68 Ga-Generator

Abstract

 Die vorliegende Erfindung betrifft einen ⁶⁸Ga-Generator, bei welchem dessen ⁶⁸Ge-Mutternuklid spezifisch an einen Träger über eine Triethoxyphenylgruppe immobilisiert ist und kontinuierlich zu ⁶⁸Ga zerfällt, wobei die Triethoxyphenylgruppe kovalent über einen Linker an ein Trägermaterial gebunden ist.

Beschreibung

[0001] Die vorliegende Erfindung betrifft einen Generator für ein ⁶⁸Ga-Tochternuklid gemäß dem Oberbegriff des Anspruchs 1.

[0002] Radionuklide vom Typ der Positronen-Emitter finden bei der sogenannten Positronen-Emissions-Tomografie Verwendung. Die Positronen-Emissions-Tomographie (PET) ist als Variante der Emissionscomputertomographie ein bildgebendes Verfahren der Nuklearmedizin, das Schnittbilder von lebenden Organismen erzeugt, indem es die Verteilung einer schwach radioaktiv markierten Substanz (Radiopharmakon) im Organismus sichtbar macht und damit biochemische und physiologische Funktionen abbildet, und gehört somit in die diagnostische Abteilung der sogenannten funktionellen Bildgebung. Bei einer derartigen PET-Untersuchung an einem Patienten wird die Verteilung einer schwach radioaktiv mit einem Positronen-Emitter markierten Substanz in einem Organismus mit Hilfe des radioaktiven Zerfalls des Positronen-Emitters mittels in der Regel mehrerer Detektoren sichtbar gemacht.

[0003] Insbesondere wird dem Patienten, basierend auf dem Prinzip der Szintigrafie, zu Beginn einer PET-Untersuchung ein Radiopharmakon intravenös verabreicht. Die PET verwendet Radionuklide, die Positronen emittieren (β⁺ -Strahlung). Bei der Wechselwirkung eines Positrons mit einem Elektron im Körper des Patienten werden zwei hochenergetische Photonen in genau entgegengesetzte Richtungen, also mit einem Winkel von 180 Grad zueinander, ausgesandt. Hierbei handelt es sich kernphysikalisch betrachtet um die sogenannte Vernichtungsstrahlung. Das PET-Gerät enthält typischerweise viele ringförmig um den Patienten angeordnete Detektoren für die Photonen. Das Prinzip der PET-Untersuchung besteht darin, Koinzidenzen zwischen je zwei gegenüberliegenden Detektoren aufzuzeichnen. Aus der zeitlichen und räumlichen Verteilung dieser registrierten Zerfallsereignisse wird auf die räumliche Verteilung des Radiopharmakons im Körperinneren und insbesondere in den für die jeweiligen Untersuchungen interessierenden Organen und/oder pathologischen Veränderungen, wie raumfordernden Prozessen, geschlossen. Aus den erhaltenen Daten wird ― wie bei der Computertomographie üblich - eine Serie von Schnittbildern errechnet. Häufige Anwendung findet die PET bei stoffwechselbezogenen Fragestellungen in der Onkologie, Neurologie sowie Kardiologie, jedoch ergeben sich in jüngerer Zeit immer weitere Anwendungsfelder.

[0004] Das bislang meist verwendete Nuklid in der PET ist das radioaktive Isotop ¹⁸F. Es wird mit Hilfe eines Zyklotrons hergestellt und kann aufgrund seiner relativ langen Halbwertszeit von etwa 110 Minuten über etwas weitere Strecken vom Zyklotron zu einer nuklearmedizinischen Einheit eines Krankenhauses transportiert werden. Es kommt aus diesem Grund derzeit noch am häufigsten bei PET-Untersuchungen zum Einsatz.

[0005] Neben ¹⁸F werden hauptsächlich ¹¹C, ¹³N, ¹⁵O, ⁶⁸Ga, ⁶⁴Cu oder ⁸²Rb eingesetzt.

[0006] Die Halbwertszeiten dieser Isotope sind in Tab. 1 gezeigt.

Tab. 1

Nuklid	Halbwertszeit
11C	20,3 Minuten
13N	10,1 Minuten
15O	2,03 Minuten
18F	110 Minuten
68Ga	67,63 Minuten
64Cu	12,7 Stunden
82Rb	1,27 Minuten

[0007] ⁶⁸Ga und ⁸²Rb sind Generator-Radioisotope. Das Radioisotop entsteht hier durch Zerfall eines instabilen Mutterisotops in einem Nuklidgenerator, in dem es sich anreichert. Alle anderen genannten PET-Nuklide werden mit Hilfe eines Zyklotrons hergestellt.

[0008] Aufgrund der in Tab. 1 angegebenen Halbwertszeiten und der Herstellungsmethoden für die Radionuklide ergeben sich folgende Konsequenzen für PET-Untersuchungen: Die Verwendung von ¹¹C erfordert, dass sich ein Zyklotron in relativer Nähe des PET-Systems befindet. Werden die relativ kurzlebigen ¹³N oder ¹⁵O Nuklide eingesetzt, muss sich das Zyklotron in unmittelbarer Nähe des PET-Scanners befinden. Ein radiopharmazeutischer Produktionsbetrieb mit Zyklotron erfordert jedoch eine Investition im zweistelligen Millionenbereich, was die Nutzung der im Zyklotron produzierten Nuklide für die PET wirtschaftlich stark einschränkt.

[0009] Unter anderem aus diesem Grunde sind Generator-Radioisotope und insbesondere das ⁶⁸Ga von besonderem Interesse für die Nuklearmedizin und speziell für das PET-Verfahren.

[0010] Um eine PET durchführen zu können, wird ein Radionuklid an ein Molekül gekoppelt (kovalent gebunden oder auch in Form einer koordinativen Bindung), das am Stoffwechsel beteiligt ist oder in anderer Art eine biologische und/oder pharmakologische Wirkung, etwa die Bindung an einen speziellen Rezeptor, aufweist.

[0011] Ein typisches, bei PET-Untersuchungen des Standes der Technik verwendetes Molekül ist ¹⁸F-Fluordesoxyglucose (FDG). Da FDG-6-Phosphat nach der Phosphorylierung in vivo nicht weiter metabolisiert wird, findet eine Anreicherung statt (,,metabolic trapping"). Dies ist besonders für die frühe Diagnose von Krebserkrankungen von Vorteil. Die Verteilung von FDG im Körper erlaubt neben dem Auffinden von Tumoren und Metastasen aber auch generell Rückschlüsse auf den Glukosemetabolismus von Geweben.

[0012] Für die PET mit ⁶⁸Ga wird beispielsweise ein ⁶⁸Ga-DOTATOC-Chelat mit folgender Struktur eingesetzt:

[0013] Mittels eines solchen ⁶⁸Ga-DOTATOC ist es beispielsweise möglich, mittels bildgebender Verfahren wie PET neuroendokrine Tumoren sowie ihre Metastasen nachzuweisen und zu lokalisieren. Insbesondere können Somatostatin-exprimierende Tumoren und deren Metastasen mit Hilfe der Positronen-Emissions-Tomographie nachgewiesen werden. An den entsprechend entarteten Zellen reichert sich das ⁶⁸Ga-DOTATOC an. Diese Areale strahlen gegenüber dem normalen Gewebe deutlich stärker. Die Strahlung wird mittels Detektoren lokalisiert und über Bildverarbeitung zu einer dreidimensionalen Darstellung verarbeitet.

[0014] Nach alledem ist Gallium-68 ein für die PET hochinteressantes Radionuklid und neue Zugangsquellen sind für die klinische Diagnostik und Forschung von großer Bedeutung.

[0015] ⁶⁸Ga kann mit einem Germanium-68/Gallium-68-Radionuklidgeneratorsystem gewonnen werden, wie beispielsweise aus der europäischen Patentanmeldung EP 2 216 789 A1 bekannt.

[0016] Das ⁶⁸Ga zerfällt mit einer Halbwertszeit von 67,63 Minuten unter Aussendung eines Positrons. Wie oben erwähnt, eignet sich Gallium-68 aufgrund seiner physikalischen und chemischen Eigenschaften sehr gut für nuklearmedizinische Untersuchungen.

[0017] Aus kernphysikalischen Untersuchungen ist bekannt, dass ⁶⁸Ga durch Elektroneneinfang aus dem Mutternuklid ⁶⁸Ge erzeugt werden kann, das mit einer Halbwertszeit von 270,82 Tagen zerfällt.

[0018] Typischerweise ist in einem ⁶⁸Ga-Generator das ⁶⁸Ge an eine unlösliche Matrix eines inerten Trägers gebunden, wobei durch den kontinuierlichen Zerfall des Germaniums ständig ⁶⁸Ga gebildet wird, das durch Eluieren mit einem Lösungsmittel aus dem Generator extrahiert werden kann.

[0019] Zur Herstellung von Radiopharmazeutika müssen hohe Qualitätsanforderungen an die verwendeten Radionuklide gestellt werden. Insbesondere müssen die erzeugten Radionuklide einen hohen Reinheitsgrad aufweisen und im Wesentlichen frei von metallischen Verunreinigungen sein, da diese die Markierung der Radiopharmazeutika durch Konkurrenzreaktionen negativ beeinflussen und die produktionstechnisch erzielbare Ausbeute mindern können. Darüber hinaus können metallische Verunreinigungen die empfindlichen biomedizinischen Messsysteme stören.

[0020] Aus der US 2007/0009409 A1 sind beispielsweise Radionuklidgeneratoren bekannt, bei welchen das Mutternuklid an eine sauerstoffhaltige funktionelle Gruppe bindet, welche an einem organischen Linker hängt, der an ein anorganisch verknüpftes Netzwerk gebunden ist. Beschrieben werden beispielsweise ²¹²Bi-oder ²¹³Bi-Generatoren, wobei das Mutternuklid ²²⁴Ra, ²²⁵Ra oder ²²⁵Ac sein kann. Das Austauschermaterial kann beispielsweise gebildet sein aus kovalent verknüpften anorganischen Oxiden, welche in der Lage sind, sauerstoffverknüpfte Netzwerke zu bilden. Die funktionellen Gruppen können Sulfatogruppen einschließen, insbesondere -SO₃H, -SO₃Na, -SO₃K, -SO₃Li, -SO₃NH₄, oder können ausgewählt werden aus -PO(OX)₂ oder ―COOX, wobei X ausgewählt wird aus H, Na, K oder NH₄ oder Kombinationen davon.

[0021] Ferner beschreibt die GB 2 056 471 A einen lonenaustauscher zum Trennen von Gallium-68 von seinem Mutternuklid Germanium-68. Der lonenaustauscher gemäß GB 2 056 471 A besteht gänzlich oder im Wesentlichen aus einem Kondensationsprodukt, erhalten aus einem Polyhydroxybenzol mit nicht weniger als zwei benachbarten Hydroxylgruppen und Formaldehyd in einem molaren Überschuss von 5 bis 15 %, oder enthält ein derartiges Kondensationsprodukt, welches darin inkorporiert ist, wobei das Kondensationsprodukt einen reversiblen Wassergehalt von nicht weniger als 40 Gew.-% aufweist. Um das gebildete ⁶⁸Ga aus dem lonenaustauscher zu eluieren, muss das lonenaustauschermaterial mit gebundenem ⁶⁸Ge mit 2M bis 5M HCl behandelt werden.

[0022] Die hohe Säurekonzentration einerseits sowie die toxischen Effekte des verwendeten Formaldehyds als Comonomer machen eine Nachbearbeitung des Eluats vor seiner Verwendung als Radiopharmazeutikum erforderlich.

[0023] Darüber hinaus ist das Verfahren zur Synthese eines Di- oder Trihydroxyphenol-Formaldehyd-Harzes technisch aufwendig und kostspielig.

[0024] Gegenüber diesem Stand der Technik war das Verfahren der EP 2 216 789 A1 bereits ein deutlicher Fortschritt, da in dieser Anmeldung ein Polyhydroxyphenol an eine hydrophobe Molekülgruppe gebunden wurde, welche ausgewählt wurde aus der Gruppe, umfassend: eine aromatische oder heteroaromatische Gruppe; eine Fettsäure, gesättigt oder ungesättigt, mit mehr als drei C-Atomen; eine verzweigte oder unverzweigte Alkylkette, mit mehr als drei C-Atomen wie beispielsweise Octyl-, Decyl- oder Octadecyl-Gruppen; und ein organischer Träger oder ein anorganisches Trägermaterial wie Harz und Silicagel mit diesem Molekül beschichtet wurden, ohne dass eine kovalente Bindung vorliegt. Aus dem so beschichteten Säulenmaterial wurden kleine chromatografische Säulen hergestellt, welche mit einer wässrigen Lösung eines ⁶⁸Ge-Salzes beladen wurden, wobei das ⁶⁸Ge an den Säulen quantitativ adsorbiert wurde.

[0025] Die Säulenmaterialien wurden dann mit 0,05 M HCl eluiert, wobei das Eluat im Wesentlichen ⁶⁸Ga enthielt und der Durchbruch des Mutternuklids im Bereich von 1,0 x 10^-5 bis 3 x 10^-3% lag.

[0026] Obwohl das Gallium-68 direkt und ohne weitere chemische Nachbereitung zur Zubereitung injizierbarer Gallium-68-Radiopharmaka verwendet werden konnte, löste sich die hydrophobe Verbindung, an welche das Polyhydroxyphenol gekoppelt war, im Laufe der Zeit ab und führte zu Verunreinigungen des gewünschten ⁶⁸Ga-Nuklids, so dass vor Verwendung als Radiopharmazeutikum nach einer gewissen Laufzeit der Trägermaterialien doch noch ein weiterer Reinigungsschritt erforderlich war, bevor die ⁶⁸Ga-Fraktion zur Herstellung eines Radiopharmazeutikums eingesetzt werden konnte.

[0027] Ausgehend vom Stand der Technik der EP 2 216 789 A1 ist es daher Aufgabe der vorliegenden Erfindung, einen stabilen Gallium-68-Generator zur Verfügung zu stellen, der über längere Zeit wiederholt verwendet werden kann, ohne die Gallium-68-Fraktion vor ihrem Einsatz zur Herstellung eines Radiopharmazeutikums noch weiter aufbereiten zu müssen.

[0028] Die Lösung dieser Aufgabe erfolgt durch einen Generator für ein ⁶⁸Ga-Tochternuklid gemäß den Merkmalen des Anspruchs 1.

[0029] Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung einen Generator für ein ⁶⁸Ga-Tochternuklid, bei welchem dessen ⁶⁸Ge-Mutternuklid spezifisch an einem Träger über eine Trihydroxyphenylgruppe oder eine Dihydroxybenzengruppe immobilisiert ist und kontinuierlich mit einer Halbwertzeit von 270,82d durch Elektroneneinfang zu ⁶⁸Ga zerfällt, wobei die Trihydroxyphenylgruppe (oder Dihydroxyphenylgruppe) kovalent über einen Linker an ein Trägermaterial gebunden ist, wobei der Linker ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus: C₂ bis C₂₀ ― Estern, C₂ bis C₂₀ ― Alkylen, Phenyl, Thioharnstoff, C₂-C₂₀-Aminen, Melamin, Maleimid, Trihydroxyphenylalkoxsilanen, insbesondere 1,2,3-Trihydroxyphenyltriethoxysilan, 1,2,3-Trihydroxyphenyldiethoxysilan, 1,2,3-Trihydroxyphenylethoxysilan, 1,2,3-Trihydroxyphenyltripropoxysilan, 1,2,3-Trihydroxyphenylchlorsilan, Epichlorhydrin, Isothiocyanate, Thiole.

[0030] Eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist ein ⁶⁸Ga-Generator, wobei das Trägermaterial ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: anorganischen inerten Oxidmaterialien, insbesondere Kieselgel, SiO₂, TiO₂, SnO₂, Al₂O₃, ZnO, ZrO₂, HfO₂ oder organischen inerten Polymeren und Copolymeren, insbesondere Styrol-Divinylbenzol, Polystyrol, Styrol-Acrylnitril, Styrol-Acrylnitril-Methylmethacrylat, Acrylnitril-Methylmethacrylat, Polyacrylnitril, Polyacrylaten, Acryl- oder Methacrylestern, acrylnitrilungesättigte Dicarbonsäure-Styrol, Vinylidenchlorid-Acrylnitril.

[0031] Es ist bevorzugt, dass die Trihydroxyphenylgruppe 1,2,3-Trihydroxybenzol (Pyrogallol) ist, wobei bevorzugt als Trägermaterial Kieselgel und als Linker 1,2,3-Trihydroxyphenyltriethoxysilan eingesetzt werden kann.

[0032] Typischerweise weist das Kieselgel eine durchschnittliche Korngröße von 10 - 150 µm und eine durchschnittliche Porengröße von 6 - 50 nm auf.

[0033] Als bevorzugtes hochspezifisches Elutionsverfahren hat sich eine Behandlung der mit ⁶⁸Ge beladenen Trihydroxyphenylgruppe des Trägermaterials zur Gewinnung der durch radioaktiven Zerfall des Mutternuklids gebildeten ⁶⁸Ga-lonen mit 0,05 bis 0,5 M HCl herausgestellt.

[0034] Für den ⁶⁸Ga-Generator der vorliegenden Erfindung werden zur Beladung des Trägermaterials vorzugsweise ⁶⁸Ge-Salze in Form einer Verbindung mit der Oxidationszahl IV eingesetzt.

[0035] Insbesondere wird eine wässrige Lösung eines ⁶⁸Ge(IV)-Salzes zur Immobilisierung von ⁶⁸Ge an der Trihydroxyphenylgruppe eingesetzt, besonders bevorzugt sind ⁶⁸Ge Aquaionen.

[0036] Mit dem ⁶⁸Ga-Generator gemäß der vorliegenden Erfindung weist das erzeugte ⁶⁸Ga eine solche Reinheit auf, die die unmittelbare radiopharmazeutische Verwendung gestattet, wobei der Gehalt an Verunreinigungen, insbesondere metallischen Verunreinigungen, im Bereich von 10 bis 100 ppb (massebezogen), vorzugsweise zwischen 1 und 10 ppb (massebezogen) und besonders bevorzugt unterhalb von 1 ppb (massebezogen), liegt.

[0037] Zwar sind grundsätzlich kovalente Kopplungen wie Silan oder Epichlorhydrin oder Isothiocyanat Kopplungen von organischen Molekülen oder Biomolekülen an einen inerten anorganischen oder organischen Träger seit langem im Stand der Technik bekannt, jedoch ist auch die Hydrolyseempfindlichkeit derartiger Kopplungen bei Verwendung von Säuren als Elutionsmittel ebenfalls bekannt. Durch diese Säurehydrolyse würde der Träger bei längerem Gebrauch irreversibel zerstört, was ebenfalls wiederum zu Kontaminationen der ⁶⁸Ga-Fraktion führen würde.

[0038] Bei Praxistests insbesondere mit Silankopplern hat sich jedoch überraschend herausgestellt, dass diese über einen längeren Zeitraum säurestabil sind und zu hochreinen ⁶⁸Ga-Fraktionen führen, wenn man die mit ⁶⁸Ge beladenen Trägermaterialien gemäß der vorliegenden Erfindung mit 0,05 M bis 0,5 M HCl eluiert, um das ⁶⁸Ga von dem mit dem Mutternuklid beladenen Trägermaterial herauszuwaschen.

[0039] Mit dem erfindungsgemäßen Generator für ein ⁶⁸Ga-Tochternuklid, welches aus einem ⁶⁸Ge-Mutternuklid gebildet wird, steht somit erstmals ein langzeitstabiler ⁶⁸Ga-Generator zur Verfügung, bei dem die erhaltene ⁶⁸Ga-Fraktion unmittelbar als Radiopharmazeutikum, zum Beispiel für die PET, verwendet werden kann.

[0040] Weitere Vorteile und Merkmale der vorliegenden Erfindung ergeben sich aufgrund der Beschreibung eines Ausführungsbeispiels.

Beispiel

[0041] Ein Germanium-spezifisches Harz wurde hergestellt durch Behandeln eines inerten Kieselgels mit einer Korngröße von ca. 40 µm und einer Porengröße von ca. 6 nm mit 1,2,3-Trihydroxyphenyltriethoxysilan. Die Silanierung des nativen Kieselgels führte zu kovalent gebundenen 1,2,3-Trihydroxybenzol-funktionellen Gruppen auf dem inerten Träger. Messungen der Gewichtsverteilungsfaktoren von Ge(IV) auf dem Harz bestätigten die hohe Affinität des Materials zum Germanium. Das Harz wurde in Form kleiner Chromatografiesäulen verwendet.

[0042] Wässrige Lösungen mit HCl oder HNO₃ oder NaCl des Radionuklids ⁶⁸Ge mit Aktivitäten im Bereich von 100 bis 1000 MBq wurden durch die Säulen gepumpt. Aufgrund der spezifischen Bindung des ⁶⁸Ge wurde dieses quantitativ auf den Säulenmaterialien adsorbiert bzw. immobilisiert.

[0043] Diese mit ⁶⁸Ge beladenen Säulen wurden verwendet, um das kurzlebige Tochternuklid ⁶⁸Ga herzustellen. Während ⁶⁸Ge auf dem Träger immobilisiert ist, wird kontinuierlich ⁶⁸Ga gebildet, welches wiederholt eluiert werden kann. Die hochspezifische Elution des ⁶⁸Ga kann wirksam in schwachen salzsauren Lösungen (0,05 bis 0,5 M HCl) mit kleinen Volumina bis zu 2,5 ml durchgeführt werden. Der Durchbruch des Mutternuklids ⁶⁸Ge lag in der Größenordnung von <10^-5 %.

[0044] Das so erhaltene ⁶⁸Ga konnte unmittelbar verwendet werden, d. h. ohne jegliche chemische Nachbearbeitung, um injizierbare ⁶⁸Ga-Radiopharmazeutika herzustellen.

[0045] Darüber hinaus kann das erfindungsgemäße Harz dazu verwendet werden, jegliche Germaniumspuren (sowohl radioaktive als auch stabile Isotope) aus wässrigen Lösungen für analytische oder pharmazeutische Anwendungen zu entfernen.

[0046] Durch eine kovalente Kopplung an das Trägermaterial weist das Harz eine erhöhte chemische und radiolytische Stabilität gegenüber dem Stand der Technik der EP 2 216 789 A1 sowie verbesserte chemisch-mechanische Eigenschaften wie geringeren hydrodynamischen Widerstand auf.

Ansprüche

1. Generator für ein ⁶⁸Ga-Tochternuklid, bei welchem dessen ⁶⁸Ge-Mutternuklid spezifisch an einem Träger über eine Trihydroxyphenylgruppe oder eine Dihydroxyphenylgruppe immobilisiert ist und kontinuierlich mit einer Halbwertzeit von 270,82d durch Elektroneneinfang zu ⁶⁸Ga zerfällt,
dadurch gekennzeichnet, dass
die Trihydroxyphenylgruppe oder Dihydroxyphenylgruppe kovalent über einen Linker an ein Trägermaterial gebunden ist, wobei der Linker ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus: C₂ bis C₂₀ ― Estern; C₂ bis C₂₀ ― Alkylen, Phenyl, Thioharnstoff, C₂-C₂₀-Aminen, Melamin, Maleimid, Trihydroxyphenylalkoxsilanen, insbesondere 1,2,3-Trihydroxyphenyltriethoxysilan, 1,2,3-Trihydroxyphenyldiethoxysilan, 1,2,3-Trihydroxyphenylethoxysilan, 1,2,3-Trihydroxyphenyltripropoxysilan, 1,2,3-Trihydroxyphenylchlorsilan, Epichlorhydrin, Isothiocyanate, Thiole.

2. ⁶⁸Ga-Generator nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Trägermaterial ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: anorganischen inerten Oxidmaterialien, insbesondere Kieselgel, SiO₂, TiO₂, SnO₂, Al₂O₃, ZnO, ZrO₂, HfO₂, organischen inerten Polymeren und Copolymeren, insbesondere Styrol-Divinylbenzol, Polystyrol, Styrol-Acrylnitril, Styrol-Acrylnitril-Methylmethacrylat, Acrylnitril-Methylmethacrylat, Polyacrylnitril, Polyacrylaten, Acryl- oder Methacrylestern, acrylnitrilungesättigte Dicarbonsäure-Styrol, Vinylidenchlorid-Acrylnitril.

3. ⁶⁸Ga-Generator nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Trihydroxyphenylgruppe 1,2,3-Trihydroxybenzol (Pyrogallol) ist.

4. ⁶⁸Ga-Generator nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass als Trägermaterial Kieselgel und als Linker 1,2,3-Trihydroxyphenyltriethoxysilan eingesetzt wird.

5. ⁶⁸Ga-Generator nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass das Kieselgel eine durchschnittliche Korngröße von 10 - 150 µm und eine durchschnittliche Porengröße von 6 - 50 nm aufweist.

6. ⁶⁸Ga-Generator nach Anspruch 4 oder 5, dadurch gekennzeichnet, dass die mit ⁶⁸Ge beladene Trihydroxyphenolgruppe des Trägermaterials zur spezifischen Elution der durch radioaktiven Zerfall des Mutternuklids gebildeten ⁶⁸Ga-lonen-Gewinnung mit 0,05 bis 0,5 M HCl behandelt wird.

7. ⁶⁸Ga-Generator nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass das Mutternuklid ⁶⁸Ge in Form einer Verbindung mit Oxidationszahl IV eingesetzt wird.

8. ⁶⁸Ga-Generator nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass eine wäßrige Lösung eines ⁶⁸Ge(IV)-Salzes zur Immobilisierung von ⁶⁸Ge an der Trihydroxyphenolgruppe eingesetzt wird, insbesondere ⁶⁸Ge-Aquaionen.

9. ⁶⁸Ga-Generator nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das erzeugte ⁶⁸Ga eine solche Reinheit aufweist, die die unmittelbare radiopharmazeutische Verwendung gestattet, wobei der Gehalt an Verunreinigungen, insbesondere metallischen Verunreinigungen, im Bereich von 10 bis 100 ppb (massebezogen), vorzugsweise zwischen 1 und 10 ppb (massebezogen) und besonders bevorzugt unterhalb von 1 ppb (massebezogen), liegt.