:1, Kieselgel auf Alufolie/Merck 5562
R
f = 0,16
Ausbeute: 2,80 g (93 % d.Th.)
Beispiel 13
3-Aminomethyl-6-fluor-2-methyl-1,3,4,5-tetrahydrobenz-[c,d]-indol
[0078]
[0079] Die Titelverbindung wurde analog der Vorschrift von Beispiel 12 aus 3,21 g (0,015
mol) der Verbindung aus Beispiel 11 hergestellt.
Fp.: 230°C
DC: CH₂Cl₂/Essiigester 1 : 1, Kieselgel auf Alufolie/Merck 5562
R
f = 0,20
Ausbeute: 68,8 %
Beispiel 14
2-Methyl-3-(4-toluolsulfonyl)-aminomethyl-1,3,4,5-tetrahydro-benz-[c,d]-indol
[0080]
[0081] 3,00 g (0,015 mol) 3-Aminomethyl-2-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-benz-[c,d]-indol und
5 ml Triethylamin werden in 100 ml Methylenchlorid gelöst. Danach werden 2,86 g (0,015
mol) p-Toluolsulfonsäurechlorid gelöst und in 40 ml Methylenchlorid innerhalb 30 Minuten
zugetropft. Es wird 2 Stunden bei Raumtemperatur nachgerührt. Das Reaktionsgemisch
wird mit 1 N Salzsäure, dann mit Wasser ausgeschüttelt. Die organische Phase wird
über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Den erhaltenen Rückstand
bringt man mit Isopropanol zur Kristallisation. Der Niederschlag wird abgesaugt,
mit Isopropanol und Diethylether gewaschen und im Hochvakuum bei 50°C getrocknet.
Ausbeute: 3,96 g (74,7 % der Theorie)
Schmelzpunkt: 211°C
R
f-Wert: 0,48 (Kieselgel auf Aluminiumfolie Merck 5562, Laufmittel Toluol/Essigester
3/1)
[0082] Die in den folgenden Tabellen aufgeführten Beispiele wurden in Analogie zu Beispiel
14 hergestellt.
Beispiel 27
1-(2-Cyanethyl)-3-[N-(2-cyanethyl)-N-(4-toluolsulfonyl)-aminomethyl]-2-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-benz-[c,d]-indol
[0083]
[0084] 3,86 g (0,011 mol) 2-Methyl-3-(4-toluolsulfonyl)-aminomethyl-1,3,4,5-tetrahydro-benz-[c,d]-indol
werden in 50 ml absolutem 1,4-Dioxan gelöst und nacheinander, mit 4 ml Acrylnitril
und 4 Tropfen Benzyltrimethylammoniumhydroxidlösung (40 %ig in Methanol) versetzt.
Es wird 3 Stunden bei 80°C nachgerührt. Der Ansatz wird nach Abdampfen des Lösungsmittels
in Essigester aufgenommen und 2mal mit Wasser ausgeschüttelt. Die organische Phase
wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird mit Methanol
zur Kristallisation gebracht. Anschließend wird der Niederschlag abgesaugt, mit Methanol
gewaschen und im Hochvakuum bei 50°C getrocknet.
Ausbeute: 4,47 g (89,2 % der Theorie)
Schmelzpunkt: 163°C
R
f-Wert: 0,20 (Kieselgel auf Aluminiumfolie Merck 5562, Laufmittel Toluol/Essigester
6/1)
[0085] Die in den folgenden Tabellen aufgeführten Beispiele werden in Analogie zu Beispiel
27 hergestellt:
Beispiel 40
2-Methyl-3-(4-toluolsulfonyl)-aminomethyl-1,3,4,5-tetrahydro-1-benz-[c,d]-indolpropionsäure
[0086]
[0087] 4,38 g (0,0095 mol) 1-(2-Cyanethyl)-3-[N-(2-cyanethyl)-N-(4-toluolsulfonyl)-aminomethyl]-2-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-benz-[c,d]-indol
werden mit 15 g Kaliumhydroxid und 85 ml Wasser versetzt und 6 Stunden unter Rückfluß
kräftig gerührt. Der Ansatz wird anschließend unter Eiskühlung mit 6 N Salzsäure
sauer gestellt und danach 3mal mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen
Phasen werden 1 mal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum
eingedampft. Der Rückstand wird mit Toluol unter Rühren zur Kristallisation gebracht.
Es wird abgesaugt, mit Toluol und n-Pentan gewaschen und im Hochvakuum bei 50°C getrocknet.
Ausbeute: 4,05 g (100 % der Theorie)
Schmelzpunkt: 154°C
R
f-Wert: 0,54 (Kieselgel auf Aluminiumfolie Merck 5562, Laufmittel Toluol/Ethanol 3/1)
[0088] Die in den folgenden Tabellen aufgeführten Beispiele wurden in Analogie zu Beispiel
40 hergestellt:
Anwendungsbeispiel 53
[0089] Zur Bestimmung der thrombozytenaggregationshemmenden Wirkung wurde Blut von gesunden
Probanden beiderlei Geschlechts verwendet. Als Antikoagulans wurden einem Teil 3,8%iger
wäßriger Natriumzitratlösung 9 Teile Blut zugemischt. Mittels Zentrifugation erhält
man aus diesem Blut plättchenreiches Zitratplasma (PRP) (Jürgens/Beller, Klinische
Methoden der Blutgerinnungsanalyse; Thieme Verlag, Stuttgart, 1959).
[0090] Für diese Untersuchungen wurden 0,8 ml PRP und 0,1 ml der Wirkstofflösung bei 37°C
im Wasserbad vorinkubiert. Anschließend wurde die Thrombozytenaggregation nach der
turbidometrischen Methods (Born, G.V.R., J. Physiol. (London),
162, 67, 1962) im Aggregometer bei 37°C bestimmt (Therapeutische Berichte
47, 80-86, 1975). Hierzu wurde die vorinkubierte Probe mit 0,1 ml Kollagen, einem aggregationsauslösenden
Agens, versetzt. Die Veränderung der optischen Dichte in der Probe der PRP wurde während
einer Zeitdauer von 6 Minuten aufgezeichnet und der Ausschlag nach 6 Minuten bestimmt.
Hierzu wird die prozentuale Hemmung gegenüber der Kontrolle errechnet. Als Grenzkonzentration
wird der Bereich der minimal effektiven Konzentration angegeben.
Die Grenzkonzentrationen liegen zwischen 0,003 - 10 mg/l
Zum Beispiel 18 als Beispiel:
EC = 0,01 - 0,003 mg/l.
1. Tetrahydro-1-benz-[c,d]-indolpropionsäure-sulfonamide der Formel
in welcher
R¹ - für Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Carboxy, Alkoxycarbonyl steht oder
- für eine Gruppe -S(O)
nR³, -NR⁴R⁵ oder -OR⁶ steht,
worin
R³ - Alkyl oder Aryl bedeutet,
R⁴ und R⁵ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Alkyl, Aryl oder Aralkyl bedeuten,
R⁶ - Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Aralkyl oder Trifluormethyl bedeutet,
und
n - eine Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet,
oder
R¹ - für Alkyl, Alkenyl oder Cycloalkyl steht, das gegebenenfalls durch Carboxy, Alkoxycarbonyl,
Halogen, Hydroxy, Alkoxy, Alkylthio oder Cyano substituiert ist,
R² - für Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen steht, das bis zu 3fach gleich oder verschieden
durch Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkyl,
Carboxyalkyl, Alkoxycarbonylalkyl, Alkoxy, Alkylthio, Hydroxy, Carboxy, Alkoxycarbonyl,
Phenyl, Phenoxy, Benzyloxy, Benzylthio oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁴R⁵ substituiert
ist,
worin
R⁴ und R⁵ die oben angegebene Bedeutung haben,
R⁷ - für Wasserstoff, Alkyl oder Cycloalkyl steht,
und deren Salze.
2. Tetrahydro-1-benz-[c,d]-indolpropionsäure-sulfonamide nach Anspruch 1,
worin
R¹ - für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Carboxy, oder Niederalkoxycarbonyl
steht,
oder
- für eine Gruppe -S(O)nR³, -NR⁴R⁵ oder -OR⁶ steht,
worin
R³ - Niederalkyl oder Phenyl bedeutet,
R⁴ und R⁵ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Niederalkyl, Phenyl oder Benzyl
bedeuten,
R⁶ - Wasserstoff, Niederalkyl, Phenyl, Benzyl oder Trifluormethyl bedeutet,
und
n - eine Zahl 0 oder 2 bedeutet,
oder
R¹ - für Niederalkyl, Niederalkenyl, Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl steht,
das gegebenenfalls durch Carboxy, Niederalkoxy, Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Niederalkoxycarbonyl,
Niederalkylthio oder Cyano substituiert ist,
R² - für Phenyl oder Naphthyl steht, das bis zu 3fach gleich oder verschieden durch
Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Niederalkyl,
Carboxymethyl, Carboxyethyl, Methoxycarbonylmethyl, Methoxycarbonylmethyl, Ethoxycarbonylmethyl,
Methoxycarbonylethyl, Niederalkoxy, Niederalkylthio, Hydroxy, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl,
Phenyl, Phenoxy, Benzyloxy, Benzylthio
oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁴R⁵ substituiert ist
worin
R⁴ und R⁵ die oben angegebene Bedeutung haben,
R⁷ - für Wasserstoff, Niederalkyl, Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl steht,
und deren Salze.
3. Tetrahydro-1-benz-[c,d]-indolpropionsäure-sulfonamide nach den Ansprüchen 1 und
2,
worin
R¹ - für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Methylthio, Ethylthio,
Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, Phenylthio, Phenylsulfonyl, Amino, Dimethylamino, Diethylamino
steht,
oder
- für eine Gruppe -OR⁶ steht,
worin
R⁶ - Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Phenyl oder Benzyl bedeutet
oder
- für Methyl, Ethyl, Propyl oder Isopropyl steht,
R² - für Phenyl oder Naphthyl steht, das bis zu 2fach gleich oder verschieden durch
Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Methyl, Ethyl, Propyl,
Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Methylthio, Hydroxy, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl,
Phenyl, Dimethylamino oder Diethylamino substituiert ist,
R⁷ - für Wasserstoff oder Methyl steht,
und deren Salze.
4. Tetrahydro-1-benz-[c,d]-indolpropionsäure-sulfonamide nach den Ansprüchen 1 bis
3 zur therapeutischen Behandlung.
5. Verfahren zur Herstellung von Tetrahydro-1-benz-[c,d]-indolpropionsäure-sulfonamide
der Formel
in welcher
R¹ - für Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Carboxy, Alkoxycarbonyl steht oder
- für eine Gruppe -S(O)
nR³, NR⁴R⁵ oder -OR⁶ steht
worin
R³ - Alkyl oder Aryl bedeutet,
R⁴ und R⁵ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Alkyl, Aryl oder Aralkyl bedeuten,
R⁶ - Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Aralkyl oder Trifluormethyl bedeutet,
und
n - eine Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet,
oder
R¹ - für Alkyl, Alkenyl oder Cycloalkyl steht, das gegebenenfalls durch Carboxy, Alkoxycarbonyl,
Halogen, Hydroxy, Alkoxy, Alkylthio oder Cyano substituiert ist,
R² - für Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen steht, das bis zu 3fach gleich oder verschieden
durch Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkyl,
Carboxyalkyl, Alkoxycarbonylalkyl, Alkoxy, Alkylthio, Hydroxy, Carboxy, Alkoxycarbonyl,
Phenyl, Phenoxy, Benzyloxy, Benzylthio oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁴R⁵ substituiert
ist,
worin
R⁴ und R⁵ die oben angegebene Bedeutung haben,
R⁷ - für Wasserstoff, Alkyl oder Cycloalkyl steht,
und deren Salze,
dadurch gekennzeichnet, daß man Tetrahydro-1-benz-[c,d]-indol-sulfonamide der Formel
in welcher
R¹, R² und R⁷ die oben angegebene Bedeutung haben,
mit Acrylnitril der Formel (V)
H₂C = CH-CN (V)
in Gegenwart eines inerten Lösemittels, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base zu
den Verbindungen der allgemeinen Formel (VI)
in welcher
R¹, R² und R⁷ die oben angegebene Bedeutung haben
umsetzt
und die N,N′-Biscyanoethylverbindungen (VI) anschließend verseift.
6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß es im Temperaturbereich
von 0 bis 150°C durchgeführt wird.
7. Tetrahydro-1-benz-[c,d]-indol-sulfonamide der Formel
in welcher
R¹ - für Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Carboxy, Alkoxycarbonyl steht oder
- für eine Gruppe -S(O)
nR³, -NR⁴R⁵ oder -OR⁶ steht,
worin
R³ - Alkyl oder Aryl bedeutet,
R⁴ und R⁵ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Alkyl, Aryl oder Aralkyl bedeuten,
R⁶ - Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Aralkyl oder Trifluormethyl bedeutet,
und
n - eine Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet,
oder
R¹ - für Alkyl, Alkenyl oder Cycloalkyl steht, das gegebenenfalls durch Carboxy, Alkoxycarbonyl,
Halogen, Hydroxy, Alkoxy, Alkylthio oder Cyano substituiert ist,
R² - für Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen steht, das bis zu 3fach gleich oder verschieden
durch Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkyl,
Carboxyalkyl, Alkoxycarbonylalkyl, Alkoxy, Alkylthio, Hydroxy, Carboxy, Alkoxycarbonyl,
Phenyl, Phenoxy, Benzyloxy, Benzylthio oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁴R⁵ substituiert
ist,
worin
R⁴ und R⁵ die oben angegebene Bedeutung haben,
R⁷ - für Wasserstoff, Alkyl oder Cycloalkyl steht,
und deren Salze.
8. Verfahren zur Herstellung von Tetrahydro-1-benz-[c,d]-indol-sulfonamide der Formel
in welcher
R¹ - für Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Carboxy, Alkoxycarbonyl steht oder
- für eine Gruppe -S(O)
nR³, -NR⁴R⁵ oder -OR⁶ steht,
worin
R³ - Alkyl oder Aryl bedeutet,
R⁴ und R⁵ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Alkyl, Aryl oder Aralkyl bedeuten,
R⁶ - Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Aralkyl oder Trifluormethyl bedeutet,
und
n - eine Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet,
oder
R¹ - für Alkyl, Alkenyl oder Cycloalkyl steht, das gegebenenfalls durch Carboxy, Alkoxycarbonyl,
Halogen, Hydroxy, Alkoxy, Alkylthio oder Cyano substituiert ist,
R² - für Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen steht, das bis zu 3fach gleich oder verschieden
durch Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkyl,
Carboxyalkyl, Alkoxycarbonylalkyl, Alkoxy, Alkylthio, Hydroxy, Carboxy, Alkoxycarbonyl,
Phenyl, Phenoxy, Benzyloxy, Benzylthio oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁴R⁵ substituiert
ist,
worin
R⁴ und R⁵ die oben angegebene Bedeutung haben,
R⁷ - für Wasserstoff, Alkyl oder Cycloalkyl steht,
und deren Salze,
dadurch gekennzeichnet, daß man
Indole der Formel
in welcher
R¹ und R⁷ die oben angegebene Bedeutung hat
mit Sulfonsäurehalogeniden der allgemeinen Formel (VIII)
X-SO₂-R² (VIII)
in welcher
R² - für Aryl oder Naphthyl steht, das bis zu 3fach gleich oder verschieden durch
Halogen, Cyano, Trifluorethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkyl, Carboxyalkyl,
Alkoxycarbonylalkyl, Alkoxy, Alkylthio, Hydroxy, Carboxy, Alkoxycarbonyl, Phenyl,
Phenoxy, Benzyloxy, Benzylthio oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁴R⁵ substituiert
ist,
worin
R⁴ und R⁵ die oben angegebene Bedeutung haben
und
X - für Halogen steht,
in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base
unsetzt.
9. Arzneimittel enthaltend Tetrahydro-1-benz-[c,d]-indol-propionsäure-sulfonamide
nach den Ansprüchen 1 bis 3.
10. Arzneimittel nach Anspruch 9, enthaltend 0,5 bis 90 Gew.-% Tetrahydro-1-benz-[c,d]-indolpropionsäure-sulfonamide,
bezogen auf die Zubereitung.
11. Verwendung von Tetrahydro-1-benz-[c,d]-indolpropionsäure-sulfonamiden nach den
Ansprüchen 1 bis 3 zur Behandlung von Krankheiten.
12. Verwendung nach Anspruch 11 zur Behandlung von Thrombosen, Thromboembolien, Ischämien,
Asthma oder Allergien.
13. Verwendung von Tetrahydro-1-benz-[c,d]-indolpropionsäure-sulfonamide nach den
Ansprüchen 1 bis 3 zur Herstellung von Arzneimitteln.