[0001] L'invention concerne un biometériau de comblement osseux ou dentaire. Elle vise un
biomatériau de comblement apte à favoriser une réhabitation par le tissu osseux ou
dentaire et à permettre une substitution partielle ou totale du biomatériau par le
tissu. L'invention s'étend à des procédés de fabrication dudit biomatériau.
[0002] On connaît des biomatériaux de comblement intraosseux ou intradentaires à base de
phosphate de calcium et en particulier à base h'hydroxyapatite Ca₁₀ (PO₄)₆ (OH)₂.
On pourra par exemple se reporter aux publications suivantes concernant ces biomatériaux
apatitiques : "Jarcho M, Kay J.F, Gumaer KI, Doremus R.H and Drobeck H.P Tissue, cellular
and subcellular events at a bone-ceramic hydroxylapatite interface. J. Bioeng 1, 79,
1977"; "Ducheyne P and de Groot K, In vivo surface activity of a hydroxyapatite alveolar
bone substitute, J. Biomed. Mater. Res. 14, 225, 1980" ; "Klaas de Groot, Bioceramics
of calcium phosphate, C.R.S. Press Inc., New-York, 1983".
[0003] Ces biomatériaux sont connus pour présenter ies propriétés suivantes :
- excellente biocompatibilité (risques très limités de réactions de rejets inflammatoires),
- très faible solubilité (faible tendance à disparaître dans le milieu au cours des
quelques mois succédant l'implantation),
- qualité d'ostéoinduction (tendance à favoriser la reconstruction osseuse).
[0004] Ces propriétés qui rendent ce matériau très approprié à la réalisation de comblements
osseux ou dentaires, proviennent de leur composition chimique et de leur structure
cristallographique, qui sont voisines de celles de la partie minérale des tissus calcifiés.
[0005] Toutefois, ces biomatériaux apatitiques connus sont inactifs vis-à-vis des micro-organismes
pathogènes susceptibles de se développer dans les tissus. Ainsi, ces biomatériaux
ont essentiellement un rôle mécanique (remplissage et substitution osseuse) et n'ont
aucune propriété antiseptique : ils sont totalement inaptes à limiter le développement
des bactéries, champignons... qui sont présents avant l'intervention (caries, maladies
paradontales...) ou qui en sont la conséquence (asepties imparfaites notamment en
bouche, inflammations...).
[0006] La présente invention se propose de fournir un nouveau biomatériau présentant, comme
les matériaux connus précités, une structure apatitique lui conférant d'excellentes
qualités de biocompatibilité et d'ostéoconduction ou induction, mais qui présente
des propriétés antiseptiques le rendant capable de limiter la prolifération des microorganismes
dans le site d'implantation.
[0007] L'invention vise ainsi à protéger l'allogreffe de façon locale au niveau du site
d'implantation, en évitant une utilisation d'antibiotiques par voie générale. Elle
vise également à assurer cette protection d'une façon continue dans le temps, pendant
toute la durée où le matériau reste présent dans le site d'implantation.
[0008] Un autre objectif de l'invention est de permettre, suivant le cas traité, d'adapter
le champ d'action du biomatériau au caractère des micro-organismes présents ou susceptibles
de se développer sur le site d'implantation (en particulier en vue de lutter de façon
spécifique contre les micro-organismes anaérobies).
[0009] A cet effet, le biomatériau de comblement osseux ou dentaire conforme à l'invention
comprend du phosphate de calcium oxygéné (ApO) ayant une structure apatitique possédant
des expèces oxygénées à des degrés d'oxydation supérieurs ou égaux à -2, de formule
:
Ca
10-x □
x (HPO₄)
y (PO₄)
6-y (OH)
z (O₂²⁻)
t □
2-z-t (O₂)
u
où □ représente une lacune,
0 ≦ x ≦ 1
0 ≦ y ≦ 1
0 ≦ t ≦ 1
0 ≦ u ≦ 1
u + t ≧ 0,2
et z = 2 + y - x - 2t
[0010] Un tel biomatériau contient dans les tunnels de sa structure apatitique au moins
l'une des deux espèces suivantes : O₂²⁻, O₂. Les expérimentations ont montré que ces
espèces étaient libérées dans le milieu soit par dissolution progressive du matériau,
soit par échange chimique avec le milieu. L'espèce O₂²⁻ (ion peroxyde) ainsi libérée
agit in situ pour détruire les micro-organismes avec une efficacité bien connue en
soi pour cette espèce ; l'espèce O₂ (oxygène moléculaire) agit de façon spécifique
sur les micro-organismes anaérobies en augmentant localement la pression partielle
d'oxygène. Tout en conservant une structure apatitique et les propriétés afférentes
de biocompatibilité et d'ostéoconduction ou induction le biomatériau conforme à l'invention
engendre donc un effet de protection du site d'implantation à l'égard de toute apparition
ou développement d'organismes pathogènes. La vitesse de dissolution dans le milieu
et donc la durée d'efficacité du matériau peuvent être ajustées en faisant varier
la stoechiométrie de la structure apatitique et notamment les coefficients x et y,
le nombre de lacunes en site calcique et d'ions HPO₄ étant directement lié à la vitesse
de dissolution (matériau peu soluble pour x < 0,1, y < 0,1 et de solubilité croissante
pour x > 0,1 , y > 0,1).
[0011] L'invention vise en particulier trois sous-familles du biomatériau précédemment
défini.
[0012] Le biomatériau de la première sous-famille contient, à la fois, les espèces O₂²⁻
et O₂ de façon à présenter une action antiseptique générale sur les micro-organismes
(présence de O₂²⁻), renforcée vis-à-vis des anaérobies (présence de O₂). Le biomatériau
de cette sous-famille comprend un phosphate de calcium oxygéné (ApO) de structure
apatitique dans laquelle les coefficients sont tels que :
0,1 ≦ x ≦ 0,4
y peu différent de x
t ≦
0,2 ≦ u ≦ 0,8
[0013] Il est à noter que la solubilité de ce biomatériau peut être ajustée dans une large
plage depuis une faible solubilité (x de l'ordre de 0,1) jusqu'à une solubilité élevée
(x de l'ordre de 0,4).
[0014] Le biomatériau de la deuxième sous-famille contient essentiellement l'espèce O₂²⁻
et simplement des traces de l'espèce O₂. Ce matériau très riche en groupement peroxyde
présente une action générale antiseptique très efficace. Le biomatériau de cette sous-famille
comprend un phosphate de calcium oxygéné (ApO) de structure apatitique dans laquelle
les coefficients sont tels que :
0,2 ≦ x ≦ 0,5
y peu différent de x
0,8 ≦ t ≦ 1
u < 0,1
[0015] Ce matériau (issu comme on le verra d'une fabrication à basse température) possède
un coefficient x supérieur à 0,2 (nombre de lacune relativement élevé) et présente
donc une solubilité généralement plus importante que le matériau précédent.
[0016] Le biomatériau de la troisième sous-famille contient exclusivement l'espèce O₂ de
sortie qu'il présente une action sélective très efficace vis à vis des micro-organismes
anaérobies. Ce biomatériau est important en pratique car ce sont généralement des
micro-organismes de ce type qui se développent en milieu d'implantation; en outre,
dans certains cas, il est préférable d'eviter l'action générale de destruction de
l'espèce O₂²⁻, en particulier pour préserver certains micro-organismes qui développent
une action favorable. Le biomatériau de cette troisième sous-famille comprend un phosphate
de calcium oxygéné (ApO) de structure apatitique suivante :
Ca₁₀₋ □x (H PO₄)
y (PO₄)
6-y (OH)
2+y-x □
1-y(O₂)
u
où 0 ≦ x ≦ 0,2
0 ≦ y ≦ 0,2
0,2 ≦ u ≦ 0,8
[0017] La solubilité de ce biomatériau est généralement plus faible que celle des précédents,
mais peut être ajustée à une valeur parfaitement satisfaisante pour assurer une pression
locale d'oxygène suffisante. Il est à noter que, généralement, la présence de micro-organismes
pathogènes engendre une baisse locale du pH qui augmente la dissolution du biomatériau
et donc le dégagement d'oxygène au moment du besoin.
[0018] Le biomatériau de l'invention peut être utilisé, notamment dans le cas où les espèces
actives O₂²⁻ et O₂ sont en faible teneur (t et u faibles) ou lorsque l'on se trouve
sur un site à haut risque inflammatoire (intervention sur carie ou maladie osseuse
telle qu'ostéomyélite). Il peut également être utilisé mélangé à d'autres matériaux
de comblement connus afin d'associer les qualités propres de ces matériaux à celles
antiseptiques du biomatériau conforme à l'invention ; les additifs peuvent en particulier
être les suivants : phosphate de calcium apatitique non oxygéné, encore désigné par
hydroxyapatite HAp de formule Ca₁₀ (PO₄)₆(OH)₂ (caractéristiques : très faible solubilité,
bonne tenue mécanique et porosité élevée donnant de bonnes qualités d'ostéoconduction)
; phosphate tricalcique PTCa de formule Ca₃(PO₄)₂ (généralement à faible teneur en
raison de sa forte solubilité) ; carbonate de calcium CaCO₃ (naturel ou synthétique)
et/ou sulfate de calcium CaSO₄ (faible coût et prise avec expansion) ; dérivés sanguins
de coagulation, en particulier fibrine, fibrinogène... ; collagène (malléabilité et
adhérence) éventuellement complété de glycoaminoglycanes et de sulfate de chondroitine
(action ostéoinductrice).
[0019] De plus, il est possible de substituer partiellement des ions hydrogénophosphates
(HPO₄) par des ions carbonates (CO₃) dans la structure apatitique oxygénée du biomatériau
conforme à l'invention. Cette substitution rapproche encore la composition du biomatériau
de celle de la partie minérale de l'os, tout en conservant le caractère antiseptique
au biomatériau.
[0020] L'invention s'étend à des procédés de fabrication du biomatériau conforme à l'invention
permettant d'obtenir l'apatite oxygénée appropriée à chaque application, procédés
permettant en particulier de fabriquer des biomatériaux conformes aux trois sous-familles
définies précédemment.
[0021] Il est à noter que de l'apatite oxygénée a déjà été obtenue en laboratoire par Dale
R. SIMPSON et 1969 ("D.R. SIMPSON, oxygen rich apatite, The Am. Min. vol. 54 p. 560-562,
March-April 69"). D. SIMPSON a montré que ce composé était soluble dans l'acide chlorhydrique
et dégageait de l'oxygène apte à oxyder à chaud une électrode en cuivre. Toutefois,
cette fabrication ponctuelle de laboratoire ne permet pas d'ajuster les coefficients
des diverses espèces et d'obtenir le corps que l'on désire.
[0022] Selon un premier mode de préparation conforme à l'invention, le procédé consiste
à mettre en suspension un phosphate calcique du groupe suivant : phosphate tricalcique
(PTCa), phosphate dicalcique (DCPD), ou phosphate octocalcique (OCP), dans une solution
aqueuse contenant de l'eau oxygénée, à laisser évoluer la suspension à un pH, à une
température et pendant une durée fonctions des coefficients x, y, t et u désirés,
à séparer physiquement la phase solide et la phase liquide et à sécher ladite phase
solide.
[0023] Selon un autre mode de préparation, le procédé consiste à verser dans une solution
aqueuse contenant de l'eau oxygénée, d'une part un sel soluble de calcium, d'autre
part du phosphate d'ammonium, à un pH, à une température et pendant une durée fonctions
des coefficients x, y, t et u désirés, à laisser maturer le précipité obtenu dans
la solution-mère, à séparer physiquement la phase solide et la phase liquide et à
sécher ladite phase solide.
[0024] Le second mode de préparation sera de préférence choisi pour favoriser la teneur
en ions péroxyde du biomatériau.
[0025] Pour optimiser cette préparation, et éviter la formation de phases étrangères et
des pertes en réactifs, les quantités de sels de calcium et de phosphate d'ammonium
versées dans la solution aqueuse d'eau oxygénée sont telles que le rapport atomique
soit compris entre 1,4 et 2.
[0026] Dans les deux modes de préparation, le pH lors de l'évolution ou de la précipitation
est avantageusement fixé à une valeur comprise entre 5 et 9, d'autant plus élevée
que l'on désire des coefficients x et y plus faibles dans les plages 0 ≦ x ≦ 1 et
0 ≦ y ≦ 1. De préférence le pH est ajusté par ajout d'ammoniaque, l'ion ammonium étant
peu gênant et facilement éliminable.
[0027] La température lors de l'évolution ou de la précipitation est avantageusement fixée
à une valeur comprise entre 20° C et 100° C, d'autant plus élevée que l'on désire
des coefficients x, y et t plus faibles dans les plages 0 ≦ x ≦ 1, 0 ≦ y ≦ 1 et 0
≦ t ≦ 1.
[0028] La durée pendant laquelle on laisse évoluer la suspension ou pendant laquelle s'effectue
la précipitation est un facteur important pour obtenir, à la fois, une bonne cristallisation
de l'apatite et des valeurs désirées des coefficients x, y et t.
[0029] Cette durée est avantageusement fixée à une valeur comprise entre 2 minutes et 300
heures, d'autant plus longue que l'on désire des coefficients x, y et t plus faibles
dans les plages 0 ≦ x ≦ 1 et 0 ≦ y ≦ 1 et 0 ≦ t ≦ 1.
[0030] Dans le cas de la préparation par précipitation, le versement des sels de calcium
et de phosphore s'effectue progressivement dans la solution d'eau oxygénée pendant
la durée sus-évoquée. Pour les longues durées, ce versement est fait en goutte à goutte
avec un débit approprié.
[0031] La concentration en eau oxygénée de la solution aqueuse joue sur les teneurs en O₂²⁻
et en O₂. De préférence, on choisit une solution aqueuse d'eau oxygénée de concentration
comprise entre 5 et 50 volumes, d'autant plus élevée que l'on désire des coefficients
t et u plus élevés dans les plages 0 ≦ t ≦ 1 et 0 ≦ u ≦ 1.
[0032] Quel que soit le mode de mise en oeuvre, le procédé de préparation peut être complété
par une étape supplémentaire de calcination de la phase solide à une température inférieure
à 450° C, d'autant plus élevée que l'on désire un coefficient t plus faible dans la
plage 0 ≦ t ≦ 1.
[0033] Cette calcination modifie la composition du biomatériau en transformant l'espèce
péroxyde O₂²⁻ en oxygène moléculaire O₂. La calcination réduit donc le coefficient
t au profit du coefficient u, mais on observe toutefois une perte globale d'oxygène,
la somme t + u obtenue étant inférieure à la somme t + u initiale. De plus, cette
calcination améliore l'état de cristallisation et réduit la solubilité du produit.
Comme elle est effectuée à des températures moyennes, la solubilité finale du biomatériau
calciné demeure toutefois suffisante pour lui conférer de bonnes propriétés antiseptiques
dans le site d'implantation.
[0034] Pour l'obtention d'un biomatériau constitué par une association d'apatite oxygénée
et d'un ou de matériaux supplémentaires du groupe évoqué précédemment, il suffit de
mélanger par voie physique et de façon homogène la phase solide sèche de ApO obtenue
avec le ou les composés désirés se présentant sous forme divisée ou sous forme de
gel aqueux : HAp, PTCa, CaCO₃, CaSO₄, collagène, glycoaminoglycane, sulfate de chondroitine.
[0035] Dans le cas d'un gel aqueux de collagène, le mélange peut ensuite être lyophilisé
afin d'obtenir une poudre sèche prête à l'emploi.
[0036] Pour préparer le biomatériau déjà défini dans laquel des ions hydrogénophosphates
sont substitués par des ions carbonates, on ajoute dans la solution contenant l'eau
oxygénée du carbonate de potassium ou de sodium et le procédé est ensuite mis en oeuvre
comme déjà défini. En pratique, cet ajout demeure très faible par rapport à la quantité
des autres composants (rapport atomique
< 0,05) afin d'obtenir une substitution très minoritaire.
[0037] La description qui suit fournit des exemples de préparation de biomatériaux conformes
à l'invention et des résultats d'essais.
[0038] Les méthodes d'analyses utilisées sont dans tous les cas des méthodes classiques
de la chimie du solide :
-
diffraction des rayons X : la diffraction des rayons X permet de mettre en évidence la structure cristallographique
en effectuant le dénombrement, la classification et la détermination des positions
des raies. Un examen plus poussé permet en outre de définir les paramètres cristallins
de la maille, et de donner une idée (largeur de raies) de l'état de cristallisation.
Enfin, la diffraction des rayons X permet de s'assurer, à la sensibilité de la méthode,
de la pureté du composé,
-
spectrométrie d'absorption infrarouge : la spectrométrie d'absorption infrarouge permet de mettre en évidence les liaisons
dans des groupements atomiques. Dans le cas des apatites on peut en particulier mettre
en évidence :
. les ions hydroxydes : bandes à 3560 et 740 cm⁻¹,
. les ions carbonates domaine 1420 cm⁻¹,
. les bandes phosphate et plus particulièrement la bande due aux ions HPO₄
=,
-
détermination du phosphore : la détermination du phosphore (ions orthophosphate) est effectuée par analyse chimique
par une méthode colorimétrique : formation du complexe phosphomolybdique jaune. Par
cette méthode on détermine l'ensemble des ions orthophosphate (dans notre cas PO₄³⁻
et HPO₄
=),
-
détermination des ions HPO₄
= : la détermination des seuls ions HPO₄
= est effectuée par analyse avant et après calcination à 1000° C. Le dosage avant calcination
permet de doser l'ensemble des ions PO₄³⁻ et HPO₄
=. La calcination transforme les ions HPO₄
= en ions P₂O₇⁴⁻. Le dosage après calcination et sans hydrolyse ne dose pas les ions
P₂O₇⁴⁻. La différence entre le dosage avant et après calcination permet d'obtenir
la valeur correspondant aux seuls ions HPO₄
=,
-
détermination de l'oxygène moléculaire : la détermination de l'oxygène moléculaire s'effectue par mesure du volume dégagé
lors de la dissolution acide ; en présence de carbonate on doit préalablement absorber
le CO₂ dégagé sur de l'amiante sodée,
-
détermination des ions O₂
= : après dissolution acide (acide perchlorique 1 N) on dose les ions O₂
= par manganimétrie.
EXEMPLE 1 : PREPARATION DE BIOMATERIAU
[0039] On prépare une solution de 1 litre d'eau oxygénée à 30 volumes par dilution d'une
solution commerciale à 110 volumes et on dissout dans cette solution 2,6 grammes de
phosphate diammonique (NH₄)₂HPO₄ (solution 1). On prépare une solution de 100 millilitres
d'eau contenant 7,08 grammes de nitrate de calcium (Ca(NO₃)₂,6H₂O) (solution 2). On
porte la solution 1 à la température de 90° C et on amène le pH à la valeur de 8,5
par ajout de la quantité nécessaire d'ammoniaque. On verse la solution 2 dans la solution
1 en une seule fois ; on laisse une heure à la température de 90° C en maintenant
le pH à la valeur de consigne 8,5. On sépare le précipité de sa solution mère par
filtration sur buchner et on sèche le solide recueilli.
[0040] Tous les réactifs sont de qualité pharmaceutique. Cette préparation permet de préparer
environ 3,5 grammes de biomatériau.
[0041] Le biomatériau est une apatite de formule :
Ca
9,3(PO₄)₅(HPO₄)(O₂
=)
0,85(OH)(O₂)
0,05
EXEMPLE DE PREPARATION N°2 :
[0042] On prépare une solution de 1 litre d'eau oxygénée à 30 volumes par dilution d'une
solution commerciale à 110 volumes et on en fixe le pH à la valeur 8,5 par ajout d'une
quantité suffisante d'ammoniaque diluée (au dixième). 50 grammes de phosphate tricalcique
β( Ca₃(PO₄)₂) finement broyés sont ajoutés à cette solution. Cette suspension est
agitée lentement au moyen d'un agitateur magnétique et chauffée à reflux pendant 10
heures à une température proche de l'ébullition. Une électrode de mesure du pH, supportant
la température (type Métrohm), permet de contrôler le pH en permanence : en cas de
variation il est ramené à la valeur de consigne 8,5 par ajout d'ammoniaque diluée
au dixième. On laisse ensuite refroidir ; on sépare le solide de la solution par filtration
sur buchner et on lave avec 2 litres d'eau distillée jusqu'à éliminer tous les sels
en solution. On sèche le solide dans une étuve à 30° C pendant 5 heures, puis on le
chauffe à l'air pendant 1 heure à 430° C. On obtient ainsi environ 45 grammes d'un
solide pulvérulent ; il est caractérisé par diffraction des rayons X, spectrométrie
d'absorption infrarouge et analyse chimique. Il répond à la formule :
Ca
9,9(PO₄)
5,9(HPO₄)
0,1(OH)(O₂)
0,5
EXEMPLE 3 : PREPARATION D'UNE PATE DE COMPLEMENT CANALAIRE
[0043] Une première préparation très simple a été réalisée ; elle consiste à mélanger soigneusement
: 0,5 gramme d'apatite oxygénée préparée selon l'exemple n° 1, avec 0,5 gramme d'hydroxyapatite
stoichiométrique et 0,1 gramme de sulfate de calcium anhydre (CaSO₄). Chacun des différents
constituants est préalablement broyé (environ 5 microns) ; le mélange est également
soigneusement homogénéisé. Il peut être conservé en flacon hermétiquement bouché.
Au moment de l'emploi le mélange est rendu pâteux et amené à la consistance voulue
par adjonction d'eau distillée (environ 1 ml pour 50 mg). Cette pâte peut être alors
utilisée pour l'obturation canalaire au moyen des instruments professionnels couramment
employés dans ce cas.
EXEMPLE 4 DE PREPARATION D'UNE PATE
[0044] La préparation est analogue à celle précédemment décrite ; on remplace simplement
l'ajout d'eau distillée par l'ajout d'une solution à 0,5 % de collagène natif de veau.
EXEMPLE 5 DE PREPARATION DE GRANULES
[0045] Selon la méthode de préparation de l'exemple n° 2 on peut également préparer des
granulés. Pour cela après lavage et filtration le solide est récupéré, séché à l'étuve
à 80° C jusqu'à ce qu'il soit amené à une consistance convenant à la granulation (pourcentage
en eau voisin de 10 %). Il est ensuite granulé dans une machine de type "FREWITT MG
6A". Le tamis supérieur est fixé à 400 microns et la coupure inférieure à 200 microns.
Les granulés sont ensuite calcinés à l'air 1 heure à 430° C.
EXEMPLE 6 : RESULTATS D'ESSAIS IN VITRO
[0046] L'efficacité des biomatériaux conformes à l'invention à base d'apatites oxygénées
a été testée in vitro sur des bactéries anaérobies. Deux souches ont été retenues
:
- bacteroides fragilis (collection Institut Pasteur NCTC 9343),
- fusobacterium nucleatum (collection Institut Pasteur Ref 6039).
[0047] Ces deux souches ont été choisies parce qu'elles sont strictement anaérobies et qu'on
les retrouve dans différentes pathologies humaines.
[0048] Le principe de ces tests in vitro consiste à mettre en présence les bactéries anaérobies
avec différentes concentrations d'apatites en suspension (bouillon) dans des conditions
contrôlées d'anaérobiose et à déterminer le nombre de ces bactéries après 48 heures
et 72 heures de contact. Le témoin est constitué par une apatite ne contenant pas
d'espèces oxygénées.
[0049] On observe dans les deux cas une réduction importante par un facteur 1000 du nombre
de bactéries anaérobies.
EXEMPLE 7: IMPLANTATION IN VIVO
[0050] Quelques tests ont été réalisés in vivo sur des chiens aussi bien en obturation canalaire
qu'en comblement parodontal. Les implants se comportent de façon analogue aux implants
réalisés à partir d'autres hydroxyapatites. On ne note aucun signe de rejet ou d'inflammation.
1/ - Biomatériau de comblement osseux ou dentaire, ayant des propriétés antiseptiques
en vue de limiter la prolifération des micro-organismes dans le site d'implantation,
caractérisé en ce qu'il comprend du phosphate de calcium oxygéné (ApO) ayant une structure
apatitique possédant des espèces oxygénées à des degrés d'oxydation supérieurs ou
égaux à -2, de formule :
Ca10-x □x (HPO₄)y (PO₄)6-y (OH)z (O₂²⁻)t □2-z-t(O₂)u
où □ représente une lacune,
0 ≦ x ≦ 1
0 ≦ y ≦ 1
0 ≦ t ≦ 1
0 ≦ u ≦ 1
u + t ≧ 0,2
et z = 2 + y - x - 2t
2/ - Biomatériau selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il comprend un phosphate
de calcium oxygéné (ApO) de structure apatitique dans laquelle les coefficients sont
tels que :
0,1 ≦ x ≦ 0,4
y peu différent de x
t ≦
0,2 ≦ u ≦ 0,8
3/ - Biomatériau selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il comprend un phosphate
de calcium oxygéné (ApO) de structure apatitique dans laquelle les coefficients sont
tels que :
0,2 ≦ x ≦ 0,5
y peu différent de x
0,8 ≦ t ≦ 1
u < 0,1
4/ - Biomatériau selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il comprend un phosphate
de calcium oxygéné (ApO) de structure apatitique suivante :
Ca10-x □x (H PO₄)y (PO₄)6-y (OH)2+y-x □1-y (O₂)u
où 0 ≦ x ≦ 0,2
0 ≦ y ≦ 0,2
0,2 ≦ u ≦ 0,8
5/ - Biomatériau selon l'une des revendications 1, 2, 3 ou 4, caractérisé en ce qu'il
comprend un mélange du phosphate de calcium apatitique oxygéné (ApO) de formule précitée
et d'un phosphate de calcium apatitique non oxygéné (HAp) de formule : Ca₁₀ (PO₄)₆
(OH)₂
6/ - Biomatériau selon l'une des revendications 1, 2, 3 ou 4, caractérisé en ce qu'il
comprend un mélange du phosphate de calcium apatitique oxygéné (ApO) de formule précitée
et d'un phosphate tricalcique (PTCa) de formule : Ca₃ (PO₄)₂.
7/ - Biomatériau selon l'une des revendications 1, 2, 3 ou 4, caractérisé en ce qu'il
comprend un mélange du phosphate de calcium apatitique oxygéné (ApO) de formule précitée
et de carbonate de calcium Ca CO₃ et/ou sulfate de calcium CaSO₄.
8/ - Biomatériau selon l'une des revendications 1, 2, 3 ou 4, caractérisé en ce qu'il
comprend un mélange de phosphate de calcium apatitique oxygéné (ApO) de formule précitée
et d'un collagène.
9/ - Biomatériau selon la revendication 8, caractérisé en ce qu'il comprend un mélange
du phosphate de calcium apatitique oxygéné (ApO), de collagène, de glycoaminoglycanes
et de sulfate de chondroitine.
10/ - Biomatériau selon l'une des revendications 1, 2, 3 ou 4, caractérisé en ce qu'il
comprend un mélange de phosphate de calcium apatitique oxygéné (ApO) de formule précitée
et de dérivés sanguins de coagulation, en particulier fibrine, fibrinogène.
11/ - Biomatériau selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'il
comprend du phosphate de calcium oxygéné (ApO) de structure apatitique dans laquelle
une fraction des ions hydrogénophosphates (HPO₄) est substituée par des ions carbonates
(CO₃).
12/ - Procédé de préparation d'un biomatériau conforme à l'une des revendications
1, 2, 3 ou 4, caractérisé en ce qu'il consiste à mettre en suspension un phosphate
calcique du groupe suivant : phosphate tricalcique (PTCa), phosphate dicalcique (DCPD)
ou phosphate octocalcique (OCP), dans une solution aqueuse contenant de l'eau oxygénée,
à laisser évoluer la suspension à un pH, à une température et pendant une durée fonctions
des coefficients x, y, t et u désirés, à séparer physiquement la phase solide et la
phase liquide et à sécher ladite phase solide.
13/ - Procédé de préparation d'un biomatériau conforme à l'une des revendications
1, 2, 3 ou 4, caractérisé en ce qu'il consiste à verser dans une solution aqueuse
contenant de l'eau oxygénée, d'une part un sel soluble de calcium, d'autre part du
phosphate d'ammonium, à un pH, à une température et pendant une durée fonctions des
coefficients x, y, t et u désirés, à laisser maturer le précipité obtenu dans la solution-mère,
à séparer physiquement la phase solide et la phase liquide et à sécher ladite phase
solide.
14/ - Procédé de préparation selon la revendication 13, caractérisé en ce que les
quantités de sel de calcium et de phosphate d'ammonium versées dans la solution aqueuse
d'eau oxygénée sont telles que le rapport atomique
soit compris entre 1,4 et 2.
15/ - Procédé de préparation selon l'une des revendications 12, 13 ou 14, caractérisé
en ce que le pH lors de l'évolution ou de la précipitation est fixé à une valeur comprise
entre 5 et 9, d'autant plus élevée que l'on désire des coefficients x et y plus faibles
dans les plages 0 < x ≦ 1 et 0 < y ≦ 1.
16/ - Procédé de préparation selon l'une des revendications 12, 13, 14 ou 15, caractérisé
en ce que la température lors de l'évolution ou de la précipitation est fixée à une
valeur comprise entre 20° C et 100° C, d'autant plus élevée que l'on désire des coefficients
x, y et t plus faibles dans les plages 0 < x ≦ 1, 0 < y ≦ 1 et 0 ≦ t ≦ 1.
17/ - Procédé de préparation selon l'une des revendications 12, 13, 14, 15 ou 16,
caractérisé en ce que la durée pendant laquelle on laisse évoluer la suspension ou
pendant laquelle s'effectue la précipitation est fixée à une valeur comprise entre
2 minutes et 300 heures, d'autant plus longue que l'on désire des coefficients x,
y et t plus faibles dans les plages 0 ≦ x ≦ 1 et 0 ≦ y ≦ 1 et 0 ≦ t ≦ 1.
18/ - Procédé de préparation selon l'une des revendications 12 à 17, caractérisé en
ce que la solution aqueuse contenant de l'eau oxygénée est choisie de concentration
comprise entre 5 et 50 volumes, d'autant plus élevée que l'on désire des coefficients
t et u plus élevés dans les plages 0 ≦ t ≦ 1 et 0 ≦ u ≦ 1.
19/ - Procédé de préparation selon l'une des revendications 12 à 18, caractérisé en
ce qu'il comprend une étape supplémentaire de calcination de la phase solide séparée,
à une température inférieure à 450°, d'autant plus élevée que l'on désire un coefficient
t plus faible dans la plage 0 ≦ t ≦ 1.
20/ - Procédé selon la revendication 12 pour préparer un biomatériau conforme à la
revendication 2, caractérisé en ce qu'il consiste :
. à préparer une solution aqueuse d'eau oxygénée de concentration comprise entre 25
et 35 volumes,
. à mettre en suspension le PTCa dans ladite solution aqueuse à une concentration
comprise entre 10 et 50 g par litre,
. à laisser évoluer à reflux la suspension à un pH compris entre 8 et 9, et à une
température et pendant une durée correspondant à la plage hachurée A du diagramme
de la figure 1,
. à séparer la phase solide et à la sécher à une température inférieure à 100° C.
21/ - Procédé selon la revendication 20 pour préparer un biomatériau conforme à la
revendication 2 ayant une teneur réduite d'ions péroxyde 0²⁻, caractérisé en ce que,
une fois séchée, la phase solide est calcinée à une température comprise entre 150°
et 300°, d'autant plus élevée que l'on désire un coefficient t plus faible.
22/ - Procédé selon la revendication 13 pour préparer un biomatériau conforme à la
revendication 3, caractérisé en ce qu'il consiste :
. à préparer une solution aqueuse d'eau oxygénée de concentration comprise entre 25
et 35 volumes,
. à verser dans ladite solution aqueuse d'eau oxygénée, d'une part, une solution aqueuse
de nitrate ou d'acétate de calcium, d'autre part, une solution aqueuse de phosphate
d'ammonium, de façon que le rapport atomique
soit compris entre 1,5 et 1,7 ,
. à mélanger les solutions à un pH compris entre 8 et 9, à une température comprise
entre 75° C et 100° C et pendant une durée comprise entre 2 et 10 minutes,
. à séparer, au terme de la durée précitée, la phase solide et à la sécher à une température
inférieure à 100 ° C.
23/ - Procédé selon la revendication 12 pour préparer un biomatériau conforme à la
revendication 4, caractérisé en ce qu'il consiste :
. à préparer une solution aqueuse d'eau oxygénée de concentration comprise entre 25
et 35 volumes,
. à mettre en suspension le PTCa dans ladite solution aqueuse à une concentration
comprise entre 10 g et 50 g par litre,
. à laisser évoluer à reflux la suspension à un pH compris entre 8 et 9, et à une
température et pendant une durée correspondant à la plage hachurée A du diagramme
de la figure 1,
. à séparer la phase solide, à la sécher et à la calciner à une température comprise
entre 400° C et 450° C.
24/ - Procédé de préparation selon l'une des revendications 12 à 23 en vue d'obtenir
un biomatériau conforme à l'une des revendications 5 à 9, caractérisé en ce que la
phase solide sèche est mélangée avec au moins un composé du groupe suivant, se présentant
sous forme divisée ou sous forme de gel aqueux : HAp, PTCa, CaCO₃, CaSO₄, collagène,
glycoaminoglycane, sulfate de chondroitine.
25/ - Procédé de préparation selon l'une des revendications 12 à 24, en vue d'obtenir
un biomatériau conforme à la revendication 10, caractérisé en ce que l'on ajoute dans
la solution contenant l'eau oxygénée du carbonate de potassium, ou de sodium.