Verfahren zur chemischen Spaltung racemischer Mandelsäure

Abstract

 Bei dem Verfahren zur chemischen Spaltung racemischer Mandelsäure und zur Herstellung von insbesondere D(-)-Mandelsäure wird racemische DL-Mandelsäure mit D(- )-2- Aminobutanol-(1) in einem oder einer Mischung mehrerer Lösungsmittel aus der Gruppe: Wasser, niedere aliphatische Alkohole und Ketone umgesetzt und das auskristallisierende diastereomere (-). (-)-Salz abgetrennt. Die in Kristallisat und Mutterlaugen enthaltenen diastereomeren Salze werden mit Säuren oder Basen nach an sich bekannten Methoden jeweils in die optisch aktiven Säuren und D(-)-2-Aminobutanol-(1) aufgetrennt.

Beschreibung

[0001] umfangreiche Umkristallisationen notwendig. Man erhält ca. 80 % Ausbeute des Diastereomeren, das nach Spaltung (+)-Mandelsäure ergibt (A. Mackenzie, J. Chem. Soc. 75 (1899) 966).

[0002] Bei der Spaltung von DL-Mandelsäure mit (+)-Phenyläthylamin unter Verwendung äquimolarer Mengen in Wasser als Lösungsmittel sind zur. Erhöhung der optischen Reinheit auch mehrere Umkristallisationen erforderlich. Es werden ca. 86 % Ausbeute an Diastereomeren erhalten, die nach Spaltung des kristallisierten Salzes (-)-Mandelsäure liefern (A. W. Ingersoll et al., J. Amer. Chem. Soc. 55 (1933) 411).

[0003] Die hohe Ausbeute lässt sich nur durch eine umfangreiche Aufarbeitung der insgesamt eingesetzten grossen Lösungsmittelmenge erreichen.

[0004] Das Verfahren zur Spaltung von DL-Mandelsäure mit (-)-Ephedrin unter Verwendung äquimolarer Mengen in Äthanol als Lösungsmittel lieferte eine Ausbeute von höchstens 85 % der Diastereomeren. Nach Spaltung des kristallisierten Salzes erhält man (-)-Mandelsäure. Zur Erhöhung der optischen Reinheit der Mandelsäure sind mehrere Umkristallisationen der Diastereomeren erforderlich. Spätere Nacharbeiten können die Ausbeuteangaben nicht bestätigen. Es werden nur 70 % Ausbeute erhalten (R. Roger, J. Chem. Soc. 1935, 1544).

[0005] Die Spaltungen mit Morphin, Strychnin und Cinchonidin sind nur unvollständig beschrieben. Strychnin ist ausserdem sehr giftig, so dass eine praktische Verwendung nicht in Betracht kommt.

[0006] In den neueren Veröffentlichungen-über Racematspaltungen von DL-Mandelsäure tritt neben L-Phenylalanin immer stärker die Spaltung an optisch aktiven Polymeren durch Chro-

[0007] Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur chemischen.Spaltung racemischer Mandelsäure und Herstellung insbesondere von D(-)-Mandelsäure.

[0008] Neben der allgemeinen Verwendbarkeit von optisch aktiven Mandelsäurederivaten zur Racematspaltung von Aminen stellt die D(-)-Mandelsäure ein wichtiges Zwischenprodukt zur Herstellung halbsynthetischer Cephalosporine dar.

[0009] Verfahren zur Spaltung von DL-Mandelsäure in die optischen Antipoden sind bekannt. Sie verlaufen über die Bildung diastereomerer Salze mit optisch aktiven Verbindungen, insbesondere mit optisch aktiven Aminen. In den "Tables of Resolving Agents and Optical Resolution", S. H. Wilen, 1972, Notre Dame, Indiana, werden Conchonin, Cinchonidin, Phenyläthylamin, Ephedrin, Strychnin und Morphin als Spaltungsreagenzien für DL-Mandelsäure aufgeführt.

[0010] Bei der Spaltung von DL-Mandelsäure mit Cinchonin unter Verwendung äquimolarer Mengen in Wasser als Lösungsmittel muss die Kristallisation des diastereomeren Salzes durch Animpfen bei einer bestimmten höheren Temperatur eingeleitet werden. Zur Erhöhung der optischen Reinheit sind matographie oder Ionenaustauscheffekte in den Vordergrund ,(G. Blaschke, Chem. Ber. 107, (1974) 237). Das jeweilige Trägermaterial ist dabei mit optisch aktiven Aminen behandelt worden. Die Spaltungen verlaufen jedoch meist en- vollständig und haben bislang noch keine technische Verwertung gefunden.

[0011] Die in den praktisch nutzbaren Mandelsäure-Racematspaltungen eingesetzten optisch aktiven Amine sind sehr teuer und haben ausserdem relativ hohe Molekulargewichte, so dass der Einsatz grösserer Mengen notwendig wird.

[0012] Es bestand daher die Aufgabe, für die Racematspaltung von DL-Mandelsäure ein billiges Spaltun^gsmittel mit möglichst niedrigem Molgewicht und hohem Wirkungsgrad bereitzustellen.

[0013] Das Prinzip der Racematspaltung durch fraktionierte Kristallisation diastereomerer Salze ist dem Fachmann bereits bekannt. Die fraktioniert kristallisierten Salze sind leicht hydrolysierbar und das gewünschte Enantiomere wird unter Ausnutzung der Säure-Basen-Eigenschaften der Partner von der optisch aktiven Hilfsverbindung getrennt. Eine Voraussage darüber, welche-Verbindungen besonders gute Trennungsergebnisse liefern, ist nicht möglich (G. L. Eliel, Stereochemie der Kohlenstoffverbindungen, Weinheim 1966, S. 60 ff).

[0014] Es wurde nun überraschend gefunden, dass die genannte Aufgabe dadurch gelöst werden kann, dass man DL-Mandelsäure in einem oder einer Mischung mehrer Lösungsmittel aus der Gruppe Wasser, niedere aliphatische Alkohole und Ketone mit D(-)-2-Aminobutanol-.(1) umsetzt, das auskristallisierende diastereomere Salz von der Mutterlauge abtrennt und anschliessend die in Kristallisat und Mutterlauge enthaltenen diastereomeren Salze mit Säuren oder Basen nach an sich bekannten Methoden jeweils in die optisch aktiven Säuren und D(-)-2-Aminobutanol auftrennt.

[0015] _D(-)-2-Aminobutanol-(1) lässt sich leicht aus dem racemischen 2-Aminobutanol-(1) durch Racematspaltung mit L(+)-Weinsäure gewinnen (DE-PS 1 243 206). Es zeigt eine hohe Racemisierungsbeständigkeit und kann ohne grossen Aufwand durch Destillation gereinigt werden. 2-Aminobutanol-(1) hat ein vergleichsweise niedriges Molekulargewicht und zeigt ausgezeichnete Lösungseigenschaften in den zur Racematspaltung verwendeten Solventien. Nach erfolgreicher Spaltung kann das eingesetzte Amin nach den üblichen Methoden zurückgewonnen und dem Prozess erneut zugeführt werden.

[0016] Die optisch aktiven Formen von 2-Aminobutanol-(1) sind bereits als Racematspaltungsreagenzien in Gebrauch. Man musste jedoch auf Grund des Standes der Technik (z.B. Tables of Resolving Agents and Optical Resolution) erwarten, dass nur Basen, die ein grosses Molekül, bevorzugt ein sekundäres oder tertiäres Stickstoffatom, enthalten, für die Racemattrennung der Mandelsäure geeignet sind..

[0017] Im vorliegenden Fall ist es überraschend, dass nach der erfindungsgemässen Umsetzung eine Gesamtausbeute von ca 90 % an reinem optisch aktivem Mandelat erhalten werden kann, und zwar weitgehend unabhängig vom verwendeten Lösungsmittel.

[0018] Bei Wahl der geeigneten Konzentration ist es möglich, ein diastereomeres Salzpaar zur Ausfällung zu bringen, das bereits ohne Umkristallisation eine hohe, für die Weiterverarbeitung geeignete optische Reinheit aufweist.

[0019] Bei Einsatz von D(-)-2-Aminobutanol-(1) kristallisiert aus Wasser, niederen Alkanolen und Ketonen wie z.B. Aceton, das (-).(-)-Salzpaar. Bedingungen für ausreichende Reinheit und Ausbeuten über 90 % können durch Variation der

[0020] Eine Reihe von Versuchen mit verschiedenen Lösungsmitteln und nach Zusammensetzung und Konzeatration unterschiedlichen Lösungsmittelgemischen ergab, dass unterschiedliche Konzentrationen Veränderungen in Ausbeute und optischer Reinheit des diastereomeren Salzpaares bewirken. Eine für das jeweilige Lösungsmittel günstigste Konzentration lässt sich durch Experimente eingrenzen. Wasser als Verdünnungsmittel der Alkanole senkt allgemein die Ausbeuten, nimmt aber wenig Einfluss auf die Diastereomereninheit der Salze.

[0021] Zur Racematspaltung der DL-Mandelsäure kann das optisch aktive Aminobutanol in Anteilen zwischen 0,5 und 1,0 Äquivalenten eingesetzt werden. Bevorzugt werden äquimolare Mengen von Mandelsäure und Aminobutanol verwendet, da auf diese Weise die höchsten Ausbeuten erzielt werden.

[0022] Die bei den oben erwähnten Versuchen erhaltenen Produkte wurden zur Reinigung des kristallisierten Salzes mit 5 - 20 ml Äthanol gewaschen. Durch mehrfache Umkristallisationen wurde [α]

= -80,3° als höchste optische Drehung des kristallinen diastereomeren Salzes gemessen. Salze mit spezifischen Drehungen von mindestens -79,0° ergaben nach der sauren Spaltung eine optisch aktive D(-)-Mandelsäure von mindestens 96,5% optischer Reinheit [α]

= -152,3°)

[0023] Zur Berechnung der optischen Reinheit der Mandelsäure wurden die in der Literatur gefundenen höchsten spezifi- schen Drenwerte zum Vergleich herangezogen:

[α]

= -157,5° (Wasser, _C = 3,2) (R. Roger, J. Chem. Soc. 1935, 1544).

[α]

= -157,3° (Wasser, C = 1,4 ) (Schwab et al., Z-. physiol. Chem. 215, (1933) 121).

[0024] Für das noch nicht literaturbekannte Salz der D(-)-Mandelsäure mit D(-)-2-Aminobutanol-(1) wurden folgende Kennwerte ermittelt:

Fp = 130° - 131° C (Äthanol) [α]

= -80,3° (C = 2, H₂O)

¹H-NMR (D₂O): δ(Na-TMS) 0,90 (t, 3); 1,55 (m, 2); 2,9 - 3,9 (m, 3); 4,83 (s, 5); 4,98 (s, 1); 745 (m, 5).

[0025] Elementaranalyse für C₁₂H₁₉NO₄ ber.: C 59,7 %; H 7,9 %; N 5,8 %; gef.: C 59,8 %; H 7,7 %; N 5,8 %.

[0026] Die Erfindung soll durch folgende Beispiele ohne Einschränkung der Allgemeingültigkeit erläutert werden:

Beispiel 1 :

[0027] 

[0028] In ähnlicher Weise wurden die folgenden Beispiele ausgeführt, bei denen das Molverhältnis Mandelsäure / Aminobutanol, bzw. die Menge und die Zusammensetzung des Lösungsmittels variiert wurden. Die Ansatzgrösse betrug jeweils 0,1 Mol. Die Fehlerbreite der spez. Drehungen ist mit ± 0,5° anzusetzen.

Ansprüche

1. Verfahren zur chemischen Spaltung racemischer Mandelsäure und Herstellung insbesondere von D(-)-Mandelsäure dadurch gekennzeichnet, dass man DL-Mandelsäure in einem oder einer Mischung mehrerer Lösungsmittel aus der Gruppe Wasser, niedere aliphatische Alkohole und Ketone mit D (-) -2-Aminobutanol-(1) umsetzt, das auskristallisierende diastereomere Salz von der Mutterlauge abtrennt und anschliessend die in Kristallisat und Mutterlauge enthaltenen diastereomeren Salze mit Säuren oder Basen nach an sich bekannten Methoden je- weils in die: optisch aktiven Säuren und D (-)-2-Aminobutanol-(1) auftrennt.

2. Salz der D(-)-Mandelsäure mit D(-)-2-Aminobutanol-(1).