Tubulysine und Tubulysin-Mittel

Abstract

 Die Erfindung betrifft eine Verbindung der folgenden allgemeinen Formel (Tubulysin) mit den folgenden Bedeutungen für R, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷,R⁸ R⁹, R1⁰, R¹¹, S, T, U, V, W, X, Y und Z: R = H, C_1-4-Alkyl, Aryl, OR¹, NR¹R² oder NH- (CH₂) _2-R¹ = H, C_1-6-Alkyl oder Aryl R² = H, C_1-6-Alkyl oder Aryl S = H, Hal, NO₂ oder NHR³ U = H, Hal, NO₂ oder NHR³ R³ = H, HCO oder C_1-4-Alkyl-CO T = H oder OR⁴ R⁴ = H, C_1-4-Alkyl, Aryl, COR⁵, P (O) (OR⁶) ₂ oder SO₃R⁶ R⁵ = C_1-6-Alkyl, Alkenyl, Aryl oder Heteroaryl R⁶ = H, C_1-4-Alkyl oder Metallion V = H oder R⁷ oder (für W = O) O R⁷ = H, C_1-4-Alkyl oder COR⁸ R⁸ = C-_1-4-Alkyl, Alkenyl oder Aryl W = H oder C_1-4-Alkyl oder (für V = O) O X = H, C_1-4-Alkyl, Alkenyl oder CH₂0R⁹ R⁹ = H, C_1-4-Alkyl, Alkenyl, Aryl oder COR¹⁰ R¹⁰ = C_1-6-Alkyl, Alkenyl, Aryl oder Heteroaryl Y = (für Z = CH₃ oder COR¹¹)freies Elektronenpaar oder (für Z =CH3) O R¹¹ = C_1-4-Alkyl, CF₃ oder Aryl und/oder Z = (für Y = O oder freies Elektronenpaar) CH₃ oder (für Y = freies Elektronenpaar) COR¹¹.

Beschreibung

[0001] Tubulysine sind als Verbindungen der folgenden allgemeinen Formel bekannt; vgl. beispielsweise F. Sasse, H. Steinmetz, J. Heil, G. Höfle, H. Reichenbach, J. Antibiot.2000, 53, 579-558, und H. Reichenbach, G. Höfle, F. Sasse, H. Steinmetz (GBF), DE 196 38 870 A1, 1996.

		R	R1
1	Tubulysin A	i-C4H9	OH
2	Tubulysin B	C3H7	OH
3	Tubulysin C	C2H5	OH
4	Tubulysin D	i-C4H9	H
5	Tubulysin E	C3H7	H
6	Tubulysin F	C2H5	H

[0002] Aufgabe der Erfindung ist es, neue Tubulysine, Verfahren zu ihrer Herstellung und Mittel mit Tubulysinen bereitzustellen, insbesondere als Cytostatika.

[0003] Eine Ausführungsform der Erfindung betrifft eine Verbindung der folgenden allgemeinen Formel I (Tubulysin):

mit den folgenden Bedeutungen für R, R¹ R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, S, T, U, V, W, X, Y und Z:

R = H, Alkyl, Aryl, OR¹, NR¹R² oder NH-(CH₂)_2-4-

R¹ = H, Alkyl oder Aryl

R² = H, Alkyl oder Aryl

S = H, Hal, NO₂ oder NHR³

U = H, Hal, NO₂ oder NHR³

R³ = H, HCO oder C_1-4-Alkyl-CO

T = H oder OR⁴

R⁴ = H, Alkyl, Aryl, COR⁵, P(O) (OR⁶)₂ oder SO₃R⁶

R⁵ = Alkyl, Alkenyl, Aryl oder Heteroaryl

R⁶ = H, Alkyl oder Metallion

V = H, OR⁷, Hal oder (mit W) O

R⁷ = H, Alkyl oder COR⁸

R⁸ = Alkyl, Alkenyl oder Aryl

W = H oder Alkyl oder (mit V) O

X = H, Alkyl, Alkenyl oder CH₂OR⁹

R⁹ = H, Alkyl, Alkenyl, Aryl oder COR¹⁰

R¹⁰ = Alkyl, Alkenyl, Aryl oder Heteroaryl

Y = (für Z = CH₃ oder COR¹¹) freies Elektronenpaar oder (für Z = CH₃) O

R¹¹ = Alkyl, CF₃ oder Aryl und/oder

Z = (für Y = 0 oder freies Elektronenpaar) CH₃ oder (für Y = freies Elektronenpaar) COR¹¹.

[0004] Bei Alkyl kann es sich um verzweigtes, unverzweigtes oder zyklisches C_1-20-Alkyl, insbesondere C_1-7-Alkyl, vorzugsweise C_1-6-Alkyl und besonders bevorzugt um C_1-4-Alkyl, insbesondere Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, iso-Butyl, sek-Butyl, tert-Butyl, handeln. Cycloalkyl hat vorzugsweise 3 bis 8 C-Atome im Ring

[0005] Bei den Alkenylgruppen kann es sich um verzweigtes, unverzweigtes oder zyklisches c_2-20-Alkenyl, insbesondere C_2-7-Alkenyl, vorzugsweise C_2-6-Alkenyl und besonders bevorzugt um C_2-4-Alkenyl, insbesondere Vinyl, Allyl, Propen-1-yl, Propen-2-yl, But-1-en-1-yl, But-1-en-2-yl, But-1-en-3-yl, But-1-en-4-yl, But-2-en-1-yl, But-2-en-2-yl, 2-Methyl-propen-1-yl, 2-Methyl-propen-3-yl, handeln. Cycloalkenyl hat vorzugsweise 3 bis 8 C-Atome im Ring. Die Anzahl der Doppelbindungen der Alkenylgruppen kann 1 bis 3 betragen.

[0006] Aryl kann sein Phenyl, Naphthyl und Biphenylyl.

[0007] Heteroaryl kann sein Furyl, Thienyl, Imidazolyl, Indolyl, Pyridinyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, Oxazolyl und Pyrimidinyl.

[0008] Alkyl, Alkenyl, Aryl und Heteroaryl können unsubstituiert oder substituiert sein, so können sie in beliebiger Position 1 bis 3 Substituenten aus der durch C_1-3-Alkyl, C_1-3-Alkoxy, Hydroxy, Amino (NE₂) oder Nitro (NO₂) gebildeten Gruppe tragen.

[0009] So kann eine erfindungsgemäße Verbindung aufweisen:

R, R¹, R⁴, R⁵, R⁸, R⁹, R¹⁰ und/oder R¹¹ = unsubstituiertes oder substituiertes Phenyl, insbesondere C_1-4-Alkyl-substituiertes Phenyl

R⁵ = C_1-4-Alk-yl, C_2-6-Alkenyl oder Pyridyl

R⁵ und/oder X = C_2-4-Alkenyl

R⁶ = Alkalimetall-Ion, insbesondere Na-Ion, oder Erdalkalimetall-Ion

R⁸ und/oder R⁹ = C_2-4-Alkenyl und/oder

R¹⁰ = C_2-6-Alkenyl, insbesondere C_2-4-Alkenyl, oder Pyridyl.

[0010] Eine weitere Ausführungsform der Erfindung (Schema 1) betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I (Typ 7) mit R = OR¹, R¹ = H, S = U = H, T = H oder OH, V = OR⁷, R⁷ = COR⁸, R⁸ = Alkyl, vorzugsweise C_1-4-Alkyl, insbesondere Methyl, W = H, X = CH₂OR⁹, R⁹ = H, Y = freies Elekronenpaar und Z = CH₃, bei dem man eine Verbindung der folgenden allgemeinen Formel II (Typ 1, 2, 3, 4, 5 oder 6):

mit X = CH₂OR⁹, R⁹ = COR¹⁰, R¹⁰ = Alkyl und insbesondere C_1-6-Alkyl und im übrigen den vorstehend angegebenen Bedeutungen einer Esterspaltung in saurem Medium unterwirft und die Verbindung der allgemeinen Formel I mit den angegebenen Bedeutungen gewinnt.

[0011] Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren kann man die Esterspaltung in einem organischen Lösungsmittel, insbesondere Dioxan, in Gegenwart einer Säure, insbesondere Chlorwassertoff, und/oder bei erhöhter Temperatur durchführen.

[0012] Eine weitere Ausführungsform der Erfindung (Schema 1) betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I (Typ 8) mit R = OR¹, R¹ = H, S = U = H, T = H oder OH, V = OR⁷, R⁷ = COR⁸, R⁸ = Alkyl und insbesondere C_1-4-Alkyl, insbesondere Methyl, W = H, X = H, Y = freies Elektronenpaar und Z = CH₃, bei dem man eine Verbindung der allgemeinen Formel II (Typ 1, 2, 3, 4, 5 oder 6) mit X = CH₂OR⁹, R⁹ = COR¹⁰, R¹⁰ = Alkyl und insbesondere C_1-6-Alkyl, und im übrigen den vorstehend angegebenen Bedeutungen einer Acetal-Spaltung unterwirft und die Verbindung der allgemeinen Formel I mit den angegebenen Bedeutungen gewinnt.

[0013] Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren kann man die Acetal-Spaltung in saurem Milieu, insbesondere in Gegenwart von Salzsäure, und/oder bei erhöhter Temperatur durchführen.

[0014] Eine weitere Ausführungsform der Erfindung (Schema 1) betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I (Typ 9) mit R = OR¹, R¹ = H, S = U = H, T = H oder OH, V = OR⁷, R⁷ = H, W = H, X = CH₂OR⁹ , R⁹ = COR¹⁰, R¹⁰ = Alkyl und insbesondere C_1-6-Alkyl, Y = freies Elektronenpaar und Z = CH₃, bei dem man eine Verbindung der allgemeinen Formel II (Typ 1, 2, 3, 4, 5 oder 6) mit V = OR⁷, R⁷ = COR⁸, R⁸ = Alkyl, vorzugsweise C₁-₄-Alkyl, insbesondere Methyl, und im übrigen den vorstehend angegebenen Bedeutungen einer Esterspaltung in schwach alkalischem Medium unterwirft und die Verbindung der allgemeinen Formel I mit den angegebenen Bedeutungen gewinnt.

[0015] Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren kann man die Esterspaltung in einem organischen Medium, insbesondere einem hydrophilen organischen Lösungsmittel, vorzugsweise einem Alkohol, insbesondere Methanol, in Gegenwart einer schwachen Base durchführen, insbesondere NH₃.

[0016] Eine weitere Ausführungsform der Erfindung (Schema 1) betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I (Typ 10) mit R = OR¹, R¹ = H, S = U = H, T = H oder OH, V = OR⁷, R⁷ = H, W = H, X = H, Y = freies Elektronenpaar und Z = CH₃, bei dem man eine Verbindung der allgemeinen Formel II (Typ 1, 2, 3, 4, 5 oder 6) mit V = OR⁷, R⁷ = COR⁸, R⁸ = Alkyl, vorzugsweise C_1-4-Alkyl, insbesondere Methyl, X = CH₂OR⁹, R⁹ = COR¹⁰, R¹⁰ = Alkyl und insbesondere C_1-6-Alkyl, und im übrigen den vorstehend angegebenen Bedeutungen einer doppelten Esterspaltung in stark alkalischem Medium unterwirft und die Verbindung der allgemeinen Formel I mit den angegebenen Bedeutungen gewinnt.

[0017] Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren kann man die doppelte Esterspaltung in einem organischen Medium, insbesondere in einem hydrophilen organischen Lösungsmittel, vorzugsweise Alkohol, insbesondere Methanol, in Gegenwart einer starken Base durchführen, insbesondere eines Alkalimetallhydroxids, vorzugsweise von Natriumhydroxid.

[0018] Eine weitere Ausführungsform der Erfindung (Schema 1) betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der folgenden allgemeinen Formel III (Typ 11):

mit R = OR¹, R¹ = H, S = U = H, T = H oder OR⁴, R⁴ = H, V mit X = CH₂O-Brücke, W = H, Y = freies Elektronenpaar und Z = CH₃ in der allgemeinen Formel I, bei dem man eine Verbindung der allgemeinen Formel II (Typ 1, 2, 3, 4, 5 oder 6) mit X = CH₂OR⁹, R⁹ = COR¹⁰, R¹⁰ = Alkyl und insbesondere C_1-6-Alkyl, V = OR⁷, R⁷ = COR⁸, R⁸ = Alkyl, vorzugsweise C_1-4-Alkyl, insbesondere Methyl, und im übrigen den vorstehend angegebenen Bedeutungen einer Ringbildung unter doppelter Esterspaltung in saurem Medium unterwirft und die Verbindung der vorstehenden allgemeinen Formel mit den angegebenen Bedeutungen gewinnt.

[0019] Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren kann man die Ringbildung in wässerigem Medium, in Gegenwart einer anorganischen Säure, vorzugsweise Salzsäure, und unter Erhitzen durchführen.

[0020] Eine weitere Ausführungsform (Schema 2) betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I (Typ 12) mit R = OR¹, R¹ = H, S = U = H, T = H oder OR⁴, R⁴ = COR⁵, R⁵ = Alkyl und insbesondere C_1-6-Alkyl, Alkenyl und insbesondere C_2-6-Alkenyl, Aryl oder Heteroaryl, V = OR⁷, R⁷ = COR⁸, R⁸ = Alkyl, vorzugsweise C_1-4-Allyl, insbesondere Methyl, W = H, X = CH₂OR⁹, R⁹= COR¹⁰, R¹⁰ = R⁵, Y = freies Elektronenpaar und Z = CH₃, bei dem man eine Verbindung der folgenden allgemeinen Formel IV (Typ 7):

mit X = CH₂OR⁹, R⁹ = H und im übrigen den vorstehend angegebenen Bedeutungen einer Acylierung unterwirft und eine Verbindung der allgemeinen Formel I mit den angegebenen Bedeutungen gewinnt.

[0021] Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren kann man mit einem Acylhalogenid, insbesondere Acylchlorid, und/oder in Gegenwart einer schwachen Base acylieren, insbesondere einer schwachen organischen Base, vorzugsweise eines tertiären Amins, insbesondere Triethylamin.

[0022] Eine weitere Ausführungsform der Erfindung (Schema 2) betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I (Typ 13) mit R = OR¹, R¹ = H, S = U = H, T = H oder OR⁴, R⁴ = H, V = OR⁷, R⁷ = COR⁸, R⁸ = Alkyl, vorzugsweise C_1-4-Alkyl, insbesondere Methyl, W = H, X = CH₂OR⁹, R⁹ = COR¹⁰, R¹⁰ = Alkyl und insbesondere C_1-6-Alkyl, Alkenyl und insbesondere C_2-6-Alkenyl, Aryl oder Heteroaryl, Y = freies Elektronenpaar und Z = CH₃, bei dem man bei einem erfindungsgemäßen Produkt mit T = OR⁴, R⁴ = COR⁵ und R⁵ = Alkyl und insbesondere C_1-6-Alkyl, Alkenyl und insbesondere C_2-6-Alkenyl, Aryl oder Heteroaryl und im übrigen den vorstehend angegebenen Bedeutungen in alkalischem Medium verseift und eine Verbindung der allgemeinen Formel I mit den angegebenen Bedeutungen gewinnt.

[0023] Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren kann man mit Ammoniak verseifen.

[0024] Eine weitere Ausführungsform der Erfindung (Schema 3) betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I (Typ 14) mit R = DR¹, R¹ = H, S = U = H, T = H oder OH, V = OR⁷, R⁷ = COR⁸, R⁸ = Alkyl, vorzugsweise C_1-4-Alkyl, insbesondere Methyl, W = H, X = CH₂OR⁹, R⁹ = Alkyl und insbesondere C_1-4-Alkyl, Alkenyl und insbesondere C_2-6-Alkenyl, oder Aryl, Y = freies Elektronenpaar und Z = CH₃, bei dem man Verbindung der allgemeinen Formel II (Typ 1, 2, 3, 4, 5 oder 6) einer Esterspaltung unterwirft und alkyliert und eine Verbindung der allgemeinen Formel I mit den angegebenen Bedeutungen gewinnt.

[0025] Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren kann man mit einem Alkylierungsmittel der Formel R⁹OH mit R⁹ = Alkyl und insbesondere C_1-4-Alkyl, Alkenyl oder Aryl umsetzen.

[0026] Bei dem erfindungsgemäßem Verfahren kann man in Gegenwart von p-CH₃-C₆H₄SO₂OH in Tetrahydrofuran (THF) bei erhöhter Temperatur umsetzen.

[0027] Eine weitere Ausführungsform der Erfindung (Schema 4) betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I (Typ 15) mit R = OR¹, R¹ = H, S = U = H, T = H oder OR⁴, R⁴ = H, V = OR⁷, R⁷ = H oder COR⁸, R⁸ = Alkyl, vorzugsweise C_1-4-Alkyl, insbesondere Methyl, W = H, X = CH₃, Y = freies Elektronenpaar und Z = CH₃, bei dem man eine Verbindung der allgemeinen Formel IV (Typ 7) mit X = CH₂OR⁹, R⁹ = H und im übrigen den vorstehend angegebenen Bedeutungen einer Reduktion unterwirft und die Verbindung der allgemeinen Formel I mit den angegebenen Bedeutungen gewinnt.

[0028] Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren kann man die Reduktion mit NaCNBH₃ und Trifluoressigsäure in Methanol (MeOH) durchführen.

[0029] Eine weitere Ausführungsform der Erfindung (Schema 4) betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I (Typ 15) mit R = OR¹, R¹ = H, S = U = H, T = H oder OR⁴, R⁴ = H, V = OR⁷, R⁷ = H oder COR⁸, R⁸ = Alkyl, vorzugsweise C_1-4-Alkyl, insbesondere Methyl, W = H, X = CH₃, Y = freies Elektronenpaar und Z = CH₃, bei dem man eine Verbindung der allgemeinen Formel III (Typ 11) einer Ringöffnung unter Reduktion bzw. Reduktion unter Ringöffnung unterwirft und eine Verbindung der allgemeinen Formel I mit den angegebenen Bedeutungen gewinnt.

[0030] Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren kann man in Gegenwart von NaCNBH₃ und Me₃SiCl in Acetonitril (CH₃CN) umsetzen.

[0031] Eine weitere Ausführungsform der Erfindung (Schema 5) betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I (Typ 16) mit R = OR¹, R¹ = H, S = U = H, T = H oder OH, V = OR⁷, R⁷ = COR⁸, R⁸ = Alkyl und insbesondere C_1-4-Alkyl, Alkenyl oder Aryl, W = H, X = CH₂OR⁹, R⁹ = COR¹⁰, R¹⁰ = Alkyl und insbesondere C_1-6-Alkyl oder Alkenyl, Y = freies Elektronenpaar und Z = CH₃, bei dem man eine erfindungsgemäße Verbindung der allgemeinen Formel I (Typ 9) mit V = OR⁷ und R⁷ = H und im übrigen den vorstehend angegebenen Bedeutungen einer Acylierung unterwirft und die Verbindung der allgemeinen Formel I mit den angegebenen Bedeutungen gewinnt.

[0032] Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren kann man die Acylierung mit einem Acylhalogenid der Formel R⁸COCl mit R⁸ = Alkyl und insbesondere C_1-4-Alkyl, Alkenyl oder Aryl, insbesondere Acylchlorid, und/oder in Gegenwart einer Base durchführen, insbesondere einer organischen Base, vorzugsweise eines Trialkylamins, insbesondere Triethylamin.

[0033] Eine weitere Ausführungsform der Erfindung (Schema 5) betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I (Typ 17) mit R = OR¹, R¹ = H, S = U = H, T = H oder OR⁴, R⁴ = H, V = H oder F, W = H, X = CH₂OR⁹, R⁹ = COR¹⁰, R¹⁰ = Alkyl und insbesondere C_1-6-Alkyl oder Alkenyl, Y = freies Elektronenpaar und Z = CH₃, bei dem man eine erfindungsgemäße Verbindung der allgemeinen Formel I (Typ 9) mit V = OR⁷ und R⁷ = H und im übrigen den vorstehend angegebenen Bedeutungen einer katalytischen Hydrierung oder einer Fluorierung unterwirft und die Verbindung der allgemeinen Formel I mit den angegebenen Bedeutungen gewinnt.

[0034] Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren kann man für V = H die Hydrierung mit Palladium/Kohlenstoff in Gegenwart von Essigsäure oder für V = F die Fluorierung mit DAST in Tetrahydrofuran durchführen.

[0035] Eine weitere Ausführungsform der Erfindung (Schema 5) betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I (Typ 18) mit R = OR¹, R¹ = H, S = U = H, T = H oder OR⁴, R⁴ = H, V mit W = O, X = CH₂OR⁹, R⁹ = COR¹⁰, R¹⁰ = Alkyl und insbesondere C_1-6-Alkyl oder Alkenyl, Y = freies Elektronenpaar und Z = CH₃, bei dem man eine erfindungsgemäße Verbindung der allgemeinen Formel I (Typ 9) mit V = OR⁷ und R⁷ = H und im übrigen den vorstehend angegebenen Bedeutungen einer Oxidation unter Bildung eines Ketons unterwirft und eine Verbindung der allgemeinen Formel I mit den angegebenen Bedeutungen gewinnt.

[0036] Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren kann man die Oxidation in Gegenwart von TPAP und NMO in Dichlormethan durchführen.

[0037] Eine weitere Ausführungsform der Erfindung (Schema 5) betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I (Typ 19) mit R = OR¹, R¹ = H, S = U = H, T = H oder OH, V = OR⁷, R⁷ = H, W = Alkyl und insbesondere C_1-4-Alkyl, X = CH₂OR⁹, R⁹ = COR¹⁰, R¹⁰ = Alkyl und insbesondere C_1-6-Alkyl oder Alkenyl, Y = freies Elektronenpaar und Z = CH₃, bei dem man ein Produkt des vorstehenden erfindungsgemäßen Verfahrens (Typ 18) mit einer Grignard-Verbindung zur Verbindung der allgemeinen Formel I mit den angegebenen Bedeutungen umsetzt.

[0038] Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren kann man die Umsetzung mit einer magnesiumorganischen Verbindung der Formel WMgHal mit W = Alkyl und insbesondere C_1-4-Alkyl durchführen.

[0039] Eine weitere Ausführungsform der Erfindung (Schema 5) betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I (Typ 19) mit R = OR¹, R¹ = H, S = U = H, T = H oder OH, V = OR⁷, R⁷ = H, W = Alkyl und insbesondere C_1-4-Alkyl, X = CH₂OR⁹, R⁹ = COR¹⁰, R¹⁰ = Alkyl und insbesondere C_1-6-Alkyl oder Alkenyl, Y = freies Elektronenpaar und Z = CH₃, bei dem man

(i) in einer ersten Stufe ein erfindungsgemäßes Verfahren durchführt und eine erfindungsgemäße Verbindung (Typ 18) gewinnt und danach

(ii) in einer zweiten Stufe die angefallene erfindungsgemäße Verbindung (Typ 18) in einem weiteren erfindungsgemäßen Verfahren zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I mit den angegebenen Bedeutungen umsetzt und diese Verbindung gewinnt.

[0040] Eine weitere Ausführungsform der Erfindung (Schema 6) betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I (Typ 20) mit R = OR¹, R¹ = Alkyl und insbesondere C_1-4-Alkyl oder Alkenyl, S = U = H, T = H oder OR⁴, R⁴ = H, V = OR⁷, R⁷ = COR⁸, R⁸ = Alkyl, vorzugsweise C_1-4-Alkyl, insbesondere Methyl, W = H, X = CH₂OR⁹, R⁹ = COR¹⁰, R¹⁰ = Alkyl und insbesondere C_1-6-Alkyl, Alkenyl und insbesondere C_2-6-Alkenyl, Aryl oder Heteroaryl, Y = freies Elektronenpaar und Z = CH₃, bei dem man eine Verbindung der allgemeinen Formel II (Typ 1, 2, 3, 4, 5 oder 6) oder ein Produkt eines erfindungsgemäßen Verfahrens (Typ 13) einer Alkylierung oder Alkenylierung unterwirft und eine Verbindung der allgemeinen Formel I mit den angegebenen Bedeutungen gewinnt.

[0041] Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren kann man die Alkylierung oder Alkenylierung in Gegenwart von EDC, R¹OH mit R¹ = Alkyl und insbesondere C_1-4-Alkyl oder Alkenyl und DMAP in Methylenchlorid durchführen.

[0042] Eine weitere Ausführungsform der Erfindung (Schema 6) betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I (Typ 21) mit R = NHR¹, NH-NR¹R², NHOR¹ oder NH(CH₂)_2-4NR¹R², R¹ und R² unabhängig voneinander = H, Alkyl und insbesondere C_1-6-Alkyl oder Aryl, S = U = H, T = H oder OR⁴, R⁴ = H, V = OR⁷, R⁷ = COR⁸, R⁸ = Alkyl, vorzugsweise C_1-4-Alkyl, insbesondere Methyl, W = H, X = CH₂OR⁹, R⁹ = COR¹⁰, R¹⁰ = Alkyl und insbesondere C_1-6-Alkyl, Alkenyl und insbesondere C_2-6-Alkenyl, Aryl oder Heteroaryl, Y = freies Elektronenpaar und Z = CH₃, bei dem man eine Verbindung der allgemeinen Formel II (Typ 1, 2, 3, 4, 5 oder 6) oder ein Produkt eines erfindungsgemäßen Verfahrens (Typ 13) mit einer Verbindung der Formel RH einer Aminierung unterwirft, wobei R die angegebenen Bedeutungen besitzt, und eine Verbindung der allgemeinen Formel I mit den angegebenen Bedeutungen gewinnt.

[0043] Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren kann man die Umsetzung

(i) in Gegenwart von EDC in Methylenchlorid oder

(ii) in Gegenwart von i-Butylchlorformiat und Triethylamin in THF durchführen.

[0044] Eine weitere Ausführungsform der Erfindung (Schema 6) betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I (Typ 22) mit R = Alkyl und insbesondere C_1-4-Alkyl oder Alkenyl, S = U = H, T = H oder OR⁴, R⁴ = H, V = OR⁷, R⁷ = COR⁸, R⁸ = Alkyl, vorzugsweise C_1-4-Alkyl, insbesondere Methyl, W = H, X = CH₂OR⁹, R⁹ = COR¹⁰, R¹⁰ = Alkyl und insbesondere C_1-6-Alkyl, Alkenyl und insbesondere C_2-6-Alkenyl, Aryl oder Heteroaryl, Y = freies Elektronenpaar und Z = CH₃, bei dem man eine Verbindung der allgemeinen Formel II (Typ 1, 2, 3, 4, 5 oder 6) oder ein Produkt eines erfindungsgemäßen Verfahrens (Typ 13) mit einer lithiumorganischen Verbindung der Formel RLi mit der angegebenen Bedeutung für R zu der Verbindung der allgemeinen Formel I mit den angegebenen Bedeutungen umsetzt.

[0045] Eine weitere Ausführungsform der Erfindung (Schema 6) betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I (Typ 23) mit R = Aminorest von 1-(2-Amino-C_2-4-alkyl)-pyrrol-2,5-dion, S = U = H, T = H oder OR⁴,R⁴ = H, V = OR⁷, R⁷ = COR8^, _R⁸ = Alkyl, vorzugsweise C_1-4-Alkyl, insbesondere Methyl, W = H, X = CH₂OR⁹, R⁹ = COR¹⁰, R¹⁰ = Alkyl und insbesondere C_1-6-Alkyl, Alkenyl und insbesondere C_2-6-Alkenyl, Aryl oder Heteroaryl, Y = freies Elektronenpaar und Z = CH3, bei dem man eine Verbindung der allgemeinen Formel II (Typ 1, 2, 3, 4, 5 oder 6) oder ein Produkt eines erfindungsgemäßen Verfahrens (Typ 13) einer Aminierung mit 1-(2-Amino-C_2-4-alkyl)-pyrrol-2,5-dion unterwirft und die Verbindung der allgemeinen Formel I mit den angegebenen Bedeutungen gewinnt.

[0046] Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren kann man die Aminierung in Gegenwart von EDC in Methylenchlorid durchführen.

[0047] Eine weitere Ausführungsform der Erfindung (Schema 7) betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I (Typ 24) mit R = OR¹, R¹ = H, S = U = H, T = OR⁴, R⁴ = P(O) (OR⁶)₂ mit R⁶ = H oder Alkyl, insbesondere C_1-4-Alkyl, oder R⁴ = SO₃R⁶ mit R⁶ = H, V = OR⁷, R⁷ = COR⁸, R⁸ = Alkyl, vorzugsweise C_1-4-Alkyl, insbesondere Methyl, W = H, X = CH₂OR⁹, R⁹ = COR¹⁰, R¹⁰ = Alkyl und insbesondere C_1-6-Alkyl, Alkenyl, insbesondere C_2-6-Alkenyl, Aryl oder Heteroaryl, Y = freies Elektronenpaar und Z = CH₃, bei dem man

(i) eine Verbindung der allgemeinen Formel II (Typ 1, 2 oder 3) oder

(ii) ein Produkt eines erfindungsgemäßen Verfahrens (Typ 13) mit

(a) einer Verbindung der Formel P(O)(OR⁶)₂OH mit R⁶ = H oder Alkyl und insbesondere C_1-4-Alkyl oder

(b) SO₃

umsetzt und die Verbindung der allgemeinen Formel I mit den angegebenen Bedeutungen gewinnt.

[0048] Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren kann man die Variante (a) in Gegenwart von I₂ und Pyridin in Methylenchlorid durchführen.

[0049] Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren Verfahren kann man die Variante (b) mit Pyridin-SO₃ durchführen.

[0050] Eine weitere Ausführungsform der Erfindung (Schema 7) betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I (Typ 25) mit R = OR¹, R¹ = H, S = U = H, T = OR⁴, R⁴ = COR⁵, R⁵ = Alkyl und insbesondere C_1-4-Alkyl, Alkenyl oder N(R¹²)₂, R¹² = Alkyl, V = OR⁷, R⁷ = COR⁸, R⁸ = Alkyl, vorzugsweise C_1-4-Alkyl, insbesondere Methyl, W = H, X = CH₂O_R⁹, R⁹ = COR¹⁰, R¹⁰ = Alkyl, insbesondere C_1-6-Alkyl, Alkenyl, insbesondere C_2-6-Alkenyl, Aryl oder Heteroaryl, bei dem man

(i) eine Verbindung der allgemeinen Formel II (Typ 1, 2 oder 3) oder

(ii) ein Produkt eines erfindungsgemäßen Verfahrens (Typ 13) einer Acylierung unterwirft und die Verbindung der allgemeinen Formel I mit den angegebenen Bedeutungen gewinnt.

[0051] Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren kann man die Acylierung mit einem Acylhalogenid der Formel R⁵COCl mit R⁵ = Alkyl und insbesondere C_1-4-Alkyl, Alkenyl oder N(R¹²)₂ und R¹² = Alkyl, insbesondere mit einem Acylchlorid, in Gegenwart einer organischen Base, insbesondere eines Trialkylamins, vorzugsweise Triethylamin, in einem organischen Lösungsmittel durchführen, insbesondere THF.

[0052] Eine weitere Ausführungsform der Erfindung (Schema 7) betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I (Typ 26) mit R = OR¹, R¹ = Alkyl und insbesondere C_1-4-Alkyl oder Alkenyl, S = U = H, T = OR⁴, R⁴ = Alkyl und insbesondere C_1-4-Alkyl oder Alkenyl, V = OR⁷, R⁷ = COR⁸, R⁸ = Alkyl und insbesondere C_1-4-Alkyl, insbesondere Methyl, W = H, X = CH₂OR⁹, R⁹ = COR¹⁰, R¹⁰ = Alkyl und insbesondere C_1-6-Alkyl, Alkenyl, insbesondere C_2-6-Alkenyl, Aryl oder Heteroaryl, Y = freies Elektronenpaar und Z = CH₃, bei dem man

(i) eine Verbindung der allgemeinen Formel II (Typ 1, 2 oder 3) oder

(ii) ein Produkt eines erfindungsgemäßen Verfahrens (Typ 13) einer Alkylierung unterwirft und die Verbindung der allgemeinen Formel gemäß Anspruch 1 mit den angegebenen Bedeutungen gewinnt.

[0053] Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren kann man mit einem Alkyliodid der Formel R⁴I mit R⁴ = Alkyl und insbesondere C_1-4-Alkyl oder Alkenyl in Gegenwart einer schwachen Base, insbesondere Ag₂O, in einem organischen Lösungsmittel alkylieren, insbesondere Methylenchlorid.

[0054] Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren kann man mit Diazomethan in einem organischen Lösungsmittel methylieren, insbesondere Methanol.

[0055] Eine weitere Ausführungsform der Erfindung (Schema 7)betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I (Typ 27) mit R = OR¹, R¹ = H, S = U = H, T = OR⁴, R⁴ = Alkyl und insbesondere C_1-4-Alkyl oder Alkenyl, V = OR⁷, R⁷ = COR⁸, R⁸ = Alkyl, vorzugsweise C_1-4-Alkyl, insbesondere Methyl, W = H, X = CH₂OR⁹, R⁹ = COR¹⁰, R¹⁰ = Alkyl, insbesondere C_1-6-Alkyl, Alkenyl, insbesondere C_2-6-Alkenyl, Aryl oder Heteroaryl, Y = freies Elektronenpaar und Z = CH₃, bei dem man ein Produkt eines erfindungsgemäßen Verfahrens (Typ 26) enzymatisch einer partiellen Dealkylierung oder Dealkenylierung unterwirft und die Verbindung der allgemeinen Formel I mit den angegebenen Bedeutungen gewinnt.

[0056] Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren kann man als Enzym eine Esterase verwenden, insbesondere Schweineleber-Esterase.

[0057] Eine weitere Ausführungsform der Erfindung (Schema 7) betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I (Typ 27) R = OR¹, R¹ = H, S = U = H, T = OR⁴, R⁴ = Alkyl und insbesondere C_1-4-Alkyl oder Alkenyl, V = OR⁷, R⁷ = COR⁸, R⁸ = Alkyl, vorzugsweise C_1-4-Alkyl, insbesondere Methyl, W = H, X = CH₂OR⁹, R⁹ = COR¹⁰, R¹⁰ = C_1-6-Alkyl, Alkenyl, insbesondere C_2-6-Alkenyl, Aryl oder Heteroaryl, bei dem man

(a) in einer ersten Stufe

(i) eine Verbindung der allgemeinen Formel II (Typ 1, 2 oder 3) oder

(ii) ein Produkt eines erfindungsgemäßen Verfahrens (Typ 13) einem erfindungsgemäßen Verfahren unterwirft und eine erfindungsgemäße Verbindung (Typ 26) gewinnt und

(b) in einer zweiten Stufe die angefallene erfindungsgemäße Verbindung (Typ 26) einem weiteren erfindungsgemäßen Verfahren zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I mit den angegebenen Bedeutungen umsetzt und diese Verbindung gewinnt.

[0058] Eine weitere Ausführungsform der Erfindung (Schema 8) betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I (Typ 28 und ggf. 29) mit R = OR¹, R¹ = H, S = H oder Hal, T = OR⁴, R⁴ = H, U = Hal, V = OR⁷, R⁷ = COR⁸, R⁸ = Alkyl und insbesondere C_1-4-Alkyl, insbesondere Methyl, W = H, X = CH₂OR⁹, R⁹ = COR¹⁰, R¹⁰ = Alkyl und insbesondere C_1-6-Alkyl, Alkenyl, insbesondere C_2-6-Alkenyl, Aryl oder Heteroaryl, bei dem man

(i) eine Verbindung der allgemeinen Formel II (Typ 1, 2, 3, 4, 5 oder 6) oder

(ii) ein Produkt eines erfindungsgemäßen Verfahrens (Typ 13) einer Halogenierung oder Dihalogenierung in ortho-Stellung zum T-Substituenten unterwirft und die Verbindung der allgemeinen Formel I mit den angegebenen Bedeutungen gewinnt.

[0059] Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren kann man die Halogenierung in Gegenwart von C₅Cl₅NF-triflat, SO₂Cl₂, NBS und ICl durchführen.

[0060] Eine weitere Ausführungsform der Erfindung (Schema 8) betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I (Typ 30) mit R = OR¹, R¹ = H, S = H, T = OR⁴, R⁴ = H, U = NO², V = OR⁷, R⁷ = COR⁸, R⁸ = Alkyl, vorzugsweise C_1-4-Alkyl, insbesondere Methyl, W = H, X = CH₂OR⁹ , R⁹ = COR¹⁰, R¹⁰ = Alkyl, insbesondere C_1-6-Alkyl, Alkenyl, insbesondere C_2-6-Alkenyl, Aryl oder Heteroaryl, Y = freies Elektronenpaar und Z = CH₃, bei dem man

(i) eine Verbindung der allgemeinen Formel II (Typ 1, 2, 3, 4, 5 oder 6) oder

(ii) ein Produkt eines erfindungsgemäßen Verfahrens (Typ 13) einer Nitrierung in ortho-Stellung zum T-Substituenten unterwirft und die Verbindung der allgemeinen Formel I mit den angegebenen Bedeutungen gewinnt.

[0061] Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren kann man die Nitrierung mit einem Alkalimetallnitrit, insbesondere Natriumnitrit, und Essigsäure in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels durchführen, insbesondere Ethanol.

[0062] Eine weitere Ausführungsform der Erfindung (Schema 8) betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I (Typ 31) mit R = OR¹, R¹ = H, S = H, T = OR⁴, R⁴ = H, U = NH₂, V = OR⁷, R⁷ = COR⁸, R⁸ = Alkyl, vorzugsweise C_1-4-Alkyl, insbesondere Methyl, W = H, X = CH₂OR⁹, R⁹ = COR¹⁰, R¹⁰ = Alkyl und insbesondere C_1-6-Alkyl, Alkenyl, insbesondere C_2-6-Alkenyl, Aryl oder Heteroaryl, Y = freies Elektronenpaar und Z = CH₃, bei dem man ein Produkt eines erfindungsgemäßen Verfahrens (Typ 30) einer katalytischen Reduktion unterwirft und die Verbindung der allgemeinen Formel I mit den angegebenen Bedeutungen gewinnt.

[0063] Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren kann man mit elementarem Wasserstoff in Gegenwart von Palladium/Aktivkohle reduzieren, insbesondere in einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise Ethanol.

[0064] Eine weitere Ausführungsform der Erfindung (Schema 8) betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I (Typ 31) mit R = OR¹, R¹ = H, S = H, T = OR⁴, R⁴ = H, U = NH₂, V = OR⁷, R⁷ = COR⁸, R⁸ = Alkyl, vorzugsweise C_1-4-Alkyl, insbesondere Methyl, W = H, X = CH₂OR⁹, R⁹ = COR¹⁰, R¹⁰ = Alkyl und insbesondere C_1-6-Alkyl, Alkenyl, insbesondere C_2-6-Alkenyl, Aryl oder Heteroaryl, Y = freies Elektronenpaar und Z = CH₃, bei dem man

(a) in einer ersten Stufe

(i) eine Verbindung der allgemeinen Formel II (Typ 1, 2, 3, 4, 5 oder 6) oder

(ii) ein Produkt eines erfindungsgemäßen Verfahrens (Typ 13) einem weiteren erfindungsgemäßen Verfahren unterwirft und eine erfindungsgemäße Verbindung (Typ 30) gewinnt und

(b) in einer zweiten Stufe das erhaltene Produkt (Typ 30) einem weiteren erfindungsgemäßen Verfahren unterwirft und die Verbindung der allgemeinen Formel I mit den angegebenen Bedeutungen gewinnt.

[0065] Eine weitere Ausführungsform der Erfindung (Schema 8) betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I (Typ 32) mit R = OR¹, R¹ = H, S = H, T = OR⁴, R⁴ = H, U = NHR³, R³ = Alkyl-CO und insbesondere C_1-4-Alkyl-CO, V = OR⁷, R⁷ = COR⁸, R⁸ = Alkyl, vorzugsweise C_1-4-Alkyl, insbesondere Methyl, W = H, X = CH₂OR⁹, R⁹ = COR¹⁰, R¹⁰ = = Alkyl und insbesondere C_1-6-Alkyl, Alkenyl, insbesondere C_2-6-Alkenyl, Aryl oder Heteroaryl, Y = freies Elektronenpaar und Z = CH₃, bei dem man ein Produkt eines erfindungsgemäßen Verfahrens (Typ 31) einer Alkylierung unterwirft und die Verbindung der allgemeinen Formel I mit den angegebenen Bedeutungen gewinnt.

[0066] Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren kann man mit einem Säureanhydrid der Formel (R³)₂O mit R³ = CO-C_1-4-Alkyl alkylieren.

[0067] Eine weitere Ausführungsform der Erfindung (Schema 8) betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I (Typ 32) mit R = OR¹, R¹ = H, S = H, T = OR⁴, R⁴ = H, U = NHR³, R³ = Alkyl-CO und insbesondere C_1-4-Alkyl-CO, V = OR⁷, R⁷ = COR⁸, R⁸ = Alkyl, vorzugsweise C_1-4-Alkyl, insbesondere Methyl, W = H, X = CH₂OR⁹, R⁹ = COR¹⁰, R¹⁰ = Alkyl, vorzugsweise C_1-6-Alkyl, Alkenyl, insbesondere C_2-6-Alkenyl, Aryl oder Heteroaryl, bei dem man

(a) in einer fakultativen ersten Stufe

(i) eine Verbindung der allgemeinen Formel II (Typ 1, 2, 3, 4, 5 oder 6) oder

(ii) ein Produkt eines erfindungsgemäßen Verfahrens (Typ 13) einem weiteren erfindungsgemäßen Verfahrens unterwirft,

(b) in einer zweiten Stufe das erhaltene Produkt (Typ 30) einem weiteren erfindungsgemäßen Verfahren unterwirft und

(c) in einer dritten Stufe die angefallene erfindungsgemäße Verbindung (Typ 31) einem weiteren erfindungsgemäßen Verfahren unterwirft und

die Verbindung der allgemeinen Formel I mit den angegebenen Bedeutungen gewinnt.

[0068] Eine weitere Ausführungsform der Erfindung (Schema 9) betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I (Typ 33) mit R = OR¹, R¹ = H, S = U = H, T = OR⁴, R⁴ = H, V = OR⁷, R⁷ = COR⁸, R⁸ = Alkyl, vorzugsweise C_1-4-Alky insbesondere Methyl, W = H, X = CH₂OR⁹, R⁹ = COR¹⁰, R¹⁰ = Alkyl und insbesondere C_1-6-Alkyl, Alkenyl, insbesondere C_2-6-Alkenyl, Aryl oder Heteroaryl, Y = 0 und Z = CH₃, bei dem man

(i) eine Verbindung der allgemeinen Formel II (Typ 1, 2, 3, 4, 5 oder 6) oder

(ii) ein Produkt eines erfindungsgemäßen Verfahrens (Typ 13) einer Reaktion zur Bildung eines N-Oxids unterwirft und die Verbindung der allgemeinen Formel I mit den angegebenen Bedeutungen gewinnt.

[0069] Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren kann man die N-Oxid-Bildung mit m-CPBA in einem organischen Lösungsmittel durchführen, insbesondere Methylenchlorid.

[0070] Eine weitere Ausführungsform der Erfindung (Schema 9) betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I (Typ 34) mit R = OR¹, R¹ = H, S = U = H, T = OR⁴, R⁴ = H, V = OR⁷, R⁷ = COR⁸, R⁸ = Alkyl, vorzugsweise C_1-4-Alkyl, insbesondere Methyl, W = H, X = CH₂OR⁹, R⁹ = COR¹⁰, R¹⁰ = Alkyl und insbesondere C_1-6-Alkyl, Alkenyl, insbesondere C_2-6-Alkenyl, Aryl oder Heteroaryl, Y = freies Elektronenpaar, Z = COR¹¹ und R¹¹ = Alkyl, vorzugsweise C_1-4-Alkyl, insbesondere Methyl, bei dem man das Produkt eines erfindungsgemäßen Verfahrens (Typ 33) mit einem Acylierungsmittel umsetzt und die Verbindung der allgemeinen Formel I mit den angegebenen Bedeutungen gewinnt.

[0071] Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren kann man die Acylierung mit einem Säureanhydrid durchführen, insbesondere Essigsäureanhydrid, vorzugsweise bei erhöhter Temperatur.

[0072] Eine weitere Ausführungsform der Erfindung (Schema 9) betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I (Typ 34) mit R = OR¹, R¹ = H, S = U = H, T = OR⁴, R⁴ = H, V = OR⁷, R⁷ = COR⁸, R⁸ - Alkyl, vorzugsweise C_1-4-Alkyl, insbesondere Methyl, W = H, X = CH₂OR⁹, R⁹ = COR¹⁰, R¹⁰ = Alkyl und insbesondere C_1-6-Alkyl, Alkenyl, insbesondere C_2-6-Alkenyl, Aryl oder Heteroaryl, Y = freies Elektronenpaar, Z = COR¹¹ und R¹¹ = Alkyl, vorzugsweise C_1-4-Alkyl, insbesondere Methyl, bei dem man

(a) in einer ersten Stufe

(i) eine Verbindung der allgemeinen Formel II (Typ 1, 2, 3, 4, 5 oder 6) oder

(ii) ein Produkt eines erfahrungsgemäßen Verfahrens (Typ 13) einem erfindungsgemäßen Verfahren unterwirft und

(b) in einer zweiten Stufe das erhaltene Produkt (Typ 33) einem weiteren erfindungsgemäßen Verfahren unterwirft und

die Verbindung der allgemeinen Formel gemäß Anspruch 1 mit den angegebenen Bedeutungen gewinnt.

[0073] Eine weitere Ausführungsform der Erfindung betrifft ein therapeutisches Mittel, insbesondere Cytostatikum, mit einer oder mehreren erfindungsgemäßen Verbindungen als Wirkstoff neben einem oder mehreren fakultativen üblichen Trägern und/oder einem oder mehreren fakultativen üblichen Verdünnungsmitteln.

[0074] Schließlich betrifft eine Ausführungsform der Erfindung ein therapeutisches Mittel, insbesondere Cytostatikum, mit einem oder mehreren Produkten eines erfindungsgemäßen Verfahrens als Wirkstoff neben einem oder mehreren fakultativen üblichen Trägern und/oder einem oder mehreren fakultativen üblichen Verdünnungsmitteln.

[0075] Nachstehend wird die Erfindung durch Beispiele näher erläutert.

[0076] 9.9 mg (11.7 µmol) Tubulysin A (1) wurden in 200 µl Dioxan gelöst und mit 1 ml 0.1 M Salzsäure-Lösung versetzt. Der Reaktionsansatz wurde bei 50°C 8 h gerührt. Anschließend wurde die Mischung liophilisiert und der Rückstand mittels präp. HPLC (CH₃CN/H₂O 35/65 mit 50 mM NH₄Ac, pH = 6.5), wobei 5.3 mg (59 %) 7a erhalten wurden.

[0077] R_f 0.55; [a]²²_D -7.0 (c 0.89 MeOH); UV (MeOH): λ_max nm (lgε) 226 (4.13), 250 (3.91); IR (KBr): ν_max 3386, 2963, 2934, 1655, 1546, 1232 cm^-1; ¹H NMR (DMSO-D₆ 600 MHz) : wie Tubulysin A (1) außer Tuv δ 8.06 (1H, s, H-3), 6.18 (1H, d, J = 11.9 Hz, H-11b), 5.37 (1H, d, J = 11.8 Hz, H-11a), 4.63 (1H, br, H-5), 4.10 (1H, br, H-7), 2.20 (1H, m, H-6b), 1.99 (1H, m, H-8), 1.98 (1H, m, H-6a), 1.91 (1H, m, H-2'b), 1.48 (1H, m, H-3'b), 1.44 (1H, m, H-3'a), 1.42 (1H, m, H-2'a), 0.92 (3H, d, J = 6.4 Hz, H-9), 0.80 (3H, t, J = 7.3 Hz, H-4'), 0.73 (3H, d, J = 6.2 Hz, H-10); ¹³C NMR (DMSO-D₆ 150 MHz): wie Tubulysin A (1), außer Tuv δ 178.0 (s, C-4), 174.4 (s, C-1'), 160.0 (s, C-1), 149.6 (s, C-2), 123.0 (d, C-3), 68.0 (t, C-11), 67.5 (d, C-5), 55.0 (d, C-7), 37.4 (t, C-2'), 35.7 (t, C-6), 30.6 (d, C-8), 20.1 (q, C-9), 19.5 (q, C-10), 17.7 (t, C-3'), 13.3 (q, C-4'); DCI MS: m/z [M+H⁺] 760 (4); HRMS (DCI): C₃₈H₅₈M₅O₉S: 760.3917 [M+H]⁺ (ber.: 760.3955).

[0078] 20.0 mg (23.7 µmol) Tubuylsin A (1) wurden mit 500 µl 0.1 M Salzsäure versetzt. Der Reaktionsansatz wurde 5 Minuten bei 100°C gerührt, anschließend abgekühlt und mit gesättigter NaHCO₃-Lösung neutralisiert (pH = 7). Nachdem dreimal mit Ethylacetat extrahiert wurde, wurden die vereinigten organischen Phasen eingeengt. Das Rohprodukt wurde mittels präp. HPLC (CH₃CN/H₂O 35/65 mit 50 mM NH₄Ac, pH = 6.5) gereinigt, wobei 6.4 mg (37 %) 8a, 2.7 mg (15 %) 7a und 5.1 mg (31 %) 10a erhalten wurden.

8a:

[0079] R_f 0.55 ; [α]²²_D -10.2 (c 1.0 MeOH); UV (MeOH): λ_max nm (1gε) 225 (4.10), 250 (3.94); IR (KBr) ν_max 3389, 3251, 2962, 2934, 1658, 1547, 1228 cm^-1; ¹H NMR (DMSO-D₆ 600 MHz) : wie Tubulysin A (1) außer Tuv δ 8.17 (1H, s, H-3), 7.92 (1H, br, NH-7), 5.76 (1H, dd, J = 10.5, 3.0 Hz, H-5), 3.86 (1H, m, H-7), 2.13 (1H, m, H-6b), 2.09 (3H, s, H-5OAc), 1.95 (1H, m, H-6a), 1.73 (1H, m, H-8), 0.84 (3H, d, J = 6.4 Hz, H-10), 0.83 (3H, d, J = 6.0 Hz, H-9), Ile δ 7.54 (1H, d, J = 9.3 Hz, NH-2), 4.18 (1H, dd, J = 9.1 Hz, H-2), 1.75 (1H, m, H-3), 1.48 (1H, m, H-4b), 1.07 (1H, m, H-4a), 0.85 (3H, m, H-6), 0.81 (3H, m, H-5); ¹³C NMR (DMSO-D₆ 150 MHz): wie Tubulysin A (1) außer Tuv δ 169.6 (s, C-50Ac), 169.6 (s, C-4), 159.8 (s, C-1), 149.8 (s, C-2), 124.0 (d, C-3), 69.5 (d, C-5), 49.5 (d, C-7), 36.4 (t, C-6), 31.7 (d, C-8), 20.6 (q, C-5OAc), 18.9 (q, C-9), 18.0 (q, C-10), Ile δ 171.1 (s, C-1), 56.7 (d, C-2), 36.2 (d, C-3), 24.3 (t, C-4), 15.6 (q, C-6), 10.6 (q, C-5) ; DCI MS m/z [M+H⁺] 730 (100), 672 (15) ; HRMS (DCI): C₃₇H₅₆N₅O₈S: 730.3839 [M+H]⁺ (ber.: 730.3850).

[0080] 9.6 mg (11.4 µmol) Tubulysin A (1) wurden in 1 ml Methanol gelöst und in Abständen von drei Stunden mit jeweils 10 µl (133.6 µmol) 25 % Ammoniak versetzt und bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde der Reaktionsansatz mit 18 % Salzsäure auf pH 5 eingestellt und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden eingeengt und mittels PSC (CH₂Cl₂/MeOH 85/15) gereinigt. Es wurden 2.5 mg (27 %) 9a, 2.3 mg (29 %) 10a und 1.7 mg (18 %) 1 isoliert.

9a:

[0081] ESI MS (1 eV): 802 [M+H]⁺; ¹H-NMR (DMSO-D₆, 600 MHz): δ = 4.63 (br, 1H, H-5), 4.10 (br, 1H, H-7), 2.20 (m, 1H, H-6b), 1.99 (m, 1H, H-8), 1.98 (m, 1H, H-6a)

[0082] 5.4 mg (6.8 µmol) Tubulysin A (1) wurden in 300 µl Methanol gelöst, mit 67.0 µl 1 M Natronlauge (67.6 µmol) versetzt und 15 min bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde der Reaktionsansatz mit Wasser verdünnt und mit 1 M Salzsäurelösung auf pH 7 eingestellt. Nach dreimaliger Extraktion mit Ethylacetat wurden die vereinigten organischen Phasen eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präp. HPLC (CH₃CN/H₂O 35/65 mit 50 mM NH₄Ac, pH = 6.5) gereinigt, wobei 2.5 mg (57 %) 10a erhalten wurden.

[0083] R_f 0.40; [α]²²_D -3.0 (c 0.66 MeOH); UV (MeOH): λ_max nm (1g ε) 225 (4.12), 250 (3.92); IR (KBr): ν_max 3376 cm^-1, 3285, 2960, 2929, 1656, 1547; ¹H NMR (DMSO-D₆ 600 MHz): wie Tubulysin A (1) außer Tuv δ 8.06 (1H, s, H-3), 7.67 (1H, br, NH-7), 4.65 (1H, ddbr, J = 8.7 Hz, H-5), 3.97 (1H, m, H-7), 1.98 (1H, m, H-6b), 1.79 (1H, m, H-6a), 1.74 (1H, m, H-8), 0.85 (3H, d, J = 6.7 Hz, H-9), 0.84 (3H, d, J = 6.2 Hz, H-10), Ile δ 7.75 (1H, br, NH-2), 4.15 (1H, dd, J = 8.6 Hz, H-2), 1.81 (1H, m, H-3), 1.55 (1H, m, H-4b), 1.11 (1H, m, H-4a), 0.86 (3H, d, J = 6.4 Hz, H-6), 0.80 (3H, t, J = 7.2 Hz, H-5); ¹³C NMR (DMSO-D₆ 150 MHz): wie Tubulysin A (1) außer Tuv δ 177.9 (s, C-4), 160.1 (s, C-1), 149.7 (s, C-2), 122.8 (d, C-3), 67.9 (d, C-5), 50.3 (d, C-7), 40.5 (t, C-6), 31.8 (d, C-8), 19.0 (q, C-9), 18.1 (q, C-10), Ile δ 171.4 (s, C-1), 57.1 (d, C-2), 36.2 (d, C-3), 24.6 (t, C-4), 15.6 (q, C-6), 10.4 (q, C-5); DCI MS: m/z [M+H⁺] 688(100), 256 (12), 223 (6), 98 (4); HRMS (DCI): C₃₅H₅₄N₅O₇S: 688.3799 [M+H]⁺ (ber.: 688.3744).

Methylester von Tubulysin-Derivat 10a:

[0084] 2.5 mg (3.6 µmol) 10a wurden in 200 µl Methanol gelöst, mit etherischer Diazomethanlösung versetzt und 10 min bei Raumtemperatur gerührt. Die Reinigung erfolgte direkt über eine PSC (CH₂Cl₂/MeOH 85/15) und ergab 2.8 mg (62 %) Methylester von 10a.

[0085] R_f (CH₂Cl₂/MeOH 85/15) : 0.32; IR (KBr): ṽ = 3380 cm^-1 (m), 2960 (s), 2931 (s), 2872 (w), 1743 (s), 1659 (vs), 1516 (m), 1371 (w), 1229 (s), 1092 (w); UV (MeOH): λ_max (lg ε) = 204 nm (4.53), 226 (4.27), 244 (sh, 4.01), 276 (sh, 3.38); DCI MS (120 eV, NH₃): 702 [M+H]⁺; ¹H-NMR (CD₃OD, 300 MHz): δ = 1.18 (d, 3 H, Tut10-H), 3.64 (s, 3 H, Tut11-H).

[0086] 9.6 mg (11.3 µmol) Tubulysin A (1), verteilt als dünner Film an den Glaswandungen des Reaktions-gefäßes wurde mit 1 ml 0.5 M Salzsäure-Lösung versetzt und 30 min bei 100°C gerührt. Der Reaktionsansatz wurde anschließend lyophilisiert und der Rückstand über PSC (CH₂Cl₂/MeOH 90/10) gereinigt, wobei 3.9 mg (50 %) 11a und 1.6 mg (21 %) 10a erhalten wurden.

11a:

[0087] ESI MS (1 eV): 699 [M+H]⁺; ¹H-NMR (DMSO-D₆, 300 MHz): δ = 8.15 (s, 1 H, Tuvt3-H), 5.32 (d, 1 H, Tuv5-H), 1.7 (m, 1 H, Tuv6a-H), 2.3 (m, 1 H, Tuv6b-H), 4.32 (m, 1 H, Tuv7-H), 1.8 (m, 1 H, Tuv8-H), 0.75 (d, 3 H, Tuv9-H₃), 0.95 (d, 3 H, Tuv10-H₃), 4.86 (d, 1 H, Tuv11a-H), 5.65 (d, 1 H, Tuv11b-H).

Tubulysin-Derivate 12 und 13

[0088] Man kann aus einem Tubulysin-Derivat 7a ein Tubulysin-Derivat 12 herstellen, indem man 7a mit Acetylchlorid in Triethylamin umsetzt.

[0089] Geht man von einem Tubulysin-Derivat Typ 7 mit T = OR⁴, R⁴ = COR⁵ und R⁵ = Methyl oder Ethyl aus, so kann man das anfallende Tybulysin-Derivat Typ 12 mit Ammoniak zu einem Tubulysin-Derivat Typ 13 verseifen.


Zu einer Lösung von 10.0 mg (11.9 µmol) Tubulysin A (1) in 500 µl abs. THF wurden 500 µl abs. Ethanol und 1 mg (5.3 µmol) p-Toluolsulfonsäure zugegeben. Der Reaktionsansatz wurde 20 Minuten bei 80°C gerührt. Anschließend wurde vom Lösungsmittel befreit und das Rohprodukt mittels PSC (CH₂Cl₂/MeOH 90/10) gereinigt. Es wurden 3.1 mg (33 %) 14a erhalten.

ESI MS (1 eV): 788 [M+H]⁺

Tubulysin-Derivat 15

[0090] Man kann ein Tubulysin-Derivat 15 dadurch herstellen, daß man ein Tubulysin-Derivat 7a mit NaCNBH₃ und TFA in Methanol reduziert.

Tubulysin-Derivat 16

[0091] Man kann ein Tubulysin-Derivat 16 dadurch herstellen, daß man ein Tubulysin-Derivat 9a mit Acetylchlorid in Triethylamin acetyliert.

Tubulysin-Derivat 17

[0092] Man kann ein Tubulysin-Derivat 17 dadurch herstellen, daß man ein Tubulysin-Derivat 9a in Gegenwart von CH₃COOH bzw. DAST katalytisch an einem Pd/C-Katalysator mit elementarem Wasserstoff hydriert.

Tubulysin-Derivate 18 und 19

[0093] Man kann ein Tubulysin-Dervat 18 dadurch herstellen, daß man ein Tybulysin-Derivat 9a in Gegenwart von TPAP und NMO oxidiert.

[0094] Das erhaltene Tubulysin-Derivat 18 kann man mit Ethylmagnesiumbromid zu einem Tubulysin-Derivat 19 umsetzen.

[0095] 19.0 mg (22.5 µmol)Tubulysin A (1) wurden in 300 µl Methanol gelöst und bei Raumtemperatur zweimal in Abständen von 15 Minuten mit etherischer Diazomethanlösung versetzt. Der Reaktionsansatz wurde eingeengt, die Reinigung des Rohproduktes erfolgte über PSC (CH₂Cl₂/MeOH 90/10) wobei 11.7 mg (61 %) 20a erhalten wurden.

[0096] IR (KBr): ṽ= 3383 cm^-1 (m), 2962 (s), 2875 (w), 1739 (vs), 1666 (vs), 1516 (s), 1227 (vs), 1091 (w); UV (MeOH): λ_max (lg ε) = 203 nm (4.61), 225 (4.34), 243 (sh, 4.11), 276 (sh, 3.41); DCI MS (120 eV, I-Butan): 858 [M+H]⁺; ¹H-NMR (DMSO-D₆, 300 MHz): δ = 2.43 (m, 1 H, Tut2-H), 1.06 (d, 3 H, Tut10-H), 3.53 (s, 3 H, Tut11-H); ¹³C-NMR (DMSO-D₆, 75 MHz): δ = 175.8 (TutC1), 35.8 (TutC2), 17.6 (TutC10), 51.3 (TutC11).


Zu einer Lösung aus 5.2 mg (6.2 µmol) Tubulysin A (1) in 300 µl Dichlormethan wurden13.5 µl (9.3 µmol) Ethanol, 1.8 mg (9.3 µmol) EDC und 57 µl (9.3 µmol) einer DMAP-Lösung (5 mg/250 µl CH₂Cl₂) gegeben. Der Reaktionsansatz wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Anschließend erfolgte eine Reinigung der Rohprodukte mittels PSC (CH₂Cl₂/MeOH 90/10), wobei 1.7 mg (32 %) 20b, 0.7 mg (13 %) 25a und 1.0 mg (18 %) 20b mit R¹ = OCOCH₃ erhalten wurden.

20b:

[0097] DCI MS (120 eV, NH₃): 872 [M+H]⁺; HRMS (DCI): C₄₅H₆₉N₅O₁₀S: [M+H]⁺ ber.: 872.4843 (gef.: 872.4917); ¹H-NMR (CD₃OD, 300 MHz): δ = 2.58 (m, 1 H, Tut2-H), 1.19 (d, 3 H, Tut10-H), 4.11 (q, 2 H, Tut11-H), 1.23 (t, 3 H, Tut12-H).

[0098] 20b mit R¹ = OCOCH₃
R_f (CH₂Cl₂/MeOH 90/10): 0.51; IR (KBr): ṽ= 3392 cm^-1 (m), 2962 (s), 2920 (s), 2874 (w), 1736 (s), 1667 (vs), 1507 (m), 1370 (w), 1218 (s), 1195 (s); UV (MeOH): λ_max (lg ε) = 203 nm (4.60), 218 (4.30), 227 (sh, 4.23), 248 (sh, 3.98); DCI MS (120 eV, NH₃): 914 [M+H]⁺; HRMS (DCI): C₄₇H₇₁N₅O₁₁S: [M+H]⁺ ber.: 814.4949
gef.: 914.5044; ¹H-NMR (CD₃OD, 300 MHz): δ = 7.29 (d, 2 H, Tut7-H), 7.02 (d, 2 H, Tut8-H), 1.20 (d, 3 H, Tut10-H), 4.11 (q, 2 H, Tut11-H), 1.23 (t, 3 H, Tut12-H), 2.28 (s, 3-H, Tut13-H).

[0099] Eine Lösung aus 11.3 mg (13.4 µmol) Tubulysin A (1) in 450 µl Dichlormethan/Diethylether (1/2) wurde mit 6.5 µl (67.0 µmol) Propyliodid und 6.2 mg (26.8 µmol) Silber(I)oxid versetzt. Der Reaktionsansatz wurde über Nacht bei.Raumtemperatur gerührt, anschließend über Celite filtriert und der Rückstand mit Dichlormethan gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen wurden eingeengt und mittels PSC (CH₂Cl₂/MeOH 90/10) gereinigt, wobei 7.6 mg (64 %) 20c erhalten wurden.

[0100] IR (KBr): ṽ= 3387 cm^-1 (m), 2964 (s), 2938 (m), 2876 (w), 1737 (s), 1667 (vs), 1516 (s), 1416 (m), 1370 (w), 1225 (s), 1094 (w); UV (MeOH): λ_max (lg ε) = 204 nm (4.64), 224 (4.39), 246 (sh, 4.12), 276 (3.60); DCI MS (120 eV, NH₃): 886 [M+H]⁺; ¹H-NMR (CD₃OD, 300 MHz): δ = 2.63 (m, 1 H, Tut2-H), 1.68 (m, 1 H, Tut3a-H), 2.03 (m, 1 H, Tut3b-H), 4.32 (m, 2 H, Tut4-H), 2.83 (m, 2 H, Tut5-H), 6.72 (d, 1 H, Tut7-H), 7.08 (d, 1 H, Tut8-H), 1.20 (d, 3 H, Tut10-H), 4.02 (t, 2 H, Tut11-H) 1.64 (m, 2 H, Tut12-H), 0.95 (t, 3 H, Tut13-H); ¹³C-NMR (CD₃OD, 75 MHz): δ = 177.9 (TutC1), 38.1 (TutC2), 38.9 (TutC3), 50.7 (TutC4), 41.5 (TutC5), 130.0 (TutC6), 116.2 (TutC7), 131.4 (TutC8), 157.1 (TutC9), 18.4 (TutC10), 67.2 (TutC11), 23.0 (TutC12).10.7 (TutC13).


Zu einer Lösung aus 4.9 mg (5.8 µmol) Tubulysin A (1) in 300 µl Dichlormethan wurden 180 µl (19.2 µmol) EDC-Lösung (4 mg/200 µl CH₂Cl₂) und 36 µl (43.5 µmol) Propylamin-Lösung (10 µl/100 µl CH₂Cl₂) gegeben. Der Reaktionsansatz wurde zwei Tage bei Raumtemperatur gerührt. Die Reinigung erfolgte mittels PSC (CH₂Cl₂/MeOH 90/10) und ergab 1.0 mg (20 %) 21a.

[0101] ESI MS (1 eV): 885 [M+H]⁺; ¹H-NMR (CD₃OD, 300 MHz): δ = 2.49 (m, 1 H, Tut2-H), 1.14 (d, 3 H, Tut10-H), 3.15 (t, 2 H, Tut11-H), 1.56 (m, 2 H, Tut12-H), 0.96 (t, 3 H, Tut13-H).

[0102] 2.8 µl (16.5 µmol) Hünig-Base wurden in 200 µl abs. THF bei 0°C gelöst und mit 1.4 µl (11.0 µmol) i-Butylchlorformiat versetzt. Nach 5 min wurden 9.3 mg (11.0 µmol) Tubulysin A (1), gelöst in 300 µl abs. THF, zugegeben und weitere 40 min bei 0°C gerührt. Anschließend wurde der Reaktionsansatz mit 1.6 µl (12.1 µmol) Hexylamin und 2.8 µl (16.5 µmol) Hünig-Base versetzt und bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Eine Reinigung des Rohproduktes erfolgte direkt mittels PSC (CH₂Cl₂/MeOH 90/10) und lieferte neben 6.0 mg (65 %) 1, 3.6 mg (35 %) 21b.

[0103] R_f (CH₂Cl₂/MeOH 90/10): 0.41; IR (KBr): ṽ = 3389 cm^-1 (m), 2960 (s), 2932 (s), 2872 (w), 1743 (m), 1654 (vs), 1516 (m), 1418 (m), 1228 (s); UV (MeOH): λ_max (1g ε) = 204 nm (4.62), 226 (4.31), 242 (sh, 4.09), 278 (sh, 3.41); DCI MS (120 eV, NH₃): 927 [M+H]⁺; HRMS (DCI): C₄₉H₇₈N₆O₉S: [M+H]⁺ ber.: 927.5629 (gef.: 927.5641).

[0104] 4.5 µl (26.8 µmol) Hünig-Base wurden in 200 µl abs. THF gelöst und auf 0°C gekühlt. Die Lösung wurde mit 2.4 µl (17.9 µmol) Chlorameisensäureisobutylester versetzt und 5 min gerührt. Anschließend wurde eine Lösung von 10 mg (11.9 µmol) Tubulysin A in 300 µl abs. THF zugegeben und bei 0°C gerührt. Nach 30 min wurden 1.4 µl (13.1 µmol) Benzylamin und 3 µl (17.9 µmol) Hünig-Base zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der Reaktionsansatz wurde direkt mittels PSC (CH₂Cl₂/Methanol 90/10) gereinigt, wobei 3.5 mg (37 %) NT19 erhalten wurden.

[0105] R_f (CH₂Cl₂/MeOH 90/10): 0.40; Drehwert:

+ 27.2 (c 0.22, Methanol); IR (KBr): ṽ= 3383 cm^-1 (m), 2962 (m), 2935 (m), 2875 (w), 1742 (m), 1661 (vs), 1516 (m), 1420 (w), 1371 (w), 1227 (s), 1094 (w) ; UV (MeOH): λ_max (lg ε) = 204 nm (4.62), 224 (sh, 4.24), 246 (sh, 3.94), 277 (sh, 3.24); DCI MS (120 eV, NH₃): [M+H]⁺; ESI MS (1 eV): 932 [M+H]⁺; ¹H-NMR (CD₃OD, 300 MHz): δ = 2.54 (m, 1 H, Tut2-H), 1.64 (m, 1 H, Tut3a-H), 2.03 (m, 1 H, Tut3b-H), 4.24 (m, 1 H, Tut4-H), 2.82 (bd, 2 H, Tut5-H), 7.01 (d, 2 H, Tut7-H), 6.69 (d, 2 H, Tut8-H), 1.17 (d, 3 H, Tut10-H), 4.42 (dd, 2 H, Tut11-H), 7.2-7.4 (m, 5 H, Tut13,14,15-H); ¹³C-NMR (CD₃OD, 75 MHz): δ = 187.5 (TutC1), 39.1 (TutC2), 40.3 (TutC3), 51.3 (TutC4), 41.3 (TutC5), 130.0 (TutC6), 131.4 (TutC7), 116.2 (TutC8), 157.0 (TutC9), 19.1 (TutC10), 44.2 (TutC11), 140.2 (TutC12), 128.7 (TutC13), 129.5 (TutC14), 128.1 (TutC15).

Tubulysin-Derivat 22

[0106] Ein Tubulysin-Derivat 22 kann man dadurch gewinnen, daß man Tubulysin 1 mit Methyl- oder Ethyllithium zum sekundären Amin reduziert.

Tubulysin-Derivat 23

[0107] Ein Tubulysin-Derivat 23 kamm man dadurch gewinnen, daß man Tubulysin 1 in Gegenwart von EDC in Methylenchlorid mit 1-(2-Aminoethyl)-pyrrol-2,5-dion amidiert.

Tubulysin-Derivat 24

[0108] Ein Tubulysin-Derivat 24 mit T = OR⁴, R⁴ = SO₃R⁶ und R⁶ = H kann man dadurch gewinnen, daß man Tubulysin 1 mit Pyridin-SO₃ umsetzt. Analog kann man Tubulysin 1 mit Phosphorsäuredimethylester in Gegenwart von Iod und Pyridin in Methylenchlorid umsetzen.

[0109] 8.9 mg Tubulysin A (1) wurden in 200 µl abs. THF gelöst und mit 8.2 µl (30.6 µmol) Acetylchlorid und 7.1 µmol) Triethylamin versetzt. Der Reaktionsansatz wurde 15 min bei Raumtemperatur gerührt, anschließend mit 1 ml Wasser versetzt und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden eingeengt und am Hochvakuum getrocknet. Das Rohprodukt wurde mittels PSC (CH₂Cl₂/MeOH 90/10) gereinigt, wobei 5.6 mg (62 %) 25a erhalten wurden.

[0110] DCI MS (120 eV, NH₃): 886 [M+H]⁺; HRMS (DCI): C₄₅H₆₇N₅O₁₁S: [M+H]⁺ ber.: 886.4636 (gef.: 886.4701) ; ¹H-NMR (CD₃OD, 300 MHz): δ = 2.58 (m, 1 H, Tut2-H), 1.73 (m, 1 H, Tut3a-H), 2.06 (m, 1 H, Tut3b-H), 4.39 (m, 1 H, Tut4-H), 2.98 (bd, 2 H, Tut5-H), 7.29 (d, 1 H, Tut7-H), 7.00 (d, 1 H, Tut8-H), 1.21 (d, 3 H, Tut10-H), 2.27 (s, 3 H, Tut12-H); ¹³C-NMR (CD₃OD, 75 MHz): δ = 181.1 (TutC1), 38.7 (TutC2), 39.4 (TutC3), 51.1 (TutC4), 41.2 (tut5), 137.2 (TutC6), 131.4 (TutC7), 122.5 (TutC8), 150.8 (TutC9), 18.8 (TutC10), 171.2 (TutC11), 20.9 (TutC12).

[0111] 15.1 mg (17.8 µmol) Tubulysin A wurden in 400 µl abs. THF gelöst und mit 5.6 µl (53.4 µmol) i-Buttersäurechlorid und 12.5 µl (89.0 µmol) Triethylamin versetzt. Der Reaktionsansatz wurde 30 min bei Raumtemperatur gerührt, anschließend mit 2 ml Wasser versetzt und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Die Reinigung des Rohproduktes erfolgt mittels PSC (CH₂Cl₂/Methanol 90/10) und ergab 5.3 mg (32 %) NT20.

[0112] R_f (CH₂Cl₂/MeOH 90/10): 0.36; Drehwert:

+ 11.5 (c 0.35, Methanol); IR (KBr): ṽ= 3392 cm^-1 (m), 2964 (m), 2936 (m), 2875 (w), 1755 (s), 1668 (vs), 1544 (w), 1508 (w), 1468 (w), 1420 (w), 1371 (w), 1227 (s), 1167 (w); UV (MeOH): λ_max (lg ε) = 204 nm (4.54), 223 (sh, 4.20); DCI MS (120 eV, NH₃): [M+H]⁺; ESI MS (1 eV): 913 [M+H]⁺; ¹H-NMR (CD₃OD, 300 MHz): δ = 2.59 (m, 1 H, Tut2-H), 1.73 (m, 1 H, Tut3a-H), 2.07 (m, 1 H, Tut3b-H), 4.39 (m, 1 H, Tut4-H), 2.98 (bd, 2 H, Tut5-H), 6.99 (d, 2 H, Tut7-H), 7.30 (d, 2 H, Tut8-H), 1.22 (d, 3 H, Tut10-H), 2.82 (d, 1 H, Tut12-H), 1.31 (d, 6 H, Tut13,14-H); ¹³C-NMR (CD₃OD, 75 MHz): δ = 181.1 (TutC1), 38.7 (TutC2), 39.4 (TutC3), 51.1 (TutC4), 41.2 (tut5), 137.2 (TutC6), 131.4 (TutC7), 122.3 (TutC8), 150.8 (TutC9), 18.8 (TutC10), 177.2 (TutC11), 35.3 (TutC12), 19.2 (TutC13,14).

[0113] 6.0 mg (7.1 µmol) Tubulysin A (1), gelöst in 300 µl Dichlormethan/Diethylether (1/1), wurden mit 6.2 µl (71.2 µmol) Allylbromid und 6.6 mg (28.5 µmol) Silber(I)oxid versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde über Celite filtriert. Der Rückstand wurde mit Dichlormethan gewaschen und die vereinigten organischen Phasen eingeengt. Die Reinigung des Rohproduktes erfolgte über PSC (CH₂Cl₂/MeOH 90/10) und liefert 2.9 mg (44 %) 26a.

[0114] ESI MS (1 eV): 924 [M+H]⁺; ¹H-NMR (CD₃OD, 400 MHz): δ = 7.17 (d, 2 H, Tut7-H), 6.86 (d, 2 H, Tut8-H), 1.22 (d, 3 H, Tut10-H), 4.5-4.6 (m, 4 H, Tut11-H, Tut14-H), 5.93 (m, 1 H, Tut12-H), 5.1-5.5 (m, 4 H, Tut13-H, Tut16-H), 6.07 (m, 1 H, Tut15-H).

[0115] 21.7 mg (25.7 µmol) Tubulysin A (1) wurden in 200 µl Methanol gelöst und bei Raumtemperatur in Abständen von 15 min dreimal mit etherischer Diazomethanlösung versetzt und über Nacht gerührt. Anschließend wurde der Reaktionsansatz zur Trockene gebracht. Die Reinigung erfolgte über PSC (CH₂Cl₂/MeOH 90/10) und lieferte 10.3 mg (46 %) 26 und 5.0 mg (23 %) Tubulysin-A-methylester (20a).

[0116] DCI MS (120 eV, NH₃): 872 [M+H]⁺; HRMS (DCI): C₄₅H₆₉N₅O₁₀S: [M+H]⁺ ber.: 872.4843 (gef.: 872.4818); ¹H-NMR (CD₃OD, 400 MHz): δ = 2.6 (m, 1 H, Tut2-H), 2.86 (d, 2 H, Tut5-H), 7.17 (d, 2 H, Tut7-H), 6.85 (d, 2 H, Tut8-H), 1.19 (d, 3 H, Tut10-H), 3.65 (s, 3 H, Tut11-H), 3.78 (s, 3 H, Tut12-H)

[0117] 1.6 mg (1.8 µmol) 26a (R¹ = CH₃) wurden in 50 µl DMSO gelöst und mit 700 µl Phosphatpuffer (20 mM KH₂PO₄, pH = 7.3) versetzt. Der Reaktionsansatz wurde 5 min ins Ultraschallbad gestellt, anschließend wurden 72 µl Schweineleber-Esterase (Böhringer-Mannheim) zugegeben und 4 h bei 36°C gerührt. Zur Isolierung des Produktes wurde dreimal mit Ethylacetat extrahiert und die vereinigten organischen Phasen wurden zur Trockene gebracht. Eine Reinigung des Rohproduktes erfolgte über PSC (CH₂Cl₂/MeOH 90/10) und ergab 0.5 mg (32 %) 27a.

[0118] DCI MS (120 eV, NH₃): 858 [M+H]⁺; HRMS (DCI): C₄₄H₆₇N₅O₁₀S: [M+H]⁺ ber.: 857.4687 (gef.: 858.4740); ¹H-NMR (CD₃OD, 300 MHz): δ = 2.8 (m, 2 H, Tut5-H), 7.19 (d, 2 H, Tut7-H), 6.84 (d, 2 H, Tut8-H), 3.78 (s, 3 H, Tut11-H).

[0119] 11.0 mg (13.1 µmol) Tubulysin A (1) wurden in 200 µl Methanol gelöst und mit 13.0 µl Iodmonochlorid-Lösung (13.1 µmol) versetzt. Der Reaktionsansatz wurde 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und anschließend direkt über PSC (CH₂Cl₂/MeOH 90/10) gereinigt. Dabei wurden 3.1 mg (25 %) 28a und 3.9 mg (27 %) 29a erhalten.

28a:

[0120] ESI MS (1 eV): 970 [M+H]⁺; ¹H-NMR (CD₃OD, 300 MHz): δ = 2.58 (m, 1 H, Tut2-H), 1.71 (m, 1-H, Tut3a-H), 2.05 (m, 1-H, Tut3b-H), 4.28 (m, 1-H, Tut4-H), 2.82 (m, 2 H, Tut5-H), 7.10 (dd, 2 H, Tut7-H), 6.75 (d, 2 H, Tut8-H), 7.55 (d, 1 H, Tut12-H); ¹³C-NMR (CD₃OD, 75 MHz): δ = 181.2 (TutC1), 38.7 (TutC2), 39.5 (TutC3), 51.4 (TutC4), 40.6 (TutC5), 132.6 (TutC6), 131.5 (TutC7), 115.6 (TutC8), 156.5 (TutC9), 18.8 (TutC10), 84.4 (TutC11), 141.2 (TutC12).

29a:

[0121] ESI MS (1eV): 1096 [M+H]⁺; ¹H-NMR (CD₃OD, 600 MHz): δ = 2.58 (m, 1 H, Tut2-H), 1.73 (m, 1 H, Tut3a-H), 2.05 (m, 1 H, Tut3b-H), 4.25 (m, 1 H, Tut4-H), 2.75 (dd, 1 H, Tut5a-H), 2.86 (dd, 1 H, Tut5b-H), 7.61 (s, 2 H, Tut7, 12-H); ¹³C-NMR (CD₃OD, 75 MHz): δ = 181.1 (TutC1), 38.6 (TutC2), 39.6 (TutC3), 51.5 (TutC4), 40.1 (TutC5), 135.8 (TutC6), 141.5 (TutC7,12), 85.1 (TutC8,11), 155.2 (TutC9), 18.8 (TutC10).

[0122] Eine Lösung von 12.5 mg (14.8 µmol) Tubulysin A (1) in 400 µl Ethanol wurde mit 100 µl Eisessig und 20.5 mg (296.6 µmol) Natriumnitrit, gelöst in 100 µl Wasser, versetzt. Der Reaktionsansatz wurde zwei Tage bei Raumtemperatur gerührt und anschließend am Hochvakuum zur Trockene gebracht. Das Rohprodukt wurde mittels PSC (CH₂Cl₂/MeOH 90/10) gereinigt, wobei 9.8 mg (74 %) 30 erhalten wurden.

[0123] IR (KBr): ṽ= 3411 cm^-1 (m), 2962 (m), 2932 (m), 2873 (w), 1741 (s), 1666 (vs), 1539 (s), 1492 (w), 1424 (w), 1370 (w), 1223 (s); UV (MeOH): λ_max (lg ε) = 205 nm (4.56), 216 (sh, 4.42), 234 (sh, 4.19), 274 (3.77), 360 (3.43); DCI MS (120 eV, NH₃): 889 [M+H]⁺; ¹H-NMR (CD₃OD, 400 MHz): δ = 2.60 (m, 1 H, Tut2-H), 1.74 (m, 1 H, Tut3a-H), 2.09 (m, 1 H, Tut3b-H), 4.37 (ddd, 2 H, Tut4-H), 2.91 (dd, 1 H, Tut5a-H), 3.01 (dd, 1 H, Tut5b-H), 7.56 (dd, 1 H, Tut7-H), 7.07 (d, 1 H, Tut8-H), 1.27 (d, 3 H, Tut10-H), 7.97 (d, 1 H, Tut12-H); ¹³C-NMR (CD₃OD, 400 MHz): δ = 180.7 (TutC1), 38.5 (TutC2), 39.6 (TutC3), 51.0 (TutC4), 40.7 (TutC5), 132.0 (TutC6), 139.4 (TutC7), 120.8 (TutC8), 154.2 (TutC9), 18.8 (TutC10), 135.3 (TutC11), 126.5 (TutC12).

Tubulysin-Derivate 31 und 32

[0124] Ein Tubulysin-Derivat 31 kann man dadurch gewinnen, daß man das Nitro-Tubulysin A (30a) in Ethanol mit elementarem Wasserstoff mit einem Pd/C-Katalysator katalytisch reduziert.

[0125] Das gewonnen Tubulysin-Deriat 31 kann man mit Essigsäureanhydrid zu einem Tubulysin-Derivat 32 acylieren.

[0126] 9.9 mg (11.7 µmol) Tubulysin A (1) wurden in 200 µl Dichlormethan gelöst, mit 290 µl (11.7µmol) m-CPBA-Lösung (10 mg/ml Dichlormethan) versetzt und 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Nachdem der Reaktionsansatz reduziert wurde, erfolgte direkt die Reinigung mittels PSC (CH₂Cl₂/Methanol 85/15), wobei 5.2 mg (52 %) 33a erhalten wurden.

[0127] ESI MS (1 eV): 860 [M+H]⁺.

Tubulysin-Derivat 34

[0128] Ein Tubulysin-Derivat 34 kann man dadurch gewinnen, daß man Tubulysin A-N-oxid (33a) bei etwa 75 °C mit Essigsüreanhydrid behandelt.

Abkürzungen

[0129] 

Abkürzung	Name
C5Cl5NF-Triflat	N-Fluorpentachlorpyridinium-Triflat
CH3CN	Acetonitril
DAST	Diethylaminoschwefeltrifluorid
DMAP	Dimethylaminopyridin
EDC	N-Ethyl-N'-(3-dimethylaminopropyl)-carbodiimid
IC1	Iodmonochlorid
m-CPBA	meta-Chlorperbenzoesäure
Me3SiCl	Trimethylchlorsilan
NaCNBH3	Natriumcyanoborhydrid
NBS	N-Bromsuccinimid
NMO	N-Methyl-morpholin-N-oxid
p-CH3-C6H4SO2OH	para-Toluolsulfonsäure
TFA	Trifluoressigsäure
THF	Tetrahydrofuran
TPAP	tetra-Propylanmnoniumperruthenat

1. Verbindung der folgenden allgemeinen Formel I (Tubulysin):

mit den folgenden Bedeutungen für R, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, S, T, U, V, W, X, Y und Z:
R = H, Alkyl, Aryl, OR¹, NR¹R² oder

R¹ = H, Alkyl oder Aryl
R² = H, Alkyl oder Aryl
S = H, Hal, NO₂ oder NHR³
U = H, Hal, NO₂ oder NHR³
R³ = H, HCO oder Alkyl-CO
T = H oder OR⁴
R⁴ = H, Alkyl, Aryl, COR⁵, P(O) (OR⁶)₂ oder SO₃R⁶
R⁵ = Alkyl, Alkenyl, Aryl oder Heteroaryl
R⁶ = H, Alkyl oder Metallion
V = H, OR⁷, Hal oder (mit W = O)
R⁷ = H, Alkyl oder COR⁸
R⁸ = Alkyl, Alkenyl oder Aryl
W = H oder Alkyl oder (mit V) O
X = H, Alkyl, Alkenyl oder CH₂OR⁹
R⁹ = H, Alkyl, Alkenyl, Aryl oder COR¹⁰
R¹⁰ = Alkyl, Alkenyl, Aryl oder Heteroaryl
Y = (für Z = CH₃ oder COR¹¹) freies Elektronenpaar oder (für Z = CH₃) O
R¹¹ = Alkyl, CF₃ oder Aryl und/oder
Z = (für Y = O oder freies Elektronenpaar) CH₃ oder (für Y = freies Elektronenpaar) COR¹¹.

2. Verbindung nach Ausführungsform 1 mit
R, R¹, R⁴, R⁵, R⁸, R⁹, R¹⁰ und/oder R¹¹ = unsubstituiertes oder substituiertes Phenyl, insbesondere C_1-4-Alkyl-substituiertes Phenyl
R⁵ = C_1-4-Alkyl, C_2-6-Alkenyl oder Pyridyl
R⁵ und/oder X = C_2-4-Alkenyl
R⁶ = Alkalimetall-Ion, insbesondere Na-Ion, oder Erdalkalimetall-Ion
R⁸ und/oder R⁹ = C_2-4-Alkenyl und/oder
R¹⁰ = C_2-6-Alkenyl, insbesondere C_2-4-Alkenyl, oder Pyridyl.

3. (Schema 1) Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß Ausführungsform 1 (Typ 7) mit R = OR¹, R1 = H, S = U = H, T = H oder OH, V = OR⁷, R⁷ = COR⁸, R⁸ = Alkyl, vorzugsweise C_1-4-Alkyl, insbesondere Methyl, W = H, X = CH₂OR⁹, R⁹ = H, Y = freies Elekronenpaar und Z = CH₃, bei dem man eine Verbindung der folgenden allgemeinen Formel II (Typ 1, 2, 3, 4, 5 oder 6):

mit X = CH₂O_R⁹, R⁹ = COR¹⁰, R¹⁰ = Alkyl, insbesondere C_1-6-Alkyl, und im übrigen den vorstehend angegebenen Bedeutungen einer Esterspaltung in saurem Medium unterwirft und die Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß Ausführungsform 1 mit den angegebenen Bedeutungen gewinnt.

4. Verfahren nach Ausführungsform 3, bei dem man die Esterspaltung in einem organischen Lösungsmittel, insbesondere Dioxan, in Gegenwart einer Säure, insbesondere Chlorwassertoff, und/oder bei erhöhter Temperatur durchführt.

5. (Schema 1) Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß Ausführungsform 1 (Typ 8) mit R = OR¹, R¹ = H, S = U = H, T = H oder OH, V = OR⁷, R⁷ = COR⁸, R⁸ = Alkyl, vorzugsweise C_1-4-Alkyl, insbesondere Methyl, W = H, X = H, Y = freies Eletronenpaar und Z = CH₃, bei dem man eine Verbindung der allgemeinen Formel II gemäß Ausführungsform 3 (Typ 1, 2, 3, 4, 5 oder 6) mit X = CH₂OR⁹, R⁹ = COR¹⁰, R¹⁰ = Alkyl, vorzugsweise C_1-6-Alkyl, und im übrigen den vorstehend angegebenen Bedeutungen einer Acetal-Spaltung unterwirft und die Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß Ausführungsform 1 mit den angegebenen Bedeutungen gewinnt.

6. Verfahren nach Ausführungsform 5, bei dem man die Acetal-Spaltung in saurem Milieu, insbesondere in Gegenwart von Salzsäure, und/oder bei erhöhter Temperatur durchführt.

7. (Schema 1) Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß Ausführungsform 1 (Typ 9) mit R = OR¹, R¹ = H, S = U = H, T = H oder OH, V = OR⁷, R⁷ = H, W = H, X = CH₂OR⁹, R⁹ = COR¹⁰, R¹⁰ = Alkyl, insbesondere C_1-6-Alkyl, Y = freies Elektronenpaar und Z = CH₃, bei dem man eine Verbindung der allgemeinen Formel II gemäß Ausführungsform 3 (Typ 1, 2, 3, 4, 5 oder 6) mit V = OR⁷, R⁷ = COR⁸, R⁸ = Alkyl, vorzugsweise C_1-4-Alkyl, insbesondere Methyl, und im übrigen den vorstehend angegebenen Bedeutungen einer Esterspaltung in schwach alkalischem Medium unterwirft und die Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß Ausführungsform 1 it den angegebenen Bedeutungen gewinnt.

8. Verfahren nach 7, bei dem man die Esterspaltung in einem organischen Medium, insbesondere einem hydrophilen organischen Lösungsmittel, vorzugsweise einem Alkohol, insbesondere Methanol, in Gegenwart einer schwachen Base durchführt, insbesondere NH₃.

9. (Schema 1) Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß Ausführungsform 1 (Typ 10) mit R = OR¹, R¹ = H, S = U = H, T = H oder OH, V = OR⁷, R⁷ = H, W = H, X = H, Y = freies Elektronenpaar und Z = CH₃, bei dem man eine Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß Ausführungsform 3 (Typ 1, 2, 3, 4, 5 oder 6) mit V = OR⁷, R⁷ = COR⁸, R⁸ = Alkyl, vorzugsweise C_1-4-Alkyl, insbesondere Methyl, X = CH₂OR⁹, R⁹ = COR¹⁰, R¹⁰ = Alkyl, insbesondere C_1-6-Alkyl, und im übrigen den vorstehend angegebenen Bedeutungen einer doppelten Esterspaltung in stark alkalischem Medium unterwirft und die Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß Ausführungsform 1 mit den angegebenen Bedeutungen gewinnt.

10. Verfahren nach Ausführungsform 9, bei dem man die doppelte Esterspaltung in einem organischen Medium, insbesondere in einem hydrophilen organischen Lösungsmittel, vorzugsweise Alkohol, insbesondere Methanol, in Gegenwart einer starken Base durchführt, insbesondere eines Alkalimetallhydroxids, vorzugsweise von Natriumhydroxid.

11. (Schema 1) Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der folgenden allgemeinen Formel III (Typ 11):

mit R = OR¹, R¹ = H, S = U = H, T = H oder OR⁴, R⁴ = H, V mit X = CH₂O-Brücke, W = H, Y = freies Elektronenpaar und Z = CH₃ in der allgemeinen Formel I gemäß Ausführungsform 1, bei dem man eine Verbindung der allgemeinen Formel II gemäß Ausführungsform 3 (Typ 1, 2, 3, 4, 5 oder 6) mit X = CH₂OR⁹, R⁹ = COR¹⁰, R¹⁰ = Alkyl, insbesondere C_1-6-Alkyl, V = OR⁷, R⁷ = COR⁸, R⁸ = Alkyl, vorzugsweise C_1-4-Alkyl, insbesondere Methyl, und im übrigen den vorstehend angegebenen Bedeutungen einer Ringbildung unter doppelter Esterspaltung in saurem Medium unterwirft und die Verbindung der vorstehenden allgemeinen Formel mit den angegebenen Bedeutungen gewinnt.

12. Verfahren nach Ausführungsform 11, bei dem man die Ringbildung in wässerigem Medium, in Gegenwart einer anorganischen Säure, vorzugsweise Salzsäure, und unter Erhitzen durchführt.

13. (Schema 2) Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß Ausführungsform 1 (Typ 12) mit R = OR¹, R¹ = H, S = U = H, T = H oder OR⁴, R⁴ = COR⁵, R⁵ = Alkyl, insbesondere C_1-6-Alkyl, Alkenyl, insbesondere C_2-6-Alkenyl, Aryl oder Heteroaryl, V = OR⁷, R⁷ = COR⁸, A⁸ = Alkyl, vorzugsweise C_1-4-Alkyl, insbesondere Methyl, W = H, X = CH₂OR⁹, R⁹ = COR¹⁰, R¹⁰ = R⁵, Y = freies Elektronenpaar und Z = CH₃; bei dem man eine Verbindung der folgenden allgemeinen Formel IV (Typ 7):

mit X = CH₂OR⁹, R⁹ = H und im übrigen den vorstehend angegebenen Bedeutungen einer Acylierung unterwirft und eine Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß Ausführungsform 1 mit den angegebenen Bedeutungen gewinnt.

14. Verfahren nach Ausführungsform 13, bei dem man mit einem Acylhalogenid, insbesondere Acylchlorid, und/oder in Gegenwart einer.schwachen Base acyliert, insbesondere einer schwachen organischen Base, vorzugsweise eines tertiären Amins, insbesondere Triethylamin.

15. (Schema 2) Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß Ausführungsform 1 (Typ 13) mit R = OR¹, R¹ = H, S = U = H, T = H oder OR⁴, R⁴ = H, V = OR⁷, R⁷ = COR⁸, R⁸ = Alkyl, vorzugsweise C_1-4-Alkyl, insbesondere Methyl, W = H, X = CH₂OR⁹, R⁹ = COR¹⁰, R¹⁰ = Alkyl, insbesondere C_1-6-Alkyl, Alkenyl, insbesondere C_2-6-Alkenyl, Aryl oder Heteroaryl, Y = freies Elektronenpaar und Z = CH₃, bei dem man bei einem Produkt des Verfahrens gemäß <-> 13 mit T = OR⁴, R⁴ = COR⁵ und R⁵ = Alkyl, insbesondere C_1-6-Alkyl, Alkenyl, insbesondere C_2-6-Alkenyl, Aryl oder Heteroaryl und im übrigen den vorstehend angegebenen Bedeutungen in alkalischem Medium verseift und eine Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß Ausführungsform 1 mit den angegebenen Bedeutungen gewinnt.

16. Verfahren nach Ausführungsform 15, bei dem man mit Ammoniak verseift.

17. (Schema 3) Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß Ausführungsform 1 (Typ 14) mit R = OR¹, R¹ = H, S = U = H, T = H oder OH, V = OR⁷, R⁷ = COR⁸, R⁸ = Alkyl, vorzugsweise C_1-4-Alkyl, insbesondere Methyl, W = H, X = CH₂OR⁹, R⁹ = Alkyl, insbesondere C_1-4-Alkyl, Alkenyl oder Aryl, Y = freies Elektronenpaar und Z = CH₃, bei dem man eine Ausgangsverbindung des Verfahrens gemäß Ausführungsform 3 (Typ 1, 2, 3, 4, 5 oder 6) einer Esterspaltung unterwirft und alkyliert und eine Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß Ausführungsform 1 mit den angegebenen Bedeutungen gewinnt.

18. Verfahren nach Ausführungsform 7, bei dem man mit einem Alkylierungsmittel der Formel R⁹OH mit R⁹ = Alkyl, insbesondere C_1-4-Alkyl, Alkenyl oder Aryl umsetzt.

19. Verfahren nach 17 oder 18, bei dem man in Gegenwart von p-CH₃-C₆H₄SO₂OH in Tetrahydrofuran (THF) bei erhöhter Temperatur umsetzt.

20. (Schema 4) Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß Ausführungsform 1 (Typ 15) mit R = OR¹, R¹ = H, S = U = H, T = H oder OR⁴, R⁴ = H, V = OR⁷, R⁷ = H oder COR⁸, R⁸ = Alkyl, vorzugsweise C_1-4-Alkyl, insbesondere Methyl, W = H, X = CH₃, Y = freies Elektronenpaar und Z = CH₃, bei dem man ein Produkt des Verfahrens gemäß Ausführungsform 3 (Typ 7) mit X = CH₂OR⁹, R⁹ = H und im übrigen den vorstehend angegebenen Bedeutungen einer Reduktion unterwirft und die Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß Ausführungsform 1 mit den angegebenen Bedeutungen gewinnt.

21. Verfahren nach Ausführungsform 20, bei dem man die Reduktion mit NaCNBH₃ und Trifluoressigsäure in Methanol (MeOH) durchführt.

22. (Schema 4) Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß Ausführungsform 1 (Typ 15) mit R = OR¹, R¹ = H, S = U = H, T = H oder OR⁴, R⁴ = H, V = OR⁷, R⁷ = H oder COR⁸, R⁸ = Alkyl, insbesondere C_1-4-Alkyl, insbesondere Methyl, W = H, X = CH₃, Y = freies Elektronenpaar und Z = CH₃, bei dem man eine Verbindung der allgemeinen Formel gemäß Ausführungsform 11 (Typ 11) einer Ringöffnung unter Reduktion bzw. Reduktion unter Ringöffnung unterwirft und eine Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß Ausführungsform 1 mit den angegebenen Bedeutungen gewinnt.

23. Verfahren nach Ausführungsform 20, bei dem man in Gegenwart von NaCNBH₃ in Acetonitril und, Me₃SiCl und (CH₃CN) umsetzt.

24. (Schema 5) Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß Ausführungsform 1 (Typ 16) mit R = OR¹, R¹ = H, S = U = H, T = H oder OH, V = OR⁷, R⁷ = COR⁸, R⁸ = Alkyl, insbesondere C_1-4-Alkyl, Alkenyl oder Aryl, W = H, X = CH₂OR⁹, R⁹ = COR¹⁰, R¹⁰ = Alkyl, insbesondere C_1-6-Alkyl, oder Alkenyl, Y = freies Elektronenpaar und Z = CH₃, bei dem man ein Produkt eines Verfahrens gemäß Ausführungsform 7 (Typ 9) mit V = OR⁷ und R⁷ = H und im übrigen den vorstehend angegebenen Bedeutungen einer Acylierung unterwirft und die Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß Ausführungsform 1 mit den angegebenen Bedeutungen gewinnt.

25. Verfahren nach Ausführungsform 24, bei dem man die Acylierung mit einem Acylhalogenid der Formel R⁸COCl mit R⁸ = Alkyl, insbesondere C_1-4-Alkyl, Alkenyl oder Aryl, insbesondere Acylchlorid, und/oder in Gegenwart einer Base durchführt, insbesondere einer organischen Base, vorzugsweise eines Trialkylamins, insbesondere Triethylamin.

26. (Schema 5) Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß. Ausführungsform 1 (Typ 17) mit R = OR¹, R¹ = H, S = U = H, T = H oder OR⁴, R⁴ = H, V = H oder F, W = H, X = CH₂OR⁹, R⁹ = COR¹⁰, R¹⁰ = Alkyl, insbesondere C_1-6-Alkyl, oder Alkenyl, Y = freies Elektronenpaar und Z = CH₃, bei dem man ein Produkt eines Verfahrens gemäß Ausführungsform 7 (Typ 9) mit V = OR⁷ und R⁷ = H und im übrigen den vorstehend angegebenen Bedeutungen einer katalytischen Hydrierung oder einer Fluorierung unterwirft und die Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß Ausführungsform 1 mit und die Verbindung der allgemeinen mit den angegebenen Bedeutungen gewinnt.

27. Verfahren nach Ausführungsform 26, bei dem man für V = H die Hydrierung mit Palladium/Kohlenstoff in Gegenwart von Essigsäure und für V = F die Fluorierung mit DAST in Tetrahydrofuran durchführt.

28. (Schema 5) Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß Ausführungsform 1 (Typ 18) mit R = OR¹, R¹ = H, S = U = H, T = H oder OR⁴, R⁴ = H, V mit W = O, X = CH₂OR⁹, R⁹ = COR¹⁰, R¹⁰ = Alkyl, insbesondere C_1-6-Alkyl , oder Alkenyl, Y = freies Elektronenpaar und Z = CH₃, bei dem man ein Produkt eines Verfahrens gemäß Ausführungsform 7 (Typ 9) mit V = OR⁷ und R⁷ = H und im übrigen den vorstehend angegebenen Bedeutungen einer Oxidation unter Bildung eines Ketons unterwirft und eine Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß Ausführungsform 1 mit den angegebenen Bedeutungen gewinnt.

29. Verfahren nach Ausführungsform 28, bei dem man die Oxidation in Gegenwart von TPAP und in Dichlormethan NMO durchführt.

30. (Schema 5) Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß Ausführungsform 1 (Typ 19) mit R = OR¹, R¹ = H, S = U = H, T = H oder OH, V OR⁷, R⁷ = H, W = Alkyl, insbesondere C_1-4-Alkyl, X = CH₂OR⁹, R⁹ = COR¹⁰, R¹⁰ = Alkyl, insbesondere C_1-6-Alkyl, oder Alkenyl, Y = freies Elektronenpaar und Z = CH₃, bei dem man ein Produkt eines Verfahrens gemäß Ausführungsform 28 oder 29 (Typ 18) mit einer Grignard-Verbindung zur Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß Ausführungsform 1 mit den angegebenen Bedeutungen umsetzt.

31. Verfahren nach Ausführungsform 30, bei dem man die Umsetzung mit einer magnesiumorganischen Verbindung der Formel WMgHal mit W = Alkyl und insbesondere C_1-4-Alkyl durchführt.

32. (Schema 5) Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß Ausführungsform 1 (Typ 19) mit R = OR¹, R¹ = H, S = U = H, T = H oder OH, V = OR⁷, R⁷ = H, W = Alkyl und insbesondere C_1-4-Alkyl, X = CH₂OR⁹, R⁹ = COR¹⁰, R¹⁰ = Alkyl, insbesondere C_1-6-Alkyl, oder Alkenyl, Y = freies Elektronenpaar und Z = CH₃, bei dem man

(i) in einer ersten Stufe ein Verfahren gemäß Ausführungsform 28 oder 29 durchführt und danach

(ii) in einer zweiten Stufe ein Verfahren gemäß Ausführungsform 30 oder 31 durchführt und eine Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß Ausführungsform 1 mit den angegebenen Bedeutungen gewinnt.

33. (Schema 6) Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß Ausführungsform 1 (Typ 20) mit R = OR¹, R¹ = Alkyl, insbesondere C_1-4-Alkyl, oder Alkenyl, S = U = H, T = H oder OR⁴, R⁴ = H, V = OR⁷, R⁷ = COR⁸, R⁸ = Alkyl, vorzugsweise C_1-4-Alkyl, insbesondere Methyl, W = H, X = CH₂OR⁹, R⁹ = COR¹⁰, R¹⁰ = Alkyl, insbesondere C_1-6-Alkyl, Alkenyl, insbesondere C_2-6-Alkenyl, Aryl oder Heteroaryl, Y = freies Elektronenpaar und Z = CH₃, bei dem man eine Ausgangsverbindung eines Verfahrens gemäß Ausführungsform 3 (Typ 1, 2, 3, 4, 5 oder 6) oder ein Produkt eines Verfahrens gemäß Ausführungsform 15 (Typ 13) einer Alkylierung oder Alkenylierung unterwirft und eine Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß Ausführungsform 1 mit den angegebenen Bedeutungen gewinnt.

34. Verfahren nach Ausführungsform 33, bei dem man die Alkylierung oder Alkenylierung in Gegenwart von EDC, R¹OH mit R¹ = Alkyl, insbesondere C_1-4-Alkyl, oder Alkenyl und DMAP in Methylenchlorid durchführt.

35. (Schema 6) Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß Ausführungsform 1 (Typ 21) mit R = NHR¹, NH-NR¹R², NHOR¹ oder NH(CH₂)_2-4NR¹R², R¹ und R² unabhängig voneinander = H, Alkyl, insbesondere C_1-6-Alkyl, oder Aryl, S = U = H, T = H oder OR⁴, R⁴ = H, V = OR⁷, R⁷ = COR⁸, R⁸ = Alkyl, vorzugsweise C_1-4-Alkyl, insbesondere Methyl, W = H, X = CH₂OR₉, R⁹ = COR¹⁰, R¹⁰ = Alkyl, insbesondere C_1-6-Alkyl, Alkenyl, insbesondere C_2-6-Alkenyl, Aryl oder Heteroaryl, Y = freies Elektronenpaar und Z = CH₃, bei dem man eine Ausgangsverbindung eines Verfahrens gemäß Ausführungsform 3 (Typ 1, 2, 3, 4, 5 oder 6) oder ein Produkt eines Verfahrens gemäß Ausführungsform 15 (Typ 13) mit einer Verbindung der Formel RH einer Aminierung unterwirft, wobei R die angegebenen Bedeutungen besitzt, und eine Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß Ausführungsform 1 mit den angegebenen Bedeutungen gewinnt.

36. Verfahren nach Ausführungsform 35, bei dem man die Umsetzung

(i) in Gegenwart von EDC in Methylenchlorid oder

(ii) in Gegenwart von i-Butylchlorformiat und Triethylamin in THF durchführt.

37. (Schema 6) Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß Ausführungsform 1 (Typ 22) mit R = Alkyl, insbesondere C_1-4-Alkyl, oder Alkenyl, S = U = H, T = H oder OR⁴, R⁴ = H, V = OR⁷, R⁷ = COR⁸, R⁸ = Alkyl, vorzugsweise C_1-4-Alkyl; insbesondere Methyl, W = H, X = CH₂OR⁹, R⁹ = COR¹⁰, R¹⁰ = Alkyl, insbesondere C_1-6-Alkyl, Alkenyl, insbesondere C_2-6-Alkenyl, Aryl oder Heteroaryl, Y = freies Elektronenpaar und Z = CH₃, bei dem man eine Ausgangsverbindung eines Verfahrens gemäß Ausführungsform 3 (Typ 1, 2, 3, 4, 5 oder 6) oder ein Produkt eines Verfahrens gemäß Ausführungsform 15 (Typ 13) mit einer lithiumorganischen Verbindung der Formel RLi mit der angegebenen Bedeutung für R zu der Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß Ausführungsform 1 mit den angegebenen Bedeutungen umsetzt.

38. (Schema 6) Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß Ausführungsform 1 (Typ 23) mit R = Aminorest von 1-(2-Amino-C_2-4-alkyl)-pyrrol-2,5-dion, S = U = H, T = H oder OR⁴, R⁴ = H, V = OR⁷, R⁷ = COR⁸, R⁸ = Alkyl, vorzugsweise C_1-4-Alkyl, insbesondere Methyl, W = H, X = CH₂OR⁹, R⁹ =COR¹⁰, R¹⁰ = Alkyl, insbesondere C_1-6-Alkyl, Alkenyl, insbesondere C_2-6-Alkenyl, Aryl oder Heteroaryl, Y = freies Elektronenpaar und Z = CH3, bei dem man eine Ausgangsverbindung eines Verfahrens gemäß Ausführungsform 3 (Typ 1, 2, 3, 4, 5 oder 6) oder ein Produkt eines Verfahrens gemäß Ausführungsform 15 (Typ 13) einer Aminierung mit 1-(2-Amino-C_2-4-alkyl)-pyrrol-2,5-dion unterwirft und die Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß Ausführungsform 1 mit den angegebenen Bedeutungen gewinnt.

39. Verfahren nach Ausführungsform 38, bei dem man die Aminierung in Gegenwart von EDC in Methylenchlorid durchführt.

40. (Schema 7) Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß Ausführungsform 1 (Typ 24) mit R = OR¹, R¹ = H, S = U = H, T = OR⁴, R⁴ = P(O) (OR⁶)₂ mit R⁶ = H oder Alkyl, insbesondere C_1-4-Alkyl, oder R⁴ = SO₃R⁶ mit R⁶ = H, V = OR⁷, R⁷= COR⁸, R⁸ = Alkyl, vorzugsweise C_1-4-Alkyl, insbesondere Methyl, W = H, X = CH₂OR⁹, R⁹ = COR¹⁰, R¹⁰ = Alkyl, insbesondere C_1-6-Alkyl, Alkenyl, insbesondere C_2-6-Alkenyl, Aryl oder Heteroaryl, Y = freies Elektronenpaar und Z = CH₃, bei dem man

(i) eine Ausgangsverbindung (Typ 1, 2 oder 3) gemäß Ausführungsform 3 oder

(ii) ein Produkt eines Verfahrens gemäß Ausführungsform 15 (Typ 13) mit

(a) einer Verbindung der Formel P(O)(OR⁶)₂OH mit R⁶ = H oder Alkyl, insbesondere C_1-4-Alkyl, oder

(b) SO₃
umsetzt und die Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß Ausführungsform 1 mit den angegebenen Bedeutungen gewinnt.

41. Verfahren nach Ausführungsform 40, bei dem man die Variante (a) in Gegenwart von I₂ und Pyridin in Methylenchlorid durchführt.

42. Verfahren nach Ausführungsform 40, bei dem man die Variante (b) mit Pyridin-SO₃ durchführt.

43. (Schema 7) Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß Ausführungsform 1 (Typ 25) mit R = OR¹, R¹ = H, S = U = H, T = OR⁴, R⁴ = COR⁵, R⁵ = Alkyl, insbesondere C_1-4-Alkyl, Alkenyl oder N (R¹²)₂ , R¹² = Alkyl, V = OR⁷, R⁷ = COR⁸, R⁸ = Alkyl, vorzugsweise C_1-4-Alkyl, insbesondere Methyl, W = H, X = CH₂OR⁹, R⁹ = COR¹⁰, R¹⁰ = Alkyl, insbesondere C_1-6-Alkyl, Alkenyl, insbesondere C_2-6-Alkenyl, Aryl oder Heteroaryl, bei dem man

(i) eine Ausgangsverbindung (Typ 1, 2 oder 3) gemäß Ausführungsform 3 oder

(ii) ein Produkt eines Verfahrens gemäß Ausführungsform 15 (Typ 13) einer Acylierung unterwirft und die Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß Ausführungsform 1 mit den angegebenen Bedeutungen gewinnt.

44. Verfahren nach Ausführungsform 43, bei dem man die Acylierung mit einem Acylhalogenid der Formel R⁵COCl mit R⁵ = Alkyl, insbesondere C_1-4-Alkyl , Alkenyl oder N(R¹²)₂ und R¹² = Alkyl, insbesondere mit einem Acylchlorid, in Gegenwart einer organischen Base, insbesondere eines Trialkylamins, vorzugsweise Triethylamin, in einem organischen Lösungsmittel durchführt, insbesondere THF.

45. (Schema 7) Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß Ausführungsform 1 (Typ 26) mit R = OR¹, R¹ = Alkyl, insbesondere C_1-4-Alkyl, oder Alkenyl, S = U = H, T = OR⁴ , R⁴ = Alkyl, insbesondere C_1-4-Alkyl, oder Alkenyl, V = OR⁷, R⁷= COR⁸, R⁸ = Alkyl, vorzugsweise C_1-4-Alkyl, insbesondere Methyl, W = H, X = CH₂OR⁹, R⁹ = COR¹⁰, R¹⁰ = Alkyl, insbesondere C_1-6-Alkyl, Alkenyl, insbesondere C_2-6-Alkenyl, Aryl oder Heteroaryl, Y = freies Elektronenpaar und Z = CH₃, bei dem man

(i) eine Ausgangsverbindung (Typ 1, 2 oder 3) gemäß Ausführungsform 3 oder

(ii) ein Produkt eines Verfahrens gemäß Ausführungsform 15 (Typ 13) einer Alkylierung unterwirft und die Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß Ausführungsform 1 mit den angegebenen Bedeutungen gewinnt.

46. Verfahren nach Ausführungsform 45, bei dem man mit einem Alkyliodid der Formel R⁴I mit R⁴ = Alkyl, insbesondere C_1-4-Alkyl, oder Alkenyl in Gegenwart einer schwachen Base, insbesondere Ag₂O, in einem organischen Lösungsmittel alkyliert, insbesondere Methylenchlorid.

47. Verfahren nach Ausführungsform 45, bei dem man mit Diazomethan in einem organischen Lösungsmittel methyliert, insbesondere Methanol.

48. (Schema 7) Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß Ausführungsform 1 (Typ 27) mit R = OR¹, R¹ = H, S = U = H, T = OR⁴, R⁴ = Alkyl, insbesondere C_1-4-Alkyl, oder Alkenyl, V = OR⁷, R⁷ = COR⁸, R⁸ = Alkyl, vorzugsweise C_1-4-Alkyl, insbesondere Methyl, W = H, X = CH₂OR⁹, R⁹ = COR¹⁰, R¹⁰ = Alkyl, insbesondere C_1-6-Alkyl, Alkenyl, insbesondere C_2-6-Alkenyl, Aryl oder Heteroaryl, Y = freies Elektronenpaar und Z = CH₃, bei dem man ein Produkt des Verfahrens gemäß Ausführungsform 45, 46 oder 47 (Typ 26) enzymatisch einer partiellen Dealkylierung oder Dealkenylierung unterwirft und die Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß Ausführungsform 1 mit den angegebenen Bedeutungen gewinnt.

49. Verfahren nach Ausführungsform 48, bei dem man als Enzym eine Esterase verwendet, insbesondere Schweineleber-Esterase.

50. (Schema 7) Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß Ausführungsform 1 (Typ 27) R = OR¹, R¹ = H, S = U = H, T = OR⁴, R⁴ = Alkyl, insbesondere C_1-4-Alkyl, oder Alkenyl, V = OR⁷, R⁷ = COR⁸, R⁸ = Alkyl, vorzugsweise C_1-4-Alkyl, insbesondere Methyl, W = H, X = CH₂OR⁹, R⁹ = COR¹⁰, R¹⁰ = Alkyl, insbesondere C_1-6-Alkyl, Alkenyl, insbesondere C_2-6-Alkenyl, Aryl oder Heteroaryl, bei dem man

(a) in einer ersten Stufe

(i) eine Ausgangsverbindung (Typ 1, 2 oder 3) gemäß Ausführungsform 3 oder

(ii) ein Produkt eines Verfahrens gemäß Ausführungsform 15 (Typ 13) einem Verfahren gemäß Ausführungsform 45, 46 oder 47 unterwirft und

(b) in einer zweiten Stufe ein Verfahren gemäß Ausführungsform 48 oder 49 durchführt und die Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß Ausführungsform 1 mit den angegebenen Bedeutungen gewinnt.

51. (Schema 8) Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß Ausführungsform 1 (Typ 28 und ggf. 29) mit R = OR¹, R¹ = H, S = H oder Hal, T = OR⁴, R⁴ = H, U = Hal, V = OR⁷, R⁷ = COR⁸, R⁸ = Alkyl, vorzugsweise C_1-4-Alkyl, insbesondere Methyl, W = H, X = CH₂OR⁹ , R⁹ = COR¹⁰, R¹⁰ = Alkyl, insbesondere C_1-6-Alkyl, Alkenyl, insbesondere C_2-6-Alkenyl, Aryl oder Heteroaryl, bei dem man

(i) eine Ausgangsverbindung (Typ 1, 2, 3, 4, 5 oder 6) gemäß Ausführungsform 3 oder

(ii) ein Produkt eines Verfahrens gemäß Ausführungsform 15 (Typ 13) einer Halogenierung oder Dihalogenierung in ortho-Stellung zum T-Substituenten unterwirft und die Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß Ausführungsform 1 mit den angegebenen Bedeutungen gewinnt.

52. Verfahren nach Ausführungsform 51, bei dem man die Halogenierung in Gegenwart von C₅Cl₅NF-triflat, SO₂Cl₂, NBS und IC1 durchführt.

53. (Schema 8) Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß Ausführungsform 1 (Typ 30) mit R = OR¹, R¹ = H, S = H, T = OR⁴, R⁴ = H, U = NO², V = OR⁷, R⁷ = COR⁸, R⁸ = Alkyl, vorzugsweise C_1-4-Alkyl, insbesondere Methyl, W = H, X = CH₂OR⁹, R⁹ = COR¹⁰, R¹⁰ = Alkyl, insbesondere C_1-6-Alkyl, Alkenyl, insbesondere C_2-6-Alkenyl, Aryl oder Heteroaryl, Y = freies Elektronenpaar und Z = CH₃, bei dem man

(i) eine Ausgangsverbindung (Typ 1, 2, 3, 4, 5 oder 6) gemäß Ausführungsform 3 oder

(ii) ein Produkt eines Verfahrens gemäß Ausführungsform 15 (Typ 13) einer Nitrierung in ortho-Stellung zum T-Substituenten unterwirft und die Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß Ausführungsform 1 mit den angegebenen Bedeutungen gewinnt.

54. Verfahren nach Ausführungsform 53, bei dem man die Nitrierung mit einem Alkalimetallnitrit, insbesondere Natriumnitrit, und Essigsäure in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels durchführt, insbesondere Ethanol.

55. (Schema 8) Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß Ausführungsform 1 (Typ 31) mit R = OR¹, R¹ = H, S = H, T = OR⁴ , R⁴ = H, U = NH₂ , V = OR⁷, R⁷ = COR⁸ , R⁸ = Alkyl, vorzugsweise C_1-4-Alkyl, insbesondere Methyl, W = H, X = CH₂OR⁹, R⁹ = COR¹⁰, R¹⁰ = Alkyl, insbesondere C_1-6-Alkyl, Alkenyl, insbesondere C_2-6-Alkenyl, Aryl oder Heteroaryl, Y = freies Elektronenpaar und Z = CH₃ , bei dem man ein Produkt eines Verfahrens gemäß Ausführungsform 53 oder 54 (Typ 30) einer katalytischen Reduktion unterwirft und die Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß Ausführungsform 1 mit den angegebenen Bedeutungen gewinnt.

56. Verfahren nach Ausführungsform 55, bei dem man mit elementarem Wasserstoff in Gegenwart von Palladium/Aktivkohle reduziert, insbesondere in einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise Ethanol.

57. Schema 8) Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß Ausführungsform 1 (Typ 31) mit R = OR¹, R¹ = H, S = H, T = OR⁴, R⁴ = H, U = NH₂, V = OR⁷, R⁷ = COR⁸, R⁸ = Alkyl, vorzugsweise C_1-4-Alkyl, insbesondere Methyl, W = H, X = CH₂OR⁹, R⁹ = COR¹⁰, R¹⁰ = Alkyl, vorzugsweise C_1-6-Alkyl, Alkenyl, insbesondere C_2-6-Alkenyl, Aryl oder Heteroaryl, Y = freies Elektronenpaar und Z = CH₃ , bei dem man

(a) in einer ersten Stufe

(i) eine Ausgangsverbindung (Typ 1, 2, 3, 4, 5 oder 6) gemäß Ausführungsform 3 oder

(ii) ein Produkt eines Verfahrens gemäß Ausführungsform 15 (Typ 13) einem Verfahren gemäß Ausführungsform 53 oder 54 unterwirft und

(b) in einer zweiten Stufe das erhaltene Produkt (Typ 30) einem Verfahren gemäß Ausführungsform 55 oder 56 unterwirft und die Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß Ausführungsform 1 mit den angegebenen Bedeutungen gewinnt.

58. (Schema 8) Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß 1 (Typ 32) mit R = OR¹, R¹ = H, S = H, T = OR⁴, R⁴ = H, U = NHR³, R³ = Alkyl-CO, insbesondere C_1-4-Alkyl-CO, V = OR⁷, R⁷ = COR⁸, R⁸ = Alkyl, vorzugsweise C_1-4-Alkyl, insbesondere Methyl, W = H, X = CH₂OR⁹, R⁹ = COR¹⁰, R¹⁰ = Alkyl, insbesondere C_1-6-Alkyl, Alkenyl, insbesondere C_2-6-Alkenyl, Aryl oder Heteroaryl, Y = freies Elektronenpaar und Z = CH₃, bei dem man ein Produkt eines Verfahrens gemäß Ausführungsform 55, 56 oder 57 (Typ 31) einer Alkylierung unterwirft und die Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß Ausführungsform 1 mit den angegebenen Bedeutungen gewinnt.

59. Verfahren nach Ausführungsform 58, bei dem man mit einem Säureanhydrid der Formel (R³)₂O mit R³ = Alkyl-CO, insbesondere C_1-4-Alkyl-CO alkyliert.

60. (Schema 8) Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß Ausführungsform 1 (Typ 32) mit R = OR¹, R¹ = H, S = H, T = OR⁴, R⁴ = H, U = NHR³, R³ = Alkyl-CO, insbesondere C_1-4-Alkyl-CO, V = OR⁷, R⁷ = COR⁸, R⁸ = Alkyl, vorzugsweise C_1-4-Alkyl, insbesondere Methyl, W = H, X = CH₂OR⁹, R⁹ = COR¹⁰, R¹⁰ = Alkyl, insbesondere C_1-6-Alkyl, Alkenyl, insbesondere C_2-6-Alkenyl, Aryl oder Heteroaryl, bei dem man

(a) in einer fakultativen ersten Stufe

(i) eine Ausgangsverbindung (Typ 1, 2, 3, 4, 5 oder 6) gemäß Ausführungsform 3 oder

(ii) ein Produkt eines Verfahrens gemäß Ausführungsform 15 (Typ 13) einem Verfahren gemäß Ausführungsform 53 oder 54 unterwirft,

(b) in einer zweiten Stufe das erhaltene Produkt (Typ 30) einem Verfahren gemäß Ausführungsform 55 oder 56 unterwirft und

(c) in einer dritten Stufe ein Verfahren gemäß Ausführungsform 58 oder 59 durchführt und

die Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß Ausführungsform 1 mit den angegebenen Bedeutungen gewinnt.

61. (Schema 9) Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß Ausführungsform 1 (Typ 33) mit R = OR¹, R¹ = H, S = U = H, T = OR⁴, R⁴ = H, V = OR⁷, R⁷ = COR⁸, R⁸ = Alkyl, vorzugsweise C_1-4-Alkyl, insbesondere Methyl, W = H, X = CH₂OR⁹, R⁹ = COR¹⁰, R¹⁰ = Alkyl, insbesondere C_1-6-Alkyl, Alkenyl, insbesondere C_2-6-Alkenyl, Aryl oder Heteroaryl, Y = O und Z = CH₃ , bei dem man

(i) eine Ausgangsverbindung (Typ 1, 2, 3, 4, 5 oder 6) gemäß Ausführungsform 3 oder

(ii) ein Produkt eines Verfahrens gemäß Ausführungsform 15 (Typ 13) einer Reaktion zur Bildung eines N-Oxids unterwirft und die Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß Ausführungsform 1 mit den angegebenen Bedeutungen gewinnt.

62. Verfahren nach Ausführungsform 61, bei dem man die N-Oxid-Bildung mit m-CPBA in einem organischen Lösungsmittel durchführt, insbesondere Methylenchlorid.

63. (Schema 9) Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß Ausführungsform 1 (Typ 34) mit R = OR¹, R¹ = H, S = U = H, T = OR⁴, R⁴ = H, V = OR⁷, R⁷ = COR⁸, R⁸ = Alkyl, vorzugsweise C_1-4-Alkyl, insbesondere Methyl, W = H, X = CH₂OR⁹, R⁹ = COR¹⁰, R¹⁰ = Alkyl, insbesondere C_1-6-Alkyl, Alkenyl, insbesondere C_2-6-Alkenyl, Aryl oder Heteroaryl, Y = freies Elektronenpaar, Z = COR¹¹ und R¹¹ = Alkyl, vorzugsweise C_1-4-Alkyl, insbesondere Methyl, bei dem man das Produkt eines Verfahrens gemäß Ausführungsform 61 oder 62 (Typ 33) mit einem Acylierungsmittel umsetzt und die Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß Ausführungsform 1 mit den angegebenen Bedeutungen gewinnt.

64. Verfahren nach Ausführungsform 63, bei dem man die Acylierung mit einem Säureanhydrid durchführt, insbesondere Essigsäureanhydrid, vorzugsweise bei erhöhter Temperatur.

65. (Schema 9) Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß Ausführungsform 1 (Typ 34) mit R = OR¹, R¹ = H, S = U = H, T = OR⁴ , R⁴ = H, V = OR⁷, R⁷ = COR⁸ , R⁸ = Alkyl, vorzugsweise C_1-4-Alkyl, insbesondere Methyl, W = H, X = CH₂OR⁹, R⁹ = COR¹⁰, R¹⁰ = Alkyl, insbesondere C_1-6-Alkyl, Alkenyl, insbesondere C_2-6-Alkenyl, Aryl oder Heteroaryl, Y = freies Elektronenpaar, Z = COR¹¹ und R¹¹ = Alkyl, vorzugsweise C_1-4-Alkyl, insbesondere Methyl, bei dem man

(a) in einer ersten Stufe

(i) eine Ausgangsverbindung (Typ 1, 2, 3, 4, 5 oder 6) gemäß Ausführungsform 3 oder

(ii) ein Produkt eines Verfahrens gemäß Ausführungsform 15 (Typ 13) einem Verfahren gemäß Ausführungsform 61 oder 62 unterwirft und

(b) in einer zweiten Stufe das erhaltene Produkt (Typ 33) einem Verfahren gemäß Ausführungsform 63 oder 64 unterwirft und

die Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß Ausführungsform 1 mit den angegebenen Bedeutungen gewinnt.

66. Therapeutisches Mittel, insbesondere Cytostatikum, mit ein oder mehreren Verbindungen gemäß Ausführungsform 1 oder 2 als Wirkstoff neben einem oder mehreren fakultativen üblichen Trägern und/oder einem oder mehreren fakultativen üblichen Verdünnungsmitteln.

67. Therapeutisches Mittel, insbesondere Cytostatikum, mit r einem oder mehreren Produkten eines Verfahrens gemäß einer der Ausführungsform en 3 bis 65 als Wirkstoff neben einem oder mehreren fakultativen üblichen Trägern und/oder einem oder mehreren fakultativen üblichen Verdünnungsmitteln.

68. Verbindung nach Ausführungsform 1 oder 2, wobei
Alkyl verzweigtes, unverzweigtes oder cyclisches C_1-20-Alkyl, insbesondere C_1-7-Alkyl, vorzugsweise C_1-6-Alkyl und besonders bevorzugt C_1-4-Alkyl ist, insbesondere Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, iso-Butyl, sek-Butyl, tert-Butyl, und wobei Cycloalkyl vorzugsweise 3 bis 8 C-Atome im Ring besitzt.

69. Verbindung nach Ausführungsform 1, 2 oder 68, wobei
Alkenyl verzweigtes, unverzweigtes oder cyclisches C_2-20-Alkenyl, insbesondere C_2-7-Alkenyl, vorzugsweise C_2-6-Alkenyl und besonders bevorzugt C_2-4-Alkenyl ist, insbesondere Vinyl, Allyl, Propen-1-yl, Propen-2-yl, But-1-en-1-yl, But-1-en-2-yl, But-1-en-3-yl, But-1-en-4-yl, But-2-en-1-yl, But-2-en-2-yl, 2-Methyl-propen-1-yl, 2-Methyl-propen-3-yl ist, und wobei Cycloalkenyl vorzugsweise 3 bis 8 C-Atome im Ring besitzt, und die Anzahl der Doppelbindungen der Alkenylgruppen 1 bis 3 beträgt.

70. Verbindung nach Ausführungsform 1, 2, 68 oder 69, wobei Aryl Phenyl, Naphthyl oder Biphenylyl bedeutet.

71. Verbindung nach Ausführungsform 1, 2, 68, 69, oder 70, wobei Heteroaryl Furyl, Thienyl, Imidazolyl, Indolyl, Pyridyl, Pyridinyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, oder Pyrimidinyl bedeutet.

72. Verbindung nach Ausführungsform 1, 2, 68, 69, 70 oder 71, wobei Alkyl, Alkenyl, Aryl und Heteroaryl unsubstituiert oder substituiert sind und insbesondere in beliebiger Position 1 bis 3 Substituenten aus der durch C_1-3-Alkyl, C_1-3-Alkyloxy, Hydroxy, Amino (NH₂) oder Nitro (NO₂) gebildeten Gruppen tragen.

Ansprüche

1. Verbindung der folgenden allgemeinen Formel I (Tubulysin):

mit den folgenden Bedeutungen für R, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R¹¹, S, T, U, V, W, X, Y und Z:
R = H, Alkyl, Aryl, OR¹, NR¹R² oder

R¹ = H, Alkyl oder Aryl
R² = H, Alkyl oder Aryl
S = H, Hal, NO₂ oder NHR³
U = H, Hal, NO₂ oder NHR³
R³ = H, HCO oder Alkyl-CO
T = H oder OR⁴
R⁴ = H, Alkyl, Aryl, COR⁵, P(O) (OR⁶)₂ oder SO₃R⁶
R⁵ = Alkyl, Alkenyl, Aryl oder Heteroaryl
R⁶ = H, Alkyl oder Metallion
V = H, OR⁷, Hal oder (mit W = O) O
R⁷ = H, Alkyl oder COR⁸
R⁸ = Alkyl, Alkenyl oder Aryl
W = H oder Alkyl oder (mit V) O
X = H, Alkyl oder Alkenyl
Y = = (für Z = CH₃ oder COR¹¹) freies Elektronenpaar oder (für Z = CH₃) O
R¹¹ = Alkyl, CF₃ oder Aryl und/oder
Z = (für Y = O oder freies Elektronenpaar) CH₃ oder (für Y = freies Elektronenpaar) COR¹¹.

2. Verbindung nach Anspruch 1 mit
R, R¹, R⁴, R⁵, R⁸, und/oder R¹¹ = unsubstituiertes oder substituiertes Phenyl, insbesondere C_1-4-Alkyl-substituiertes Phenyl
R⁵ = C_1-4-Alkyl, C_2-6-Alkenyl oder Pyridyl
R⁵ und/oder X = C_2-4-Alkenyl
R⁶ = Alkalimetall-Ion, insbesondere Na-Ion, oder Erdalkalimetall-Ion
R⁸ = C_2-4-Alkenyl

3. Therapeutisches Mittel, insbesondere Cytostatikum, mit ein oder mehreren Verbindungen gemäß Anspruch 1 oder 2 als Wirkstoff neben einem oder mehreren fakultativen üblichen Trägern und/oder einem oder mehreren fakultativen üblichen Verdünnungsmitteln.

4. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, wobei
Alkyl verzweigtes, unverzweigtes oder cyclisches C_1-20-Alkyl, insbesondere C_1-7-Alkyl, vorzugsweise C_1-6-Alkyl und besonders bevorzugt C_1-4-Alkyl ist, insbesondere Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, iso-Butyl, sek-Butyl, tert-Butyl, und wobei Cycloalkyl vorzugsweise 3 bis 8 C-Atome im Ring besitzt.

5. Verbindung nach Anspruch 1, 2 oder 4, wobei
Alkenyl verzweigtes, unverzweigtes oder cyclisches C_2-20-Alkenyl, insbesondere C_2-7-Alkenyl, vorzugsweise C_2-6-Alkenyl und besonders bevorzugt C_2-4-Alkenyl ist, insbesondere Vinyl, Allyl, Propen-1-yl, Propen-2-yl, But-1-en-1-yl, But-1-en-2-yl, But-1-en-3-yl, But-1-en-4-yl, But-2-en-1-yl, But-2-en-2-yl, 2-Methyl-propen-1-yl, 2-Methyl-propen-3-yl ist, und wobei Cycloalkenyl vorzugsweise 3 bis 8 C-Atome im Ring besitzt, und die Anzahl der Doppelbindungen der Alkenylgruppen 1 bis 3 beträgt.

6. Verbindung nach Anspruch 1, 2, 4 oder 5, wobei
Aryl Phenyl, Naphthyl oder Biphenylyl bedeutet.

7. Verbindung nach Anspruch 1, 2, 4, 5, oder 6, wobei Heteroaryl Furyl, Thienyl, Imidazolyl, Indolyl, Pyridyl, Pyridinyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, oder Pyrimidinyl bedeutet.

8. Verbindung nach Anspruch 1, 2, 4, 5, 6 oder 7, wobei
Alkyl, Alkenyl, Aryl und Heteroaryl unsubstituiert oder substituiert sind und insbesondere in beliebiger Position 1 bis 3 Substituenten aus der durch C_1-3-Alkyl, C_1-3-Alkyloxy, Hydroxy, Amino (NH₂) oder Nitro (NO₂) gebildeten Gruppen tragen.

Zeichnung