Verfahren zur Herstellung von 8-Methoxy-psoralen und Zwischenprodukte in dieser Herstellung

Abstract

 Herstellung des 8-Methoxypsoralens (I) aus 6-Hydroxy-7-methoxy-3 (2H)-benzofuranon nach folgendem Schema

Beschreibung

[0001] Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung des bekannten pharmakologisch aktiven 8-Methoxypsoralens, einer Verbindung der Formel

sowie neue in diesem Verfahren verwendete Zwischenprodukte.

[0002] Das Verfahren besteht darin, dass man (A) eine Verbindung der Formel

katalytisch hydriert,

(B) das Produkt von (A) mit einem Formylierungsmittel umsetzt,

(C) das Produkt von (B) mit einem Dehydrierungsmittel umsetzt und entweder

(D) das Produkt von (C) mit Malonsäure oder einem funktionellen Derivat davon umsetzt und

(E) das Produkt von (D) decarboxyliert,oder

(F) das Produkt von (C) der Formel

durch Wittig-Kondensation mit einem Phosphoranderivat in ein Gemisch des Endproduktes und einer Verbindung der Formel

überführt und

(G) die Verbindung der Formel VII zum Endprodukt cyclisiert.

[0003] Im nachstehenden Reaktionsschema sind die verschiedenen Stufen des obigen Verfahrens sowie die neuen Zwischenprodukte der Formeln III, V, VI und VII dargestellt.



mittel wie Esgaaure,bei einer Temperatur zwischen etwa 15 und 50°C und unter normalem Druck oder unter einen Druck von bis zu 10 Atmosphären,wobei Raumtemperetur und ein Druck von 3 Atmosphären bevorzugt sind , katalytisch hydriert.

Stufe B (III→IV)

[0004] Die Verbindung der Formel III wird mit einem Formylierungsmittci, z.B. Zinkcyanid und salzäure (Gattermann-Reaktion), zweckimässigerweise bei Raumtemperatur umgesetzt.

Stufe C (IV →V )

[0005] Die Verbindung der Formel IV wird z.B. mit Dichlordicyanbenzochinon in einem inerten Lösungsmittel,wie Dioxan, einem cyclischen Aether, z.B. Tetrahydrofuran, oder Benzol, bei einer Temperatur von der Rückflupsterrperatur des Reaktionsgemisches bis zu Raumtemperatur, wobei letztere bevorzugt ist, dehydriert.

Stufe D (V→VI )

[0006] Die Verbindung der Formel V wird mit.Malonsäure oder einem funktionellen Derivat davon, z.s. Diäthylmalonat oder vorzugsweise Aethylcyanacetat,umgezetzt, Die Reaktion mit letzterem wird vorzugsweise in einem polaren Lösungsmittel, z.B. Wasser.und bei Raumtemperatur durchgefürth.

Stufe E (VI→I)

[0007] Die Verbindung der Formel Vt vird zweckmässigerwise durch Erhitzen, z.B. oberhalb von 200°c,in Gegenwart von Kalciumcarbonat decarboxyliers.

Stufe F (V→ VII + If

[0008] Die Verbindung der Formel V wird mit einem Phosphoranderivat, vorzugsweise (C₆H₅)₃ P = CH-COOC₂H₅, zweckmässigerweise in einem polaren oder nicht polaren inerten organischen Lösungsmittel,wie Methanol, Tetrahydrofuran, Dioxan, einem aromatischen Kohlenwasserstoff , z.B. Benzol, einem hochsiedenden Aether oder Dimethylsulfoxyd, bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis zu Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches, wobei letztere Temperatur bevorzugt ist, in einer Wittig-Kondensation umgesetzt.

Stufe G (VII→ I

[0009] Die Verbindung der Formel VII wird in an sich bekannter Weise durch Erhitzen, zweckmässigerweise unter Stickstoff, bei einer Temperatur von etwa 200°C, während einer Zeitdauer von mindestens 30 Stunden, oder durch Bestrahlen cyclisiert.

Beispiel

[0010] Eine Lösung von 6-Hydroxy-7-methoxy-3(2H)-

furanon (233 mg, 1.29 mmol) in 5 ml Essigsäure wird

den bei Raumtemperatur in Gegenwart von 50 mg 10% Pd/C hydriert. Das Gemisch wird filtriert und unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird auf

chromatographiert und mit CHC1₃ eluiert. Nach Eindampfen erhält man 2,3-Dihydro-7-methoxy-6-benzofuranol als farbloses Oel.

[0011] Ein Gemisch von 2.49 g (15. mMol) 2,3-Dihydro-7-methoxy-6-benzofuranol, 5.87 g (50 mMol) Zinkcyanid und 100 ml trockenem Aether wird eine Stunde bei 0°C,dann 2 Stunden bei Raumtemperatur mit Chlorwasserstoff gesättigt. Das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gelassen, dann unter Vakuum eingeengt und der Rückstand eine Stunde unter Rückfluss mit 100 ml O.lN HC1 behandelt. Das Gemisch wird gekühlt und mit Aether extrahiert. Das Produkt wird über Silicagel mit CHC1₃ als Eluierungsmittel chromatographiert.. Man erhält 2,3-Dihydro-6-hydroxy-7-methoxy- benzofurancarboxaldehyd als farblosen Feststoff vom Schmelzpunkt 71-72°C..

[0012] Eine Lösung von 817 ml(3.6 mMol) DDQ in 10 ml Dioxan wird 582 mg (3 mMol) 2,3-Dihydro-6-hydroxy-7-methoxy-5-benzofurancarboxaldehyd in 15 ml Dioxan zugesetzt, das Gemisch 7 Stunden unter Rückfluss erhitzt, abgekühlt und der entstandene Feststoff abfiltriert. Der Niederschlag





werden:

[0013] Das,wie in JACS 73, 5765, 1951 beschrieben, aus 19.6 g (0.14 Mol) 2,6-Dihydroxyanisol, 10.7 a (0.14 Mol) Chloracetonitril und 10 g frisch geschmolzenem Zinkchlorid erhaltene rohe Produkt wird durch chromatographie auf Silicagel mit Chloroform als Eluierungsmittel und Kristallisation aus Wasser-Methanol gereinigt. Man erhält a-Chlor-2,4-dihydroxy-3-methoxyacetophenon als farblosen Feststoff vom Schmelzpunkt 71-72°C.

[0014] Wie in dem oben erwähnten Artikel beschrieben werden 23.4 g (0.108 Mol) α-Chlor-2,4-dihydroxy-3-methoxyacetophenon mit einer Lösung von 29 g wasserfreiem Natriumacetat in 80 ml absolutem Aethanol behandelt. Nach Umkristallisieren aus Methanol erhält man 6-Hydroxy-7-methoxy-3(2H)-benzofura- non als farbloser Feststoff vom Schmelzpunkt 160°C.

Ansprüche

1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel

dadurch gekennzeichnet, dass man (A) eine Verbindung der Formel

katalytisch hydriert

(B) das Produkt von (A) mit einem Formylierungsmittel umsetzt,

(C) das Produkt von (B) mit einem Dehydrierungsmittel behandelt und entweder

(D) das Produkt von (C) mit Malonsäure oder einem funktionellen Derivat davon umsetzt und

(E) das Produkt von (D) decarboxyliert oder

(F) das Produkt von (C) der Formel

durch Wittig-Kondensation mit einem Phosphoranderivat zu einem Gemisch des Endproduktes und einer Verbindung der Formel

umsetzt und

(G) die Verbindung der Formel VII durch Erhitzen oder Bestrahlung zum Endprodukt cyclisiert.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Hydrierungsstufe (A) mit einem Edelmetall in Essigsäure, die Formylierungsstufe (B) mit Zinkcyanid und

säure und die Dehydrierungsstufe (C) mit Dichlordicyansan chinon in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt werser das Produkt von Stufe (C) mit Aethylcyanacetat in einer polaren Lösungsmittel oder mit dem Phosphoran

=CH-COOC₂H₅ umgesetzt und die Verbindung der Formel 30 Stunden bei einer Temperatur von etwa 200°C erhitzt ard.

Fine Verbindung der Formel

Eine Verbindung der Formel

6. Eine Verbindung der Formel