[0001] Die Erfindung betrifft ein transdermales therapeutisches System mit einer Deckschicht,
einer Klebermatrix mit einem Gehalt an Fentanyl als Wirkstoff und mit einer abziehbaren
Schutzschicht.
[0002] Fentanylum (Fentanyl, Fentanil) ist bereits 1984 in der Anwendung mittels eines transdermalen
Pflasters patentiert worden (
US 45 88 580). Es hat sich seit her bestens in der Therapie von starken und/oder chronischen Schmerzzuständen,
insbesondere postoperativ als auch bei Krebspatienten bewährt. Als Nebenwirkungen
sind in dieser Substanzklasse der Opioide und so auch bei Fentanyl Übelkeit, Kreislaufprobleme,
Verstopfung oder Pruritus und lebensbedrohliche Atemdepression zu beobachten, was
eine langsame und kontinuierliche Zufuhr in den Körper erfordert. Wegen der schlechten
oralen Bioverfügbarkeit von < 10% sind orale Retardformen (Retardtabletten) nicht
anwendbar. Transdermal appliziert wird der first-pass- Effekt in der Leber vermieden,
die Aufnahme der Substanz durch die Haut ist gut und man kann auf diese Weise lang
anhaltende, gleichmäßige Blutspiegel erreichen, wenn es gelingt, eine geeignete transdermale
Formulierung zu entwickeln. Aus diesen Gründen zählt die Applikation von Fentanyl
aus einem transdermalen Pflaster einen stets wachsenden Marktanteil bei der Therapie
starker Schmerzzustände dar.
[0003] Bei einem transdermalen System wie Durogesic ™ penetriert das aus der Formulierung
freigesetzte Fentanyl die Hautbarriere, um durch die durchblutete Unterhaut in den
systemischen Blutkreislauf zu gelangen und von dort zentral den analgetischen Effekt
mittels Reaktion an den Opiatrezeptoren im Gehirn zu entfalten. Allerdings erfolgt
auch aufgrund der hohen Lipophilie des Opioidanalogons eine Anreicherung im Fettgewebe,
woraus wiederum eine Freigabe zu späterem Zeitpunkt in den Kreislauf erfolgen kann;
man spricht hier von einem Hautdepot.
[0004] Die Penetration von Arzneistoffen durch die Haut ist weitgehend durch die physikochemischen
Eigenschaften der Substanz bestimmt. Hierbei spielen im wesentlichen der Octanol/Wasser-Verteilungskoeffizient
sowie die Molekülgröße eine Rolle (
Potts RO, Guy RH in: Gurny R, Teubner A; Dermal and transdermal drug delivery, Wiss.
Verlagsges. Stuttgart (1993)). Da der Patient es bevorzugt, ein wirksames Pflaster in einer Größe so unauffällig
und klein wie möglich anzuwenden, besteht auch in diesem Falle der Wunsch, die Penetrationsrate
zu steigern, wobei es eigentlich nur zwei Möglichkeiten gibt, wenn man nicht die Haut
durch "Microinjektionen", Microläsionen oder das Anlegen von externen Energiequellen
(z.B. Iontophorese o.ä.) steigern will:
- 1.Erleichterung der Diffusion durch Zusatz von Penetrationsbeschleunigern oder Anwendung
von elektrischer Spannung (Iontophorese)
- 2.Steigerung der Arzneistoffkonzentration in der Grundlage auch über die Löslichkeitsgrenze
hinaus (Übersättigung).
[0005] Als Penetrationsbeschleuniger werden u.a. Alkohole, Fettsäuren, Fettalkohole, einfache
und mehrwertige Alkohole, Laurocapram und Tenside eingesetzt. Viele dieser Substanzen
wirken jedoch über eine Störung der Barrierefunktion der Haut und sind damit als mehr
oder weniger hautreizend einzustufen. Dennoch sind zahlreiche Systeme in Patentschriften
beschrieben (vgl.
WO 89 10 108,
WO 9956782,
WO 9932153 etc.).
[0006] Verträglicher ist die Verwendung von Systemen, bei denen der Wirkstoff in übersättigter
Form vorliegt. Üblicherweise ist der maximale Flux einer Substanz durch die Haut durch
seine Löslichkeit in der Hörnhaut (Stratum corneum), welche die Hauptpenetrationsbarriere
darstellt, begrenzt. Diese Sättigungskonzentration wird sich dann einstellen, wenn
der Wirkstoff im Vehikel, z.B. in der Matrix des Transdermalsystems, ebenfalls in
einer Konzentration vorliegt, die der Löslichkeit im Vehikel entspricht. Eine Möglichkeit,
diese sog. maximale thermodynamische Aktivität weiter zu erhöhen, besteht darin, den
Arzneistoff in einer die Löslichkeit im Vehikel überschreitenden Konzentration einzuarbeiten.
Dies ist z.B. durch die Einarbeitung des Fentanyl in Acrylat-Copolymere möglich (
WO 20024386). Die Einstellung der Übersättigung muß aber so sensibel erfolgen, daß die Übersättigungen
so hoch wie möglich, aber auch so stabil wie nötig sind, da übersättigte Systeme bekanntlich
metastabil sind und nach Lagerung durch Rekristallisation in den gesättigten Zustand
übergehen. Das hat dann den Nachteil, daß diese Systeme aufgrund der Kristallisation
zu Produktreklamationen infolge mangelnden Aspekts als auch mangelnder Klebkraft führen.
Ebenfalls ist ein enger Kontakt zwischen transdermalem System und der Haut notwendig,
um einen wirksamen Anteil an Fentanyl in den zielbereich der Blutzirkulation zu erhalten.
[0007] Allerdings zählt Fentanyl wie bereits erwähnt, zu den wenigen Arzneistoffen, die
aufgrund der physikochemischen Substanzeigenschaften sehr gut durch die Hautbarriere
permeieren und gerne in Polymere migrieren und sich anreichern. Da die therapeutische
Breite von Fentanyl gering ist und zudem auch ein Suchtpotential wie bei allen Opioiden
besteht, ist ein weiterer Wunsch bei der Entwicklung eines transdermalen Fentanylpflasters
der, so wenig Substanz wie möglich, aber soviel wie nötig, einzuarbeiten, damit ein
therapeutischer Blutspiegel über mehrere Tage aufrechterhalten werden kann.
[0008] Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, ein verbessertes transdermales therapeutisches
System der einleitend genannten Art auszubilden.
[0009] Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß dadurch gelöst, daß eine Acrylat-Copolymer-Klebermatrix
verwendet wird, die frei von Penetrationsbeschleunigern ist, wobei die Klebermatrix
ausgewählt ist aus der folgenden Gruppe:
- a) basisches Acrylat-Copolymeres, insbesondere Acrylat-Copolymeres mit Hydroxyethylacrylat-Einheiten,
und mit einer organischen Titan-Verbindung als Vernetzer; und
- b) basisches Acrylat-Copolymeres mit Vinylacetat-Einheiten und frei von Vernetzern,
insbesondere Acrylat-Copolymeres mit Hydroxyethylacrylat-Einheiten und Vinylacetat-Einheiten.
[0010] Es wurde herausgefunden, daß die Einarbeitung des Fentanyl als Base in einen auf
ganz spezielle Art vernetzten Acrylat-Copolymer sowohl eine so stabile Sättigung erreicht,
daß man zu einem wirksamen Produkt kommt, ohne Penetrationsbeschleuniger zusetzen
zu müssen als auch eine optimale Haftung auf der Haut erhält, die der Gestalt ist,
daß bei engem Kontakt zwischen dem dermalen System und der äußeren Hautbarriere über
mehrere Tage bis maximal eine halbe Woche trotzdem eine Wiederentfernbarkeit jederzeit
gegeben ist, ohne daß es zu Schmerzempfinden noch Hautreizungen kommt.
[0011] Es wurden mehrere Acrylatcopolymere der Firma National Starch & Chemical, BV, Zutphen,
Netherland (Handelsname, Durotak) getestet. So stellte sich heraus, daß ein Copolymer,
der geringe Mengen an Acrylsäure enthält (Durotak 387-4350) sowie ein Graftpolymer
(Durotak 87-9301 elite), der zwar keine Säure- oder Basegruppen, dafür aber ein Acryloctylamid-Graft
enthält, zu reaktiv sind und zu einem deutlichen Abbau von Fentanyl innerhalb kürzester
Zeit führen. Kleber ohne funktionelle Gruppen (Durotak 87-4098) erwiesen sich als
ausreichend stabil, jedoch sind Kleber mit einem geringen Anteil von Hydroxyethylacrylat
(Durotak 387-2510) hinsichtlich der thermodynamischen Aktivität bei gleicher Konzentration
deutlich überlegen, was sich durch bessere in-vitro Permeationsraten an exzedierter
Humanhaut in Franzzellen gezeigt hat.
[0012] Allerdings führt die Verwendung eines Klebers mit Hydroxyethylacrylat (Durotak 387-2510)
in Gegenwart von Fentanyl zu einer Erweichung des Polymers, was zu einer zu starken
Klebkraft und "kalten Fluß" der Klebermatrix führt. Beides ist unerwünscht bzw. macht
ein Pflaster ungeeignet.
[0013] Es wurden mehrere Arten der Klebkrafteinstellung dieses ganz bestimmten Acrylat-Copolymeren
auf Lösungsmittelbasis, wie sie von der Firma National Starch & Chemical, BV, Zutphen,
Netherland unter dem Handelsnamen Durotak zur Verfügung gestellt werden, getestet.
Die nachfolgende Tabelle gibt die Rezeptur-Zusammensetzungen wieder:
Parameter |
Vergleichs-beispiel 1 |
vergleiches-beispiel 2 |
Vergleichs-beispiel 3 |
Erfindungsgemäßes Beispiel 1 |
Durotak 387-2510 |
x |
x |
x |
x |
Vernetzer |
- |
0.5% Alumi-niumacety-lacetonat |
5% Polybu-tyltitanat |
0.5% Poly-butyltita-nat |
Klebkraft in vitro [N/25 mm] |
9.1 |
6.8 |
0.6 |
3.0 |
Klebeeigen-schaften in vivo |
Schmerzhaf-tes Entfer-nen incl. Hornhaut-schichta-brasion |
Rückstände auf der Haut beim Abziehen |
Klebt zu schwach |
Gute Klebeeigenschaft |
[0014] Wie man ersehen kann, werden die Trageeigenschaften durch vernetzung des basischen
Durotak erreicht. Es gibt viele andere Möglichkeiten, Kohäsion und Klebeeigenschaften
dieser Kleber von der Firma National Starch & Chemical (Durotak 387-2510, 387-2516)
zu beeinflussen, z.B. durch Titanvernetzer, oder durch Zusatz von Feststoffen wie
Aerosil oder Talkum, die in anderen Systemen durchaus zu Erfolg geführt haben (
JP 2000 04447), oder durch Zusatz anderer Polymere wie Silikon, Harze, Polyisobutylenen (
WO 9902141,
WO 9300058) aber wenn nur der oben erwähnte Kleber Durotak 387-2510 eingesetzt wird, führt eine
Anwendung von Polybutyltitanat zum besten Ergebnis, was überraschend war. Es wird
scheinbar eine spezielle, unbekannte Art der Einlagerung des Wirkstoffes in die entsprechend
durch Vernetzung eingestellten Kavitäten des Acrylat-Copolymers erzielt, ohne daß
es zu einer Bindung oder zum irreversiblen Einschluß kommt. Das ist auch daran ersichtlich,
daß bei einem Zusatz von Polybutyltitanat zu einer Formulierung mit Fentanyl, wie
in der Tabelle gelistet, eine Klebkraft in-vitro von etwa 3 N/25mm resultiert, das
Placebo hingegen, also die Formulierung ohne Fentanyl, Klebkraftwerte besitzt, die
um den Faktor 2 höher sind (6 N/25mm).
[0015] Die Einarbeitung des Titanvernetzers bedarf einiger Fertigkeiten seitens des Fachmanns.
Je nach Lieferquelle des Polybutyltitanats kann es sein, daß dieser verschieden eingearbeitet
werden muß. Der Vernetzer von Aldrich (Germany) beispielsweise kann einfach nach Lösen
in etwas Ethanol zu der wirkstoffhaltigen Klebermasse auf einen Schlag zugegeben werden.
Verfährt man in gleicher Weise mit Vernetzer von Synetix (Vertec ™, UK), so entstehen
im Laminat nach einigen Wochen braune Partikel. Deshalb muß man diesen Vernetzer in
Heptan vorlösen, dann Ethanol zur Mischung geben (Mischungsverhältnis 60:40), so daß
eine 3%ige Vernetzerlösung resultiert. Diese wird langsam unter starken Rühren der
wirkstoffhaltigen Klebermasse zugegeben. Erst dann erhält man auch nach Lagerung eine
einwandfreie Matrix.
[0016] Es wird dem Fachmann empfohlen, durch Vorversuche sicherzustellen, daß bei der Zugabe
des Vernetzers sorgfältig vorgegangen wird, damit es nicht zu einem verstärkten Abbau
von Fentanyl, insbesondere zum Auftreten der Verunreinigung D (Europäisches Arzneibuch)
kommt. Dieses Produkt tritt dann bereits bei Stresslagerung von nur 1 Monat bei 40°C/75%
r.F. in einer Menge von ca. 1%, bezogen auf Fentanyl, auf. Homogenisiert man zuerst
den Vernetzer in der wirkstofffreien Klebermasse und gibt erst dann den gelösten Wirkstoff
zu, so sollte ein Laminat frei von verunreinigung D erhalten werden.
[0017] Eine andere Möglichkeit, den weichmachenden Einfluß von Fentanyl auf den eingesetzten
basischen Kleber zu verringern, ist die Einstellung durch Zumischen eines "härteren"
Klebers, gekennzeichnet durch einen Anteil an Vinylacetat im Acrylat-Copolymeren.
Dies konnte erfolgreich durch Beimischungen eines Klebers ohne funktionelle Gruppen
wie Durotak 87-4098 erreicht werden. Wenn Durotaktypen eingesetzt werden wie beispielsweise
Durotak 87-2979 oder 387-2287 oder deren Nachfolgetypen, so beträgt dann das Verhältnis
von 2-Hydroxyethylacrylat zu Vinylacetat nicht mehr 1: 0,4 bis 1: 5, sondern 1: 5,2
oder 1: 6 und weist damit nicht mehr die positiven Eigenschaften der hohen thermodynamischen
Aktivität und der damit verbundenen hohen in-vitro-Freisetzung und in-vitro Hautpermeation
auf wie bei dem erfindungsgemäßen Klebergemisch, in dem das Verhältnis von Hydroxyethylacrylat
zu Vinylacetat erfindungsgemäß 1: 0,4 bis 1: 5 beträgt. Die nachfolgende Tabelle gibt
einen Überblick über die erhaltenen Werte derjenigen Rezepturen, die getestet wurden:
Parameter |
Vergleichs beispiel 1 |
Vergleichs beispiel 2 |
Erfindungsgemäßes Beispiel 2 |
Erfindungsgemäßes Beispiel 3 |
Erfindungsgemäßes Beispiel 4 |
Durotak 387-2510 |
0% |
100% |
90% |
67% |
50% |
Durotak 87-4098 |
100% |
0% |
10% |
33% |
50% |
Verhältnis 2-Hydroxyethyl-acrylat : Vi-nylacetat |
0% Vinyl-acetat |
0% 2-Hydroxy-ethyla-crylat |
1 : 5 |
1 : 2.2 |
1 : 0.6 |
Klebkraft in vitro [N/25 mm] |
3.9 |
9.1 |
8.3 |
7.1 |
6.7 |
Klebeeigenschaften in vivo |
Klebt re-lativ schwach |
Schmerz-haftes Entfernen incl. Hornhaut-schicht |
Gute Kle-beeigen-schaft, leichte Kleberän-der |
Gute Klebeei-gen-schaft, leichte Klebe-ränder |
Gute Klebeei-gen-schaft |
Kalter Fluß |
Stark vorhanden |
Nicht vorhanden |
Kaum vor-handen |
Kaum vorhan-den |
Nicht vorhan-den |
In-vitro Freisetzung [%] vom Soll-Gehalt nach 1/2/3/4/6 h |
-/29/-/46/103 |
-/62/-/88/104 |
-/69/-/89/95 |
-/57/-/75/84 |
Nicht bestimmt |
[0018] Es wird ersichtlich, daß bereits die Untermischung der geringen Menge von 1/10 der
Gesamtklebermenge bereits die in-vitro-Klebeeigenschaften erniedrigt, was sich auch
bei den in-vivo Trageeigenschaften bemerkbar macht. Der Einfluß auf die in-vitro-Freisetzung
ist bei 10%-Zusatz noch vergleichbar der Freisetzung aus 100% Durotak 387-2510; bei
Steigerung der Verblendung mit Durotak 87-4098 auf 30% erniedrigt sich jedoch die
Freisetzungsrate. Damit wurde überraschend gefunden, daß eine Beimengung von 10% Durotak
87-4098 zu optimaler Klebeeigenschaft bei unveränderter Freisetzung führt. Bei den
erfindungsgemäßen Formulierungen zeigen Verum und Placebo gleiche in-vitro-Klebkräfte
auf.
[0019] Darüber hinaus spielt bei den Trageeigenschaften der Träger der Matrix eine wichtige
Rolle. Da das transdermale System in der stärksten Dosierung von 100
µg Fentanyl pro Stunde Abgaberate bereits eine Größe von mindestens 40 cm
2 erreicht, was erheblich ist, ist eine gewisse Flexibilität von Vorteil für den Tragekomfort.
[0020] Es wurden verschiedene klarsichtige Folienmaterialien getestet, die sich von der
Chemie des Materials über PET (Polyester), BOPP (biaxial orientiertes Polypropylen),
PE (Polethylen, Polyolefine), PU (Polyurethan) und PS (Polystyrol-Copolymer) erstreckte.
Wichtig hierbei war ebenfalls, inwieweit Fentanyl ein Migrationsverhalten gegenüber
den Materialien aufwies. Es zeigte sich, daß PU keine Kohäsion zur Klebermatrix erreichte
und deshalb ungeeignet war. Sehr angenehme Trageeigenschaften zeigte PE, aber etwa
8-10 % des wirkstoffes migrierten innerhalb weniger als 1 Monat bei 40°C/75% r.F.
in diese Trägerfolie und standen somit nicht mehr zur Verfügung für die transdermale
Absorption. Da Fentanyl als Rohstoff sehr teuer ist, wollte man nicht einen Produktionszuschlag
zur Behebung einsetzen. Dieses wäre auch deshalb ungeeignet, weil die Menge an Fentanyl,
die in die Folie migriert, sich über die Zeit ändert. Keine Migration wurde festgestellt
in PET, gefolgt von BOPP, welche aufgrund der etwas größeren Flexibilität auch bevorzugt
wird.
[0021] Als Schutzfolie wird ein dem Fachmann bekannte silikonisierte Polyesterfolie, z.B.
Hostaphan RN 100 von Mitsubishi, Germany, Silikonisierung easy/easy, eingesetzt. Die
Schutzfolie sollte nicht zu dünn sein (mind. 36
µm Schichtdicke, vorzugsweise 100
µm Schichtdicke), damit auch die größeren Systeme von 30 cm
2 und mehr noch gut durch den Patienten zu handhaben sind.
[0022] Die erfindungsgemäßen dermalen therapeutischen Systeme sind vorzugsweise so beschaffen,
daß sie aus einer für den Wirkstoff undurchlässigen Deckschicht, einer auf der Deckschicht
haftenden wirkstoffhaltigen Kleberschicht und einer abziehbaren Schutzschicht bestehen.
[0023] Diese einfachste Form eines TDS kann in der dem Fachmann bekannten Weise hergestellt
werden, indem eine Lösung des Klebers oder Klebergemisches in einem niedrigsiedenden
Lösungsmittel mit dem Wirkstoff gemischt wird, die Mischung gleichmäßig auf einer
abziehbaren Schutzschicht aufgetragen wird, das Lösungsmittel durch Erwärmen quantitativ
entfernt und das erhaltene Produkt mit einem Träger abgedeckt wird. Die aufgebrachte
wirkstoffhaltige Kleberschicht hat eine Dicke von 20 bis 500
µm.
[0024] Die nachfolgenden Ausführungsbeispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung:
Erfindungsgemäßes Beispiel 1:
[0025] Zu 23,44 g einer 42 %igen (m/m) Lösung eines Acrylat-Klebstoffes (Durotak 387-2510,
National Starch & Chemical B.V., NL-Zutphen) wird 0,056 g Polybutyltitanat langsam
unter starkem Rühren in Form einer 3%igen Lösung aus Heptan : Ethylalkohol 60:40 gegeben
und homogenisiert. Dazu gibt man 1,1 g Fentanyl, gelöst in 11,4 g Ethanol. Durch einstündiges
Rühren wird die wirkstoffhaltige Klebermasse homogenisiert und anschließend mit einem
Rakel auf einer silikonisierten, 100
µm starken Polyesterfolie (FL 2000 100
µ 1-S, Loparex B.V., NL-Apeldoorn) in einer Naßschichtdicke von 310
µm ausgestrichen. Nach der Trocknung (10 min. bei 70°C und 5 min bei 100°C) wird das
klare und homogene Laminat mit einem Polyesterfilm (Hostaphan RN15, Mitsubishi, D-Frankfurt)
kaschiert. Ein Pflaster der Größe 10 cm
2 enthält bei einem Matrixgewicht von 55,0 g/m
2 5,5 mg Fentanyl.
Erfindungsgemäßes Beispiel 2:
[0026] Zu einer Mischung von 6,29 g einer 42 %igen (m/m) Lösung des Acrylat-Klebstoffes
Durotak 387-2510 und 0,86 g einer 38,3 %igen (m/m) Lösung des Acrylat-Klebstoffes
Durotak 87-4089 wird eine Lösung von 0,33 g Fentanyl in 3,7 g Ethanol gegeben. Durch
einstündiges Rühren wird die Lösung homogenisiert und anschließend mit einem Rakel
auf einer silikonisierten, 100
µm starken Polyesterfolie (FL 2000 100
µ 1-S, Loparex B.V., NL-Apeldoorn) in einer Naßschichtdicke von 400
µm ausgestrichen. Nach der Trocknung (15 min bei 70°C) wird das leicht trübe Laminat
mit einem BOPP-Film kaschiert (Trespaphan NAA 40
µm, (Trespaphan, D-Frankfurt) kaschiert. Ein Pflaster der Größe 10 cm
2 enthält, bei einem Matrixgewicht von 55,0 g/m
2 5,5 mg Fentanyl.
Erfindungsgemäßes Beispiel 3:
[0027] Zu einer Mischung von 4,71 g einer 42 %igen (m/m) Lösung des Acrylat-Klebstoffes
Durotak 387-2510 und 2,58 g einer 38,3 %igen (m/m) Lösung des Acrylat-Klebstoffes
Durotak 87-4089 wird eine Lösung von 0,33 g Fentanyl in 3,7 g Ethanol gegeben. Durch
einstündiges Rühren wird die Lösung homogenisiert und anschließend mit einem Rakel
auf einer silikonisierten, 100
µm starken Polyesterfolie (FL 2000 100
µ 1-S, Loparex B.V., NL-Apeldoorn) in einer Naßschichtdicke von 400
µm ausgestrichen. Nach der Trocknung (15 min bei 70°C) wird das leicht trübe Laminat
mit einem BOPP-Film kaschiert (Trespaphan NAA 40
µm, (Trespaphan, D-Frankfurt) kaschiert. Ein Pflaster der Größe 10 cm
2 enthält bei einem Matrixgewicht von 55,0 g/m
2 5,5 mg Fentanyl.
Erfindungsgemäßes Beispiel 4:
[0028] Zu einer Mischung von 3,54 g einer 42 %igen (m/m) Lösung des Acrylat-Klebstoffes
Durotak 387-2510 und 3,87 g einer 38,3 %igen (m/m) Lösung des Acrylat-Klebstoffes.Durotak
87-4089 wird eine Lösung von 0,33 g Fentanyl in 3,7 g Ethanol gegeben. Durch einstündiges
Rühren wird die Lösung homogenisiert und anschließend mit einem Rakel auf einer silikonisierten,
100
µm starken Polyesterfolie (FL 2000 100
µ 1-S, Loparex B.V., NL-Apeldoorn) in einer Naßschichtdicke von 400
µm ausgestrichen. Nach der Trocknung (15 min bei 70°C) wird das leicht trübe Laminat
mit einem BOPP-Film kaschiert (Trespaphan NAA 20
µm, Trespaphan, D-Frankfurt) kaschiert. Ein Pflaster der Größe 10 cm
2 enthält bei einem Matrixgewicht von 55,0 g/m
2 5,5 mg Fentanyl.
[0029] Das nachfolgenden Ausführungsbeispiel zeigt, daß ein erfindungsgemäß hergestelltes
Pflaster sich in einer vergleichenden Bioverfügbarkeitsstudie an 6 gesunden Probanden
im cross-over als bioequivalent zum Orginatorprodukt Durogesic erweist, wenn beide
Pflasterprodukte jeweils 3 Tage getragen werden:
Die Formulierung entsprach dem erfindungsgemäßen Beispiel 1 mit der Ausnahme, daß
statt mit einem Polyesterfilm (Hostaphan RN15, Mitsubishi, D-Frankfurt) mit einem
BOPP-Film kaschiert (Trespaphan NAA 40 µm, Trespaphan, D-Frankfurt) wurde. Jedes getestete Pflaster der Größe 10 cm2 enthielt bei einem Matrixgewicht von 55,0 g/m2 5,5 mg Fentanyl. Das Vergleichspräparat hieß Durogesic ™ 25 µg Membranpflaster.
[0030] Die Ergebnisse der Kinetik sind in der Tabelle zusammengefaßt:
Name |
Erfindungsgemäßes Bsp. 1 Fentanyl TDS 25 |
Durogesic ™ 25 µg Membranpflaster |
AUC (0-72h) |
26.723 pg/ml*h |
24.911 pg/ml*h |
C max |
496 pg/ml |
499 pg/ml |
T max |
33 h (9h) |
42 h |
C peaks |
24 - 42 h |
30 - 71,8 h |
Absorption |
Etwas schneller |
- |
Abgaberate |
gleich |
- |
BV (AUC) |
107,2 % (89-129,3%) |
etwas geringer |
BV (C max) |
99,5 % (80,1-123.5%) |
gleich |
Anova CV (AUC) n=6 |
15,2% |
- |
Anova CV (Cmax) n=6 |
17,7% |
- |
[0031] Die Hautverträglichkeit und Nebenwirkungen erwiesen sich als vergleichbar bei beiden
Produkten.
[0032] Die Graphik in Figur 1 zeigt den Verlauf der Blutspiegel beider Produkte.
[0033] Die in den Beispielen angegebenen Trockenbedingungen waren diejenigen, die im Labormaßstab
zur Herstellung der Pflaster angewendet wurden. Bei Herstellung im größeren Maßstab
können die Bedingungen hiervon abweichen. So wird das Produkt z.B. im Technikummaßstab
in einem Trockentunnel mit 4 Trockenzonen mit einer Geschwindigkeit von 2m/min gefördert,
die einzelnen Zonen weisen Temperaturen von 40 °C, 60 °C, 90 °C und 120 °C auf. Bei
Herstellung im Produktionsmaßstab können wiederum andere Bedingungen herrschen, die
bei den Scale up-Versuchen zu ermitteln sind.
1. Transdermales therapeutisches System mit einer Deckschicht, einer Klebermatrix mit
einem Gehalt an Fentanyl als Wirkstoff und mit einer abziehbaren Schutzschicht,
gekennzeichnet durch eine Acrylat-Copolymer-Klebermatrix, die frei von Penetrationsbeschleunigern ist,
wobei die Klebermatrix ausgewählt ist aus der folgenden Gruppe:
a) basisches Acrylat-Copolymeres, insbesondere Acrylat-Copolymeres mit Hydroxyethylacrylat-Einheiten,
und mit einer organischen Titan-Verbindung als Vernetzer; und
b) basisches Acrylat-Copolymeres mit Vinylacetat-Einheiten und frei von Vernetzern,
insbesondere Acrylat-Copolymeres mit Hydroxyethylacrylat-Einheiten und Vinylacetat-Einheiten.
2. Transdermales therapeutisches System nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Fentanyl in einer Konzentration von 0,1 bis 30 Gew.-%, insbesondere
5 bis 18 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht der Klebermatrix mit Wirkstoff.
3. Transdermales therapeutisches System nach Anspruch 1 und/oder 2, gekennzeichnet durch einen Restgehalt an Fentanyl-Lösemittel, insbesondere Ethylalkohol, von kleiner 0,25
Gew.-%, bezogen auf das Gewicht der Klebermatrix mit Wirkstoff.
4. Transdermales therapeutisches System nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche,
gekennzeichnet durch
a) ein Acrylat-Copolymeres aus Einheiten, die ausschließlich von 2-Ethylhexylacrylat,
Methylacrylat und 2-Hydroxyethylacrylat herrühren, oder
b) ein Acrylat-Copolymeres aus Einheiten, die ausschließlich von 2-Ethylhexylacrylat,
Methylacrylat, 2-Hydroxyethylacrylat und Vinylacetat herrühren.
5. Transdermales therapeutisches System nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche,
gekennzeichnet durch ein Acrylat-Copolymeres als Klebermatrix, das durch Trocknung bei einer Temperatur von etwa 70 °C oder bei einer Temperatur über 70 °C
gewinnbar ist.
6. Transdermales therapeutisches System nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche,
gekennzeichnet durch ein Acrylat-Copolymeres als Klebermatrix gemäß Anspruch 1 (a), das durch Vernetzen der Hydroxylgruppen des Acrylat-Cöpolymeren und nachfolgende Zugabe des
Wirkstoffs gewinnbar ist.
7. Transdermales therapeutisches System nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 5,
gekennzeichnet durch eine Klebermatrix gemäß Anspruch 1 (b), die aus 2-Ethylhexylacrylat, Methylacrylat,
2-Hydroxyethylacrylat und Vinylacetat bei einem Verhältnis von 2-Hydroxyethylacrylat:Vinylacetat
von 1:0,3 bis 1:5, vorzugsweise 1:0,4 bis 1:5, besonders bevorzugt 1:0,6 bis 1:5 und
insbesondere 1:2.2 bis 1:5, jeweils auf Molbasis oder auf Gewichtsbasis, gewinnbar
ist.
8. Transdermales therapeutisches System nach Anspruch 7, gekennzeichnet durch eine Klebermatrix gemäß Anspruch 1 (b), die aus 2-Ethylhexylacrylat, Methylacrylat,
2-Hydroxyethylacrylat und Vinylacetat bei einem Verhältnis von 2-Hydroxyethylacrylat:Vinylacetat
von 1:1,5 bis 1:3,0 und insbesondere etwa 1:2,2, jeweils auf Molbasis oder Gewichtsbasis,
gewinnbar ist.
9. Transdermales therapeutisches System nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 6,
gekennzeichnet durch ein Acrylat-Copolymeres als Klebermatrix gemäß Anspruch 1 (a) mit Polybutyltitanat
als Vernetzer.
10. Transdermales therapeutisches System nach Anspruch 10, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Polybutyltitanat in Höhe von 0,1 bis 1 %, vorzugsweise von 0,4 bis
0,6 %, berechnet auf Molbasis.
11. Transdermales therapeutisches System nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche,
gekennzeichnet durch eine Schichtdicke der Klebermatrix von 20 bis 500 µm.
12. Transdermales therapeutisches System nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche,
gekennzeichnet durch eine Deckschicht auf Polypropylenbasis, insbesondere durch eine biaxial orientierte, längs- und quergerichtete Polypropylenfolie.
13. Transdermales therapeutisches System nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche
1 bis 11, gekennzeichnet durch eine Deckschicht auf Polyesterbasis, insbesondere durch ein Polyestergewebe.
14. Transdermales therapeutisches System nach einem der Ansprüche 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, daß die Deckschicht als ein Matrixträger ausgebildet ist.