(19) |
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(11) |
EP 0 821 951 B1 |
(12) |
EUROPÄISCHE PATENTSCHRIFT |
(45) |
Hinweis auf die Patenterteilung: |
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02.02.2000 Patentblatt 2000/05 |
(22) |
Anmeldetag: 15.07.1997 |
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(54) |
Verfahren zur Herstellung einer Bicarbonat enthaltenden Infusions- oder Dialysierlösung
Process for preparing a bicarbonate-containing infusion- or dialysis solution
Procédé pour la fabrication d'une solution d'infusion ou de dialyse contenant des
bicarbonates
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(84) |
Benannte Vertragsstaaten: |
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DE ES FR GB IT |
(30) |
Priorität: |
01.08.1996 DE 19631124
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(43) |
Veröffentlichungstag der Anmeldung: |
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04.02.1998 Patentblatt 1998/06 |
(73) |
Patentinhaber: Fresenius Medical Care Deutschland GmbH |
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61350 Bad Homburg v.d.H. (DE) |
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(72) |
Erfinder: |
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- Knerr, Thomas, Dr.
66606 St. Wendel (DE)
- Wild, Thomas, Dr.
66571 Eppeldorn (DE)
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(74) |
Vertreter: Laufhütte, Dieter, Dr.-Ing. et al |
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Lorenz-Seidler-Gossel
Widenmayerstrasse 23 80538 München 80538 München (DE) |
(56) |
Entgegenhaltungen: :
EP-A- 0 399 549 EP-A- 0 490 307 FR-A- 2 467 599
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EP-A- 0 437 274 WO-A-96/01118
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Anmerkung: Innerhalb von neun Monaten nach der Bekanntmachung des Hinweises auf die
Erteilung des europäischen Patents kann jedermann beim Europäischen Patentamt gegen
das erteilte europäischen Patent Einspruch einlegen. Der Einspruch ist schriftlich
einzureichen und zu begründen. Er gilt erst als eingelegt, wenn die Einspruchsgebühr
entrichtet worden ist. (Art. 99(1) Europäisches Patentübereinkommen). |
[0001] Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer Bicarbonat enthaltenden
Infusions- oder Dialysierlösung mit einem physiologisch verträglichen pH-Wert, eine
Verwendung dieses Verfahrens zur Herstellung einer Peritonealdialyse-Lösung und eine
Infusions- oder Dialysierlösung, vorzugsweise eine Peritonealdialyse-Lösung. Beispielsweise
bei Patienten mit akuter oder chronischer Niereninsuffizienz muß die eingeschränkte
Nierenfunktion durch alternative Verfahren kompensiert werden. Derartige alternative
Verfahren sind die Hämodialyse und die Peritonealdialyse. Bei der sogenannten kontinuierlichen,
ambulanten Peritonealdialyse (CAPD) wird die Peritonealhöhle von nierenkranken Patienten
mehrfach täglich mit einer frischen Peritonealdialyse-Lösung gefüllt. Bei dieser Art
der Dialyse findet die Entgiftung und Entwässerung über die den gesamten Bauchraum
auskleidende Peritonealmembran statt. Das Peritoneum bildet beim Stoffaustausch eine
semipermeable Membran, durch die gelöste Stoffe im Sinne der Diffusion durchtreten.
Innerhalb von zwei bis drei Stunden kommt es durch Diffusion zu einem Konzentrationsanstieg
der harnpflichtigen Substanzen in der frisch eingefüllten Peritonealdialyselösung.
[0002] Gleichzeitig erfolgt entsprechend dem osmotischen Gleichgewicht der Flüssigkeitsentzug
durch Ultrafiltration. Die Peritonealdialyse-Lösung verbleibt über 4 bis 8 Stunden
im Bauchraum und wird danach durch einen Katheter nach außen abgelassen. Die Prozedur
erfolgt in der Regel viermal täglich, d.h. abgesehen von den Zeiten des Ein- und Auslaufs
ist die Peritonealhöhle ständig mit Lösung gefüllt.
[0003] Neben Elektrolyten und der oder den osmotisch wirksamen Substanzen enthalten CAPD-Lösungen
eine Puffersubstanz, die den Säure-Base-Haushalt des Patienten reguliert, insbesondere
eine Acidosis verhindern oder beheben soll. Zur Pufferung wird bislang im wesentlichen
Natriumlactat eingesetzt. In Untersuchungen zur Biokompatibilität von CAPD-Lösungen
zeigte sich jedoch, daß lactathaltige Lösungen negativ auf die Lebensfunktion menschlicher
Zellen wirken (vgl. z.B. Bronswijk, Verbrugh, Bos, Heezius, Oe, van der Meulen, Verhoef,
Cytotoxic effects of commercial continuous ambulatory peritoneal dialysis (CAPD) fluids,
Peritoneal Dialysis International 9 (1989) S. 197-202 oder Witowski, Topley, Jörres,
Effect of lactate-buffered peritoneal dialysis fluids on human peritoneal mesothelial
cell interleukin-6 and prostaglandin synthesis, Kidney International 46 (1994): 282-293).Als
verträglicher haben sich bicarbonathaltige CAPD-Lösungen mit physiologischem pH-Wert
erwiesen (vgl. z.B. Schambye, Pederson, Christensen, Berthelsen, Wang, The cytotoxicity
of CAPD solutions with different bicarbonate/lactate ratios, Peritoneal Dialysis International
13, Suppl. 2 (1993): S. 116-118).
[0004] Aus EP 0 399 549 ist eine CAPD-Lösung bekannt, die durch Mischen zweier Kompartimente
hergestellt wird, deren eines Bicarbonationen enthält. Die resultierende Mischlösung
hat einen physiologischen pH-Wert im Bereich von 7,2 bis 7,4 und enthält 20 bis 40
mmol/l Bicarbonationen. Die Herstellung der bicarbonathaltigen Lösung ist schwierig,
da sich nach Lösen des Salzes stets Kohlendioxid im Gleichgewicht gemäß der folgenden
Formel bildet:
Kohlendioxid kann die Lösung beim Ansetzen, Rühren und Lagern verlassen, was zu einem
Anstieg des pH-Werts führt. Um den pH-Wert innerhalb des angestrebten pH-Wert-Bereichs
zu halten, muß die Lösung vor der Abfüllung regelmäßig mit Kohlendioxid oder einer
anderen Säure versetzt werden. Im letzteren Fall sinkt jedoch der Gehalt an Bicarbonat,
was problematisch in Hinblick auf den deklarierten Gehalt und somit in Hinblick auf
die Verwendbarkeit der Lösung zur CAPD ist.
[0005] CAPD-Lösungen werden zumeist in flexible Kunststoffbehälter gefüllt, die anschließend
einer Heißdampfsterilisation unterzogen werden. Obwohl Folien mit einer Sperrwirkung
gegenüber CO
2 erhältlich sind, kommt es bei diesem Prozeß unvermeidlich zu einem Verlust an CO
2 und einem Anstieg des pH-Werts.
[0006] Eine weitere Schwierigkeit bei der CAPD-Lösung besteht darin, daß bei einem zu hohen
pH-Wert Carbonat entsteht, welches mit den in der Lösung befindlichen Elektrolyten,
insbesondere mit Calciumionen, einen schwer löslichen Niederschlag, beispielsweise
in Form einer Calciumcarbonat-Ausfällung bildet. Für die Stabilität der Lösung ist
daher die Einstellung des pH-Wertes von entscheidender Bedeutung.
[0007] Aus der EP 564 672 A1 ist eine Peritonealdialyse-Lösung mit physiologischer Zusammensetzung
im Bezug auf den pH-Wert bekannt, bei der die Stabilität des pH-Werts verbessert ist.
Diese Peritonealdialyse-Lösung wird unmittelbar vor Gebrauch aus zwei Einzel-Lösungen
erhalten, wobei die erste Einzel-Lösung eine osmotisch wirksame Substanz und die zweite
Einzel-Lösung Bicarbonationen enthält. Die erste Einzel-Lösung enthält Anionen von
Mono- und/oder Dicarbonsäuren und besitzt einen pH-Wert von 4,5 bis 5,8 und die zweite
Einzel-Lösung enthält eine Aminosäure-Komponente oder eine Peptid-Komponente und besitzt
einen pH-Wert von 7,2 bis 10,0. Die gebrauchsfertige Lösung enthält 23 bis 26 mmol/l
Bicarbonationen. Bei dieser vorbekannten Peritonealdialyse-Lösung ist es nach wie
vor notwendig, die endgültig eingesetzte Lösung aus den getrennt bereitzustellenden
Einzel-Lösungen zusammenzumischen und dann innerhalb kurzer Zeit zu verbrauchen.
[0008] Die zuvor bezogen auf eine Peritonealdialyse angestellten Betrachtungen lassen sich
allgemein auf eine Bicarbonat enthaltende Infusions- oder Dialysierlösung übertragen.
[0009] EP 437 274 beschreibt eine Bicarbonat- und Calciumionen enthaltende Infusions- und
Dialysierlösung, deren CO
2- Partialdruck durch ein Puffergemisch konstant gehalten wird. Aus dem Puffergemisch
wird kontinuierlich CO
2 nachgeliefert. In diesem Dokument gibt es keine Angabe daß CO
2 auch während der Hitzesterilisation aus der Hydrolyse eines Carbonsäure-Ester geliefert
werden kann.
[0010] Allen Verfahren ist es gemeinsam, daß im Rahmen der vorzusehenden Heißdampfsterilisation
bzw. Hitzesterilisation CO
2 entweicht und der pH-Wert dadurch ansteigt.
[0011] Aufgabe der Erfindung ist es daher, ein Verfahren zur Herstellung einer Bicarbonat
enthaltenden Infusions- oder Dialysierlösung mit einem physiologisch verträglichen
pH-Wert zu entwickeln, bei dem der entsprechend eingestellte pH-Wert möglichst geringen
Schwankungen unterliegt.
[0012] Erfindungsgemäß wird diese Aufgabe ausgehend von einem gattungsgemäßen Verfahren
durch die kennzeichnenden Merkmale des Anspruchs 1 gelöst. Demnach wird in der Lösung
Carbonsäureester vorgelegt und die Lösung wird einer Hitzebehandlung über 100°C unterworfen,
so daß das Carbonsäureester nahezu vollständig in Carbonsäure und Alkohol zersetzt
wird.
[0013] In der Lösung werden erfindungsgemäß mindestens 2 mmol/l mindestens eines Carbonsäureesters
vorgelegt.
[0014] Die eingesetzten Carbonsäureester sind neutrale Derivate von Carbonsäuren. Wasserlösliche
Carbonsäureester werden in Abhängigkeit vom pH-Wert der Lösung und der Temperatur
unterschiedlich schnell entsprechend der Gleichung 2 hydrolysiert.
[0015] Bei erhöhten Temperaturen verläuft die Hydrolyse schnell und quantitativ. Unterzieht
man die Lösung einer Hitzebehandlung über 100°C, wie dies bei der Heißdampfsterilisation
erfolgt, kann man von einer annähernd quantitativen Hydrolysierung des Carbonsäureesters
ausgehen. Findet die Hydrolyse des Carbonsäureesters in Gegenwart einer Base statt,
so bildet sich aus der nach Gleichung 2 entstandenen Carbonsäure das entsprechende
Salz. Ist die Base beispielsweise Natriumbicarbonat, so entsteht nach Gleichung (3)
das Natriumsalz der Carbonsäure und Kohlendioxid. Bei der Hydrolyse des Esters kommt
es also zu einer Ansäuerung der Lösung.
[0016] Durch die vorgegebene Reaktion läßt sich erfindungsgemäß der pH-Wert der bicarbonathaltigen
Lösung verläßlich einstellen.
[0017] Vorteilhafte Ausgestaltungen des erfindungsgemäßen Verfahrens ergeben sich aus den
sich an den Hauptanspruch anschließenden Unteransprüchen.
[0018] Besonders vorteilhaft ist es, wenn in der Lösung mindestens 2 mmol/l, bevorzugt 2
bis 5 mmol/l, besonders bevorzugt 3 mmol/l Carbonsäureester vorgelegt werden.
[0019] Gemäß einer bevorzugten Ausgestaltung der vorliegenden Erfindung ist vorgesehen,
daß die Carbonsäure aus der Gruppe Essigsäure, Propansäure, Milchsäure, Brenztraubensäure,
4-Hydroxybuttersäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Oxalessigsäure,
Glutarsäure, 2-Oxoglutarsäure, Zitronensäure, Isozitronensäure und Glukonsäure ausgewählt
ist.
[0020] Der Carbonsäureester kann ein Ester eines ein- oder mehrwertigen Alkohols sein. Besonders
vorteilhaft ist es, wenn der Carbonsäureester ein Ester des Ethanols, Propanols, Isopropanols
oder Glyzerins oder ein zyklischer Ester (Lacton) oder ein Kohlensäureester ist.
[0021] In weiterer Ausgestaltung der Erfindung ist vorgesehen, daß das erfindungsgemäße
Verfahren zur Herstellung einer Lösung zur Peritonealdialyse angewendet wird, wobei
die Lösung zusätzlich, wie im Stand der Technik bekannt, ein Osmotikum, beispielsweise
Glukose, enthält.
[0022] Die Erfindung betrifft ferner eine medizinische Infusions- oder Dialyselösung, vorzugsweise
eine Peritonealdialyse-Lösung, die mindestens die Kombination folgender Komponenten
enthält: Bicarbonat, vorzugsweise Natriumbicarbonat, eine physiologisch verträgliche
Carbonsäure und einen physiologisch verträglichen Alkohol, wobei ein pH-Wert im Bereich
von 6,9 bis 7,8 eingestellt ist und wobei die Carbonsäure sowie der Alkohol durch
die Hydrolyse eines Carbonsäureesters gebildet wurden. Bevorzugte Ausführungsformen
dieser medizinischen Infusions- oder Dialyselösung nach Anspruch 12 ergeben sich aus
den Unteransprüchen 13 bis 17.
[0023] Besonders vorteilhaft ist es, wenn mindestens 2 mmol/l, vorzugsweise 2 bis 10 mmol/l
Carbonsäureester vorgelegt werden.
[0024] In weiterer Ausgestaltung der vorliegenden Erfindung ist vorgesehen, daß die Carbonsäure
aus der Gruppe Essigsäure, Propansäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, 4-Hydroxybuttersäure,
Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Oxalessigsäure, Glutarsäure,
2-Oxoglutarsäure, Zitronensäure, Isozitronensäure und Glukonsäure ausgewählt wurde.
[0025] Besonders vorteilhaft ist es, wenn die erfindungsgemäße Lösung unmittelbar vor ihrer
Anwendung durch Mischung zweier Lösungen erhalten wird, von denen eine Calcium-lonen
und die andere Natriumbicarbonat enthält.
[0026] Die erfindungsgemäße Lösung kann durch Mischen zweier Lösungen erhalten werden, von
denen eine mindestens eine osmotisch wirksame Substanz, vorzugsweise Glukose, und
die andere Bicarbonat enthält.
[0027] Weitere Einzelheiten und Vorteile der Erfindung ergeben sich aus den im folgenden
näher beschriebenen Beispielen:
[0028] In einem Vergleichsbeispiel sind 10 mmol/l Ethyllactat in eine Lösung von 60 mmol/l
Natriumbicarbonat während 24 Stunden bei Raumtemperatur auf den Hydrolysegrad des
Esters nach folgender Gleichung (Gleichung 4) untersucht worden:
[0029] Bei Raumtemperatur wurden hier während 24 Stunden nur ca. 6% des Esters hydrolysiert.
[0030] Im Vergleich hierzu wurde die vorgenannte Lösung auf 121°C erhitzt. Dies entspricht
den Bedingungen einer Heißdampfsterilisation. Das Ergebnis ist in der Tabelle 1 wiedergegeben.
Tabelle 1:
Sterilisationszeit |
Ausgangswert [ppm] |
Ethyllactat [ppm] |
Hydrolysegrad |
5 min |
1181 |
287 |
76 % |
10 min |
1181 |
107 |
91 % |
20 min |
1181 |
2.7 |
99,8 % |
30 min |
1181 |
<1 |
>99,9 % |
[0031] Aus der Tabelle 1 wird deutlich, daß nach ca. 20 Minuten der Ester annähernd quantitativ
hydrolysiert ist.
[0032] Bei dem hier genannten Beispiel wird sich neben der Milchsäure in Anwesenheit von
Natriumbicarbonat auch das entsprechende Salz der Carbonsäure, Natriumlactat, bilden.
Gemäß Gleichung 5 ergibt sich
[0033] In der Tabelle 2 sind beispielhaft pH-Werte aufgeführt, die beim Einsatz verschiedener
Carbonsäureester in verschiedenen Konzentrationen in der bicarbonathaltigen Lösung
enthalten werden. Diese Beispiele sind nicht als Einschränkung auf die Verwendung
bestimmter Carbonsäureester oder bestimmter Konzentrationen dieser Ester im Rahmen
der vorliegenden Erfindung zu verstehen.
[0034] Alternativ zu Carbonsäureester können auch Kohlensäureester eingesetzt werden, die
bei der Verseifung zu H
2CO
3 bzw. Wasser und Kohlendioxid werden.
[0035] Im Sinne der Erfindung ist Kohlensäureester unter Carbonsäure-ester zu subsumieren
bzw. Kohlensäure unter Carbonsäuren.
[0036] Die dem in Tabelle 2 wiedergegebenen Versuchsergebnis zugrundeliegenden Lösungen
wurden in 11-Kunststoffbeutel abgefüllt. Die gefüllten Beutel wurden bei einer Temperatur
von 121°C autoklaviert. Nach Erreichen der Autoklavtemperatur wurde diese für 30 Minuten
aufrechterhalten. Die sich nach der Sterilisation ergebenden pH-Werte sind in der
Tabelle 2 angegeben.
Tabelle 2
Versuchs-Nr. |
NaHCO3-Konzentration |
Art und Konzentration des Carbonsäureesters |
pH-Wert nach Sterilisation |
1 |
50 mmol/l |
Glucono-δ-lacton 5 mmol/l |
7,76 |
2 |
50 mmol/l |
Glucon-δ-lacton 10 mmol/l |
7,23 |
3 |
50 mmol/l |
Diethylsuccinat 3 mmol/l |
7,50 |
4 |
50 mmol/l |
Diethylsuccinat 5 mmol/l |
7,25 |
5 |
55 mmol/l |
Diethyltartrat 5 mmol/l |
7,22 |
6 |
55 mmol/l |
Triethylcitrat 3,5 mmol/l |
7,50 |
7 |
55 mmol/l |
Ethyllactat 10 mmol/l |
7,20 |
8 |
55 mmol/l |
Diethylcarbonat 5 mmol/l |
7,70 |
9 |
60 mmol/l |
Ethyllactat 10 mmol/l |
7,20 |
1. Verfahren zur Herstellung einer Bicarbonat und physiologisch verträgliche Carbonsäure
enthaltenden Infusions- oder Dialysierlösung zum Einstellen eines physiologisch verträglichen
pH-Wertes,
dadurch gekennzeichnet,
daß in der Lösung mindestens 2 mmol/l mindestens eines Carbonsäure-Esters vorgelegt
wird und daß die Lösung einer Hitzebehandlung über 100°C unterworfen wird, so daß
der Carbonsäure-Ester nahezu vollständig in Carbonsäure und Alkohol zersetzt wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in der Lösung mindestens 2
mmol/l, bevorzugt 2 bis 5 mmol/l, besonders bevorzugt 3 mmol/l, Carbonsäure-Ester
vorgelegt werden.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Lösung
auf 121°C erhitzt wird.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Hitzebehandlung
im Wege einer Heißdampfsterilisation durchgeführt wird.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Carbonsäure
aus der Gruppe Essigsäure, Propansäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, 4-Hydroxybuttersäure,
Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Oxalessigsäure, Glutarsäure,
2-Oxoglutarsäure, Zitronensäure, Isozitronensäure und Glukonsäure stammt.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß der Carbonsäure-Ester
ein Ester eines ein- oder mehrwertigen Alkohols ist.
7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß der Carbonsäure-Ester ein Ester
des Ethanols, Propanols, Isopropanols oder Glyzerins oder ein zyklischer Ester (Lakton)
oder ein Kohlensäureester ist.
8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß der Carbonsäure-Ester
Ethyllaktat ist.
9. Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das
Bicarbonat Natriumbicarbonat ist.
10. Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das
Verfahren zur Herstellung einer Lösung zur Peritonealdialyse angewendet wird, wobei
die Lösung zusätzlich ein Osmotikum enthält.
11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß als Osmotikum Glucose in der
Lösung enthalten ist.
12. Medizinische Infusions- oder Dialyselösung, vorzugsweise Peritonealdialyselösung,
mit einem pH-Wert im Bereich von 6,9 bis 7,8, mit mindestens folgenden Komponenten:
Bicarbonat, vorzugsweise Natriumbicarbonat, eine physiologisch verträgliche Carbonsäure
und einen physiologisch verträglichen Alkohol, wobei die Carbonsäure sowie der Alkohol
durch die Hydrolyse eines Carbonsäure-Esters gebildet wurden.
13. Lösung nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß mindestens 2 mmol/l, vorzugsweise
2 bis 10 mmol/l Carbonsäure-Ester vorgelegt werden.
14. Lösung nach Anspruch 12 oder 13, dadurch gekennzeichnet, daß die Carbonsäure aus der
Gruppe Essigsäure, Propansäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, 4-Hydroxybuttersäure,
Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Oxalessigsäure, Glutarsäure,
2-Oxoglutarsäure, Zitronensäure, Isozitronensäure und Glukonsäure stammt.
15. Lösung nach einem der Ansprüche 12 bis 14, dadurch gekennzeichnet, daß der Carbonsäure-Ester
Ethyllaktat ist.
16. Lösung nach einem der Ansprüche 12 bis 15, dadurch gekennzeichnet, daß zusätzlich
eine osmotisch wirksame Substanz, vorzugsweise Glukose, enthalten ist.
17. Lösung nach einem der Ansprüche 12 bis 16, dadurch gekennzeichnet, daß sie unmittelbar
vor ihrer Anwendung durch Mischung zweier Lösungen erhalten wird, von denen eine Calcium-lonen
enthält und die andere Natriumbicarbonat.
18. Lösung nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß sie durch
Mischen zweier Lösungen, von denen eine mindestens eine osmotisch wirksame Substanz,
vorzugsweise Glucose, und die andere Bicarbonat enthält, erhalten wird.
1. Process for the preparation of an infusion or dialysis solution containing bicarbonate
and physiologically tolerated carboxylic acid for adjusting a physiologically tolerated
pH, characterized in that at least 2 mmol/l of at least one carboxylic ester is introduced
into the solution, and in that the solution is subjected to a heat treatment at above
100°C so that the carboxylic ester is decomposed virtually completely into carboxylic
acid and alcohol.
2. Process according to Claim 1, characterized in that at least 2 mmol/l, preferably
2 to 5 mmol/l, particularly preferably 3 mmol/l, of carboxylic ester are introduced
into the solution.
3. Process according to Claim 1 or Claim 2, characterized in that the solution is heated
to 121°C.
4. Process according to any of Claims 1 to 3, characterized in that the heat treatment
is carried out by means of superheated steam sterilization.
5. Process according to any of Claims 1 to 4, characterized in that the carboxylic acid
is derived from the group of acetic acid, propanoic acid, lactic acid, pyruvic acid,
4-hydroxybutyric acid, succinic acid, maleic acid, fumaric acid, malic acid, oxaloacetic
acid, glutaric acid, 2-oxoglutaric acid, citric acid, isocitric acid and gluconic
acid.
6. Process according to any of Claims 1 to 5, characterized in that the carboxylic ester
is an ester of a monohydric or polyhydric alcohol.
7. Process according to Claim 6, characterized in that the carboxylic ester is an ester
of ethanol, propanol, isopropanol or glycerol or a cyclic ester (lactone) or a carbonic
ester.
8. Process according to any of Claims 1 to 7, characterized in that the carboxylic ester
is ethyl lactate.
9. Process according to any of the preceding claims, characterized in that the bicarbonate
is sodium bicarbonate.
10. Process according to any of the preceding claims, characterized in that the process
is used to prepare a solution for peritoneal dialysis, in which case the solution
additionally contains an osmotic agent.
11. Process according to Claim 10, characterized in that glucose is present as osmotic
agent in the solution.
12. Medical infusion or dialysis solution, preferably peritoneal dialysis solution, having
a pH in the range from 6.9 to 7.8, and having at least the following components: bicarbonate,
preferably sodium bicarbonate, a physiologically tolerated carboxylic acid and a physiologically
tolerated alcohol, where the carboxylic acid and the alcohol have been formed by hydrolysis
of a carboxylic ester.
13. Solution according to Claim 12, characterized in that at least 2 mmol/l, preferably
2 to 10 mmol/l, of carboxylic ester are introduced.
14. Solution according to Claim 12 or 13, characterized in that the carboxylic acid is
derived from the group of acetic acid, propanoic acid, lactic acid, pyruvic acid,
4-hydroxybutyric acid, succinic acid, maleic acid, fumaric acid, malic acid, oxaloacetic
acid, glutaric acid, 2-oxoglutaric acid, citric acid, isocitric acid and gluconic
acid.
15. Solution according to any of Claims 12 to 14, characterized in that the carboxylic
ester is ethyl lactate.
16. Solution according to any of Claims 12 to 15, characterized in that an osmotically
active substance, preferably glucose, is additionally present.
17. Solution according to any of Claims 12 to 16, characterized in that it is obtained
immediately before its use by mixing two solutions, one of which contains calcium
ions and the other sodium bicarbonate.
18. Solution according to any of the preceding claims, characterized in that it is obtained
by mixing two solutions, one of which contains at least one osmotically active substance,
preferably glucose, and the other contains bicarbonate.
1. Procédé pour la fabrication d'une solution de perfusion ou de dialyse contenant un
bicarbonate et de l'acide carboxylique physiologiquement supportable pour l'ajustement
d'une valeur de pH physiologiquement supportable,
caractérisé en ce que
il y a, dans la solution, au moins 2 mmoles/l d'au moins un ester d'acide carboxylique
et en ce que la solution est soumise à un traitement à la chaleur au-delà de 100°C
de façon que l'ester d'acide carboxylique soit presque totalement transformé en acide
carboxylique et alcool.
2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que dans la solution, il y a au
moins 2 mmoles/l, préférentiellement 2 à 5 mmoles et particulièrement préférentiellement
3 mmoles/l d'ester d'acide carboxylique.
3. Procédé selon la revendication 1 ou la revendication 2, caractérisé en ce que la solution
est chauffée à 121°C.
4. Procédé selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que le traitement
à la chaleur est accompli sur le parcours d'une stérilisation à la vapeur surchauffée.
5. Procédé selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que l'acide carboxylique
provient du groupe acide acétique, acide propanoïque, acide lactique, acide pyruvique,
acide 4-hydroxybutyrique, acide succinique, acide maléïque, acide fumarique, acide
malique, acide oxalique, acide glutarique, acide 2-oxoglutarique, acide citrique,
acide isocitrique et acide gluconique.
6. Procédé selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que l'ester d'acide
carboxylique est un ester d'un alcool mono-ou plurivalent.
7. Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que l'ester d'acide carboxylique
est un ester d'éthanol, propanol, isopropanol ou glycérol ou un ester cyclique (lactone)
ou un ester de bioxyde de carbone.
8. Procédé selon l'une des revendications 1 à 7, caractérisé en ce que l'ester d'acide
carboxylique est le lactate d'éthyle.
9. Procédé selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que le bicarbonate
est du bicarbonate de soude.
10. Procédé selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que le procédé
est utilisé pour la fabrication d'une solution pour une dialyse péritonéale où la
solution contient de plus un agent osmotique.
11. Procédé selon la revendication 10, caractérisé en ce qu'en tant qu'agent osmotique,
du glucose est contenu dans la solution.
12. Solution médicinale de perfusion ou de dialyse, avantageusement solution de dialyse
péritonéale avec une valeur de pH comprise entre 6,9 et 7,8 avec au moins les composants
suivants : bicarbonate, avantageusement bicarbonate de soude, un acide carboxylique
physiologiquement supportable et un alcool physiologiquement supportable, où l'acide
carboxylique ainsi que l'alcool ont été formés par l'hydrolyse d'un ester d'acide
carboxylique.
13. Solution selon la revendication 12, caractérisée en ce qu'il y a au moins 2 mmoles/l,
avantageusement 2 à 10 mmoles/l d'ester d'acide carboxylique.
14. Solution selon la revendication 12 ou 13, caractérisée en ce que l'ester d'acide carboxylique
provient du groupe acide acétique, acide propanoïque, acide lactique, acide pyruvique,
acide 4-hydroxybutyrique, acide succinique, acide maléique, acide fumarique, acide
maléïque, acide oxalique, acide glutarique, acide oxoglutarique, acide citrique, acide
isocitrique et acide gluconique.
15. Solution selon l'une des revendications 12 à 14, caractérisée en ce que l'ester d'acide
carboxylique est le lactate d'éthyle.
16. Solution selon l'une des revendications 12 à 15, caractérisée en ce qu'est contenu
de plus une substance ayant un effet osmotique, avantageusement du glucose.
17. Solution selon l'une des revendications 12 à 16, caractérisée en ce qu'elle est obtenue
directement avant son utilisation par mélange de deux solutions, dont l'une contient
des ions calcium et l'autre du bicarbonate de soude.
18. Solution selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle est
obtenue par mélange de deux solutions dont une contient au moins une substance à effet
osmotique, avantageusement du glucose, et l'autre du bicarbonate.