[0001] Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Erzeugung von
11C nach Anspruch 1 sowie einen Targetkörper.
[0002] Neurotransmitter sind als Botenstoffe in micro - bis nanomolaren Mengen an Stoffwechselvorgängen
im zentralen Nervensystem beteiligt. Zur Untersuchung dieser Prozesse insbesondere
in der Hirnforschung werden Neurotransmitter oder ihnen verwandte Substanzen chemisch
synthetisiert und radioaktiv markiert (Tracer). Die applizierten Tracer sollen in
ihrer Menge deutlich unter den vorhandenen Mengen liegen, um die Stoffwechselvorgänge
nicht zu beeinflussen.
[0003] Radiopharmaka werden nach dem Stand der Technik, beispielsweise nach folgendem Verfahren,
hergestellt.
[0004] Zunächst wird in einem ersten Schritt ein radioaktives Isotop
11C erzeugt. Dazu befindet sich in einem Targetkörper das Target
14N
2 mit geringen Beimischungen eines Gases, beispielsweise O
2 oder H
2, je nach gewünschter Vorläuferstufe. Das im Targetkörper befindliche Gas wird mit
Protonen beschossen, typischerweise mit einer Energie von 11 MeV und Strahlströmen
bis 45 µA und es entsteht über die Kernreaktion
14N(p,α)
11C der Positronenemitter
11C. Das aus der Kernreaktion entstehende
11C reagiert sofort mit dem beigemischten O
2 zu
11CO
2, dieses wird nach Ende der Bestrahlung im Gasstrom aus dem Targetkörper ausgetrieben
und in einer Kühlfalle ausgefroren. Der Prozess ist in Figur 1 schematisch dargestellt.
[0005] Daran schließen sich in einem zweiten Schritt chemische Reaktionen an, mit denen
das im Innenraum des Targetkörpers entstandene
11C, welches mit den anderen Gasen z.B. zu
11CO
2 umgesetzt und auskondensiert wurde in Folgereaktionen zu den Radiopharmaka umgesetzt
wird.
[0006] Hierfür können beispielhaft folgende Reaktionen durchgeführt werden.
[0007] Aus der Kühlfalle wird das
11CO
2 im Schutzgasstrom ausgetrieben und durch eine Li-AlH
4/THF Lösung geleitet. Dabei bildet sich eine Zwischenverbindung, die dann hydrolysiert
wird.
2
11CO2 + 3 LiAlH
4 -> 2 LiAlH
3(O
11CH3)
LiAlH
3(O
11CH
3) + H
+ ->
11CH
3OH
[0008] Das hierbei entstandene
11C Methanol wird abdestilliert und dient als Vorläufer für weitere Reaktionsschritte,
die dann zu den gewünschten Radiopharmaka führen.
[0009] Die Schritte 1 und 2 (Erzeugung, Weiterverarbeitung) gelten analog für das aus einem
14N
2/H
2 Target Gasgemisch gebildete
11CH
4.
[0010] Die nach diesen Verfahren hergestellten Radiopharmaka weisen, wie von
Suzuki et. al, radiochim. Acta 88, 211- 215 (2000) gezeigt wurde, eine spezifische Aktivität von 6,5x10
17 Bq/mol und nach Stöcklin und Pike, Radiopharmaceutucals for Positron Emission Tomography,
S 8 1,1x 10
18q/mol, auf.
[0011] Die theoretische spezifische Aktivität für
11C ist 3,43 x 10
20 Bq/mol. Dieser Wert ist eindeutig zu berechnen.
[0012] A
s = In2/t
1/2*N
L, mit As = spezifische Aktivität, t
1/2 = Halbwertszeit in Sekunden, und N
L = Avogadrokonstante.
Dabei ist In 2 ca. 0,69, t
1/2 für
11C ca. 1200 s und N
L = ca. 6* 10
23 mol
-1.
[0013] Der Wert für die spezifische Aktivität bezieht sich dabei in dem Beispiel auf das
so genannte EOB (end of bombardement), also das Ende der Bestrahlung des Targets,
da durch die verschieden langen Synthesewege auch eine Zerfallskomponente hinzugerechnet
werden muss. Beispiel: Die spezifische Aktivität bei EOB = 10
18 Bq/mol, nach 3 Halbwertszeiten, entsprechend 60 Minuten bei
11 C ist die spezifische Aktivität nur noch 1,25 x10
17 Bq/mol.
[0014] Es ist daher die Aufgabe der Erfindung, ein Verfahren und eine Vorrichtung zu schaffen,
mit denen
11C Radiopharmaka, bzw.
11C enthaltende Verbindungen einer höheren spezifischen radioaktiven Aktivität hergestellt
werden können. Insbesondere bei der Anwendung von Radiopharmaka in der neurologischen
Anwendung soll die Beeinflussung der Neurotransmitter durch die Radiopharkama so gering
wie möglich gehalten werden. Die Dauer der Verwendbarkeit von Radiopharmaka soll erhöht
und deren Kosten verringert werden.
[0015] Überraschenderweise wird die Aufgabe dadurch gelöst, dass das Target in einem Targetkörper
beschossen wird, dessen dem Target zugewandte Seite, bzw. dessen Innenraum, wenigstens
teilweise mit einem Stoff beschichtet ist, welcher eine Diffussionsbarriere für Kohlenstoff
darstellt, welcher sich im Material des Targetkörpers befindet, oder der ganz aus
einem diesem Stoff besteht. In der, dem Target zugewandten Seite des Targetkörpers
kann sich auch eine Hülse aus diesem Stoff befinden, welcher eine Diffussionsbarriere
für C darstellt. Der verwendete Stoff ist vorzugsweise kohlenstofffrei.
[0016] Mit dem erfindungsgemäßen Verfahren und der Vorrichtung ist es nunmehr möglich,
11C, Radiopharmaka oder
11C enthaltende Verbindungen einer höheren radiochemischen Aktivität zu erzeugen. Es
wurden Werte von 2,3 x 10
19 Bq/mol, bezogen auf EOB, gemessen. Durch die erhöhte spezifische Aktivität der Radiopharmaka
kann deren Stoffmenge bei der Anwendung verringert werden, so dass die Beeinflussung
von Neurotransmittern reduziert werden kann.
[0017] Vorteilhafte Weiterbildungen der Erfindung sind in den Unteransprüchen und in der
Beschreibung angegeben.
[0018] Die Figuren zeigen die Vorrichtungen nach dem Stand der Technik und gemäß der Erfindung
in schematischer Form.
[0019] Es zeigt:
Fig.1: Eine Vorrichtung nach dem Stand der Technik.
Fig.2: Eine erfindungsgemäße Vorrichtung.
[0020] In Figur 1 ist ein Targetkörper 1 dargestellt, welcher nach dem Stand der Technik
aus einer Aluminiumlegierung besteht. Im Innenraum des Targetkörpers 1 befindet sich
das Target
14N
2 mit Sauerstoff oder Wasserstoff als Beimischung. Auf der linken Seite wird dargestellt,
dass Protonen mit 10 MeV bei 40 µA in den Targetkörper 1 eingestrahlt werden.
[0021] In Figur 2 ist ein Targetkörper 1 aus einer Aluminiumlegierung mit einer Beschichtung
2 der dem Target zugewandten Seite dargestellt. Im Innenraum des Targetkörpers 1 befindet
sich das Target
14N
2 mit Sauerstoff oder Wasserstoff als Beimischung. Auf der linken Seite wird dargestellt,
dass Protonen mit 10 MeV bei 40 µA in den Targetkörper 1 eingestrahlt werden.
[0022] Im Folgenden soll die Erfindung in ihrer allgemeinen Form erläutert werden.
[0023] Bei einem Targetkörper 1 im Sinne der Erfindung handelt es sich um einen Behälter,
welcher das Target aufnimmt.
[0024] Als Target wird erfindungsgemäß das Gas im Innenraum des Targetkörpers bezeichnet,
welches zu
11C umgesetzt wird. Das Target ist für die Gewinnung von
11C vorzugsweise
14N
2 Dem Target können weitere Gase, wie O
2 oder H
2, beigemischt sein.
[0025] Bei der Erzeugung von
11C wird ein Target mit Protonenstrahlung beschossen, welches sich in einem Targetkörper
1 befindet, der erfindungsgemäß wenigstens teilweise auf der dem Target zugewandten
Seite mit einem die Diffussion von sich im Material des Targetkörpers 1 befindenden
Kohlenstoff, verhindernden oder verringernden Stoff beschichtet ist oder wenigstens
auf der dem Target zugewandten Seite aus diesem Stoff besteht. Weiterhin kann in einen
konventionellen Targetkörper 1 eine Hülse aus einem die Diffussion von Kohlenstoff
verhindernden oder verringernden Stoff eingeführt werden.
[0026] Vorzugsweise handelt es sich bei dem die Diffussion von C verhindernden oder verringernden
Stoff um ein Edelmetall.
[0027] Bei dem Edelmetall handelt es sich vorzugsweise um Gold, jedoch können auch andere
Edelmetalle, wie Platin oder Silber, eingesetzt werden.
[0028] Weiterhin kann der die Diffussion von Kohlenstoff verhindernde Stoff Aluminiumnitrid
sein.
[0029] Die Beschichtung mit diesen Stoffen, hat überraschenderweise zur Folge, dass minimale
Mengen von Kohlenstoff, die sich in den typischerweise verwendeten Targetkörpermaterialien,
wie Aluminium, Stahl oder Eisen befinden, so abgedeckt werden, dass eine Diffusion
von Kohlenstoffatomen, die sich als teils sehr geringe Verunreinigungen in dem Targetkörpermaterial
befinden und an die Innenoberfläche des Targetkörpers 1 diffundieren, die mit dem
darin befindlichen Gas in Kontakt steht, nicht mehr zu einem Eintrag von Kohlenstoff
in dem Targetkörperinnenraum führt.
[0030] Selbst, wenn sich auf der Innenoberfläche des Targetkörpers 1 befindliche
12C Kohlenstoffatome bei Beschuss mit Protonenstrahlung zunächst hinausgeschossen werden,
so dass zu erwarten wäre, dass eine Kontamination nicht mehr stattfindet, findet offenbar
eine Migration von
12C Kohlenstoffatomen, die sich im Material des Targetkörpers 1 befinden an die Innenoberfläche
des Targetkörpers 1 statt, so dass es immer wieder zu einer Kontamination des sich
im Innenraum des Targetkörpers 1 befindlichen
11C mit
12C kommt. In Versuchen hat sich gezeigt, dass selbst Targetkörpermaterialen nach dem
Stand der Technik, wie beispielsweise Aluminium, das 0,013 Gew.%
12C enthält, immer noch zu erheblicher Kontamination der
11C mit
12C führen.
[0031] Dies kann erfindungsgemäß dadurch verhindert werden, dass der Targetkörperinnenraum
entweder mit einem Stoff beschichtet wird, welcher eine die Diffussion von
12C verhindert oder verringert, oder dass der Targetkörper 1 wenigstens an der dem Targetkörperinnenraum
zugewandten Seite aus diesem Material besteht oder dass sich im Targetkörper 1 eine
Hülse aus diesem Material befindet. Bei der Ausführungsform, bei der die dem Innenraum
des Targetkörpers 1 zugewandte Seite mit diesem Material beschichtet ist, oder bei
dem eine Hülse aus diesem Material in den Targetkörperinnenraum eingeführt ist, dient
diese Beschichtung oder Hülse als Diffusionssperre. Für Ausführungsformen, bei denen
der Targetkörper 1 ganz aus diesem Material besteht, wird jegliche
12C Quelle für eine Kontamination des Targetkörperinnenraumes mit
12C ausgeschaltet.
[0032] Der Effekt macht sich auch dann bemerkbar, wenn Materialen für den Targetkörper 1
eingesetzt werden, die so wenig Kohlenstoff enthalten, dass er nicht als Bestandteil
der Legierung oder des verwendeten Materials angegeben wird, da er nur in Spuren vorkommt.
[0033] Daher war es überraschend, dass
12C-Verunreinigungen aus Targetkörpermaterialien, wie Aluminium, Stahl oder Eisen kommen.
[0034] Insbesondere bei Targetkörpern 1 aus Aluminium, Eisen oder Stahl ist eine erfindungsgemäße
Ausgestaltung, bei der wenigstens die dem Innenraum des Targetkörpers 1 zugewandte
Seite wenigstens teilweise mit einem eine Diffussionsbarriere darstellenden Material
beschichtet ist oder eine Hülse aus diesem Material eingesetzt wird, besonders vorteilhaft.
Diese Ausführungsform ist zudem noch kostengünstig.
[0035] Es hat sich gezeigt, dass die erfindungsgemäße Wirkung bereits einsetzt, wenn die
erfindungsgemäße Diffussionsbarriere eine Schichtdicke von nur 3 bis 5 µm aufweist.
Je dicker die Schicht ist, desto haltbarer ist sie. Eine Hülse kann beispielsweise
eine Wandstärke von 0,3 mm aufweisen.
[0036] Im Falle der Verwendung von Edelmetallen als Diffussionsbarriere kann die Beschichtung
mittels Galvanisierung erfolgen. Mit der galvanischen Methode konnten im Experiment
spezifische Aktivitäten von 2,3 x 10
19Bq/mol erreicht werden.
[0037] Für eine Beschichtung mit Aluminiumnitrid kann ein Verfahren eingesetzt werden, bei
dem ein Aluminiumtargetkörper mittels Ammoniak bei beispielsweise 400°C nitriert wird.
[0038] Je vollständiger die dem Target zugewandte Seite des Targetkörpers 1 mit dem die
Diffussionsbarriere darstellenden Material ausgestaltet ist, desto effektiver ist
die Wirkung, dass
11C einer möglicht hohen Aktivität erzeugt wird. Es hat sich jedoch gezeigt, dass es
in der Hauptsache darauf ankommt, dass die Seiten des Targetkörpers 1 aus dem Material
bestehen, die parallel zum Protonenstrahl verlaufen, wohingegen die Beschichtung oder
das Bestehen des Targelkörpers 1 am Ende des Targetkörpers 1, auf den die Protonenstrahlung
zielt, in der Regel keinen großen Einfluss nimmt, da die Strahlung mit fortlaufender
Eindringtiefe in den Targetkörper 1, bzw. in das Target, an Energie verliert. Streustrahlung
führt hingegen besonders zum Herausschlagen von
12C aus dem Material des nicht erfindungsgemäß ausgestalteten Targetkörpers 1. Die Anschlussstellen,
für die Abführung des Vorläufers aus dem Targetkörpers 1 müssen daher nicht unbedingt
mit den erfindungsgemäß eingesetzten Materialien beschichtet sein oder aus diesen
bestehen.
Beispiel:
Verunreinigung durch das stabile Isotop 12C
[0039] Die theoretische spezifische Aktivität von 3,43 x 10
20 Bq/mol für reine
11C Verbindungen wird in der Praxis nie erreicht, da immer eine Verunreinigung durch
das stabile Kohlenstoffisotop
12C vorhanden ist. Als Quelle für die Verunreinigung machten wir Kohlenstoff in der
Legierung des Targetkörpers aus. Bei der elektrolytischen Gewinnung von Aluminium
aus Bauxitschmelze werden sowohl mit Graphit ausgekleidete Schmelzbäder, als auch
Graphitelektroden, verwendet.
Da Kohlenstoff bis zu 0,015 Gew. % in festem Aluminium löslich ist enthält das so
gewonnene Aluminium das stabile Kohlenstoffisotop
12C.
[0040] Ein Teil des in der Gittermatrix gelösten stabilen Kohlenstoffs reagiert unter der
energiereichen Bestrahlung des Targets (3-13 MeV, bis zu 45 µA) ebenso wie das durch
die Kernreaktion frisch gebildete
11C mit dem O
2 im Targetgas zu
12CO
2 und verunreinigt das
11CO
2.
Lösungsansatz
[0041] Zur Lösung dieses Problems trennten wir das Target (N
2) mit einer inerten Diffusionssperre vom Targetkörper, um zu verhindern, dass
12C aus dem Targetkörper mit dem energiereichen Protonenstrahl und dem Gasraum in Kontakt
kommt.
[0042] Im konkreten Fall realisierten wir dies durch eine galvanische Vergoldung des Innenraums
des Targetkörpers, denkbar sind auch Einsätze aus entsprechenden Materialien. Es kann
auch eine Goldhülse eingesetzt werden. Im Fall der galvanischen Vergoldung konnten
spezifische Aktivitäten bis 2,3X10
19 Bq/mol erreicht werden.
[0043] Im folgenden Reakstionsschema wird eine Herstellung einer
11C-Verbindung dargestellt, die in einem erfindungsgemäßen Targetkörper 1 durchgeführt
wurde.
[0044] Die so gewonnenen Radiopharmaka haben eine besondere Bedeutung wegen ihrer spezifischen
Aktivität in der Hirnforschung. Die so hergestellten
11C-haltigen Stoffe können bei vorgegebener spezifischer Aktivität länger verwendet
werden und sind somit preisgünstiger als
11C-haltige Verbindungen, die nach dem Stand der Technik hergestellt werden.
1. Verfahren zur Erzeugung von 11C bei dem ein Target in einem Targetkörper mit Protonenstrahlung beschossen wird,
dadurch gekennzeichnet,
dass das Target in einem Targetkörper beschossen wird, dessen dem Target zugewandte Seite
wenigstens teilweise mit einem Stoff beschichtet ist, welcher eine Diffussionsbarriere
für Kohlenstoff darstellt, welcher sich im Material des Targetkörpers (1) befindet
oder der ganz aus diesem Material besteht oder dass sich in der dem Target zugewandten
Seite des Targetkörpers (1) eine Hülse aus diesem Material befindet.
2. Verfahren nach Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet,
dass als Material, welches eine Diffussionsbarriere für Kohlenstoff darstellt, Edelmetall
eingesetzt wird.
3. Verfahren nach Anspruch 2,
dadurch gekennzeichnet,
dass als Edelmetall eine Komponente aus der Gruppe bestehend aus Gold, Platin und Silber
eingesetzt wird.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 2 oder 3,
dadurch gekennzeichnet,
dass die Edelmetallschicht oder eine Hülse mit einer Dicke von 3 µm bis 0,3 mm eingesetzt
wird.
5. Verfahren nach Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet,
dass als Material, welches eine Diffussionsbarriere für Kohlenstoff darstellt, Aluminiumnitrid
eingesetzt wird.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5,
dadurch gekennzeichnet,
dass ein Targetkörper (1) eingesetzt wird, der Aluminium, und/oder Stahl, und/oder Eisen
umfasst.
7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6,
dadurch gekennzeichnet,
dass als Target 14N2 eingesetzt wird.
8. Verfahren nach Anspruch 7,
dadurch gekennzeichnet,
dass das 14N2 ein andere Gaskomponenten enthält.
9. Verfahren nach Anspruch 8,
dadurch gekennzeichnet,
das die zusätzliche Gaskomponente mindestens eine Komponente aus der Gruppe Sauerstoff
oder Wasserstoff ist.
10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 9,
dadurch gekennzeichnet,
dass das durch den Beschuss mit Protonenstrahlung entstandene 11C in weiteren Schritten zu einem Radiopharmakon oder eine andere 11C enthaltende Verbindung umgesetzt wird.
11. Targetkörper der einen Targetraum zur Aufnahme eines Targets umfasst,
dadurch gekennzeichnet,
dass die dem Target zugewandte Seite wenigstens teilweise mit einem Stoff beschichtet
ist, welcher eine Diffussionsbarriere für Kohlenstoff darstellt, welcher sich im Material
des Targetkörpers (1) befindet oder der ganz aus diesem Material besteht oder dass
sich in der dem Target zugewandten Seite des Targetkörpers (1) eine Hülse aus diesem
Material befindet.
12. Targetkörper nach Anspruch 11,
dadurch gekennzeichnet,
dass das Material, welches eine Diffussionsbarriere für Kohlenstoff darstellt, ein Edelmetall
ist.
13. Targetkörper nach einem der Ansprüche 10 oder 11,
dadurch gekennzeichnet,
dass das Edelmetall eine Komponente aus der Gruppe bestehend aus Gold, Platin und Silber
ist.
14. Targetkörper nach einem der Ansprüche 11 bis 13,
dadurch gekennzeichnet,
dass die Edelmetallschicht oder eine Hülse mit einer Dicke von 3 µm bis 0,3 mm auf weist.
15. Targetkörper nach Anspruch 11,
dadurch gekennzeichnet,
dass das Material, welches eine Diffussionsbarriere für Kohlenstoff darstellt, Aluminiumnitrid
ist.
16. Targetkörper nach einem der Ansprüche 11 bis 14,
dadurch gekennzeichnet,
dass sein Material Aluminium, und/oder Stahl, und/oder Eisen umfasst.