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(11) | EP 0 000 679 A1 |
| (12) | DEMANDE DE BREVET EUROPEEN |
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| (54) | Nouveau procédé de préparation de la glafénine |
| (57) La présente invention concerne la préparation de glafénine. Il s'agit d'un procédé de préparation de l'α-monoglycéride de4(2'-carboxyphénylamino)-7-chloro-quinoléine, caractérisé en ce que l'on condense l'anthranilate de glycéryle avec la 4,7-dichloro- quinoléine et en ce que l'on récupère le produit désiré. Le produit obtenu est un agent antalgique connu. |
[0001] La présente invention, réalisée au Centre de Recherche Pierre FABRE concerne un nouveau procédé de préparation de l'a-monoglycéride de la 4(2'-carboxy- phénylamino)-7-chloro-quinoléine de formule :
[0002] Ce composé chimique est connu pour ses propriétés antalgiques ; il est utilisé comme principe actif dans de nombreuses spécialités pharmaceutiques. Cette molécule sera mentionnée, ci-après, par sa dénomination commune internationale glafénine.
[0003] Les procédés de synthèse de la technique antérieure sont au nombre de trois :
1) La méthode de A. ALLAIS et G. ROUSSEAU (ROUSSEL
[0005] La glafénine (I) est préparée par condensation en milieu chlorhydrique de la dichloro-4,7-quinoléine (II) avec l'anthranilate de méthyle (III), cet ester méthylique intermédiaire est ensuite transestérifié par l'acétonide de glycéryde (V) et enfin l'hydrolyse acide du composé (VI) conduit à la glafénine (I) selon le schéma réactionnel :
2) Le procédé décrit dans le brevet français numéro 1.421.229.
[0006] Procédé dans lequel on estérifie le chlorure de l'acide o-nitrobenzoïque par l'acétonide de glycéryle ; le produit obtenu étant, après réduction du groupe nitro, condensé avec la 4,7-dichloro-quinoléine ; on obtient ainsi un composé qui, par hydrolyse acide, . fournit la glafénine selon le schéma :
3) La méthode de MILDNER PAVAO et MIHALIC MLADEN décrite dans le brevet allemand No.2.251.646.
[0008] Ces procédés présentent tous de nombreux inconvénients car, soit ils utilisent des produits de départ coûteux car délicats à synthétiser, soit ils multiplient les étapes réactionnelles et, par là, augmentent le coût du procédé tout en diminuant*le rendement.
[0009] La présente invention concerne un procédé très simple qui permet de préparer la glafénine dans des conditions très économiques. Pour cela, on prépare la glafénine par condensation de l'anthranilate de glycéryle de formule :
sur la 4,7-dichloro-quinoléine :
[0011] On opère de préférence à une température comprise entre 60 et 90°C et en général à 80°C pendant un temps de l'ordre de 30 minutes à une heure.
[0012] La glafénine obtenue est séparée du milieu réactionnel par des procédés connus, on peut en particulier la précipiter par neutralisation du milieu réactionnel.
[0013] La glafénine brute obtenue peut être purifiée par exemple par recristallisation dans un solvant ou mélange de solvant organique tel que le mélange chloroforme-éthanol.
[0014] L'anthranilate de glycéryle est de préférence préparé par condensation du glycérol sur l'anhydride isatoique en milieu basique comme agent de condensation.
[0015] c Ce procédé est décrit dans le brevet français déposé le 26 juillet 1977 au nom de la Demanderesse et ayant pour titre "Nouvel intermédiaire de synthèse : l'anthranilate de glycéryle et son procédé de préparation".
[0016] Ce procédé est conduit de préférence en utilisant un excès de glycérol comme solvant, on obtient donc l'anthranilate de glycéryle en solution dans le glycérol et cette solution peut être utilisée dans le procédé selon la présente invention sans avoir à isoler l'anthranilate, ce qui améliore encore le rendement global du procédé.
[0017] Ce procédé de préparation de la glafénine présente l'avantage de n'utiliser que des produits largement accessibles dans le commerce et peu coùteux.
[0018] Ainsi, l'anhydride isatoique qui connaît un développement industriel en tant qu'intermédiaire de synthèse dans l'industrie des colorants peut, grâce à de nouveaux procédés de synthèse, être obtenu à des prix très inférieurs aux prix de l'acide anthranilique qui constitue le produit de base dans les synthèses connues de la glafénine.
[0019] En outre, ce procédé de synthèse permet d'accroître notablement les rendements en glafénine par rapport aux procédés connus, notamment en limitant le nombre des étapes de réaction.
[0020] L'exemple suivant est destiné à illustrer le mode de mise en oeuvre préféré du procédé selon la présente invention.
EXEMPLE
Préparation de l'a-monoglycéride de la 4(2'-carboxyphénylamino)-7-chloro-quinoléine (glafênine).
[0021] Dans un réacteur de 100 1 on introduit 29,3 kg de glycérol (321 moles) et on ajoute 157 g de soude en pastilles (3,9 moles) puis 5,1 kg d'anhydride isatol- que (31 moles).
[0022] On chauffe lentement, le gaz carbonique formé est aspiré par l'intermédiaire d'une pompe dont le débit est de 10 m3/heure ; la température est maintenue environ 1 heure entre 60 et 90°C.
[0024] A cette solution on ajoute 66,35 1 d'acide chlorhydrique 0,5 N et 5,2 kg de 4,7-dichloro-quinolêi- ne recristallisée, la température est ramenée aux environs de 80°C pendant 40 minutes environ.
[0025] Le milieu réactionnel est ensuite refroidi à 20°C et transvasé dans une cuve de 200 1 dans laquelle il est traité lentement par 60 1 d'une solution aqueuse de soude N puis la neutralisation est terminée par addition de bicarbonate de soude.
[0026] La glafénine précipite lentement, le mélange réactionnel est envoyé par l'intermédiaire d'une pompe DELASCO dans une essoreuse. Le solide ainsi récupéré est remis en suspension dans 100 1 d'eau.
[0027] La purification est effectuée par retour à une solution de chlorhydrate de glafénine et reprécipitation de la gléfénine base en opérant de la façon suivante :
à la suspension aqueuse on rajoute 2830 cm3 d'HCl de densité 1,18, le chlorhydrate formé se dissout, on filtre sur filtre monodisque, on rajoute de la soude N, puis on termine la neutralisation par une solution de bicarbonate de soude.
[0028] Le précipité est séparé comme précédemment par essorage ; la glafénine brute ainsi obtenue a, après séchage, un point de fusion de 163°C.
[0029] Une recristallisation dans 100 1 de chloroforme et 4 1 d'éthanol à 95° permet une purification complémentaire.
[0030] Après séchage à l'étuve sous vide la glafénine est obtenue avec un rendement variant selon les cas de 65 à 75 % par rapport à la 4,7-dichloro-quinoléine avec un point de fusion instantané au bloc Kofler de 169-170°C.
[0035] Chromatographie en couche mince :
- support : silice Merck F 254
- révélateur : lampe à ultra-violets ou vapeurs d'iode
- solvant :
a) acétate d'éthyle, Rf ≃ 0,4
b) butanol-acide acétique-eau, 6/2/2/, Rf = 0,66.
1. Procédé de préparation de l'a-monoglycéride de 4(2'-carboxyphénylamino)-7-chloro-quinoléine
en une seule étape à partir de la 4,7-dichloro quinoléine, caractérisé en ce que l'on
condense directement l'anthra- nilate de glycéryle avec la 4,7-dichloro-quinoléine
et en ce que l'on récupère le produit désiré.
2. Procédé de préparation selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on opère
la condensation en milieu chlorhydrique.
3. Procédé selon l'une des revendications 1 et 2, caractérisé en ce que l'on récupère
le produit désiré en précipitant l'a-monoglycéride de 4(2'-carboxy- phénylamino)-7-chloro-quinoléine
par neutralisation du milieu réactionnel.
4. Procédé selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que l'anthranilate
de glycéryle utilisé est en solution dans le glycérol.
5. Procédé selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que l'anthranilate
de glycéryle utilisé est obtenu par condensation de l'anhydride isatoique sur le glycérol
en milieu basique.
6. Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que le glycérol est condensé
sur l'anhydride isatoique dans un excès de glycérol et que la solution réactionnelle
obtenue est utilisée directement pour la condensation avec la 4,7-dichloro-quinoléine.
7. A titre de produit industriel nouveau, le composé obtenu par la mise en oeuvre
du procédé selon l'une des revendications 1 à 6.
8. A titre de médicament, le composé selon la revendication 7.