Corticoid-17-Alkylcarbonate und Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Mittel

Abstract

 Corticoid-17-Alkylcarbonate und Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung bei der Bekämpfung von entzündlichen Dermatosen Corticoid-17- Alkylcarbonate der

worin bedeuten:

A die Gruppierungen

oder, falls in 9,11-Stellung eine Doppelbindung vorhanden ist, C - H

Y Wasserstoff, Fluor oder Chlor,

Z Wasserstoff, Chlor, Fluor oder eine Methylgruppe,

R' Wasserstoff, einen Acylrest der Formel II

worin R⁴ Wasserstoff oder einen geraden oder verzweigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 1 - 10 C-Atomen oder einen cycloafiphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 3-8 C-Atomen bedeutet und n für die Zahlen 0 -4 steht oder R⁴, falls n ≠ 0 ist Halogen oder einen Rest der Formel

darstellt, wobei R' und R" gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder Alkylreste mit 1 - 4 C-Atomen bedeuten oder R' und R" zusammen mit dem Stickstoffatom einen gesättigten Heterozyklus mit 5 - Gliedern darstellen oder R' einen Carbonyloxyalkytrest der Formel III

in der n und R⁴ die genannte Bedeutung haben, wobei R⁴ ≠ H ist, wenn n = 0 ist und nur Halogen bedeuten kann, wenn n = 2-4ist, oder einen aliphatischen oder aromatischen Sulfonsäureester der Formel IV

In der R₅ C₁-C₄ Alkyl, Phenyl, Methylphenyl-, Äthylphenyl, Fluor, Brom- oder Chlorphenyl bedeuten, R₂ einen verzweigten oder unverzweigten Alkylrest mit 1 bis 8 C-Atomen und R₃ Wasserstoff, a- oder β-Uändiges Methyl, Fluor oder eine gegebenenfalls durch ein oder zwei Fluoratome substituierte Methylgruppe

und worin in 1,2- und/oder 2,3- und/oder 6,7- und/oder 9,11-Stellung zusätzlich Doppelbindungen vorhanden sein können und worint 2 ein an den Positionen 2 und 3 des 3 3-Desoxosteroidgerüstes annelierter Pyrazolring bedeutet, der gegebenenfalls an einem der beiden N-Atome eine C₁-C₄-Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls halogensubstituierte Phenylgruppe tragen kann, sowie ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen. Die erfindungsgemässen Verbindungen können in der Veterinär- und Humanmedizin zur Behandlung von entzündlichen Dermatosen Verwendung finden.

Beschreibung

[0001] Gegenstand der Erfindung sind neue Steroid-17-alkyicarbona- te der Formel I

worin bedeuten:

A die Gruppierungen

oder, falls in 9,11-stellung eine doppeloindung vorhanden ist, C - H

Y Wasserstoff, Fluor oder Oholr,

Z Wasserstoff, Chlor, Fluor oder eine Methylgruppe,

R¹ Wasserstoff, einen Acylrest der Formel II

worin R⁴ Wasserstoff oder einen geraden oder verzweigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 1 - 10 C-Atomen oder einen cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 3 - 8 C-Atomen bedeutet und n für die Zahlen 0 - 4 steht oder R⁴₂ falls n ≠ 0 ist Halogen oder einen Rest der Formel

darstellt, wobei R' und R" gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder Alkylreste mit 1 - 4 C-Atomen bedeuten oder R' und R" zusammen mit dem Stickstoffatom einen gesättigten Heterozyklus mit 5 - 7 Gliedern darstellen oder R¹ einen Carbonyloxyalkylrest der Formel III

in der n und R⁴ die genannte Bedeutung haben, wobei R⁴ ≠ H ist, wenn n = 0 ist und nur Halogen bedeuten kann, wenn n = 2 - 4 ist, oder einen aliphatischen oder aromatischen Sulfonsäureester der Formel IV

in der R₅ C₁-C₄-Alkyl, Phenyl, Methylphenyl-, Äthylphenyl, Fluor-, Brom- oder Chlorphenyl bedeuten,

R₂ einen verzweigten oder unverzweigten Alkylrest mit 1 bis 8 C-Atomen und

R₃ Wasserstoff, oder β-ständiges Methyl, Fluor oder eine gegebenenfalls durch ein oder zwei Fluoratome substituierte Methylgruppe

und worin in 1,2- und/oder 2,3- und/oder 6,7- und/oder 9,11-Stellung zusätzlich Doppelbindungen vorhanden sein können und worin,

ein an den Positionen 2 und 3 des 3-Desoxosteroidgerüstes annelierter Pyrazolring bedeutet, der gegegebenenfalls an einem der beiden N-Atome eine C₁-C₄-Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls halogensubstituierte Phenylgruppe tragen kann.

[0002] Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man Corticosteroid-17,21-dialkyl- orthocarbonate der Formel

in der A, Y, Z

R₂ und R₃ die zur Formel I angegebene Bedeutung haben, und worin in 1,2- und/oder 2,3- und/ oder 6,7- und/oder 9,11-Stellung zusätzlich Doppelbindungen verhanden sein können

zu Steroid-17-monoalkylcarbonaten der Formel III hydrolisiert

und diese dann in 21-Stellung mit Carbonsäurehalogeniden bzw. -anhydriden mit dem Rest

oder mit Halogenameisensäureestern mit dem Rest

oder mit aliphatischen oder aromatischen Sulfonsäurehalogeniden mit dem Rest

wobei R₄ und R₅ die oben angegebenen Bedeutungen haben, zu Steroid-1-7-alkylcarbonaten der Formel I umsetzt, und falls R₁ ≠ H ist, gegebenenfalls eine OH-Gruppe in 11-Stellung nach üblichen Methoden zur Ketogruppe oxydiert.

[0003] Von den für die Reste R₂, R₄ und R₅ genannten Bedeutungen sind die folgenden bevorzugt:

Für R₂: Alkyl mit 1 - 5 C-Atomen,

Für R₄: Wasserstoff, Alkyl mit 1 - 10 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3 - 6 C-Atomen oder; falls n ≠ 0 ist, Fluor, Chlor, Brom oder einen Piperidinrest,

Für R₅: Methyl, Äthyl, Propyl, Phenyl und die anderen für R₅ genannten substituierten Phenylreste, wobei die Substituenten jeweils in p-Stellung stehen.

[0004] Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin Y und Z nicht Halogen bedeuten.

[0005] Die als Ausgangssubstanz benötigten Steroid-17 21-Dialkylorthocarbonate der Formel II sind bekannt und können z.B. gemäß der DP-S 16 68 079 hergestellt werden. Als Ausgangsstoffe kommen insbesondere die 17 21-Dialkylorthocarbonate folgender 17 21-Dihydroxysteroide bzw. -corticoide in Betracht:

Cortison, Hydroxycortison, Reichsteins Substanz S, Prednison, Prednisolon, 6α-Methylprednisolon, 16α- oder 16ß-Methylprednisolon, 9 α-Fluor- oder 9α-Chlor-prednisolon, 16-Methylenprednisolon, 6α,-9α-Difluorpredniso- lon, 6α-Methyl-9α-prednisolon, 6α-Fluor-prednisolon, 9α-Fluor-16α-methyl-prednisolon, 9α-Fluor-prednisolon, 9α-Fluor-16α-methyl-prednisolon, 9α-Fluor-prednisolon, 9α-Fluor-16-methyl-prednisolon, 6α-Fluor-16α-methyl- prednisolon, 6α-Fluor-16ß-methyl-prednisolon, 6α-Fluor-16-methylen-prednisolon, 6α, 9α-Difluor-16α-methyl- prednisolon, 6α,9α-Difluor-16β-methyl-prednisolon, 6α, 9α-Difluor-16-methylen-prednisolon, 9α-Fluor-6α, 16α-dimethylprednisolon, 9α, 16α-Difluor-prednisolon, 6α, 9α-Trifluor-prednisolon, 17α,21-Dihydroxy Δ (5)9,(11)-pregnadien-dion-(3,20), 17α,21-Dihydroxy-9β-11β-oxido-Δ⁴-pregnen-dion-(3,20), 17α,21-Dihy- droxy-9α,11β-diehlor-Δ^1,4-pregnadien-dion-(3,20), 17α,21-Dihydroxy-Δ^4(5),6(7)-pregnadien-dion-(3,20), Desoxycorticosteron, Corticosteron, 16α-Methyl-cortocosteron, 9α-Fluor-16α-methyl-corticosteron, 6α,9α-Difluor-l6cC-methyl-corticosteron, 6α-Fluor-16α-methyl- corticosteron, 6,16α-2-Dimethyl-4,6-pregnadien-118-17α, 21-triol-[3,2-c]-2'-phenylpyrazol bzw. -2'-p-fluorphenylpyrazol bzw. deren in 9α-Position durch Fluor substituierten Analoge. Ferner kommen solche der genannten Corticoide in Betracht, die anstelle einer 6α-Fluor- und/oder 9α-Fluor- und/oder 11β-Hydroxygruppe ein in entsprechender Konfiguration orientiertes Chloratom aufweisen._'

[0006] In der ersten Reaktionsstufe des Verfahrens, nämlich der protonenkatalysierten Hydrolyse des Steroid-17 ,21-dialkylorthocarbonates zu einer entsprechenden Steroid-17- monoalkylcarbonat-21-hydroxy-Verbindung wird vorzugsweise eine Carbonsäure wie beispielsweise Ameisen-, Essig-, Propion-, Butter-, Valerian-, Oxal-, Malein-, Fumar-, Bernstein- oder Adipinsäure, oder eine organische Sulfonsäure, wie beispielsweise p-Toluol-, Benzol-, p- oder o-oder m-Chlor- oder -Brom-benzolsulfonsäure oder eine anorganische Säure, wie beispielsweise Salz-, Schwefel-, Kohlen-, Salpetersäure, verwendet. Dabei ist der Reaktionsverlauf zu den gewünschten Steroid-17 -monoalkyl- carbonat-21-hydroxy-Verbindungen umso spezifischer je schwächer die Säure ist, d.h. je näher man im pH-Wert an den Wert 7 heran kommt. Das ist umso überraschender, als beide am Kohlenstoffatom der Orthokohlensäuregruppierung verknüpften Alkoxy-Liganden gleichwertig sind, also nicht, wie beispielsweise bei formal ähnlich strukturierten 17 ,21-Steroid-carbonsäureorthoestern ungleichwertig sind, und auf diese Weise keine den letzteren Liganden zukommenden Regiospezifität hinsichtlich einer bevorzugten Orthoesteraufspaltung entwickeln bzw. induzieren können. Um einen gewünschten pH-Wert mit den genannten Säuren einzustellen, ist es oft zweckmäßig, zum Verdünnen Wasser oder/und inerte organische Lösungsmittel, wie beispielsweise Alkohole, lineare oder cyclische Äther, Ester, Dialkylformamide, Dialkylsulfoxyde oder Hexamethylphosphorsäuretriamid zuzugeben, wobei neben dem Verdünnungseffekt oft ein katalytischer oder regioselekiver Effekt in Richtung des gewünschten Reaktionsverlaufs bewirkt wird.

[0007] Der Reaktionsablauf in der gewünschten Richtung wird zweckmäßigerweise durch Dünnschichtehromatographie verfolgt. Es ist vorteilhaft, die Reaktion durch Neutralisieren beispielsweise mit verdünntem Ammoniak oder Einstellen auf pH-Wert von über 7 abzubrechen, wenn das Dünnschichtdiagramm nach optimaler Bildung der gewünschten Steroid-17 - monoalkylcarbonat-21-hydroxy-Verbindungen auf deren Isometrisierung zu den nicht gewünschten Steroid-17 -hydroxy-21- monoalkylcarbonat-Verbindungen hinweisen.

[0008] Vorzugsweise löst man das Corticoid-17,21-orthoalkylcarbo- nat in einer Carbonsäure, wie beispielsweise in Essigsäure oder Propionsäure, setzt vorzugsweise etwa 0,1 bis 1 % Wasser zu und läßt das Gemisch bis zu ca. 8 Stunden bei einer Temperatur von 0° bis zum Siedepunkt der verwendeten Säure oder Lösungsmittel reagieren. Wenn im DC-Diagramm eine optimale Bildung des gewünschten Produkts festgestellt worden ist, rührt man das Reaktionsgemisch in Wasser oder Kochsalzlösung ein, neutralisiert beispielsweise mit wässrigem Ammoniak oder einer anderen schwachen Base, saugt entweder den Niederschlag ab oder extrahiert in üblicher Weise mit organischen Lösungsmitteln, dampft ein, kristallisiert die erhaltenen Produkte um und chromatographiert diese, falls im DC-Diagramm noch Ausgangsmaterial oder bereits 21-Alkylcarbonat nachweisbar ist, erforderlichenfalls am Kieselgel oder Aluminiumoxid.

[0009] Die 21-Hydroxygruppe kann, je nachdem ob ein 21-Alkylcarbonat, ein 21-Carbonsäurederivat oder ein 21-Alkyl- oder -Arylsulfonsäureester der zugrundeliegenden Cortocoid-17-alkylcarbonate hergestellt werden soll, mit den dazu üblichen Acylierungsmitteln umgesetzt werden:

a) Zur Herstellung von 21-Alkylcarbonaten werden vorzugsweise Chlorameisensäurealkylester der Formel

verwendet, in der.R₄ die zur Formel I angegebene Bedeutung hat. Vorzugsweise wird Chlorameisensäure-methylester, -äthylester, -propylester oder -butylester verwendet.

b) Zur Herstellung von 21-Carbonsäureestern werden vorzugsweise entweder Carbonsäurehalogenide der Formel

in der Hal Cl, Br oder J darstellt und R₄ die zur Formel I angegebene Bedeutung hat, oder Carbonsäureanhydride der Formel (OC-(CH2)n-R4)20, in der R₄ die zur Formel I angegebene Bedeutung hat, verwendet. Beispielsweise können verwendet werden: Essigsäure-, Propionsäure, Buttersäure-, Valeriansäurechlorid oder -anhydrid, Cyclopropancarbonsäure-, Cyclopentylpropionsäure- oder Önanthsäurechlorid.

c) Zur Herstellung von 21-Sulfonsäureestern kommen Sulfonsäurehalogenide der Formel Cl-SO₂-R₅, in der R₅ die zur Formel I angegebene Bedeutung hat, in Frage. Vorzugsweise werden Methansulfonsäure- oder o-, m- oder p-Toluolsulfonsäurechlorid eingesetzt.

[0010] Für die zweite Verfahrensstufe löst man die Steroidkomponente in einem inerten Lösungsmittel, wie beispielsweise in einem Äther, wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Diglym, oder gegebenenfalls halogenierten Kohlenwasserstoff, wie Benzol, Toluol, Cyclohexan, Methylenchlorid, Chloroform oder in einem Gemisch dieser Lösungsmittel. Zur Entfernung der in der Reaktion entstehenden Halogenwasserstoffsäure setzt man 1 - 1000 Moläquivalente einer tertiären Base wie beispielsweise Pyridin, Chinolin, Triäthylamin oder Dimethylanilin zu. Man kann aber auch eine an organische Base wie.Natriumhydrogencarbonat oder Calciumcarbonat zur Entfernung der Säure benutzen. Anschließend tropft man 1 - 200 Moläquivalente, vorzugsweise 1 - 3 Moläquivalente eines der oben angeführten Acylierungsmittel, gegebenenfalls gelöst in einem der oben angeführten Lösungsmittel, bei einer Temperatur zwischen -40°C und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels, vorzugsweise zwischen 0°C und 25⁰C, zu. Anschließend läßt man das Reaktionsgemisch eine bis 120 Stunden bei einer Temperatur zwischen -40°C und dem Siedepunkt des Lösungsmittels, vorzugsweise zwischen 0°C und 25°C stehen.

[0011] Bei Verwendung von Carbonsäureanhydriden als Acylierungsmittel ist es oft von Vorteil, ohne Zusatz von Lösungsmitteln zu arbeiten. Es reicht in der Regel aus, lediglich die organische Base, vorzugsweise Pyridin, dem imn Überschuß angewandten Säureanhydrid zuzufügen.

[0012] Zur Aufarbeitung gießt man das Reaktionsgemisch in Wasser, das gegebenenfalls mit Natriumbicarbonat versetzt wurde, wobei die Reaktionsprodukte, oft erst nach längerem Stehen, im allgemeinen kristallin ausfallen. ölig gebliebene Reaktionsprodukte werden durch Ausschütteln mit einem geeigneten Extraktionsmittel und Eindampfen angereichert. Die Reaktionsprodukte können, _'falls erforderlich, durch Umkristallisieren oder durch Chromatographie aufgetrennt oder gereinigt werden. Oft genügt auch intensives Digerieren.in einem das Reaktionsprodukt möglichst wenig oder nicht lösenden organischen Lösungsmittel, wie Diäthyläther oder Cyclohexan oder einem Gemisch aus diesen Komponenten, zur weiteren Reinigung der Reaktionsprodukte.

[0013] Eine Hydroxygruppe in 11-Stellung kann gegebenenfalls nach üblichen Methoden zur Ketogruppe oxydiert werden. Vorzugsweise wird diese Oxydation mit Chromtrioxid in saurem Medium und in einem inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt.

[0014] Die Verfahrensprodukte besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Sie sind insbesondere lokal und topisch sehr stark antiphlogistisch wirksam und zeigen teilweise ein vorteilhaftes Verhältnis von lokaler zu systemischer antiinflammatorischer Wirkung, wie aus pharmakologischen Standardtests hergeleitet werden kann.

[0015] Die Verfahrensprodukte können in der Veterinär- und Humantherapie zur Behandlung von entzündlichen Darmatosen verschiedenster Genese in Form von Suspensionen, Salben, Cremes, Sprays usw. Verwendung finden. Bei topischer Anwendung können sie in Form von Kristallsuspensionen - z.B. bei intraartikulärer Injektion - appliziert werden. Dabei ist als besonders vorteilhaft für die lokale und topische Therapieform herauszuheben, daß die Verfahrensprodukte aufgrund ihres günstigen Verhältnisses von lokaler zu systemischer antiphlogistischer Wirkung auch bei hochdosierter und langanhaltender Therapie praktisch nur geringfügige systemische Nebenwirkungen hervorrufen können. Darüberhinaus weisen die eingesetzten Verfahrensprodukte eine signifikant bessere Säurestabilität auf als die ihnen zugrundeliegenden cyclischen Cortocoid-17,21-ortho- carbonate. Dieser Tatbestand ist für eine sichere und therapiegereichte Anwendung der erfindungsgemäßen Produkte von ausschlaggebender Bedeutung.

[0016] Bei äußerlicher Behandlung werden Salben, Cremes, Suspensionen usw. mit einer Konzentration von 0,01 bis 2 (Gew.-) %, bei topischen Verabreichungen in Form von lokalen (nicht-systemischen) Injektionen Dosierungen von 0,1 mg bis 100 mg verwendet.

[0017] Zu den im folgenden aufgeführten Beispielen sind die nachstehenden allgemeinen Bemerkungen zu machen:

Die Schmelzpunkte werden im Apparat nach Tottoli (Fa. Büchi) bestimmt und sind nicht korrigiert.

[0018] Die IR-Spektren (in KBr) werden mit dem Gitterspektrophotometer Perkin-Elmer 521 aufgenommen. Es werden jeweils nur die charakteristischen Banden angeführt. Die Aufnahme der UV-Spektren (in Methanol) erfolgte mit dem Spektralphotometer Beckman DK 1 A. Die massenspektroskopischen Untersuchungen (MS) werden mit dem Gerät MS 9 (Fa. AEI) durchgeführt.

[0019] Für die Dünnschichtchromatographie (DC) dienten Fertigplatten Kieselgel F₂₅₄ (Fa. Merck).

[0020] Wenn nicht anders angegeben, wurde als Laufmittel Methylenchlorid : Methanol = 19 : 1 benutzt. Es wurde jeweils einmal entwickelt. Die Flecken wurden durch Besprühen mit 10 %-iger methanolischer Schwefelsäure sowie durch Erhitzen auf 100°C sichtbar gemacht. Die R_f-Werte sind immer nur relativ zu verstehen. Zur Säulenchromatographie wurde Kieselgel 60, Korngröße 0,063 - 0,2 mm (Fa. Merck) verwendet.

Beispiel 1:

[0021] 

a) Eine Lösung von 3 g Dexamethason -17,21-diäthylortho- carbonat in 120 ml Eisessig und 0,6 ml Wasser wird 5 Stunden bei 22° C stehen gelassen. Eine DC-Überprüfung ergab, daß nach dieser Zeit eine optimale Menge an dem gewünschten Dexamethason-17-äthylcarbonat.vorhanden war. Man gießt das Reaktionsgemisch in 1.5 1 Wasser ein, das mit Ammoniak-Lösung auf pH=5 gebracht worden war, wobei ein kristalliner Niederschlag ausfiel. Nach dem Abfiltrieren Waschen mit Wasser und Trocknen erhält man nach dem Digerieren 1,8 g Dexamethason-17-äthylcarbonat vom Schmp. 154° (Tottoli). Das zurückgebliebene wässrige Filtrat wird mit Methylenchlorid extrahiert. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels bleibt ein schaumiger Rückstand zurück, der aus Diisopropyläther zur Kristallisation gebracht wird und weitere 1,2 g Dexamethason-17-äthylcarbonat vom Schmp. 152° ergibt. Beide Präparationen 1,8 + 1,2 g werden vereinigt und aus Äthanol umkristallisiert.

Schmp. 156° C (Tottoli)

Charakter. IR-Banden: 3440, 2940, 2880, 1735, 1720, 1660, 1610, ₁₂₆₅ cm^-1

Massensprektrum: Mol-Gew. Peak bei M^⊕ : 464

DC: R_f = 0,43

(CH₂Cl₂ : CH₃OH = 19 : 1)

b) Eine Lösung von 4 g Dexamethason-17,21-dimethylortho- carbonat in 250 ml Eisessig und 1 ml Wasser wird 15 Min. bei 20⁰ C stehengelassen und danach in 2,5 1 halbgesättigten Kochsalzlösung eingerührt. Nach analoger Aufarbeitung und Weiterbehandlung wie unter Beispiel 1) a) angegeben, erhält man 3,2 g Dexamethason-17-methylcarbonat vom Schmp.

Massenspektrum: M⁺ : 450

Charakter. IR-Banden:

DC: R_f = 0,42

c) Eine Lösung von 4,5 g Dexamethason-17,21-di-(n-propyl)- orthocarbonat in 280 ml Eisessig und 1,2 ml Wasser wird 5 Stunden bei 20° C stehengelassen und auf 4 1 halbge- ₅ sättigte Kochsalzlösung gegossen. Man dekantiert von der öligen Ausfällung ab, nimmt das Öl in Methylenchlorid auf und wäscht mit Wasser. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels erhält man 3,3 g Dexamethason-17-n-propylacrbonat 10 als amorphen Schaum, der ohne Weiterbehandlung in die Folgereaktionen eingesetzt wird.

Charakter. IR-Banden: 3440, 1730, 1655, 1610, 1240 cm^-1

Massenspektrum: M ⁺ = 476

15 DC : R_f = 0,42

d) In gleicher Weise, wie in Beispiel 1) c) beschrieben, werden 4,5 g Dekamethason-17,21-di-(n-butyl)-orthocarbonat 20 umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Digerieren mit Diisopropyläther 2,9 g Dexamethason-17-n-bütylcarbonat vom Schmp. 92° C.

_{IR: 3430}, ₁₇₃₀, ₁₆₅₅, ₁₆₀₅, 1270cm^-1 25

e) In gleicher Weise, wie in Beispiel 1) c) beschrieben, werden 4,5 g Dexamethason-17,21-di-(n-pentyl)-orthocarbo-30 nat (Fp. 106°), hergestellt aus Dexamethason und Tetra-n-pentylorthocarbonat gemäß DBP 1 668 079, umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält 3,4 g amorphes Dexamethason-17-n-pentylcarbonat.

35 IR: 3440, 1735, 1660, 1610, 1275 cm^-1

Beispiel 2:

[0022] 

a) Zu einer Lösung von 1,4 g Dexamethason-17-äthylcarbonat in ? ml abs. Dioxan und 4,5 ml Pyridin wird bei ca. 0° C ⁵ eine Lösung von 1,1 g Chlorameisensäureäthylester in 9 ml Dioxan getropft. Nach 5 Stunden Rühren bei 0° C gießt man in ca. 300 ml halbgesättigte wässrige Kochsalzlösung ein, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht die organische 10 Phase mit Wasser, dampft das Lösungsmittel im Vakuum ein und erhält 1,4 g Dexamethason-17,21-bis-[äthylcarbonat] vom Schmp. 202 - 204° C.
₁₅ Im DC zeigt das Produkt neben dem starken Hauptfleck bei R_f = 0,57 noch schwache Nebenflecke bei R_f = 0,47 und 0,33 Zur Reinstdarstellung wird daher das Reaktionsprodukt an Kieselgel (Säule 3 x 10 cm) mit säurefreiem Methylen-20 chlorid als _Aufzieh- und Eluationsmittel chromatographisch aufgetrennt. Die Fraktionen, in denen aufgrund des DC-Diagramms ausschließlich das gewünschte Verfahrensprodukt ₂₅ identifiziert wird (R_f = 0,57), werden vereinigt und aus Äthanol/Äther kristallisiert.

Man erhält 1,2 g Dexamethason-17,21-bis-(äthylcarbonat) vom Schmp. 210° C

30 DC:R_f = 0,57 (keine Nebenflecke!)

_IR: ₃4₂₀, ₁7₃₅, ₁6₆₀, ₁₆₁₀, ₁₂₆₀ cm^-1

b) In gleicher Weise, wie unter Beispiel 2 a) beschrieben, werden 1,4 g Dexamethason-17-äthylcarbonat mit 1,1 g 3⁵ Chlorameisensäure-methylesters statt des -äthylesters umgesetzt und aufgearbeitet.

_Man erhält das Dexamethason-17-äthylcarbonat-21-methyl- carbonat

_IR: ₃₄₂₀, ₁₇₄₀, ₁₆₆₅, ₁6₁₅, ₁₂6₀ cm^-1

5 c) In gleicher Weise, wie unter Beispiel 2 b) beschrieben, werden 1,4 g Dexamethason-17-äthylcarbonat mit 1;2 g Chlorameisensäure-propylester statt des -äthylesters umgesetzt und aufgearbeitet.

Man erhält das Dexamethason-17-äthylcarbonat-21-n-propyl-carbonat.

IR: 3420, 1735, ₁66₀, ₁₆₁₅, ₁₂₆₅ cm^-1

d) In gleicher Weise, wie unter Beispiel 2 b) beschrieben, werden 1,4 g Dexamethason-17-äthylcarbonat mit 1,3 g ²⁰ Chlorameisen-säure-n-butylester statt des -äthylesters umgesetzt und aufgearbeitet.

Man erhält das Dexamethason-17-äthylcarbonat-21-n-butyl- carbonat.

25 IR: ₃4₂₀, ₁7₃₅, ₁₆₆₀, ₁₆₁₀, ₁₂₆₅ cm^-1

e) In gleicher Weise, wie unter Beispiel 2 b) beschrieben, werden 1,4 g Dexamethason-17-äthylcarbonat mit 1,2 g 30 Chlorameisensäure-iso-propylester statt des -äthylesters umgesetzt und aufgearbeitet.

Man erhält das Dexamethason-17-äthylcarbonat-21-iso- propylcarbonat.

^{IR: 3420, 1735,} 1665, 1615, ₁₂₆₅ cm^-1

f) Zu einer Lösung von 3 g Dexamethason-17-äthylcarbonat in 35 ml abs. Aceton und 12 ml abs. Pyridin werden bei 0° C 5 ml Methansulfonsäurechlorid zugetropft. Nach 20 Stunden Rühren bei 0° bis 22° C (allmählich Temperatur ansteigen lassen) wird in Wasser eingegossen, mit Methvlenchlorid extrahiert, gewaschen und das Extraktionsmittel im Vak. eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel (Säule 4 x 14 cm) mit Methylenchlorid als Eluationsmittel chromatographiert. 10 Die DC-reinen Fraktionen mit R_f = 0,62 werden vereinigt und aus Äthanol/Äther kristallisiert.

Man erhält 2,6 g Dexamethason-17-äthylcarbonat-21-methansulfonat vom Schmp. 193° _C.

Massenspektrum: M ⁺ = 542

IR: 3430, 1730, 1655, 1610, 1600, 1350, 1265, 1170, 1030 cm^-1

20 g Zu einer Lösung von 1 g Dexamethason-17-äthylcarbonat in 12 ml abs. Pyridin werden 0,3 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid getropft. Nach 24 Stunden Rühren bei 20°C wird ²5 auf Wasser/NaCl-Lösung gegossen und der Niederschlag abfiltriert. Ausbeute 1 g. Nach der Chromatographie an Kieselgel (Säule 2 x 10 cm) mit Methylenchlorid gegebenenfalls unter Zusatz von 2 % Methanol, werden die Fraktionen mit 30 nur einem Fleck bei R_f = 0,6 vereinigt und aus Äthanol/ Äther kristallisiert.

Man erhält 730 mg Dexamethason-17-äthylcarbonat-21-cyclo- ^pro^pancarbonsäureester vom Schmp. 219° _C

IR: ₃440, ₁73₀, ₁66₀, ₁6₁₀, ₁₂₆0 cm^-1

MS-Spektrum: M = 532

h) Zu einer Lösung von 1 g Dexamethason-17-äthylcarbonat in 12 ml Pyridin tropft man bei 0° C 0,26 ml Propionsäurechlorid und rührt anschließend 3 Stunden bei 20° C. Man gießt auf Wasser, neutralisiert mit verd. Salzsäure, ⁵ trennt das ausgefallene Öl ab, nimmt es in Methylenchlorid auf, wäscht mit Wasser, engt im Vakuum ein chromatographiert, wie in Beispiel 2 g angegeben, und kristallisiert den . Rückstand aus Äther um.

10 Man erhält 817 mg Dexamethason-17-äthylcarbonat-21-n-propionat vom Schmp. 220 - 222° C;

DC : R_f = 0,6

IR: ₃4₅₀, ₁7₃₀, ₁66₀, ₁₆₁₀, ₁₆₀₀, ₁₂₆₀ cm^-1

MS-Spektrum: M ⁺ = 520

i) In gleicher Weise wie unter Beispiel 2 h) beschrieben werden 1 g Dexamethason-17-äthylcarbonat mit Acetylchlorid ₂₀ statt Propionsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält das Dexamethason-17-äthylcarbonat-21-acetat vom Schmp. 236 - 240°

IR: ₃₄₆₀, ₁₇₄₀, ₁₆₆₀, ₁₆₁₀, ₁₂₆₅ cm^-1 25

Zum gleichen Produkt gelangt man, wenn man statt Acetylchlorid 4 ml Acetanhydrid wählt und nach 16 Stunden Stehen bei 20⁰ in analoger Weise aufarbeitet.

30 j) In gleicher Weise, wie unter Beispiel 2 h) beschrieben, werden 1 g Dexamethason-17-äthylcarbonat mit 0,3 ml Buttersäurechlorid statt Propionsäurechlorid umgesetzt ³⁵ und aufgearbeitet.

Man erhält das Dexamethason-17-äthylcarbonat-21-butyrat vom Schmp. 202 - 205° C.

k) In gleicher Weise, wie unter Beispiel 2 h) beschrieben, werden 1 g Dexamethason-17-äthylcarbonat mit 0,4 ml Valeriansäurechlorid statt Propionsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet.

⁵ Man erhält das Dexamethason-17-äthylcarbonat-21-valerat.

_IR: 3₄6₀, ₁7₃₅, ₁₆₆₀, ₁₆₁₀, ₁₂₆₀ cm^-1

1) In gleicher Weise, wie unter Beispiel 2 g) beschrieben, 10 werden 1 g Dexamethason-17-äthylcarbonat mit 1,28 g Cyclopentylpropionsäurechlorid, gelöst in 3 ml absol. Dioxan, statt des Cyclopropancarbönsäurechlorids umgesetzt und aufgearbeitet.

15 Man erhält 645 mg Dexamethason-17-äthylcarbonat-21-cyclopentyl-propionat vom Schmp. 202° C

IR: 344₀, ₁₇₃₅, ₁6₆₀, ₁₆₀₀, ₁₂₆₅ cm^-1

20 MS-Spektrum : M ⁺ = 588

Beispiel 3:

[0023] 

a) Zu einer Lösung von 1 g Dexamethason-17-methylcarbonat in 25 6 ml abs. Dioxan und 4 ml abs. Pyridin wird unter Rühren bei 0° C eine Lösung von 0,32 ml Chlorameisensäuremethylester in 2 ml abs. Dioxan getropft. Nach 5 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wird in 300 ml halbgesättigte wässrige ³⁰ Kochsalzlösung gegossen, das ausgefallene Kristallisat abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet.

Man erhält 1,2 g rohes Dexamethason-17,21-bis-[methyl- carbonat], das an Kieselgel (Säule 3 x 13 cm) mit Methyl-35 enchlorid chromatographiert wird. Die Fraktionen, die im DC ausschließlich einen Punkt bei R_f =~0,55 zeigen, werden vereinigt und aus Alkohol/Äther kristallisiert.

Man erhält das Dexamethason-17,21-bis-(methylcarbonat) vom Schmp. 250° C

DC : R_f = 0,55

5 IR: 3460, 1740, 1655, 1610, 1440, 1275 cm^-1

MS-Spektrum: M⁺ = 508

b) Zu einer Lösung von 700 mg DC-einheitlichem Dexamethason- ¹⁰ 17-methylcarbonat in 4,5 ml Dioxan und 2,8 ml Pyridin wird bei 0° und unter Rühren eine Lösung von 550 mg Chlorameisensäureäthylester in 2,7 ml Dioxan getropft. Nach weiteren ₁₅ 16 Stunden Rühren bei 0° C wird in wässrige Kochsalzlösung eingerührt, das ausgefallene Kristallisat abfiltriert, getrocknet (710 mg) und aus Aceton/Äther umkristallisiert.

Man erhält 630 mg DC-einheitliches (R_f = 0,53) Dexamethason-20 17-methylcarbonat-21-äthylcarbonat vom Schmp. 249°

IR: 3460, 1740, 1655, 1610, 1440, 1265 cm^-1

Massenspektrum: M ⁺ = 522

25 c) In gleicher Weise, wie in Beispiel 3 b) beschrieben, werdeh 700 mg Dexamethason-17-methylcarbonat mit

1) 600 mg Chlorameisensäure-n-propylester,

30 2) 650 m^g Chlorameisensäure-n-butylester,

3) 600 mg Chlorameisensäure-iso-propylester,

4) 650 mg Chlorameisensäure-iso-butylester statt des Chlorameisensäureäthylesters umgesetzt und aufgearbeitet. 35 _Man erhält so jeweils das entsprechende

1) Dexamethason-17-methylcarbonate-21-n-propylcarbonat,

2) -21-n-butylcarbonat,

3) -21-iso-propylcarbonat,

4) -21-iso-butylcarbonat .

d) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 g Dexamethason-17-methylcarbonat mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet.

Man erhält 2,4 g Dexamethason-17-methylcarbonat-21-methan- ₁₀ sulfat vom Schmp. 210 - 214° (Zers.)

MS-Spektrum: M ⁺= 528

e) Zu einer Lösung von 600 mg Dexamethason-17-methylcarbonat in 3 ml Pyridin und 5 ml Dioxan werden 0,5 ml Cyclopropan- ¹⁵ carbonsäurechlorid, in 1 ml Dioxan gelöst, bei 0° C und unter Rühren getropft. Nach 5 Stunden Rühren bei 20° C wird auf Wasser/Kochsalzlösung gegossen und der Nieder-20 schlag abfiltriert. Ausbeute 510 mg. Nach analoger chromatographie, wie in Beispiel 2 g) angegeben, erhält man aus Aceton/Äther den Dexamethason-17-meth^ylcarbonat-21-cyclopropancarbonsäureester vom Schmp. 274° C

_{25 IR: 3460}, ₁₇₃₅, ₁₆₅₅, ₁₆₁₀, ₁₄₃₅, ₁₂₇₀ cm^-1

MS-Spektrum: M ⁺ = 518

f) Zu einer Lösung von 700 mg Dexamethason-17-methylcarbonat ³⁰ in ₈,_{4 ml} Pyridin tropft man bei 0° 0,2 ml Propionsäurechlorid in 1 ml Dioxan und rührt anschließend 3 Stunden bei 2'2° C. Man gießt auf Wasser, neutralisiert mit verd. 35 Salzsäure, filtriert den Niederschlag ab, wäscht ihn mit Wasser und trocknet ihn. Bei einem weiteren Ansatz, bei dem das Reaktionsprodukt ölig ausgefallen ist, trennt man das Öl ab, nimmt es mit Methylenchlorid auf, wäscht mit Wasser und engt im Vakuum ein. Das jeweils erhaltene Reaktionsprodukt wird, wie in Beispiel 2 g angegeben, chromatographiert. Nach dem Umkristallisieren aus Aceton/ ⁵ Äther erhält man 550 mg Dexamethason-17-methylcarbonat-. 21-n-propionat vom Schmp. 260 C

IR: 3₄6₀, ₁₇₃₅, ₁₆₅₅, ₁₆₁₀, 1435, ₁₂₇₀ cm^-1

10 MS-Spektrum : M ⁺ = 506

g) In gleicher Weise, wie in Beispiel 3 f beschrieben, werden 700 mg Dexamethason-17-methylcarbonat mit

15 1) 0,2 ml Acetylchlorid,

2) 0,3 ml Buttersäurechlorid,

3) 0,4 ml Valeransäurechlorid und

4) 1 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid anstatt des Propion-20 säurechlorids umgesetzt und aufgearbeitet.

Man erhält jeweils das entsprechende

1) Dexamethason-17-methylcarbonat-21-acetat,

2) -21-butyrat,

²⁵ ₃) -₂₁-valerat,

4) -21-cyclopentylpropionat

Beispiel 4:

[0024] 

a) Zu einer Lösung von 1 g Dexamethason-17-n-propylcarbonat in 8 ml Dioxan und 4 ml Pyridin tropft man bei 0° C und unter Rühren eine Lösung von 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester in 1 ml Dioxan und rührt das Reaktionsgemisch ₃₅ 16 Stunden bei 22° C. Danach gießt man in 250 ml halbgesättigte wässrige Kochsalzlösung ein, filtriert vom ausgefallenem Niederschlag ab, wäscht und trocknet ihn DC :

R_f = 0,60. Bei einem weiteren analogen Ansatz wird der Niederschlag mit Methylenchlorid aufgenommen bzw. extrahiert.

Man wäscht mit Wasser und destilliert im Vakuum vom Lösungsmittel ab, wobei ein Rückstand hinterbleibt. DC : ⁵ R_f = 0,60. Ausbeute in beiden Fällen jeweils 900 mg.

Zur Reindarstellung wird das rohe Reaktionsprodukt an Kieselgel (Säule 3 x 7 cm) mit Methylenchlorid chromatographiert. Die Fraktionen, in denen aufgrund des DC-10 Diagramms ausschließlich das gewünschte Reaktionsprodukt nachgewiesen wird (DC : R_f = 0,60), werden vereinigt und aus Aceton/Äther kristallisiert. Man erhält 720 mg 15 Dexamethason-17-n-propylcarbonat-21-methylcarbonat vom Schmp. 167° C.

IR: 3440, 1730, ₁6₅₅, ₁₆₁₀, ₁₄₄₀, ₁₂₆₅ cm^-1

MS-Spektrum: M ⁺ = 536

20 b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 4 a) beschrieben, werden 1 g Dexamethason-17-n-propylcarbonat mit

1) 0,9 ml Chlorameisensäure-äthylester,

25 2) 1,0 ml Chlorameisensäure-n-propylester,

3) 1,1 ml Chlorameisensäure-n-butylester,

4) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester,

5) 1,1 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,

6) 0,8 _ml Acetylchlorid,

7) 0,8 ml Propionsäurechlorid,

8) 0,9 ml Buttersäurechlorid,

9) 1 ml Valeriansäurechlorid,

35 10) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und

11) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des Chlorameisensäuremethylesters umgesetzt und aufgearbeitet.

Man erhält jeweils das entsprechende

1) Dexamethason-17-n-pronylcarbonat-21-äthylcarbonat,

2) -21-n-propylcarbonat,

3) -21-n-butylcarbonat,

⁵ 4) -21-iso-propylcarbonat,

5) -21-iso-butylcarbonat,

6) -21-acetat,

7) -²1-propionat,

10 8) -21-butyrat,

9) -21-valerat,

10) -21-cyclopropancarbonsäureester,

15 11) -21-cyclopentylpropionat

c) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, .werden 3 g Dexamethason-17-n-propylcarbonat mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält 20 nach dem Kristallisieren aus Aceton/Äther das Dexamethason-17-n-propylcarbonat-21-methansulfonat

Beispiel 5:

[0025] 

a) In gleicher Weise, wie in Beispiel 4 a) beschrieben, 25 werden 1 g Dexamethason-17-n-butylcarbonat mit

1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester,

2) 0,8 ml Chloxameisensäureäthylester,

30 3) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-propylester,

4) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,

5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester,

6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,

35 7) 0,8 ml Acetylchlorid,

8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,

9) 0,9 ml Buttersäurechlorid,

₁₀) 1 ml Valeriansäurechlorid,

11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und

12) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des Chlorameisensäure-methylesters umgesetzt und aufgearbeitet.

5 Man erhält jeweils das entsprechende.

1) Dexamethason-17-n-butvlcarbonat-21-methylcarbonat,

2) -21-äthylcarbonat,

3) -21-n-propylcarbonat,

10 ₄) _-21-_n-butylcarbonat,

5) -21-iso-propylcarbonat,

6) -21-iso-butylcarbonat,

₁₅ 7) -21-acetat,

8) -21-propionat,

9) -21-butyrat,

10) -21-valerat,

20 11) -21-cycloprcpancarbonsäureester,

12) -21-cyclopentylpropionat

b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, 25 werden 3 g Dexamethason-17-n-butylcarbonat mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das Dexamethason-17-n-butylcarbonat-21-methansulfonat 30

Beispiel 6:

[0026] 

a) In gleicher Weise, wie in Beispiel 4 a) beschrieben, werden 1 g Dexamethason-17-valerylcarbonat mit

³⁵ 1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester,

2) 0,9 ml Chlorameisensäureäthylester,

3) 1,0 ml Chlorameisensäure-n-propylester,

4) 1,0 ml Chlorameisensäure-n-butylester,

5) 1,0 ml Chlorameisensäure-valerylester,

6) 0,8 ml Acetylchlorid,

7) 0,8 ml Propionsäurechlorid,

⁵ 8) 0,9 ml Valeriansäurechlorid,

9) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid statt des Chlorameisensäuremethylesters umgesetzt und aufgearbeitet.

Man erhält jeweils das entsprechende

10 1) Dexamethason-17-valervlcarbonat-21-methylcarbonat,

2) -21-äthylcarbonat,

3) -21-n-propylcarbonat,

₁₅ 4) -21-n-butylcarbonat,

5) -21-valerylcarbonat,

6) -21-acetat,

7) -21-propionat,

20 8) -21-valerat,

9) -21-cyclopropancarbonsäureester

b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, 25 werden 3 g Dexamethason-17-valerylcarbonat mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält so das

₃₀ Dexamethason-17-valerylcarbonat-21-methansulfonat,

Beispiel 7:

6α-Fluor-prednisolon-17α-äthylcarbonat-21-propionat

[0027] ₃₅ 5,4 g 6α-Fluor-prednisolon-17α,21-diäthyl-orthocarbonat werden in 200 ml Eisessig und 2 ml Wasser 5 Stunden lang bei 20° gerührt. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch in 1,5 1 halbgesättigte Kochsalzlösung eingerührt. Der hierbei ausfallende Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet.

[0028] Die so erhaltenen 4,45 g 6α-Fluor-prednisolon-17α-äthyl-5 carbonat vom Schmp. 133 - 136° können ohne weitere Reinigung wie folgt sogleich weiter umgesetzt werden.

[0029] Hierzu wird obige Substanz in 60 ml absoluten Pyridin gelöst und nach Abkühlen auf 0° mit 2,3 ml Propionsäurechlorid ¹⁰ versetzt. Nach 1 Stunde bei 0° und einer weiteren Stunde bei 20° wird das Reaktionsgemisch in 500 ml halbgesättigte wässrige Kochsalzlösung eingerührt. Anschliessend wird mit 15 Methylenchlorid extrahiert, die organische Phase mit Wasser, verdünnten Salzsäure und Wasser neutral gewaschen, getrocknet und im Vakuum zur Trocknen eingedampft. Die erhaltenen 4,95 g rohes 6α-Fluor-prednisolon-17α-äthylcar-20bonat-21-propionat können wie folgt gereinigt werden.

[0030] Hierzu wird wie in Beispiel 2 a beschrieben an einer Säule aus 250 g Kieselgel chromatographiert und aufgearbeitet. ²⁵ Am Schluß wird hier aus Äther/Petroläther umkristallisiert und man erhält 2,55 g 6a-Fluor-prednisolon-17a-äthylcarbo- nat-21-propionat vom Schmp. 147 - 148°

[0031] 30 Das als Ausgangsmaterial verwendete 6α-Fluor-prednisolon-17α,21-diäthyl-orthocarbonat wird analog gemäss DBP16 68 ₀₇₉ wie folgt erhalten.

[0032] 35 Eine Lösung von 4,75 g 6α-Fluor-prednisolon in 180 ml Wasserfreien Dioxan wird nach Zugabe von 13 ml Tetraäthylorthocarbonat und 0 29 g p-Toluolsulfonsäure Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch in eine Lösung von 1,5 g Natriumhydrogencarbonat in 950 ml Wasser eingegossen. Die ausgefallenen Kristalle werden gesammelt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Aceton 5 umkristallisiert.

[0033] Es werden 4,1 g 6α-Fluor-prednisolon-17α,21-diäthylortho- carbonat vom Schmp. 178 - 180° erhalten.

10 Beispiel 8:

6α-Fluor-prednisolon-17α-äthylcarbonat-21-chloracetat

[0034] '4 g 6α-Fluor-prednisolon-17α-äthylcarbonat werden in 110 ml abs. Tetrahydrofuran gelöst, mit 1,69 g Chloressigsäureanhydrid und 0,65 ml abs. Pyridin versetzt und 28 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.

[0035] Danach wurden 20 ml Wasser zugegeben, im Vakuum und H.V. bei 40° Badtemperatur zur Trockne einrotiert. Der Rückstand wird in 150 ml Essigester aufgenommen, mit 12 ml 2n Salzsäure, Wasser, verdünnter Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser neutral gewaschen und die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum abermals zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus Diisopropyläther/Petrol- äther umkristallisiert.

[0036] Es werden 3,9 g 6α-Fluor-prednisolon-17α-äthylcarbonat-21- chloracetat vom Schmo. 134 - 138° erhalten.

Beispiel 9:

6α-Fluor-prednisolon-17α-äthylcarbonal-21-morpholinacetat- hydrochlorid

[0037] 0,5 g 6a-Fluor-prednisolon-17a-äthylcarbonat-21-chloracetat werden mit 0,4 ml Morpholin in 16 ml Aceton 3 Stunden lang unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Dann wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand in 10 ml Essigester gelöst und 3 mal mit je 15,5 ml 0,10n Salzsäure ausgeschüttelt. Anschliessend werden die vereinigten wässrigen Phasen mit Natriumhydrogencarbonatlösung schwach alkalisch gestellt. Der ausgefallene Niederschlag wird gesammelt, mit etwas Wasser gewaschen, in Essigester gelöst, über Natriumsulfat getrocknet und im V. zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in.5 ml abs. Äthanol aufgenommen, mit 3,2 ml 0,30n Chlorwasserstoff in abs. Äthanol versetzt. Anschliessend wird abermals im Vakuum zur Trockne eingeengt und mit Hexan zur Kristallisation gebracht.

[0038] Es werden 290 mg 6α-Fluor-prednisolon-17α-äthylcarbonat-21-morpholinacetat-hydrochlorid vom Schmp. 185 - 188⁰ erhalten.

Beispiel 10:

6o-Methyi-prednisolon-17a-äthylcarbonat

[0039] 21,0 g 6α-Methyl-prednisolon-17α,21-diäthyl-orthocarbonat werden in einer Mischung aus 700 ml Eisessig und 1,0 ml Wasser 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird in 3,0 1 Eiswasser gegossen, mit 875 ml konzentrierter wässrigen Ammoniaklösung neutralisiert, der ausgefallene Niederschlag abgesaugt und mit etwas Wasser gewaschen. Die vereinigten Filtrate wurden mit Methylenchlorid extrahiert und der obige Filterrückstand in der organischen Phase gelöst, die selbe über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Nach dem Umkristallisieren aus wenig Methylenchlorid und Äther werden 16,7 g 6α-Methyl- prednisolon-17a-äthylcarbonat vom Schmp. 188 - 190° erhalten.

[0040] Das als Ausgangsmaterial verwendete 6α-Methyl-prednisolon-17α,21-diäthylcarbonat wird analog gemäss DBP 16 68 079 wie folgt erhalten. Eine Lösung von 17 g Urbason in 600 ml wasserfreien Dioxan wird nach Zugabe von 47,0 ml Tetraäthylorthocarbonat und 1,05 g p-Toluolsulfonsäure 5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch in eine Lösung von 6,0 g Natriumhydrogencarbonat -in 4,0 1 Wasser eingegossen. Dann wird wie unter Beispiel 7 beschrieben aufgearbeitet. Es werden 21,1 g 6α-Methyl-prednisolon-17α21- bis-(äthylcarbonat) vom Schmp. 109 - 112° erhalten.

Beispiel 11:

6α-Methyl-prednisolon-17α-äthylcarbonat-21-methylcarbonat

[0041] 8,5 g 6α-Methyl-prednisolon-17α-äthylcarbonat werden in einer Mischung aus 85 ml wasserfreien Dioxan und 42 ml wasserfreien Pyridin gelöst. Dann werden bei 0° unter Eiskühlung und Rühren 7,2 ml Chlorameisensäuremethylester zugetropft. Nach 15 Stunden langem Stehen bei 0° wird in 800 ml halbkonzentrierten wässrigen Kochsalzlösung eingerührt. Nach 53 stündigen Stehen werden die ausgefallenen Kristalle gesammelt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum bei 60°. getrocknet.

[0042] Nach dem Umkristallisieren aus Diisopropyläther/Hexan werden 8,2 g 6α-Methyl-prednisolon-17α-äthylcarbonat-21-methyl- carbonat vom Schmp. 121 - 123° erhalten.

Beispiel 12:

6α-Methyl-prednisolon-17α,21-bis-(äthylcarbonat)

[0043] Zu einer eiskalten Lösung von 3,2 g 6α-Methyl-17α-äthyl- carbonat in 10,5 ml wasserfreien Pyridin wurde unter Eiskühlung eine Lösung von 2,3 g (= 2 ml) Chlorameisensäure- äthylester in 18 ml abs. Dioxan tropfenweise unter Rühren gegen. Nach 4 1/2 Stunden bei 0° wurde das Reaktionsgemisch in 200 ml halbgesättigte Köchsalzlösung eingerührt.

[0044] Dann wurde 3 mal mit je 100 ml Methylenchlorid ausgeschüttelt. Die vereinten organischen Phasen wurden mit 0,5n Salzsäure und Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum z.Tr. eingeengt. Es werden ) 3,15 g rohes 6α-Methyl-prednisolon-17α,21-bis-(äthylcarbonat) vom Schmp. 136 - 140° erhalten. Zur weiteren Reinigung wird an einer 4 x 10 cm grossen Säule aus Kieselgel mit Methylenchlorid als Laufmittel fraktioniert chromatographiert.

[0045] Die im Dünnschicht einheitlichen Fraktionen wurden vereinigt und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Nach dem Digerieren mit Diisopropyläther werden 2,3 g 6α-Methyl- prednisolon-17α,21-bis-(äthylcarbonat) vom Schmp. 142 - 143⁰ erhalten.

Beispiel 13:

6α-Methyl-prednisolon-17α-äthylcarbonat-21-propionat

[0046] Zu einer Lösung von 3,0 g 6α-Methyl-prednisolon-17α-äthyl- carbonat in 36 ml Pyridin werden unter Eiskühlung 0,78 ml Propionsäurechlorid eingerührt.

[0047] Es wurde anschliessend 30 Minuten bei 0°, dann 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und das Reaktionsgemisch schliesslich in 200 ml wässrige Kochsalzlösung eingegossen. Weiter wurde wie in Beispiel 12 beschrieben aufgearbeitet.

[0048] Nach der Chromatographie und der Kristallisation mit Diisopropyläther wurden 2,4 g 6α-Methyl-prednisolon-17α-äthyl- carbonat-21-propionat vom Schmp. 156 - 158° erhalten.

Beispiel 14:

6α-Methyl-prednisolon-27α-äthylcarbonat-21-cyclopropancarbon- säureester

[0049] Zu einer Lösung von 5,23 g 6α-Methyl-prednisolon-17α-äthyl- carbonat in 60 ml abs. Pyridin werden unter Eiskühlung 1,0 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid eingerührt. Es wurde 30 Min. bei 0° gerührt und dann noch 16 Stunden bei Raumtemperatur sich selbst überlassen. Nach Einrühren in 350 ml Wasser wird wie in Beispiel 12 beschrieben, aufgearbeitet und chromatographiert (an 180 g Kieselgel). Nach dem Umkristalli-5sieren aus Diisopropyläther (Hexan werden 3,93 g 6α-Methyl- prednisolon-17α-äthylcarbonat-21-cyclopropancarbonsäureester vom Schmp. 167 - 170° erhalten.

Beispiel 15:

6α-Methyl-prednisolon-17α-äthylcarbonat-21-(1-adamantoat)

[0050] Zu einer Lösung von 2,0 g 6a-Methyl-prednisolon in 130 ml Toluol werden 1,73 g Adamantancarbonsäurechlorid und 1,0 ml abs. Pyridin gegeben und dann 15 Stunden lang unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Es wird auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Natriumhydrogencarbonatlösung und dann neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingeengt.

[0051] Der Rückstand wird an 100 g Kieselgel mittels Toluol/Essig- ester 3 : 1 chromatographiert (vergl. Beispiel 12).

[0052] Nach dem Digerieren mit Äther werden 1,1 g 6a-Methyl- prednisolon-17α-äthylcarbonat-21-(1-adamantoat)vom Schmp. 265 - 266° erhalten.

Beispiel 16:

6a-Methyl-prednisolon-17a-äthylcarbonat-21-cyclopentylpropionat

[0053] 5Zu einer 30° C warmen Lösung von 5,0 g 6α-Methyl-prednisolon-17a-äthylcarbonat in einer Mischung aus 23 ml wassertreien Pyridin und 25 ml wasserfreien Aceton werden unter Stickstoff innerhalb von 30 Minuten 6,4 g Cyclopentylpropionsäurechlorid 0 unter Rühren zugetropft. Danach wird noch eine Stunde bei 46 - 48° nachgerührt. Dann wurden bei dieser Temperatur innerhalb von 5 Minuten 2,17 ml Diäthylaminoäthanol unter Rühren zugetropft und 20 Minuten nachgerührt. Dann wird auf 20° abgekühlt und innerhalb 20 Minuten 30 ml Wasser eingerührt. Nach weiteren 20 Minuten langem Rühren wird das organische Lösungsmittel im Vakuum abgedampft und anschliessend wie in Beispiel 12 beschrieben, aufgearbeitet und chromatographiert. Es werden 2,6 g 6α-Methyl-prednisolon-17α-äthylcarbonat-21-cyclopentylpropionat vom Schmp. 175 - 176° erhalten.

Beispiel 17:

[0054] 

a) In gleicher Weise, wie in Beispiel 4 a) beschrieben, werden 1 g Prednisolon-17-methylcarbonat mit

1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester,

2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,

3) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-propylester,

4) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,

35 5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester,

6) 1.0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,

7) 0,8 ml Acetylchlorid,

8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,

9) 0,9 ml Buttersäurechlorid,

10) 1 ml Valeriansäurechlorid,

⁵11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und

12) 1₁₃ ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des Chlorameisensäure-methylesters umgesetzt und aufgearbeitet.

Man erhält jeweils das entsprechende 10

1) Prednisolon-17-methylcarbonat-21-methylcarbonat,

2) -21-äthylcarbonat,

3) -21-n-propylcarbonat, .

15 4) -21-n-butylcarbonat, .

5) -21-iso-propylcarbonat,

6) -21-iso-butylcarbonat,

7) -21-acetatetat,

20 8) -21-propionat,

9) -21-butyrat,

10) -21-valerat,

11) -21-cyclopropancarbonsäureester,

²⁵ ₁# -₂₁-cyc_lopentylpropionat

b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 g Frednisolon-17-metikylcarbonat mit Methansulfonsäure- ³⁰chlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallistieren aus'Äther das Prednisolon-17-methylcarbonat- 21-methansulfonat.

35Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine äquimolare Menge des p-Toluolsulfonsäure- oder des p-Chlorbenzolsulfonsäurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechende Prednisolon-17-methylcarbonat-21-p-toluolsulfonat bzw. - 21-p-chlorbenzolsulfonat.

c) Das für die Reaktion zunächst benötigte Pre.dnisolon-dimethyl- ⁵ orthocarbonat (R_F = 0,6) wird gemäß DBP 1 668 079 aus Predni- solon und Tetra-methyl-orthocarbonat hergestellt.

Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Beispiel 10 1 c) beschrieben, zu Prednisolon-17-methyl-carbonat

(R_F ≅ 0,4) hydrolisiert.

Beispiel 18:

[0055] 

a) In gleicher Weise, wie in Beispiel 4 a) beschrieben, 15 werden 1 g Prednison-17-methylcarbonat mit

1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester,

2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,

30 0,9 ml Chlorameisensäure-n-propylester,

4) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,

5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester,

6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,

25 7) 0,8 ml Acetylchlorid,

8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,

9) 0,9 ml Buttersäurechlorid,

10) 1 ml Valeriansäurechlorid,

11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und

12) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des 'Chlorameisensäure-methylesters umgesetzt und aufgearbeitet.

Man erhält jeweils das entsprechende 35

1) Prednison-17-methylcarbonat-21-methylcarbonat,

2) -21-äthylcarbonat,

3) -21-n-propylcarbonat,

4) -21-n-butylcarbonat,

5) -21-iso-propylcarbonat,

6) -21-iso-butylzarbonat,

7) -21-acetat,

8) - 21-propionat,

9) -21-butyrat,

10) -21-valerat,

11) -21-cyclopropancarbonsäureester,

12)-21-cyclopentylpropionat.

b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 g Prednison-17-methylcarbonat mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das Prednison-17-methylcarbonat-21-methansulfonat.

20 Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine äquimolare Menge des p-ToluoLsulfonsäure- oder des p-Chlorbenzolsulfonsäurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechende Prednison-17-methylcarbonat-21-p-toluolsulfonat bzw. -21-p-25 chlorbenzolsulfonat.

c) Das für die Reaktion zunächst benötigte Prednison-dimethyl- 30 orthocarbonat (R_F ≅ 0,6) wird gemäß DBP 1 668 079 aus Prednison und Tetramethylorthocarbonat hergestellt.

Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Beispiel 1 c) beschrieben, zu Prednison-17-methylcarbonat (R_F ≅= 0,4) 35 hydrolisiert.

Beispiel 19:

[0056] 

a) In gleicher Weise, wie in Beispiel 4 a) beschrieben, werden 1 g Cortison-17-methylcarbonat mit

₅1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester,

2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,

3) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-propylester,

4) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,

5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester,

6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,

7) 0,8 ml Acetylchlorid,

8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,

1⁵ 9) 0,9 ml Buttersäurechlorid,

10) 1 ml Valeriansäurechlorid,

11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und

12) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des

Chlorameisensäure-methylesters umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält jeweils das entsprechende

1) Cortison-17-methylcarbonat-21-methylcarbonat,

25 ₂) -21-äthylcarbonat,

3) -21-n-propylcarbonat,

4) =21-n-butylcarbonat,

5) -21-iso-propylcarbonat,

₆) _-21-i_so-_butylcarbonat,

7)-21-acetat,

8) -21-propionat,

9) -21-butyrat.

10) 21-valerat,

11) -21-cyclopropancarbonsäureeater,

12) -21-cyclopentylpropionat

b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 g Cortison-17-methylcarbonat mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das Cortison-17-methylcarbonat-21-methan-5 sulfonat.

Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine aquimolare Menge des p-Toluolsulfonsäure- oder des p-Chlorbenzolsulfon-10 säurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechende Cortison-17-methylcarbonat-21-p-toluolsulfonat bzw. -21-p-chlorbenzolsulfonat.

c) Das für die Reaktion zunächst benötigte Cortison-dimethyl-orthocarbonat (R_F ≅ 0,6) wird gemäß DBP 1 668 079 aus Cortison und Tetramethylorthocarbonat hergestellt.

Abschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Bei-20 .

spiel 1 c) beschrieben, zu Cortison-17-methylcarbonat

(R_F ≅ 0,4) hydrolisiert.

25 Beispiel 20:

[0057] 

a) In gleicher Weise, wie in Beispiel 4 a) beschrieben, werden 1 g Cortisol-17-methyloarbonat mit

³⁰ 1) 0,8 ml Chlprameisensäuremethylester,

2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,

3) 0,9 ml Chiorameisensäuren-propylester,

4) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,

5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester,

6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,

7) 0,8 ml Acetylchlorid,

8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,

9) 0,9 ml Buttersäurechlorid,

10) 1 ml Valeriamsäurechlorid,

11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und

⁵12) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des Chlorameisensäure-methylesters'umgesetzt und aufgearbeitet.

Man erhält jeweils das entsprechende

1) Cortisol-17-methvlcarbonat-21-methylcarbonat,

10 2) -21-äthylcarbonat,

3) -21-n-propylcarbonat,

4) -21-n-butylcarbonat,

15 5) -21-iso-propylcarbonat,

6) -21-iso-butylcarbonat,

7) -21-acetat,

8) -21-propionat,

20 9) -21-butyrat,

10) -21-valerat,

11) -21-cyclopropancarbonsäureester,

12) -21-cyclopentylpropionat

25 b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 g Cortisol-17-methylcarbonat mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das Cortisol-17-methylcarbonat-21-methansulfonat.

Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine aquimolare 35Menge des p-Toluolsulfohsäure- oder des p-Chlorbenzolsulfonsäurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechende Cortisol-17-methylcarbonat-21-p-toluolsulfonat bzw. -21-p-chlorbenzolsulfonat.

c) Das für die Reaktion zunächst benötigte Cortisol-dimethyl-orthocarbonat (R_F ≅ 0,6) wird gemäß DBP 1 668 079 aus 5Cortisol und Tetraorthocarbonat hergestellt.

Anschlietiend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Beispiel 1 c) beschrieben, zu Cortisol-17-methylcarbonat (R_F ≅ 0,4) hydrolisiert.

10 Beispiel 21:

[0058] 

a) In gleicher Weise, wie in Beispiel 4 a) beschrieben, werden 1 g Beclomethason-17-methylcarbonat mit

1) ₀,8 m_l Chlorameisensäuremethylester,

2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,

3) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-propylester,

4) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,

20 5) 1,0 ml ehlorameisensäare-iso-propylester,

6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,

7) 0,8 ml Acetylchlorid,

8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,

9) 0,9 ml Buttersäurechlorid,

10) 1 ml Valeriansäurechlorid,

11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und

3⁰12) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des

Chlorameisensäure-methylesters umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält jeweils das entsprechende

1) Beclbmethason-17-methylcarbonat-21-methylcarbonat.

2) -21-äthylcarbonat,

3) -21-n-propylcarbonat,

4) -21-n-butylcarbonat,

5) -21-iso-propylcarbonat,

6) -21-iso-butylcarbonat,

7) -21-acetat,

8) -21-propionat,

5 9) -21-butyrat,

10) -21-valerat,

11) -21-cyclopropancarbonsäureester,

12) -21-cyclopentylpropionat.

10 b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3g Beclomethason-17-methylcarbonat mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem ¹⁵ Kristallisieren aus Äther das Beclomethason-17-mothylcarbonat-21-methansulfonat.

Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine äquimolare 2D Menge des p-Toluolsulfonsäure- oder des p-Chlorbenzolsulfonsäurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechende Beclomethason-17-methylcarbonat-21-p-toluolsulfonat bzw. -21-p-chlorbenzolsulfonat. 25

c) Das für die Reaktion zunächst benötigte Beclomethasondimethyl-orthocarbonat (R_F ≅ 0,6) wird gomäß DBP 1 668 079 aus Beclomethason und Tetramethylorthocarbonat hergestellt. 30 Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Beispiel 1 c) beschrieben, zu Beclomethason-17-methylcarbpnat (R_F, ≅ 0,4 ) hydrolisiert. 35

Beispiel 22;

[0059] 

a) In gleicher Weise, wie in Beispiel 4 a) beschrieben, werden g 6α-Flaordexamethason-17-methylcarbonat mit

51) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester,

2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester, .

3) O,g ml Chlorameisensäure-n-propylester,

4) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,

5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester,

6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butyiester,

7) 0,8 ml Acetylchlorid,

8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,

9) 0,9 ml Buttersäurechlorid,

10) 1 ml Valeriaizsäurechlorid,

11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und

2012) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des

Chlorameisensäure-methylesters umgesetzt und aufgearbeitet.
Man erhält jeweils das entsprechende

1) 6α-Fluordexamethason-'7-methylcarbonat-2'-methylcarbonat,

2) -21-äthylcarbonat,

3) -21-n-propylcarbonat,

4) -21-n-butylcarbonat,

5) -21-iso-propylcarbbnat,

30 6) -21-iso-butylcarbonat,

7) -21-acetat,

8) -21-propionat,

9) -21-butyrat,

10) -21-valerat,

11) -21-cyclopropancarbonsäureester,

12) -21-cyclopentylpropionat,

b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 g 6oα-Fluordexamethason-17-methylcarbonat mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das 6α-Fluordexamethason-5 17-methylcarbonat-21-methansulfonat.

Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine aquimolare Menge des p-Toluolsulfonsäure- oder des p-Chlorbenzolsulfon- ¹⁰ säurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechende 6α-Fluordexamethason-17-methylearbonat-21-p-toluolsulfonat bzw. -21-p-chlorbenzolsulfonat.

15 c) Das für die Reaktion zunächst benötigte 6α-Fluordexamethasondimethyl-orthocarbonat (R_F ≅ 0,6) wird gemäß DBP 1 668 079 aus 60α-Fluordexamethason und Tetramethylorthocarbonat herge-20 stellt.

Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Beispiel 1 c) beschrieben, zu 6α-Fluordexamethason-17-methylcarbonat (R_F ≅ 0,4) hydrolisiert.

25 Beispiel 23:

[0060] 

a) In gleicher Weise, wie in Beispiel 4 a) beschrieben, werden ^{1 g Bet}a^methason-17-methylcarbonat mit 30

1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester,

2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,

3) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-propylester,

4) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,

5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propyleater,

6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,

7) 0,8 ml Acetylchlorid,

8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,

9) 0,9 ml Buttersäurechlorid,

10) 1 ml Valeriansäurechlorid,

5 11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und

12) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des Chlorameisensäure-methylesters umgesetzt und aufgearbeitet.

Man erhält jeweils das entsprechende

¹⁰ 1) Betamethason-17-methvlcarbonat-21-methylcarbonat,

2) -21-äthylcarbonat,

3) -21-n-propylcarbonat,

₁₅ 4) -21-n-butylcarbonat,

5) -21-iso-propylcarbonat,

6) -21-iso-butylcarbonat,

7) -21-acetat,

20 8) -21-propionat,

9) -21-butyrat,

10) -21-valerat,

11) -21-cyclopropancarbonsäureester,

25 12) -21-cyclopentylpropianat.

b) In gleicher weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 g Betamethason-17-methylcarbonat mit Methansulfonsäure-30 chlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das Betamethason-17-methylcarbanat- 21-methansulfonat.

35 Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine aquimolare 35 Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine aquimolare Menge des p-Toluolsulfonsäure- oder des p-Chlorbenzolsulfonsäurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechende Betamethason-17-methylcarbonat-21-p-toluolsulfonat bzw. -21-p-chlorbenzolsulfonat.

c) Das für die Reaktion zunächst benötigte Betamethason-5 dimethyl-orthocarbonat (R_F ≅ 0,6) wird gemäß DBP 1 668 079 aus Betamethason und Tetra methylorthocarbonat hergestellt. Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Bei-10 spiel 1 c) beschrieben, zu Betamethason-17-methylcarbonat (R_F, ≅ 0,4) hydrolisiert.

Beispiel 24:

[0061] 

a) In gleicher Weise, wie in Beispiel 4 a) beschrieben, werden 15 1 g 6α-Fluor-Prednisolon-17-methylcarbonat mit

1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester,

2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,

₂₀ 3) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-propylester,

4) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,

5) 1,0ml Chlorameisensäure-iso-propylester,

6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,

25 7) 0,8 ml Acetylchlorid,

8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,

9) 0,9 ml Buttersäurechlorid,

10) 1 ml Valeriansäurechlorid,

³⁰11),1 ml Cyclopropancarbonsäurecülorid und

12) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des Chlorameisensäure-methylesters umgesetzt und aufgearbeitet.

Man erhält jeweils das entsprechende 35

1) 6α-Fluor-Prednisolon-'11-me-thyl-earbonat-21-methylearbonat,

2) -21-äthylcarbonat,

3) -21-n-propylcarbonat,

4) -21-n-butylcarbonat,

5) -21-iso-propylcarbonat,

6) -21-iso-butylcarbonat,

7) -21-acetat,

5 8) -21-propionat, ,

9) -21-butyrat,

10) -21-valerat,

11) -21-cyclopropancarbonsäureester,

1012) -21-cyclopentylpropionat.

b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 g 6α-Fluor-Predmisolon-17-methylcarbnnat mit Methansulfon- ¹⁵säurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das 6α-Fluor-prednisolon-17-metliYi- carbonat-21-methansulfonat.

20Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine äquimolare Menge des p-Toluolsulfonsäure- oder des p-Chlorbenzolsulfonsäurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechende 6α-Fluor-prednisolon-17-methylcarbonat-21-p-25 toluolsulfonat bzw. -21-p-chlorbenzolsulfonat.

c) Das für die Reaktion zunächst benötigte 6α-Fluor-Prednisolon- ₃₀ dimethyl-orthocarbonat (R_F ≇ 0,6) wird gemäß DBP 1 668 079 aus 6α-Fluor-Prednisolon und Tetra-methylorthocarbonat hergestellt.

Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Beispiel 35 1 c) beschrieben, zu 6α-Fluorprednisolon-17-methylearbonat (R_F≅ 0,4) hydrolisiert.

Beispiel 25t

[0062] 

a) In gleicher Weise, wie in Beispiel 4 a) beschrieben, werden 1 g 16α- oder ß-Methylprednisolon-17-methylcarbonat mit

51) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester,

2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,

3) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-propylester,

4) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,

¹⁰ 5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester,

6) 1,0 ml Chlorameisensäure_-iso-butylester,

7) 0,8 ml Acetylchlorid,

₁₅ 8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,

9) 0,9 ml Buttersäurechlorid,

10) 1 ml Valeriansäurechlorid,

11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und

₂₀12) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des Chlorameisensäure-methylesters umgesetzt und aufgearbeitet.

Man erhält jeweils das entsprechende

1) 16α oder ß-Methylurednisolon-17-methylcarbonat-21-methyl-25 carbonat,

2) -21-äthylcarbonat,

3)-21-n-propylcarbonat,

4) -21-n-butylcarbonat,

30 5) -21-iso-propylcarbonat,

6) -21-iso-butylcarbonat,

7) -21-acetat,

35 ⁸) -21-propionat,

9) -21-butyrat,

10) -21-valerat,

11) -21-cyclopropancarbonsäureester,

12) -21-cyclopentylpropionat.

b) Za gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 g 16α- oder β-Methylprednisolon-17-methylcarbonat mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das 16α- oder β-Methylprednisolon-17-methylcarbonat-21-methansulfonat.

Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine aquimolare Menge des p-Toluolsulfonsäurc- oder des p-Chlorbenzolsulfonsäurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechende 16α oder β-Methylprednisolon-17-methylcarbonat-21-p-toluolsulfonat bzw. -21-p-chlorbenzolsulfonat.

c) Das für die Reaktion zunächst benötigte 16α- oder β-Methyl- prednisolon-dimethyl-ortriocarbonat (R_F ≅ 0,6) wird gemäß DBP 1 668 079 aus 16α- oder β-Methylprer3nisolon und Tetra- methylorthocarbonat hergestellt.

Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Beispiel 1 c) beschrieben, zu 16α- oder β-Methylprednisolon-17-methyl- carhonat (R_F ≅ 0,4) hydrolisiert.

Beispiel 26:

[0063] 

a) In gleicher Weise, wie in Beispiel 4 a) beschrieben, werden 1 g 6α, 16α- oder β-Dimethyl-prednisolon-17-methylcarbonatmit

1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester,

2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,

3) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-propylester,

4) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,

5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester,

6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butyiester,

7) 0,8 ml Acetylchlorid,

5 8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,

9) 0,9 ml Buttersäurechlorid;

10) 1 ml Valeriansäurechlorid,

11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und

¹⁰ 12) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des Chlorameisensäure-methylesters umgesetzt und aufgearbeitet.

Man erhält jeweils das entsprechende

15 1) 6α, 16α- oder β-Dimethyl-prednisolon-17-methylcarbonat-21-methylcarbonat,

2) -21-äthylcarbonat,

3) -21-n-propylcarbonat,

20 4) -21-n-butylcarbonat,

5) -21-iso-propylcarbonat,

6) -21-iso-butylcarbonat,

7) -21-acetat

²⁵ ₈) _-21-propionat,

9) -21-butyrat,

10) -21-valerat,

11) -21-cyclopropancarbonsäureester,

³⁰ 12) -21-cyclopentylpropionat.

b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 g 6α, 16α- oder β-Diniethyl-prednisolon-17-methylcarbonat 35 mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das 6α, 16α-oder ß-Dimethyl-prednisolon-17-methylcarbonat-21-methansulfonat.

Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine äquimolare 5 Menge des p-Toluolsulfonsäure- oder des p-Chlorbenzolsulfonsäurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechende 6α, 16α- oder ß-Dimethyl-prednisolon-17-methylcarbonat-21-p-toluolsulfonat bzw. -21-p-chlorbenzolsulfonat. 10

c) Das für die Reaktion zunächst benötigte 6α, 16α- oder ß-Dimethyl-prednisolon-dimethyl-orthocarbonat (R_F ≅ 0,6) wird gemäß DBP 1 668 079 aus 6α, 16α- oder β-Dimethyl-prednisolon 15 und Tetramethylorthocarbonat hergestellt.

Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Beispiel 1 c) beschrieben, zu 6α 16α- oder β-Dimethyl-prednisolon- ₂₀ 17-methylbarbonat (R_F ≅ 0,4) hydrolisiert.

Beispiel 27:

[0064] 

a) In gleicher Weise, wie in Beispiel 4 a) beschrieben, werden 1 g 9α-Chlor, 16α,-methyl-prednisolon-17-methyl-carbonat mit 25

1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester,

2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,

3) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-propylester,

30 4) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,

5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester,

6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,

7) 0,8 ml Acetylchlorid,

358) 0,8 ml Propionsäurechlorid,

9) 0,9 ml Buttersäurechlorid,

10) 1 ml Valeriansäurechlorid,

11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und

12) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des Chlorameisensäure-methylesters umgesetzt und aufgearbeitet.

Man erhält jeweils das entsprechende

5 1) 9α-Chlor.16α-methyl-urednisolon-17-methylcarbonat-21-methyl carbonat,

2) -21-äthylcarbonat.

3) -21-n-propylcarbonat,

10 4) -21-n-butylcarbonat,

5) -21-iso-propylcarbonat,

6) -21-iso-butylcarbonat,

15 7) -21-acetat,

8) -21-propionat,

9) -21-butyrat,

10) -21-Valerat,

20 11) -21-cyclopropancarbonsäureester,

12) -21-cyclopentylpropionat,

b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden ²⁵ 3 g 9α-Chlor, 16α-methyl-prednisolon-17-methylcarbonat mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das 9α-Chlor, 16α-Methyl-prednisolo-17-methylcarbonat-21-methansulfonat. 30

Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine aquimolare Menge des p-Toluolsulfonsäure- oder des p-Chlorbenzolsulfonsäurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechen- ³⁵ _de 9α-Chlor, 16α-methyl-prednisolon-17-methylcarbonat-21-p-toluolsulfonat bzw. -21-p-chlorbenzolaulfonat.

Das für die Reaktion zunächst benötigte 9α-Chlor, 16α-methylprcdnisolon-dimethyl-orthocarbonat (R_F,

0,6) wird gemäß DBP 1 668 079 aus 9α-Chlor,16α-methyl-prednisolon und Tetra-methyl-orthocarbonat hergestellt.

5 Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Beispiel 1 c) beschrieben, zu 9α-Chlor,16α-methyl-prednisolon-17-methylcarbonat (R_F ≅ 0,4) hydrolisiert.

10 Beispiel 28:

[0065] 

a) In gleicher Weise, wie in Beispiel 4 a) beschrieben, werden 1 g 9α-Chlor-prednisolon-17-methylcarbonat mit 15

1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester;

2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,

3) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-propylester,

4) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,

5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester,

6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,

7) 0,8 ml Acetylchlorid,

25 8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,

9) 0,9 ml Buttersäurechlorid,

10) 1 ml Valeriansäurechlorid,

11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und

12) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des Chlorameisensäure-methylesters umgesetzt und aufgearbeitet.

Man erhält jeweils das entsprechende

1) 9α-Chlor-prednisolon-17-methylcarbonat-21-methvlcarbonat,

2) -21-äthylcarbonat,

3) -21-n-propylcarbonat,

4) -21-n-butylcarbonat,

5) -21-iso-propylcarbonat,

6) -21-iso-butylcarbonat,

7) -21-acetat,

8) -21-propionat,.

9) -21-butyrat,

10) -21-valerat,

11) -21-cyclopropancarbonsäureester,

12) -21-cyclopentylpropionat.

b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 g 9α-Chlor-prednisolon-17-methylcarbonat mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das 9α-Chlor-prednisolon-17-methyl- carbonat-21-methansulfonat.

Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine äquimolaro Menge des p-Toluolsulfonsäure- oder des p-Chlorbenzolsulfonsäurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechende 9α-Chlor-prednisolon-17-methylcarbonat-21-p-toluolsulfonat bzw. -21-p-chlorbenzolsulfonat.

c) Das für die Reaktion zunächst benötigte 9α-Chlor-prednisolondimethyl-orthocarbonat (R_F ≅ 0,6) wird gemäß DBP 1 668 079 aus 9α-Chlor-prednisolon und Tetra-methyl-orthocarbonat. hergestellt.

Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Beispiel 1 c) beschrieben, zu 9α-Chlor-prednieolon-17-methylcarbonat (R_F ≅ 0,4) hydrolisiert.

Beispiel 29:

[0066] 

a) In gleicher Weise, wie in Beispiel 4 a) beschrieben, werden 1 g Prednisplon-17-äthylcarbonat mit

5 1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester,

2) 0,8 ml Chlörameisensäureäthylester,

3) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-propylester,

4) 0,9 ml Chlorameisensäuro-n-butylester,

₅) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester,

6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,

7) 0,8 ml Acetylchlorid,

8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,

9) 0,9 ml Buttersäurechlorid,

10) 1 ml Valeriansäurechlorid,

11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und

12) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des Chlorameisensäure-methylesters umgesetzt und aufgearbeitet.

Man erhält jeweils das entsprechende

1) Prednisolon-17-äthylcarbonat-21-methylcarbonat,

25 ₂) -₂1-äthylcarbonat,

3) -21-n-propylcarbonat,

4) -21-n-butylcarbonat,

5) -21-iso-propylcarbonat,

₆) -21-iso-butylcarbonat,

7) -21-acetat,

8) -21-propionat,

⁹) -21-butyrat,

10) -21-valerat,

11) -21-cyclopropancarbonsäureester,

12) -21-cyclopentylpropionat.

b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 g Prednisolon-17-äthylcarbonat mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das Prednisolon-17-äthylcarbonat-21-methansulfonat.

Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine äquimolare Menge des p-Toluolsulfonsäure- oder p-Chlorbenzolsulfonsäurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechende Prednisolon-17-äthylcarbonat-21-p-toluolsulfonat bzw. -21-p-chlorbenzolsulfonat.

c) Das für die Reaktion zunächst benötigte Prednisolondiäthyl-orthocarbonat (R_F ≅ 0,6) wird gemäß DBP 1 668 079 aus Prednisolon und Tetra-äthylorthocarbonat hergestellt. Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Bei- spiel 1 c) beschrieben, zu Prednisolon-17-äthyl-cartronat (R_F ≅ 0,4) hydrolisiert.

25 Beispiel 30:

[0067] 

a) In gleicher Weise, wie in Beispiel 4 a) beschrieben, werden 1 g Prednison-17-äthylcarbonat mit 30

1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester,

2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,

3) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-propylester,

₃₅ ⁴) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,

5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester,

6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,

7) 0,8 ml Acetylchlorid,

8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,

9) 0,9 ml Buttersäurechlorid,

10) 1 ml Valeriansäurechlorid,

11) 1 ml.Cyclopropancarbonsäurechlorid und

5 12) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des Chlorameisensäure-methylesters umgesetzt und aufgearbeitet.

Man erhält jeweils das entsprechende

1) Prednison-17-äthylcarbonat-21-methylcarbonat,

¹⁰ 2) -21-äthylcarbonat,

3) -21-n-propylcarbonat,

4) -21-n-butylcarbonat,

5) -21-iso-propylcarbonat,

6) -21-iso-butylcarbonat,

7) -21-acetat,

8) -21-propionat,

20 9) -21-butyrat,

10) -21-valerat,

11) -21-cyclopropäncarbonsäureester,

12) -21-cyclopentylpropionat, 25

b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 g Prednison-17-äthylcarbonat mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das Prednison-17-äthylcarbonat-21-methansulfonat.

Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine äquimolare 35 Menge des p-Toluolsulfonsäure- oder des p-Chlorbenzolsulfonsäurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechende Prednison-17-äthylcarbonat-21-p-toluolsulfonat bzw. -21-p-chlorbenzolsulfonat.

c) Das für die Reaktion zunächst benötigte Prednison-diäthylorthocarbonat (R_F ≅ 0,6) wird gemäß DBP 1 668 079 aus Prednison und Tetra-äthylorthocarbonat hergestellt. Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Beispiel 1 c) beschrieben, zu Prednison-17-äthylcarbonat (R_F ≅ 0,4) hydrolisiert.

Beispiel 31:

[0068] 

a) In gleicher Weise, wie in Beispiel 4 a) beschrieben, ¹⁵ werden 1 g Cortison-17-äthylcarbonat mit

1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester,

2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,

3) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-propylester,

20 4) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,

5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester,

6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,

2₅ 7) 0,8 ml Acetylchlorid,

8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,

9) 0,9 ml Buttersäurechlorid,

10) 1 ml Valeriansäurechlorid,

₁₁) ₁ ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und

12) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des Chlorameisensäure-methylesters umgesetzt und aufgearbeitet.

Man erhält jeweils das entsprechende 35

1) Cortison-17-äthvlcarbonat-21-methylcarbonat,

2) -21-äthylcarbonat,

3) -21-n-propylcarbonat,

4) -21-n-butylcarbonat,

5) -21-iso-propylcarbonat,

6) -21-iso-butylcarbonat,

7) -21-acetat,

8) -₂₁-propionat,

9) -21-butyrat,

10) -21-valerat,

11) -21-cyclopropancarbonsäureester,

12) -21-cyclopentylpropionat.

b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 g Cortison-17-äthylcarbonat mit Methansulfonsäure- chlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das Cortison-17-äthylcarbonat-21- methansulfonat.

²⁰ Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine äquimolare Menge des p-Toluolsulfonsäure- oder des p-Chlorbenzolsulfonsäurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechende Cortison-17-äthylcarbonat-21-p-toluolsulfonat bzw. -21-p-25 chlorbenzolsulfonat.

c) Das für die Reaktion zunächst benötigte Cortison-di- äthyl-orthocarbonat (R_F ≅ 0,6) wird gemäß DBP 1 668 079 aus Cortison und Tetra-äthylorthocarbonat hergestellt. Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Beispiel 1 c) beschrieben, zu Cortison-17-äthylcarbonat (R_F ≅ 0,4) hydrolisiert.

Beispiel 32:

[0069] 

a) In gleicher Weise, wie in Beispiel 4 a) beschrieben, werden 1 g Cortisol-17-äthylcarbonat mit

1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester,

2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,

3) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-propylester,

4) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,

₅) ₁,0 m_l Chlorameisensäure-iso-propylester,

6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,

7) 0,8 ml Acetylchlorid,

8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,

15 9) 0,9 ml Buttersäurechlorid,

10) 1 ml Valeriansäurechlorid,

11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und

12) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des Chlorameisensäure-methylesters umgesetzt und aufgearbeitet.

Man erhält jeweils das entsprechende

1) Cortisol-17-äthylcarbonat-21-methylcarbonat,

25 ₂) -21-äthylcarbonat,

3) -21-n-propylcarbonat,

4) -21-n-butylcarbonat,

5) -21-iso-propylcarbonat,

₆) -21-iso-butylcarbonat,

7) -21-acetat,

8) -21-propionat,

9) -21-butyrat,

₁₀) _-21-välerat,

11) -21-cyclopropancarbonsäureester,

12) -21-cyclopentylpropionat.

b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 g Cortisol-17-äthylcarbonat mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das Cortisol-17-äthylcarbonat-21- ⁵ methansulfonat.

Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine äquimolare Menge des p-Toluolsulfonsäure- oder des p-Chlorbenzolsulfonsäurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechende Cortisol-17-äthylcarbonat-21-p-toluolsulfonat bzw. -21-p-chlorbenzolsulfonat.

c) Das für die Reaktion zunächst benötigte.Cortisol-di- äthyl-orthocarbonat (R_F ≅ 0,6) wird gemäß DBP 1 668 079 aus Cortisol und Tetra-äthyl-orthocarbonat hergestellt. Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Beispiel 1 c) beschrieben, zu Cortisol-17-äthylcarbonat (R_F ≅ 0,4) hydrolisiert.

Beispiel 33:

[0070] 

²5a) In gleicher Weise, wie in Beispiel 4 a) beschrieben, werden 1 g Beclomethason-17-äthylcarbonat mit

1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester,

2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,

3) 0,9 ml Chorameisensäure-n-propylester,

4) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,

5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester,

66) 1 0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,

7) 0,8 ml Acetylchlorid,

8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,

9) 0,9 ml Buttersäurechlorid,

10) 1 ml Valeriansäurechlorid,

11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und

12) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des Chlorameisensäure-methylesters umgesetzt und aufgearbeitet.

5 Man erhält jeweils das entsprechende

1) Beclomethason-17-äthylcarbonat-21-methylcarbonat,

2) -21-äthylcarbonat,

3) -21-n-propylcarbonat,

4) -21-n-butylcarbonat,

5) -21-iso-propylcarbonat,

6) -21-iso-butylcarbonat,

7) -21-acetat,

8) -21-propionat,

9) -21-butyrat,

10) -21-valerat,

11) -21-cyclopropancarbonsäureester,

12) -21-cyclopentylpropionat

b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, ²⁵ werden 3 g Beclomethason-17-äthylcarbonat mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem.Kristallisieren aus Äther das Beclomethason-17-äthyl- carbonat-21-methansulfonat.

30 Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine äquimolare Menge des p-Toluolsulfonsäure- oder des p-Chlorbenzol-. sulfonsäurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechende Beclomethason-17-äthylcarbonat-21-p-toluolaulfonat bzw. -21-p-chlorbenzolsulfonat.

c) Das für die Reaktion zunächst benötigte Beclomethason-di- äthyl-orthocarbonat (R_F ≅ 0,6) wird gemäß DBP 1 668 079 aus Beclomethason und Tetra-äthyl-orthocarbonat hergestellt. Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Beispiel 1 c) beschrieben, zu Beclomethason-17-äthylcarbonat (R_F ≅ 0,4) hydrolisiert.

Beispiel 34:

[0071] 

a) In gleicher Weise, wie in Beispiel 4 a) beschrieben, werden 1 g 6α-Fluordexamethason-17-äthylcarbonat mit

1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester,

2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,

15 3) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-propylester,

4) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,

5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester,

6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,

₇) 0,8 _ml Acetylchlorid,

8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,

9) 0,9 ml Buttersäurechlorid,

10) 1 ml Valeriansäurechlorid,

11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und

12) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des Chlorameisensäure-methylesters umgesetzt und aufgearbeitet.

Man erhält jeweils das entsprechende

1) 6α-Fluordexamethyason-17-äthylcarbonat-21-methylcarbonat,

2) -21-äthylcarbonat,

3) -21-n-propylcarbonat,

4) -21-n-butylcarbonat,

5) -21-iso-propylcarbonat,

6) -21-iso-butylcarbonat,

7) -21-acetat,

8) -21-propionat,

9) -21-butyrat..

⁵ 10) -21-valerat,

11) -21-cyclopropancarbonsäuresster,

12) -21-cyclopentylpropionat.

b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 g 6α-Fluordexamethason-17-äthylcarbonat mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das 6α-Fluordexa- methason-17-äthylcarbonat-21-methansulfonat.

Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine äquimolare Menge des p-Toluolsulfonsäure- oder das p-Chlorbenzolsulfon- säurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechende 6α-Fluordexamethason-17-äthylcärbonat-21-p-toluolsulfonat bzw. -21-p-chlorbenzolsulfonat. 25

c) Das für die Reaktion zunächst benötigte 6α-Fluordexamethasondi-äthyl-orthocarbonat (R_F ≅ 0,6) wird gemäß DBP 1 668 079 aus 6α-Fluordexamethason und Tetra-äthyl-orthocarbonat hergestellt.

Anschließend wird ersteres in gleicher Weise wie in Beispiel 1 c) beschrieben, zu 6α-fluordexamethason-17-äthyl- carbonat (R_F ≅ 0,4) hydrolisiert.

Beispiel 35:

[0072] 

a) In gleicher Weise, wie in Beispiel 4 a) beschrieben, werden 1 g Betamethason-17-äthylcarbonat mit

1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester,

2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,

3) 0,9 ml ChlorameisensäUre-n-propylester,

4) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,

5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester,

6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,

7) 0,8 ml Acetylchlorid,

8) 0,8 ml Propionsäurechlorid, .

9) 0,9 ml Buttersäurechlorid,

10) 1 ml Valeriansäurechlorid,

11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und

12) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des Chlorameisensäure-methylesters umgesetzt und aufgearbeitet.

Man erhält jeweils das entsprechende

1) Betamethason-17-äthylcarbonat-21-methylcarbonat,

2) -21-äthylcarbonat,

3) -21-n-propylcarbonat,

4) -21-n-butylcarbonat,

5) -21-iso-propylcarbonat,

6) -21-iso-butylcarbonat,

7) -21-acetat,

8) -21-propionat,

⁹) -²¹-butyrat,

10) -21-valerat,

11) -21-cyclopropancarbonsäureester,

12) -21-cyclopentylpropionat.

b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 g Betamethason-17-äthylcarbonat mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das Betamethason-17-äthyl-5 carbonat-21-methansulfonat.

Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine äquimolare Menge des p-Toluolsulfonsäure- oder des p-Chlorbenzolsulfon- ₁₀ säurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechende Betamethason-17-äthylcarbonat-21-p-toluolsulfonat bzw. -21-p-chlorbenzolsulfonat.

c) Das für die Reaktion zunächst benötigte Betamethason-di- äthyl-orthocarbonat (R_F ≅ 0,6) wird gemäß DBP 1 668 079 aus Betamethason und Tetra-äthyl-orthocarbonat hergestellt. Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Beispiel 1 c) beschrieben, zu Betamethason-17-äthylcarbonat (R_F ≅ 0,4) hydrolisiert.

Beispiel 36:

[0073] 

25 a) In gleicher Weise, wie in Beispiel 4 a) beschrieben, werden 1 g 6α-Fluor-prednisolon-17-äthylcarbonat mit

1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester,

30 2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,

3) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-propylester,

4) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,

5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propyleaten

6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,

7) 0,8 ml Acetylchlorid,

8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,

9) 0,9 ml Buttersäurechlorid,

10) 1 ml Valeriansäurechlorid,

11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und

12) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des 5 Chlorameisensäure-methylesters umgesetzt und aufgearbeitet.

Man erhält jeweils das entsprechende

1) 6α-Fluorurednisolon-17-äthylcarbonat-21-methylcarbonat,

2) -21-äthylcarbonat,

₃) _-21-n-propylcarbonat,

4) -21-n-butylcarbonat,

5) -21-iso-propylcarbonat,

₁₅ ⁶) -^21-iso-butylcarbonat, .

7) -21-acetat,

8) -21-propionat,

9) -21-butyrat,

20 10) -21-valerat,

11) -21-cyclopropancarbonsäuresster,

12) -21-cyclopentylpropionat.

25 b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 g 6α-Fluorprednisolon-17-äthylcarbonat mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das 6α-Fluor-prednisolon. 17-äthylcarbonat-21-methansulfonat.

Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine äquimolare Menge des p-Toluolsulfonsäure- oder des p-Chlorbenzolsulfonsäurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechende 6α-Fluorprednisolon-17-äthylcarbonat-21-p-toluolsulfonat bzw. -21-p-chlorbenzolsulfonat.

c) Das für die Reaktion zunächst benötigte 6α-Fluorprednisolondi-äthyl-orthocarbonat (R_F ≅ 0,6) wird gemäß DBP 1 668 079 aus 6α-Fluor-prednisolon und Tetra-äthyl-orthocarbonat hergestellt.

Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Beispiel 1 c) beschrieben, zu 6α-Fluorprodnisolon-17-äthyl-carbonat (R_F ≅ 0,4) hydrolisiert.

10 Beispiel 37:

[0074] 

a) In gleicher Weise, wie in Beispiel 4 a) beschrieben, werden 1 g 16α- oder β-Methyl-prednisolon-17-äthylcarbonat mit

¹⁵ 1) 0,8 ml Chlorameisensäuromethylester,

2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,

3) 0,9 ml Chlorameisensäuren-propylester,

4) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butyleater,

5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester,

6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,

7) 0,8 ml Acetylchlorid,

25 8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,

9) 0,9 ml Buttersäurechlorid,

10) 1 ml Valeriansäurechlorid,

11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und

12) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des Chlorameisensäure-methylesters umgesetzt und aufgearbeitet.

Man erhält jeweils das entsprechende

1) 16x- oder β-Methylprednisolon-17-äthylcarbonat-21-methyl- carbonat,

2) -21-äthylcarbonat,

3) -21-n-propylcarbonat,

4) -21-n-butylcarbonat,

5) -21-iso-propylcarbonat,

6) -21-iso-butylcarbonat,

7) -21-acetat,

5 8) -21-propionat,

9) -21-butyrat,

10) -21-valerat,

11) -21-cyclopropancarbonsäureester,

10 12) -21-cyclopentylpropionat.

b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 g 16α- oder β-Methyl-prednisolon-17-äthylcarbonat mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das 16α- oder β-Methyl-prednisolon-17-äthylcarbonat-21-methansulfonat.

Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine aquimolare Menge des p-Toluolsulfonsäure- oder des p-Chlorbenzolsulfonsäurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechende 16α- oder β-Methyl-prednisolon-17-äthylcarbonat-21-p-toluol-25 sulfonat bzw. -21-p-chlorbenzolsulfonat.

c) Das für die Reaktion zunächst benötigte 16α- oder β-Methyl- ^{prednisolon-di-}äthyl^{-orthocarbonat} (R_F ≅ 0,6) wird gemäß DBP 1 668 079 aus 16α- oder β-Methyl-prednisolon und Tetra-äthyl-orthocarbonat hergestellt.

Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Beispiel 1 c) beschrieben, zu 16α- oder β-Methyl-prednisolon-17-äthyl- carbonat (R_F ∃ 0,4) hydrolisiert.

Beispiel 38:

[0075] 

a) In gleicher Welse, wie in Beispiel 4 a) beschrieben, werden 1 g 6α, 16α- oder ß-Dimethylprednisolon-17-äthyl-5 carbonat mit

1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester,

2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,

3) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-propylester,

4) ₀,₉ m_l Chlorameisensäure-n-butylester,

5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester,

6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,

15 7) 0,8 ml Acetylchlorid,

8) 0,8 ml Propionsäurechiorid,

9) 0,9 ml Buttersäurechlorid,

10) 1 ml Valeriansäurechlorid,

11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und

12) 1,3 ml Cyclopontylpropionsäurechlorid statt des Chlorameisensäure-methylesters umgesetzt und aufgearbeitet.

Man erhält jeweils das entsprechende

1) 6α, 16α- oder β-Dimethyl-prednisolon-17-äthylcarbonat-21-methylcarbonat,

2) -21-äthylcarbonat,

3) -21-n-propylcarbonat,

4) -21-n-butylcarbonat,

5) -21-iso-propylcarbonat, _'

6) -21-iso-butylcarbonat.

35 7) -21-acetat,

8) -21-propionat,

9) -21-butyrat,

10) -21-valerat,

11) -21-cyclopropancarbonsäureester,

12) -21-cyclopentylpropionat.

b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 g 6α, 16α- oder β-Dimethyl-prednisolon-17-äthylcarbo- nat mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das 6α, 16α-oder β-Dimethyl-prednisolon-17-äthylcarbonat-21-methansulfonat.

Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine äquimolare Menge des p-Toluolsulfonsäure- oder des p-Chlorbenzolsulfonsäurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechende 6α, 16α- oder β-Dimethyl-prednisolon-17-äthylcarbonat-21-20 p-toluolsulfonat bzw. -21-p-chlorbenzolsulfonat.

c) Das für die Reaktion zunächst benötigte 6α, 16α- oder β-Dimethyl-prednisolon-diäthyl-orthocarbonat (R_F ≅ 0,6) wird gemäß DBP 1 668 079 aus 6α, 16α- . oder β-Dimethyl-prednisolon und Tetra-äthyl-orthocarbonat hergestellt.

Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Beispiel 30 1 c) beschrieben, zu 6α, 16α- oder β-Dimethyl-prednisolon-17-äthyl-carbonat (R_F ≅ 0,4) hydrolisiert.

Beispiel 39:

[0076] 

a) In gleicher Weise, wie in Beispiel 4 a) beschrieben, werden 1 g 9α-Chlor,16αmethyl-prednisolon-17-äthylcarbonat mit

1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester,

2) O,8 ml Chlorameisensäureäthylester,

3) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-propylester,

4) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,

5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester,

6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,

7) 0,8 ml Acetylchlorid,

8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,

9) 0,9 ml Buttersäurechlorid,

10) 1 ml Valeriansäurechlorid,

11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und

12) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des Chlorameisensäure-methylesters umgesetzt und aufgearbeitet.

Man erhält jeweils das entsprechende

1) 9α-Chlor,16α-methvl-prednisolon-17-äthylcarbonat-21-methylcarbonat

20 2) -21-äthylcarbonat,

3) -21-n-propylcarbonat,

4) -21-n-butylcarbonat,

5) -21-iso-propylcarbonat,

6) -21-iso-butylcarbonat,

7) -21-acetat,

8) -21-propionat,

9) -21-butyrat,

10) -21-valerat,

11) -21-cyclopropancarbonsäureester,

12) -21-cyclopentylpropionat.

35 b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 g 9α-Chlor,16α-methyl-prednisolon-17-äthylcarbonat mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das 9α-Chlor,- 16α-Methyl-prednisolon-17-äthyl-carbonat-21-methansulfonat.

Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine äquimolare Menge des p-Toluolsulfonsäure- oder des p-Chlorbenzolsulfonsäurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechende 6α-Chlor,16α-methyl-prednisolon-17-äthylcarbonat-21-p-toluolsulfonat bzw. -21-p-chlorbenzolsulfonat.

c) Das für die Reaktion zunächst benötigte 6α-Chlor,16α-methyl- _{15 d}i-äthyl-_orthocarbonat (R_F ≅ 0,6) wird gemäß DBP 1 668 079 aus 6α-Chlor,16α-methyl-prednisolon und Tetra-äthyl-orthocarbonat hergestellt.

Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Beispiel 1 c) beschrieben, zu 6α-Chlor,16α-methyl-prednisolon-17-äthyl- carbonat (R_F =≅ 0,4) hydrolisiert.

Beispiel 40:

[0077] 

a) In gleicher Weise, wie in Beispiel 4 a) beschrieben, werden 1 g 9α-Chlor-prednisolon-17-äthylcarbonat mit

1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester,

2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,

3) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-propylester,

4) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,

5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester,

6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,

35 7) 0,8 ml Acetylchlorid,

8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,

9) 0,9 ml Buttersäurechlorid,

10) 1 ml Valeriansäurechlorid,

11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und

12) 1,3 ml Cyclcpentylpropionsäurechlorid statt des Chlorameisensäure-methylesters umgesetzt und aufgearbeitet.

⁵ Man erhält jeweils das entsprechende

1) 9α-Chlor-prednisolon-17-äthylcarbonat-21-methylcarbonat,

2) -21-äthylcarbonat,

3) -21-n-propylcarbonat,

10 4) -21-n-butylcarbonat,

5) -21-iso-propylcarbonat,

6) -21-iso-butylcarbonat,

₁₅ 7) -21-acetat,

8)-21-propionat,

9) -21-butyrat,

10) -21-valerat,

20 11) -21-cyclopropancarbonsäureester,

12) -21-cyclopentylpropionat.

b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, ²5 werden 3 g 9α-Chlor-prednisolon-17-äthylcarbonat mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das 9α-Chlor-prednisolon-17-äthylcarbonat-21-methansulfonat.

30 Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine äquimolare Menge des p-Toluolsulfonsäure- oder des p-Chlorbenzolsulfonsäurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechende ³⁵ 9α-Chlor-prednisolon-17-äthylcarbonat-21-p-toluolsulfonat bzw. -21-p-chlorbenzolsulfonat.

c) Das für die Reaktion zunächst benötigte 9x-Chlor-prednisolon-di-äthyl-orthocarbonat (R_F ≅0,6) wird gemäß DBP 1 668 079 aus 9α-Chlor-prednisolon und Tetra-äthyl-orthocarbonat hergestellt.

⁵ Anschließerid wird ersteres in gleicher Weise, wie in Beispiel 1 c) beschrieben, zu 9α-Chlor-prednisolon-17-äthyl- carbonat (R_F ≅0,4) hydrolisiert.

Beispiel 41:

[0078] 

10 a) In gleicher Weise, wie in Beispiel 4a) beschrieben, werden 1 g Prednisolon-17-n-propylcarbonat mit

1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester,

15 2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,

3) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-propylester,

4) 0,9 ml Chlorameisensäure-nbutylester,

5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester,

20 6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,

7) 0,8 ml Acetylchlorid,

8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,

25 9) 0,9 ml Buttersäurechlorid,

10) 1 ml Valeriansäurechlorid,

11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und

12) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des 3⁰ Chlorameisensäure-methylesters umgesetzt und aufgearbeitet.

Man erhält jeweils das entsprechende

1) Prednisolon-17-n-propylcarbonat-21-methylcarbonat,

2) -21-äthylcarbonat,

³⁵ 3) -21-n-propylcarbonat,

4) -21-n-butylcarbonat,

5) -21-iso-propylcarbonat,

6) -21-iso-butylcarbonat,

7) -21-acetat,

8) -21-propionat,

9) -21-butyrat,

⁵ 10) -21-valerat,

11) -21-cyclopropancarbonsäureester,

12) -21-cyclopentylpropionat.

10 b) In gleicher Weise, wie in Beispiel.2 f) beschrieben, werden 3 g Prednisolon-17-n-propylcarbonat mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach ₁₅ dem Kristallisieren aus Äther das Prednisolon-17-n-propyl-carbonat-21-methansulfonat.

Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine äquimolare Menge des p-Toluolsulfonsäure- oder des p-Chlorbenzolsulfon-20 säurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechende Prednisolon-17-n-propylcarbonat-21-p-toluolsulfonat bzw. -21-p-chlorbenzolsulfonat. 25

c) Das für die Reaktion zunächst benötigte Prednisolon-di-n-propyl-orthocarbonat (R_F ≅ 0,6) wird gemäß DBP 1 668 079 aus Prednisolon und Tetra-n-propyl-orthocarbonat hergestellt. ³⁰ Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Beispiel 1 c) beschrieben, zu Prednisolon-17-n-propyl-carbonat (R_F ≅ 0,4) hydrolisiert.

Beispiel 42: 35

[0079] 

a) In gleicher Weise, wie in Beispiel 4 a) beschrieben, werden 1 g Prednison-17-n-propylcarbonat mit

1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester,

2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,

3) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-propylester,

4) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,

⁵ 5) 1,0 ml Chloramoisensäure-iso-propylester,

, 6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,

7) 0,8 ml Acetylchlorid,

8) 0,8 ml Propionsäürochlorid,

10 9) 0,9 ml Buttersäurechlorid,

10) 1 ml Valeriansäurechlorid,

11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und

₁₅12) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des Chlorameisensäure-methylesters umgesetzt und aufgearbeitet.

Man erhält jeweils das entsprechende

1) Prednison-17-n-proDylcarbonat-21-methylcarbonat

20 2) -21-äthylcarbonat,

3) -21-n-propylcarbonat,

4) -21-n-butylcarbonat,

5) -21-iso-propylcarbonat,

²⁵ ₆) _-21-i_so-_butylcarbonat,

7) -21-acetat,

8) -21-propionat,

9) -21-butyrat,

³⁰ 10) -21-valerat,

11)-21-cyclopropancarbonsäureester,

12) -21-cyclopentylpropionat.

35 b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 g Prednison-17-n-propylcarbonat mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das Prednison-17-n-propyl-carbonat-21-methansulfonat.

Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine äquimolare 5 Menge des p-Toluolsulfonsäure- oder des p-Chlorbenzolsulfonsäurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechende Prednison-17-n-propylcarbonat-21-p-toluolsulfonat bzw. -21-p-chlorbenzolsulfonat. 10

c) Das für die Reaktion zunächst benötigte Prednison-di-n-propylorthocarbonat (R_F ≅ 0,6) wird gemäß DBP 1 668 079 aus Prednison und Tetra-n-propyl-orthocarbonat hergestellt. 15 Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Beispiel 1 c) beschrieben, zu Prednison-17-n-propyl-carbonat (R_F ≅ 0,4) hydrolisiert. 20

Beispiel 43:

[0080] 

a) In gleicher Weise, wie in Beispiel 4 a ) beschrieben, werden 1 g Cortison-17-n-propylcarbonat mit 25

1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester,

2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,

3) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-propylester,

₃₀ 4) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,

5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester,

6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,

7) 0,8 ml Acetylchlorid,

35 8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,

9) 0,9 ml Buttersäurechlorid,

10) 1 ml Valeriansäurechlorid,

11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und

12) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des Chlorameisensäure-methylesters umgesetzt und aufgearbeitet.

Man erhält jeweils das entsprechende

5 1) Cortison-17-n-Dropylcarbonat-21-methylcarbonat,

2) -21-äthylcarbonat,

3) -21-n-propylcarbonat,

4) -21-n-butylcarbonat,

10 ₅) _-21-i_so-propylcarbonat,

6) -21-iso-butylcarbonat,

7) -21-acetat,

₁₅ ⁸) -²1-propionat,

9) -21-butyrat,

10) -21-valerat,

11) -21-cyclopropancarbonsäureester,

₂₀ ¹²) -21-cyclopentylpropionat.

b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 g Cortison-17-n-propylcarbonat mit Methansulfon-25 säurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das Cortison-17-n-propyl-carbonat-21-methansulfonat.

Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine aquimolare 30 Menge des p-Toluolsulfonsäure- oder des p-Chlorbenzolsulfon- säurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechende Cortison-17-n-propylcarbonat-21-p-toluolsulfonat bzw. ₃₅ -21-p-chlorbenzolsulfonat.

c) Das für die Reaktion zunächst benötigte Cortison-di-n-propyl-orthocarbonat (R_F ≅ 0,6) wird gemäß DBP 1 668079 aus Cortison und Tetra_-n-propyl-orthocarbonat hergestellt.

Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Beispiel 1 c) beschrieben, zu Cortison-17-npropyl-carbonat (R_F ≅ 0,4) ⁵ hydrolisiert.

Beispiel 44:

[0081] 

a) In gleicher Weise, wie in Beispiel 4 a) beschrieben, 10 werden 1 g Cortisol-17-n-propylcarbonat mit

1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester,

2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,

15 3) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-propylester,

4) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,

5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester,

6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,

20. 7) 0,8 ml Acetylchlorid,

8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,

9) 0,9 ml Buttersäurechlorid,

10) 1 ml Valeriansäurechlorid,

²⁵ ₁₁) ₁ ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und

12) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des Chlorameisensäure-methylesters umgesetzt und aufgearbeitet.

Man erhält jeweils das entsprechende

30 1) Cortisol-17-n-propylcarbonat-21-methylearbonat.

2) -21-äthylcarbonat,

3) -21-n-propylcarbonat,

₃₅ 4) -21-n-butylcarbonat,

5) -21-iso-propylcarbonat,

6) -21-iso-butylcarbonat,

7) -21-acetat,

8) -21-propionat,

₉) -21-butyrat,

10) -21-valerat, 511) -21-cyclopropancarbonsäureester,

12) -21-cyclopentylpropionat.

b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 g Cortisol-17-n-propylcarbonat mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das Cortisol-17-n-propyl-carbonat-21-methansulfonat.

Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine äquimolare Menge des p-Toluolsulfonsäure- oder des p-Chlorbenzalsulfonsäurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechende ^2CCortisol-17-n-propylcarbonat-21-p-toluolsulfonat bzw. -21-p-chlorbenzolsulfonat.

c) Das für die Reaktion zunächst benötigte Cortisol-di-n-propyl-25 orthocarbonat (R_F ≅ 0,6) wird gemäß DBP 1 668 079 aus Cortisol und Tetra-n-propyl-orthocarbonat hergestellt. Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Beispiel 30 1 c) beschrieben, zu Cortisol-17-n-propyl-carbonat (R_F ≅ 0,4) hydrolisiert.

Beispiel 45:

[0082] 

a) In gleicher Weise, wie in Beispiel 4 a) beschrieben, ³⁵ werden 1 g_'Beclomethason-17-n-propylcarbonat mit

1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester,

2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,

3) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-propylester,

4) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,

5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester,

6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,

5 7) 0,8 ml Acetylchlorid,

8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,.

9) 0,9 ml Buttersäurechlorid,

10) 1 ml Valeriansäurechlorid,

¹⁰ ₁₁) _{1 ml C}y_cloprop_ancarbonsäurechlorid und

12) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des Chlorameisensäure-methylesters umgesetzt und aufgearbeitet.

₁₅ Man erhält jeweils das entsprechende

1) Belomethason-17-n-propylcarbonat-21-methylcarbonat,

2) -21-äthylcarbonat,

3) -21-n-propylcarbonat,

20 4) -21-n-butylcarbonat,

5) -21-iso-propylcarbonat,

6) -21-iso-butylcarbonat,

7) -21-acetat,

²⁵ 8) -21-propionat,

9) -21-butyrat,

10) -21-valerat,

11) -21-cyclopropancarbonsäureester,

3⁰ ₁2) -21-cyclopentylpropionat.

b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 g Beclomethason-17-n-prapylcarbonat mit Methan-35 sulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das Heclomethason-17-n-propylcarbonat-21-methansulfonat.

Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine aquimciare Menge des p-Toluolaulfonsäure- oder des p-Chlorbenzolsulfon- säurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechende Beclomethaaon-1?-n-propylcarbonat-21-p-toluolsulfonat bzw. 5-21-p-chlorbenzolsulfonat.

c) Das für die Reaktion zunächst benötigte Beclomethason-di-n-propyl-orthocarbonat (R_F ≅ 0,6) wird gemäß DBP 1 668 079 10 aus Beclomethason und Tetra-n-propyl-orthocarbonat hergestellt.

Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Beispiel 15 1 c) beschrieben, zu Heclomethason-17-n-propyl-carbonat (R_F ≅ 0,4) hydrolisiert.

Beispiel 46:

[0083] 

a) In gleicher Weise, wie in Beispiel 4 a) beschrieben, ²⁰ werden 1 g 6α-Fluordexamethason-17-n-propylcarbonat mit

1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethyleater,

2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,

3) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-propylester,

25 4) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,

5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester,

6) 1,0 ml Chlorameiasnaäure-iso-butylester,

30 7) 0,8 ml Acetylchlorid,

8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,

9) 0,9 ml Buttersäurechlorid,

10) 1 ml Valeriansäurechlorid,

3511) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und

12) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des Chlorameisensäure-methylesters umgesetzt und aufgearbeitet.

Man erhält jeweils das entsprechende

1) 6-Fluordexametha5on-17-n-propylcarbonat-21-methvieArbonat,

2) -21-äthylcarbonat,

3) -21-n-propylcarbonat,

54) -21-n-butylcarbonat,

5) -21-iso-propylcarbonat,

6) -21-iso-butylcarbonat,

7) -21-acetat, .

¹⁰ 8) -21-propionat,

9) -21-butyrat,

10) -21-valerat,

11) -21-cyclopropancarbonsäureester,

15 12) -21-cyclopentylpropionat.

b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, ₂₀ werden 3 g 6α-Fluordexamethason-17-n-propylearbonat mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das 6α-Fluordexa- methason-17-n-propylcarbonat-21-methansulfonat.

²⁵ Wird anstatt des Methanaulfonsäurechlorida eine äquimolare Menge des p-Toluolsulfonsäure- oder des p-Chlorbonzolsulfonsäurechlorids eingesetzt, so erhält man das entaprechende 6α-Fluordexamethason-17-n-propylcarbonat-21-30 p-toluolsulfonat bzw. -21-p-chlorbenzolsulfonat.

c) Das für die Reaktion zunächst benötigte 6α-Fluordexamethason- ₃₅ di-n-propyl-orthocarbonaty R_F ≅ 0,6) wird gemäß DBP 1 668 079 aus 6α-Fluordexamethason und Tetra-n-propyl-orthocarbonat hergestellt.

Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Beispiel 1 c) beschrieben, zu 6α-Fluordexamethason-17-n-propyl- carbonat (R_F ≅ 0,4) hydrolisiert.

Beispiel 47:

[0084] 

a) In gieicher Weise, wie in Beispiel 4 a) beschrieben, werden 1 g Betamethason-17-n-propylcarbonat mit

1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester,

2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,

3) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-prapylester,

4) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,

5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester

6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,

7) 0,8 ml Acetylchlorid,

8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,

9) 0,9 ml Buttersäurechlorid,

10) 1 ml Valeriansäurechlorid,

11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und

12) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des Chlorameisensäure-methylesters umgesetzt und aufgearbeitet.

Man erhält jeweils das entsprechende

1) Betamethason-17-n-lcarbonat-21-methylcarbonat,

2) -21-äthylcarbönat,

3) -21-n-propylcarbonat,

4) -(21-n-butylcarbonat,

5) -21-iso-propylcarbonat,

6) -21-iso-butylcarbonat,

7) -21-acetat,

8) -21-propionat,

9) -21-butyrat,

10) -21-valerat,

11) -21-cyclopropancarbonsäureester

12) -21-cyclopentylpropionat.

⁵ b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 g Betamethason-17-n-propylcarbonat mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält ₁₀ nach dem Kristallisieren aus Äther das Betamethason-17-n-propylcarbonat-21-methansulfonat.

Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine aquimolare Menge des p-Toluolsulfonsäure- oder des p-Chlorbenzol-15 sulfonsäurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechende Betamcthason-17-n-propylcarbonat-21-proluolsulfonat bzw. -21-p-chlorbenzolsulfonat.

20 c) Das für die Reaktion zunächst benötigte Betamethason-di-n-propyl-orthocarbonat (R_F ≅ 0,6) wird gemäß DBP 1 668 079 aus Betamethason und Tetra-n-propyl-orthocarbonat herge-25 stellt.

Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Beispiel 1 c) beschrieben, zu Betamethason-17-n-propyl-carbonat (R_F ≅ 0,4) hydrolisiert. 30

Beispiel 48:

[0085] 

a) In gleicher Weise, wie in Beispiel 4 a) beschrieben, werden 1 g 6α-Fluor-prednisolon-17-n-propylcarbonat mit 35

1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester,

2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,

3) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-propylester,

4) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,

5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester,

6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,

7) 0,8 ml Acetylchlorid,

8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,

9) 0,9 ml Buttersäurechlorid,

10) 1 ml Valeriansäurechlorid,

11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und

12) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des Chlorameisensäure-methylesters umgesetzt und aufgearbeitet.

Man erhält jeweils das entsprechende

1) 6α-Fluor-prednisolon-17-n-propylcarbonat-21-methylcarbanat,

2) -21-äthylcarbonat,

3) -21-n-propylcarbonat,

4) -21-n-butylcarbonat,

5) -21-iso-propylcarbonat,

6) -21-iso-butylcarbonat,

7) -21-acetat,

8) -21-propionat,

9) -21-butyrat,

10) -21-valerat,

11) -21-cyclopropancarbonsäureester,

12) -21-cyclopentylpropionat.

b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 g 6α-Fluor-prednisolon-17-n-propylcarbonat mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das 6α-Fluur- prednisolon-17-n-propylcarbonat-21-methansulfonat.

Wird anstatt des Methansulfönsäurechlorids eine aquimolare Menge des p-Toluolsulfonsäure- oder des p-Chlorbenzolsulfant säurechlorids eingesetzt, so erhält man das eritsprechende; 6α-Fluor-prednisolon-17-n-propylcarbonat-21-p-toluolsulfonat bzw. -21-p-chlorbenzolsulfonat.

c) Das für die Reaktion zunächst benötigte 6α-Fluor-prednisolon- ₁₀di-n-propyl-orthocarbonat (R_F ≅ 0,6) wird gemäß DBP 1 668 079 aus 6α-Fluor-prednisolon und Tetra-n-propyl-orthocarbonat hergestellt.

Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Bei- ₁₅ spiel 1 c) beschrieben, zu 6α-Fluor-prednisolan-17-n-propyl-carbonat (R_F ≅ 0,4) hydrolisiert.

Beispiel 49:

[0086] 

a) In gleicher Weise, wie in Beispiel 4 a) beschrieben, ²⁰ werden 1 g 16α- oder ß-Methyl-prednisolon-17-n-prapyl- carbonat mit

1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester,

₂₅ 2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,

3) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-propylester,

4) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,

5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propyleater,

30 6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,

7) 0,8 ml Acetylchlorid,

8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,

9) 0,9 ml Buttersäurechlorid,

³⁵ 10) 1 ml Valeriansäurechlorid,

11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und

-12) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des est Chlorameisensäure-methylesters umgesetzt und aufgearbeitet.

_Man erhält jeweils das entsprechende

1) 16α- oder ß-Methvl-orednisolon-17-n-propylcarbonat-21-methylcarbonat, 5 ₂) -21-äthylcarbonat,

3) -21-n-propylcarbonat,

4) -21-n-butylcarbonat,

5) -21-iso-propylcarbonat.

10 6) -21-iso-butylcarbonat,

7) -21-acetat,

8) -21-propionat,

15 9) -21-butyrat,

10) -21-valerat,

11) -21-cycloprapancarbonsäureester,

12)-21-cyclopentylpropionat.

20 b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 g 16α. oder ß-Methyl-prednisolon-17-n-propyl-carbonat mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufge-25 arbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aua Äther das 16α- oder ß-Methyl-prednisolon-17-n-propylcarbonat-21- methansulfonat.

₃₀ Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine äquimolare Menge des p-Toluolaulfonsäurs- oder des p-Chlorbenzolaulfonsäurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechende 16α- oder ß-Methyl-prednisolon-17-n-propylcarbonat-21-35 p-toluolsulfonat bzw. -21-p-chlorbenzolaultonat.

c) Das für die Reaktion zunächst benötigte 16α- oder β-Methyl- prednisolon-di-n-propyl-orthocarbonat (R_F ≅ 0,6) wird gemäß DBP 1 668 079 aus 16α- oder β-Methyl-prednisolon und Tetra-n-propyl-orthocarbonat hergestellt. Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Beispiel 1 c) beschrieben, zu 16α- oder β-Methyl-prednisolon-17-n-propyl-carbonat (R_F ≅ 0,4) hydrolisiert. 10

Beispiel 50:

[0087] 

a) in gleicher Weise, wie in Beispiel 4 a) beschrieben, werden 1 g 6α, 16α- oder β-Dimethyl-prednisolon-17-n-propyl-15 carbonat mit

1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester,

2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,

₂₀ 3) 0,9 ^ml Chlorameisensäure-n-propylester,

4) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,

5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester,

6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,

25 7) 0,8 ml Acetylchlorid,

8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,

9) 0,9 ml Buttersäurechlorid,

10) 1 ml Valeriansäurechlorid,

30 11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und

12) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des Chlorameisensäure-methylesters umgesetzt und aufgearbeitet.

Man erhält jeweils das entsprechende 35

1) 6α, 16α- oder β-Dimethyl-prednisolon-17-n-prorylcarbonat-21-methylcarbonat,

2) -21-äthylcarbonat,

3) -21-n-propylcarbonat,

4) -21-n-butylcarbonat,

5) -21-iso-propylcarbonat,

6) -21-iso-butylcarbonat,

7) -21-acetat,

8) -21-propionat,

9) -21-butyrat,

10) -21-valerat,

11) -21-cyclopropancarbonsäureester,

12) -21-cyclopentylpropionat.

b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 g 6α 16α- oder β-Dimethyl-prednisolon-17-n-propyl-carbonat mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das 6α, 16α- oder ß-Dimethyl-prednisolon-17-n-propylcarbonat-21- methansulfonat.

Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine aquimolare Menge des p-Toluolsulfonsäure- oder des p-Chlorbenzolsulfonsäurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechende 6α, 16α- oder β-Dimethyl-prednisolon-17-n-propylcarbonat-21-p-toluolsulfonat bzw. -21-p-chlarbenzolsulfonat.

c) Das für die Reaktion zunächst benötigte 6α, 16α, oder β-Dimethyl-di-n-propyl-orthocarbonat (R_F ≅ 0,6) wird gemäß DBP 1 668 079 aus 6α, 16α- oder β-Dimethyl-prednisolon und Tetra-n-propyl-orthocarbonat hergestellt.

Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Beispiel 1 c) beschrieben, zu 6α, 16α- oder β-Dimethyl-prednisolon 17-n-propyl-carbonat (R_F ≅ 0,4) hydrolisiert.

Beispiel 51:

[0088] 

a) In gleicher Weise, wie in Beispiel 4 a) beschrieben, werden 1 g 9α-Chlor, 16α-methyl-prednisolon-17-n-propyl-5 carbonat mit

1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester,

2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,

10 3) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-propylester,

4) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,

5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester,

6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,

¹⁵ 7) 0,8 ml Acetylchlorid,

8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,

9) 0,9 ml Buttersäurechlorid,

10) 1 ml Valeriansäurechlorid,

20 11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und

12) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des Chlorameisensäure-methylesters umgesetzt und aufgearbeitet.

25 Man erhält jeweils das entsprechende

1) 9α-Chlors, 16α-methyl-prednisolon-17-n-propylcarbonat-21-methylcarbonat

2) -21-äthylcarbonat,

30 3) -21-n-propylcarbonat,

4). -21-n-butylcarbonat,

5) -21-iso-propylcarbonat,

6) -21-iso-butylcarbonat,

35

8) -21-propionat,

9) -21-butyrat,

10) -21-valerat,

11) -21-cyclopropancarbonsäureester,

12) -21-cyclopentylpropionat,

5 b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 g 9α-Chlor, 16α-methyl-prednisolon-17-n-propyl-carbonat mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufge-10 arbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das 9α-Chlor, 16α-Methyl-prednisolon-17-n-propylcarbonat-21- methansulfonat.

Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine äquimolare 15 Menge des p-Toluolsulfonsäure- oder des p-Chlorbenzolsulfonsäurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechende 9α-Chlor, 16α-methyl-prednisolon-17-n-propyl-20 carbonat-21-p-toluolsulfonat bzw. -21-p-chlorbenzolsulfonat.

c) Das für die Reaktion zunächst benötigte 9α-Chlor, 16αmethylprednisolon-di-n-propyl-orthocarbonat (R_F, ≅ 0,6) wird gemäß 25 DBP 1 668 079 aus 9α-Chlor, 16α-methyl-prednisolon und Tetra-n-propyl-orthocarbonat hergestellt.

Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Beispiel 1 c) beschrieben, zu 9α-Chlor, 16α-methyl-prednisolon-30 ₁₇-n-propyl-carbonat (R_F ≅ 0,4) hydrolisiert.

Beispiel 52:

[0089] 

a) In gleicher Weise, wie in Beispiel 4 a) beschrieben, 35 werden 1 g 9α-Chlor-prednisolon-17-n-propylcarbonat mit

1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester,

2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,

3) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-propylester,

4) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,

5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester,

6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,

5 7) 0,8 ml Acetylchlorid,

8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,

9) 0,9 ml Buttersäurechlorid,

10) 1 ml Valeriansäurechlorid,

10 11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und

12) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des Chlorameisensäure-methylesters umgesetzt und aufgearbeitet.

15 Man erhält jeweils das entsprechende

1) 9α-Chlor-prednisolon-17-n-propylcarbonat-21-methylcarbonat

2) -21-äthylcarbonat,

3) -21-n-propylcarbonat, . 20 4) -21-n-butylcarbonat,

5) -21-iso-propylcarbonat,

6) -21-iso-butylcarbonat,

7) -21-acetat,

25 8) -21-propionat,

9) -21-butyrat,

10) -21-valerat,

11) -21-cyclopropancarbonsäureester,

30 12) -21-cyclopentylpropionat.

b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 g 9α-Chlor-predniaolon-17-n-propylcarbonat mit 35 Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das 9α-Chlor-Prednisolon-17-n-propylcarbonat-21-methanaulfonat.

Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine aquimolare Menge des p-Toluolsulfonsäure- oder des p-Chlorbenzolsulfonsäurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechende 9α-Chlor-prednisolon-17-n-Propyl-carbonat-21-p-toluolsulfonat 5 bzw. -21-p-chlorbenzolsulfonat.

c) Das für die Reaktion zunächst benötigte 9α-Chlor-Prednisoiondi-n-propyl-orthocarbonat (R_F ≅ 0,6) wird gemäß DBP 10 1 668 ₀₇₉ aus 9α-Chlor-prednisolon und Tetra-n-propyl-orthocarbonat hergestellt.

Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Bei-15 spiel 1 c) beschrieben, zu 9α-Chlor-prednisolon-17-n-propyl-carbonat (R_F ≅ 0,4) hydrolisiert.

Beispiel 53:

[0090] 

a) In gleicher Weise, wie in Beispiel 4 a) beschrieben, 20 werden 1 g Prednisolon-17-n-butylcarbonat mit

1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester,

2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,

3) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-propylester,

25 4) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,

5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester,

6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,

30 7) 0,8 ml Acetylchlorid,

8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,

9) 0,9 ml Buttersäurechlorid,

10) 1 ml Valeriansäurechlorid, 35 11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und

12) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des Chlorameisensäure-methylesters umgesetzt und sufgearbeitet.

Man erhält jeweils das entsprechende

1) Prednisolon-17-n-butylcarbonat-21-methylcarbonat,

.2) -21-äthylcarbonat,

3) -21-n-propylcarbonat,

5 4) -21-n-butylcarbonat,

5) -21-iso-propylcarbonat,

6) -21-iso-butylcarbonat,

7) -21-acetat,

10 8) -21-propionat,

9) -21-bütyrat,

10) -21-valerat,

15 11) -21-cyclopropancarbonsäureester,

12) -21-cyclopentylpropionat.

b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, 20 werden 3 g Prednisolon-17-n-butylcarbonat mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das Prednisolon-17-n-butyl- carbonat-21-methanaulfonat, 25

Wird anstatt des Methanaulfonsäurechlorids eine aquimolare Menge des p-Toluolaulfonsäure- oder des p-Chlorbenzolsulfonsäurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechende 30 Prednisolon-17-n-butylcarbonat-21-p-toluolsulfonat bzw. -21-p-chlorbenzolsaulfonat.

c) Das für die Reaktion zunächst benötigte Prednisolon-di-35 (n-butyl)-orthocarbonat (R_F = 0,6) wird gemäß DBP 1 668 079 aus Prednisolon und Tetra-n-butyl-orthocarbonat hergestellt. Anschließend wird erstores in gleicher Weise, wie in Beispiel 1 c) beschrieben, zu Prednisolon-17-n-butyl-carbonat (R_F = 0,4) hydrolisiert.

Beispiel 54:

[0091] 

a) In gleicher Weise, wie in Beispiel 4 a) beschrieben, 5 werden 1 g Prednison-17-n-butylcarbonat mit

1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester,

2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,

10 3) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-propylester,

4) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,

5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester

6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,

15 7) 0,8 ml Acetylchlorid,

8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,

9) 0,9 ml Buttersäurechlorid,

10) 1 ml Valeriansäurechlorid,

20 11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und

12) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des Chlorameisensäure-methylesters umgesetzt und aufgearbeitet.

25 Man erhält jeweils das entsprechende

1) Prednison-17-n-butylcarbonat-21-methylcarbonat,

2) -21-äthylcarbonat,

3) -21-n-prbpylcarbonat,

30 4) -21-n-butylcarbonat,

5) -21-iso-propylcarbonat,

6) -21-iso-butyocarbonat,

7) -21-äcetat,

35 8) -21-propionat,

9) -21-butyrat.

10) -21-valerat,

11) -21-cyclopropancarbonsäureester,

12) -21-cyclopentylpropionat.

5 b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 g Prednison-17-n-butylcarbonat mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach 10 dem Kristallisieren aus Äther das Prednison-17-n-butyl- carbonat-21-methansulfonat.

Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine aquimolare Menge des p-Toluolsulfonsäure- oder des p-Chlorbenzol-15 sulfonsäurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechende Prednison-17-n-butylcarbonat-21-p-toluolsulfonat bzw. -21-p-chlorbenzolsulfonat.

20 c) Das für die Reaktion zunächst benötigte Prednison-di-(n-butyl)-orthocarbonat (R_F = 0,6) wird gemäß DBP 1 668 079 . aus Prednison und Tetra-n-butyl-orthocarbonat hergestellt. 25 Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Beispiel 1 c) beschrieben, zu Prednison-17-n-butyl-carbonat (R_F = 0,4) hydrolisiert. 30

Beispiel 55:

[0092] 

a) In gleicher Weise, wie in Beispiel 4 a) beschrieben, werden 1 ^g Cortison-17-n-butylcarbonat mit 35

1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester,

2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,

3) 0,9 ml Chlorameisensäure -n-propylester,

4) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,

5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester,

6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,

7) 0,8 ml Acetylchlorid, 5 8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,

9) 0,9 ml Buttersäurechlorid, .

10) 1 ml Valeriansäurechlorid,

11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und

10 12) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des Chlorameisensäure-methylesters umgesetzt und aufgearbeitet.

Man erhält jeweils das entsprechende

15 1) Cortison-17-n-butylcarbonat-21-methylcarbonat,

2) -21-äthylcarbonat,

3) -21-n-propylcarbonat,

4) -21-n-butylcarbonat,

20. 5) -21-iso-propylcarbonat,

6) -21-iso-butylcarbonat,

7) -21-acetat,

8) -21-propionat,

²⁵ 9) -21-butyrat,

10) -21-valerat,

11) -21-cyclopropancarbonsäureester,

12) -21-cyclopentylpropionat. 30

b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 g Cortison-17-n-butylcarbonat mit Methansulfon-35 säurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das Cortison-17-n-butyl- carbonat-21-methansulfonat.

Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine aquimolare Menge des p_-Toluolsulfonsäure- oder des p-Chlorbenzolsulfonsäurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechende Cortison-17-n-butylcarbonat-21-p-toluolsulfonat bzw. 5 -21-p-chlorbenzolsulfonat.

c) Das für die Reaktion zunächst benötigte Cortison-di-(n-butyl)-orthocarbonat (R_F = 0,6) wird gemäß DBP 10 1 668 079 aus Cortison und Tetra-n-butyl-orthocarbonat hergestellt.

Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Bei-15 spiel 1 c) beschrieben, zu Cortison-17-n-butyl-carbonat (R_F = 0,4) hydrolisiert.

Beispiel 56:

[0093] 

a) In gleicher Weise, wie in Beispiel 4 a) beschrieben, 20 werden ₁ g Cortisol-17-n-butylcarbonat mit

1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester,

2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,

3) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-propylester,

25 4) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,

5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester,

6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,

30 7) 0,8 ml Acetylchlorid,

8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,

9) 0,9 ml Buttersäurechlorid,

10) 1 ml Valeriansäurechlorid,

³⁵ 11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und

12) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des Chlorameisensäuremethylesters umgesetzt und aufgearbeitet.

Man erhält jeweils das entsprechende

1) Cortisol-17-n-butylcarbonat-21-methylcarbonat,

2) -21-äthylcarbonat,

3) -21-n-propylcarbonat, 5 4) -21-n-butylcarbonat,

5) -21-iso-propylcarbonat,

6) -21-iso-butylcarbonat,

7) -21-acetat,

10 8) -21-propionat,

9) -21-butyrat,

10) -21-valerat,

11) -21-cyclopropancarbonsäureester,

15 12) -21-cyclopentylpropionat.

b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, 20 werden 3 g Cortisol-17-n-butylcarbonat mit Methansulfoisäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das Cortisol-17-n-butylcarbo- nat-21-methansulfonat.

²⁵ Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine aquimolare Menge des p-Toluolsulfonsäure- oder des p-Chlorbenzolsulfonsäurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechende Cortisol-17-n-butylcarbonat-21-p-toluolsulfonat bzw. -21-p-30 chlorbenzolsulfonat.

c) Das für die Reaktion zunächst benötigte Cortisol-di(n-butyl)-35 orthocarbonat (R_F = 0,6) wird gemäß DBP 1 668 079 aus Cortisol und Tetra-n-butyl-orthocarbonat hergestellt.

Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Beispiel 1 c) beschrieben, zu Cortisol-17-n-butyl-carbonat

(R_F = 0,4) hydrolisiert.

Beispiel 57:

[0094] 

a) In gleicher Weise, wie in Beispiel 4 a) beschrieben, 5 werden 1 g Beclomethason-17-n-butylcarbonat mit

1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester,

2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,

10 3) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-propylester,

4) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,

5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propyloster,

6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,

15 7) 0,8 ml Acetylchlorid,

8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,

9) 0,9 ml Buttersäurechlorid,

10) 1 ml Valeriansäurechlorid,

20 11) 1 ml _Cyclopropancarbonsäurechlorid und

12) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des Chlorameisensäure-methylesters umgesetzt und sufgearbeitet.

Man erhält jeweils das entsprechende 25

1) Beclomethason-17-n-butylcarbonat-21-methylcarbonat,

2) -21-äthylcarbonat,

3) -21-n-propylcarbonat,

30 4) -21-n-butylcarbonat,

5) -21-iso-propylcarbonat,

6) -21-iso-butylcarbonat,

7) -21-acetat,

35 8) -21-propionat,

9) -21-butyrat,

10) -21-valerat,

11) -21-cyclopropancarbonsäureester,

12) -21-cyclopentylpropionat.

5 b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 g Beclomethason-17-n-butylcarbonat mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält 10 nach dem Kristallisieren aus Äther das Beclomethason-17-n-butylcarbonat-21-methansulfonat.

Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine aquimolare Menge des p-Toluolsulfonsäure- oder des p-Chlorbenzolsulfon-15 säurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechende Beclomethason-17-n-butylcarbonat-21-p-toluolsulfonat bzw. -21-p-chlorbenzolsulfonat.

20 c) Das für die Reaktion zunächst benötigte Beclomethason-di-(n-butyl)-arthocarbonat (R_F = 0,6) wird gemäß DBP 1 668 079 aus Beclomethason und Tetra-n-butyl-orthocarbonat 25 hergestellt.

Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Beispiel 1 c) beschrieben, zu Beclomethason-17-n-butyl- carbonat (R_F = 0,4) hydrolisiert.

Beispiel 58:

[0095] 

a) In gleicher Weise, wie in Beispiel 4 a) beschrieben, 35 werden 1 g 6α-Fluordexamethason-17-n-butylcarbonat mit

1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester,

2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,

3) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-propylester,

4) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,

5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester,

6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,

⁵ 7) 0,8 ml Acetylchlorid,

8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,

9) 0,9 ml Buttersäurechlorid,

10) 1 ml Valeriansäurechlorid,

10 11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und

12) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des Chlorameisensäure-methylesters umgesetzt und aufgearbeitet.

₁₅ Man erhält jeweils das entsprechende

1) 6α-Fluordexamethason-17-n-butylcarbonat-21-methylcarbonat

2) -21-äthylcarbonat,

3) -21-n-propylcarbonat,

20 4) -21-n-butylcarbonat,

5) -21-iso-propylcarbonat,

6) -21-iso-butylcarbonat,

7) -21-acetat,

25 8) -21-propionat,

9) -21-butyrat,

10) -21-valerat,

11)-21-cyclopropancarbonsäureester,

30 12) -21-cyclopentylpropionat.

b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, 35 werdon 3 ^g 6α-Fluordexamethason-17-n-butylcarbonat mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das 6α-Fluor- dexamethason-17-n-butylcarbonat-21-methansulfonat Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine aquimolare Menge des p-Toluolsulfonsäure- oder des p-Chlorbenzol-5 sulfonsäurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechende 6α-Fluordexamethason-17-n-butylcarbonat-21-p-toluolsulfonat bzw. -21-p-chlorbenzolsulfonat.

10 c) Das für die Reaktion zunächst benötigte 6α-Fluordexamethason- di-(n-butyl)-orthocarbonat (R_F = 0,6) wird gemäß DBP 1 668 079 aus 6α-Fluordexamethason und Tetra-n-butyl-15 orthocarbonat hergestellt.

Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Beispiel 1 c) beschrieben, zu 6a-Fluordexamethason-17-n-butyl- carbonat (R_F = 0,4) hydrolisiert. 20

Beispiel 59:

[0096] 

a) In gleicher Weise, wie in Beispiel 4 a) beschrieben, ₂₅ werden 1 g Betamethason-17-n-butylcarbonat mit

1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester,

2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,

3) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-propylester,

30 4) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,

5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester,

6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,

7) 0,8 ml Acetylchlorid,

35 8) 0,8 m_{l P}ropionsäurechlorid,

-9) 0,9 ml Buttersäurechlorid,

10) ml Valeriansäurechlorid,

11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und

12) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechloridstatt des Chlorameisensäure-methylesters umgesetzt und aufgearbeitet.

Man erhält jeweils das entsprechende

5 1) Betame thason-17-butylcarbonat-21-methylcarbonat,u

2) -21-äthylcarbonat,

3) -21-n-propylcarbonat,

₁₀ 4) -21-n-butylcarbonat,

5) -21-iso-propylcarbonat,

6) -21-iso-butylcarbonat,

7) -21-acetat,

15 8) -21-propionat,

9) -21-butyrat,

10) -21-valerat,

11) -21-cyclopropancarbonsäureester,

20 12) -21-cyclopentylpropionat.

b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 g Betamethason-17-n-butylcarbonat mit Methansulfon-25 säurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das Betamethason-17-n-butylcarbonat-21-methansulfonat.

₃₀ Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine aquimolare Menge des p-Toluolsulfonsäure- oder des p-Chlorbenzolsulfonsäurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechende Betamethason-17-n-butylcarbonat-21-p-toluolsulfonat bzw. 35 -21-p-chlorbenzolsulfonat.

c) Das für die Reaktion zunächst benötigte Betamethason- di-(n-butyl)-orthocarbonat (R_F = 0,6) wird gemäß DBP 1 668 079 aus Betamethason und Tetra-n-butyl-orthocarbonat hergestellt.

Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in 5 Beispiel 1 c) beschrieben, zu Betamethason-17-n-butyl- carbonat (R_F = 0,4) hydrolisiert.

10 Beispiel 60:

[0097] 

a) In gleicher Weise, wie in Beispiel 4a) beschrieben, werden 1 ^g 6α-Fluorprednisolan-17-n-butylcarbonat mit 15

1) 0,8 ml Chlorameisensäuromethylester,

2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,

3) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-propylester,

₂₀ 4) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,

5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester,

6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,

7) 0,8 ml Acetylchlorid,

25 8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,

9) 0,9 ml Buttersäurechlorid,

10) 1 ml Valeriansäurechlorid,

11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und

30 12) ₁,₃ ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des Chlorameisensäure-methylesters umgesetzt und aufgearbeitet.

Man erhält jeweils das entsprechende

35 1) 6α-Fluorprednisolon-17-n-butylcarbonat-21-methylcarbonat,

2) -21-äthylcarbonat,

3) -21-n-propylcarbonat,

4) .·21-n-butylcarbonat,

5) -21-iso-propylcarbonat,

6) -21-iso-butylearbcnat,

7) -21-acetat,

⁵ 8) -₂1-propionat,

9) -21-butyrat,

10) -21-valerat,

11) -21-cyclopropancarbonsäureester,

10 12) -21-cyclopentylpropionat.

b) In gleicher Weise, wie in Beispiel.2 f) beschrieben, werden 3 g 6α-Fluorprednisolon-17-n-butylcarbonat mit 15 Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das 6α-Fluor- prednisolon-17-n-butylcarbonat-21-methansulfonat. 20 Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine aquimolare Menge des p-Toluolsulfonsäure- oder des p-Chlorbenzolsulfonsäurechlorids eingesetzt, so erhält man das ent- sprechende 6α-Fluorprednisolon-17-n-butylcarbonat-21-p-²⁵ toluolsulfonat bzw. -21-p-chlorbenzolsulfonat.

c) Das für die Reaktion zunächst benötigte 6α-Fluorprednisolon- di-(n-butyl)-orthocarbonat (R_F = 0,6) wird gemäß DBP 30 1 668 079 aus 6α-Fluorprednisolon und Tetra-n-butyl-orthocarbonat hergestellt.

Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in 35 Beispisl 1 c) beschrieben, zu 6α-Fluorprednisolon-17-n-butyl-carbonat (R_F = 0,4) hydrolisiert.

Beispiel 61:

[0098] 

a) In gleicher Weise, wie in Beispiel 4 a) beschrieben, werden 1 g 16α- oder B-Methyl-prednisolon-17-n-butylcarbonat 5 mit

1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester,

2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,

3) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-propylester,

4) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,

5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester,

6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,

7) 0,8 ^ml Acetylchlorid,

15 8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,

9) 0,9 ml Buttersäurechlorid,

10) 1 ml Valeriansäurechlorid,

20 11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und

12) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des Chlorameisensäure-methylesters umgesetzt und aufgearbeitet.

Man erhält jeweils das entsprechende

25 1) 16α- oder β-Methyl-prednisolon-17-n-butylcarbonat-21-methylcarbonat,

2) -21-äthylcarbonat,

3) -21-n-propylcarbonait,

30 4) -21-n-butylcarbonat,

5) -21-iso-propylcarbonat,

6) -21-iso-butylcarbonat,

35 7) -21-acetat,

8) -21-propionat,

9) -21-butyrat,

10) -21-valerat,

11) -21-cyclopropancarbonsäureester,

12) -21-cyclopentylpropionat,

5 b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 g 16α- oder ß-Methyl-prednisolon-17-n-butylcarbonat mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. 10 Man erhält nach.dem Kristallisieren aus Äther das l6α- oder ß-Methyl-prednisolon-17-n-butylcarbonat-21-methansulfonat. Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine aquimolare 15 Menge des p-Toluolsulfonsäure oder des p-Chlorbenzolsulfonsäurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechende 16α- oder ß-Methyl-prednisolon-17-n-butylcarbonat-21-p-toluolsulfonat bzw. -21-p-chlorbenzolsulfonat. 20

c) Das für die Reaktion zunächst benötigte 16α- oder ß-Methyl- prednisolon-di-(n-butyl)-orthocarbonat (R_F = 0,6) wird gemäß DBP 1 668 079 aus 16α- oder ß-Methyl-prednisolon und 25 Tetra-n-butyl-orthocarbonat hergestellt.

Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Beispiel 1 c) beschrieben, zu 16α- oder ß-Methyl-prednisolon- ₃₀ 17-n-butyl-carbonat (R_F = 0,4) hydrolisiert.

Beispiel 62:

[0099] 

a) In gleicher Weise, wie in Beispiel 4 a) beschrieben, 35 werden 1 g 6α,16α- oder β-Dimethyl-prednisolon-17-n-butyl- carbonat mit

1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester,

2) 0,8 ml Chlorameisensäureäth^ylester,

3) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-propylester,

4) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,

5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester, 5 6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,

, 7) 0,8 ml Acetylchlorid, .

8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,

9) 0,9 ml Buttersäurechlorid,

10 10) 1 ml Valeriansäurechlorid,

11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und

12) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des Chlorameisensäure-methylesters umgesetzt und aufgearbeitet.

Man erhält jeweils das entsprechende

1) 6α,16α- oder ß-Dimethyl-prednisolon-17-n-butylcarbonat-21-methylcarbonat,

20 2) -21-äthylcarbonat,

3) -21-n-propylcarbonat,

4) -21-n-butylcarbonat,

5) -21-iso-propylcarbonat,

25 6) -21-iso-butylcarbonat,

7) -21-acetat,

8) -21-propionat,

9) -21-butyrat,

30 10) -21-valerat,

11) -21-cycloprapanoarbonsäureester,

12) -21-cyclopentylpropionat.

35 b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 g 6α,16α- oder ß-Dimethyl-prednisolon-17-n-butyl- carbonat mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das 6α,16α- oder ß-Dimethyl-prednisolon-17-n-butylcarbonat-21- methansulfonat.

5 Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine aquimolare Menge des p-Toluolsulfonsäure- oder des p-Chlorbenzolsulfonsäurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechen-10 de 6α,16α- oder ß-Dimethyl-prednisolon-17-n-butylcarbonat-21-p-toluolsulfonat bzw. -21-p-chlorbenzolsulfonat.

c) Das für die Reaktion zunächst benötigte 6α,16α- oder ß- ¹⁵ Dimethyl-prednisolon-di-(n-butyl)-orthocarbonat (R_F = 0,6) wird gemäß DBP 1 668 079 aus 6α,16α- oder ß-Dimethyl-prednisolon und Tetra-n-butyl-orthocarbonat hergestellt. Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Bei-20 spiel 1 c) beschrieben, zu 6α,16α- oder ß-Dimethyl-prednisolon-17-n-butyl-carbonat (R_F = 0,4) hydrolisiert.

25 Beispiel 63:

[0100] 

a) In gleicher Weise, wie in Beispiel 4 a) beschrieben, werden 1 g 9α-Chlor,16α-methyl-prednisolon-17-n-butylcarbonat ³⁰ mit

1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester,

2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,

3) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-propylester, 35

4) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,

5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester,

6) 1,0 ml Chlarameisensäure-iso-butylester,

7) 0,8 ml Acetylchlorid,

8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,

9) 0,9 ml Buttersäurechlorid,

⁵ 10) ₁ ml Valeriansäurechlorid,

11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und

12) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des Chlorameisensäure-methylesters umgesetzt und aufgearbeitet. 10

Man erhält jeweils das entsprechende

1) 9α-Chlor,16α-methyl-prednisalon-17-n-butylcarbonat-21-methylcarbonat,

15 2) -21-äthylcarbonat,

3) -21-n-propylcarbonat,

4) -21-n-butylcarbonat,

5) -21-iso-propylcarbonat,

20 6) -21-iso-butylcarbonat,

7) -21-acetat,

8) -21-propionat,

9) -21-butyrat,

25 10) -21-valerat,

11) -21-cyclopropancarbonsäureester,

12) -21-cyclopentylpropionat.

30 b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 g 9α-Chlor,16α0-methyl-prednisolon-17-n-butyl- carbonat mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und auf-35 gearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das 9α-Chlor,16α-Methyl-Prednisolon-17-n-butyl- carbonat-21-methansulfonat.

Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine aquimolare Menge des p-Toluolsulfonsäure-oder des p-Chlorbenzolsulfonsäurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechende 6α-Chlor,16α-methyl-prednisolon-17-n-butylcarbonat-21-p-5 toluolsulfonat bzw. -21-p-chlorbenzolsulfonat.

c) Das für die Reaktion zunächst benötigte 6α-Chlor,16α-methyl-10 prednisolon-di-(n-butyl)-orthocarbonat (R_F = 0,6) wird gemäß DBP 1 668 079 aus 6α-Chlor,16α-methyl-prednisolon und Tetra-n-butyl-orthocarbonat hergestellt.

Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Bei-15 spiel 1 c) beschrieben, zu 6α-Chlor,16α-Methyl-prednisolon-17-n-butyl-carbonat (R_F = 0,4) hydrolisiert.

Beispiel 64:

[0101] 

a) In gleicher Weise, wie in Beispiel 4 a) beschrieben, 20 werden 1 g 9α-Chlor-prednisolon-17-n-butylcarbonat mit

1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester,

2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,

3) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-propylester,

4) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,

5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester,

6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,

30 7) 0,8 ml Acetylchlorid,

8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,

9) 0,9 ml Buttersäurechlorid,

10) 1 ml Valeriansäurechlorid,

³⁵ 11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und

12) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des Chlorameisensäure-methylesters umgesetzt und aufgearbeitet,

Man erhält jeweils das entsprechende

1) 9αChlor-prednisolon-17-n-butylcarbonat-21-methylcarbonat,

2) -21-äthylcarbonat,

3) -21-n-propylcarbonat,

5 4) -₂₁-n-butylcarbonat,

5) -21-iso-propylcarbonat,

6) -21-iso-butylcarbonat,

₁₀ ⁷) -²1-acetat,

8) -21-propionat,

9) -21-butyrat,

10) -21-valerat,

₁₅ ¹¹) -21-cyclopropancarbonsäureester,

12) -21-cyclopentylpropionat.

b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, 20 werden 3 g 9α-Chlor-prednisolon-17-n-butylcarbonat mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das 9α-Chlor-Prednisolon-17-n-butylcarbonat-21-methansulfonat. 25 Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine aquimolare Menge des p-Toluolsulfonsäure- oder des p-Chlorbenzolsulfonsäurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechende 30 9α-Chlor-prednisolon-17-n-butylcarbonat-21-p-toluolsulfonat bzw. r21-p-chlorbenzqlsulfonat.

c) Das für die Reaktion zunächst benötigte 9α-Chlor-prednisolon 35 di-(n-butyl)-orthocarbonat (R_F = 0,6) wird gemäß DBP ' 1 668 079 aus 9α-Chlor-prednisolon und Tetra-n-butyl-butyl-orthocarbonat hergestellt.

Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Bei- spiel 1 c) beschrieben, zu 9α-Chlor-prednisolon-17-n-butyl- carbonat (R_F = 0,4) hydrolisiert. 5

Beispiel 65:

[0102] 

a) In gleicher Weise, wie in Beispiel 4 a) beschrieben, werden 1 g Prednisolon-17-valerylcarbonat mit

10 1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester,

2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,

3) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-propylester,

15 4) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,

5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester,

6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,

7) 0,8 ml Acetylchlorid,

20 8) 0,8 ml Propionsäurechlorid, .

9) 0,9 ml Buttersäurechlorid,

10) 1 ml Valeriansäurechlorid,

11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und

25 12) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des Chlorameisensäure-methylesters umgesetzt und aufgearbeitet.

Man erhält jeweils das entsprechende

1) Prednisolon-17-valerylcarbonat-21-methylcarbonat

30 2) -21-äthylcarbonat,

3) -21-n-propylcarbonat,

4) -21-n-butylcarbonat, 5) -21-iso-propylcarbonat,

6) -21-iso-butylcarbonat,

7) -27-acetat, -21-acotat,

8) -21-propionat,

9) -21-butyrat,

10) -21-valerat

11) -21-cyclopropancarbonsäureester,

5 12) -21-cyclopentylpropionat.

b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 g Prednisolon-17-valerylcarbonat mit Methansulfon- säurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das Prednisolon-17-valeryl- carbonat-21-methansulfonat.

15 Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine aquimolare Menge des p-Toluolsulfonsäure- oder des p-Chlorbenzolsulfonsäurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechende Prednisolon-17-valerylcarbonat-21-p-toluolsulfonat 20 bzw. -21-p-chlorbenzolsulforiat.

c) Das für die Reaktion zunächst benötigte Prednisolon-di-25 valeryl-orthocarbonat. (R_F ≅ 0,6) wird gemäß DBP 1 668 09 aus Prednisolon und Tetra-valeryl-orthocarbonat bergestllt. Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Beispiel 1 c) beschrieben, zu Prednisolon-17-valeryl-30 carbonat (R_F ≅ 0,4) hydrolisiert.

Beispiel 66:

[0103] 

a) In gleicher Weise, wie in Beispiel 4 a) beschrieben, 35 werden 1 g Prednison-17-valerylcarbonat mit

1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester,

2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,

3) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-propylester,

4) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,

5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester,

6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,

7) 0,8 ml Acetylchlorid,

8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,

9) 0,9 ml Buttersäurechlorid,

10) 1 ml Valeriansäurechlorid,

11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und

12) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des 15 Chlorameisensäure-methylesters umgesetzt und aufgearbeitet.

Man erhält jeweils das entsprechende

1) Prednison-17-valerylcarbonat-21-methylcarbonat,

2) -21-äthylcarbonat,

20 3) -21-n-propylcarbonat,

4) -21-n-butylcarbonat,

5) -21-iso-propylcarbonat,

6) -21-iso-butylcarbonat,

7) _-21-acetat,

8) -21-propionat,

9) -21-butyrat,

10) -21-valerat,

11) -21-cyclopropancarbonsäureester,

12) -21-cyclopentylpropionat.

b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 g Prednison-17-valerylcarbonat mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das Prednison-17-valeryl- carbonat-21-methansulfonat.

Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine aquimolare Menge des p-Toluolsulfonsäure- oder des p-Chlorbenzolsulfonsäurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechende Prednison-17-valerylcarbonat-21-p-toluolsulfonat bzw. -21-p-chlorbenzolsulfonat. 10

c) Das für die Reaktion zunächst benötigte Prednison-di-valeryl-orthocarbonat (R_F ≅ 0,6) wird gemäß DBP 1 668 079 aus Prednison und Tetra-valeryl-orthocarbonat hergestellt. Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Beispiel 1 c) beschrieben, zu Prednison-17-valeryl-carbonat (R_F ≅ 0,4) hydrolisiert. 20

Beispiel 67:

[0104] 

a) In gleicher Weise, wie in Beispiel 4 a) beschrieben, werden 1 g Cortison-17-valerylcarbonat mit

1) 0,8 ml _Chlorameisensäuremethylester,

2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,

3) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-propylester,

4) 0,9 ml Chlorameisenpäure-n-butylester,

5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester,

6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,

7) 0,8 ml Acetylchlorid,

35 8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,

9) 0,9 ml Buttersäurechlorid,

10) 1 ml Valeriansäurechlorid,

11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und

12) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des Chlorameisensäure-methylesters umgesetzt und aufgearbeitet.

Man erhält jeweils das entsprechende

1) Cortison-17-valervlcarbonat-21-methylcarbonat,

2) -21-äthylcarbonat,

3) -21-n-propylcarbonat,

10 4) -21-n-butylcarbonat,

5) -21-iso-propylcarbonat,

6) -21-iso-butylcarbonat,

7) -21-acetat,

15 8) -21-propionat,

9) -21-butyrat,

₁0) -21-valerat,

11) -21-cyclopropancarbonsäureester,

20 12) -21-cyclopentylpropionat.

b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 g Cortison-17-valerylcarbonat mit Methansulfon- säurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das Cortison-17-valeryl- carbonat-21-methansulfonat.

₃₀ Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine aquimolare Menge des p-Toluolsulfonsäure- oder des p-Chlorbenzolsulfonsäurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechende Cortison-17-valeryl-carbonat-21-p-toluolsulfonat bzw. 35 -21-p-chlorbenzolsulfonat.

c) Das für die Reaktion zunächst benötigte Cortison-di-valeryl-orthocarbonat (R_F ≅ 0,6) wird gemäß DBP 1 668 079 aus Cortison und Tetra-valeryl-orthocarbonat hergestellte. Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Beispiel 1 c) beschrieben, zu Cortison-17-valeryl-carbonat (R_F ≅ 0,4) hydrolisiert.

Beispiel 68:

[0105] 

a) In gleicher Weise, wie in Beispiel 4 a) beschrieben, 10 werden 1 g Cortisol-17-valerylcarbonat mit

1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester,

2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,

3) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-propylester,

4) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,

5) 1,0 ml Chlorameisensäure_-iso-propylester,

6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,

7) 0,8 ml Acetylchlorid,

20 8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,

9) 0,9 ml Buttersäurechlorid,

10) 1 ml Valeriansäurechlorid,

₂₅ 11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und

12) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des Chlorameisensäure-methylesters umgesetzt und aufgearbeitet.

Man erhält jeweils das entsprechende

₁) Cortisol-17-valerylcarbonat-21-methylcarbonat,

2) -21-äthylcarbonat,

3) -21-n-propylcarbonat,

4) -21-n-butylcarbonat,

35 ₅) -₂₁-_iso-propy_lcarbonat,

6) -21-iso-butylcarbonat,

7) -21-acetat,

8) -21-propionat,

9) -21-butyrat,

10) -21-valerat,

5 11) -21-cyclopropancarbonsäureester,

12) -21-cyclopentylpropionat.

b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 g Cortisol-17-valerylcarbonat mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das Cortisol-17-valeryl- carbonat-21-methansulfonat.

Wird arstatt des Methansulfonsäurechlorids eine aquimolare Menge des p-Toluolsulfonsäure- oder des p-Chlorbenzolsulfou- säure clorids eingesetzt, so erhält man das entsprechende Cortisol-17-valeryl-carbonat-21-p-toluolsulfonat bzw. -21-p-chlorbenzolsulfonat.

c) Das fur die Reaktion zunächst benötigte Cortisol-di-valeryl- ortho carbonat (R_F ≅ 0,6) wird gemäß DBP 1 668 079 aus Cortisol und Tetra-valeryl-orthocarbonat hergestellt. Anschleßend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Beispiel 1 c) beschrieben, zu Cortisol-17-valeryl-carbonat (R_F ≅ 0.4) hydrolisiert.

Beispiel 5:

[0106] 

a) In glenher Weise, wie in Beispiel 4 a) beschrieben, werden

g Beclomethason-17-valerylcarbonat mit

1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester,

2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,

3) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-propylester,

4) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,

5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester,

6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,

7) 0,8 ml Acetylchlorid,

8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,

9) 0,9 ml Buttersäurechlorid,

10) 1 ml Valeriansäurechlorid,

11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und

12) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des Chlorameisensäuremethylesters umgesetzt und aufgearbeitet.

Man erhält jeweils das entsprechende

1) Beclomethason-17-valerylcarbonat-21-methylcarbonat,

2) -21-äthylcarbonat,

3) -21-n-propylcarbonat,

4) -21-n-butylcarbonat,

5) -21-iso-propylcarbonat,

6) -21-iso-butylcarbonat,

7) -21-acetat,

8) -21-propionat,

9) -21-butyrat,

10) -21-valerat,

11) -21-cyclopropancarbonsäureester,

12) -21-cyclopentylpropionat.

b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 g Beclomethason-17-valerylcarbonat mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das Beclomethason-17-valerylcarbonat-21-methansulfonat.

Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine aquimolare Menge des p-Toluolsulfonsäure- oder des p-Chlorbenzolsulfonsäurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechende Beclomethason-17-valerylcarbonat-21-p-toluolsulfonat bzw. -21-p-chlorbenzolsulfonat.

10 c) Das für die Reaktion zunächst benötigte Beclomethasondi-valeryl-orthocarbonat (R_F ≅ 0,6) wird gemäß DBP 1 668 079 aus Beclomethason und Tetra-valeryl-orthocarbonat her-15 gestellt.

Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Beispiel 1 c) beschrieben, zu Beclomethason-17-valeryl- ₂₀ carbonat (R_F ≅ 0,4) hydrolisiert.

Beispiel 70:

[0107] 

a) In gleicher Weise, wie in Beispiel 4 a) beschrieben, werden 1 g 6α-Fluordexamethason-17-valerylcarbonat mit

1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester,

2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,

3) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-propylester,

4) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,

5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester,

6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,

7) 0,8 ml Acetylchlorid,

8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,

9) 0,9 ml Buttersäurechlorid,

10) 1 ml Valeriansäurechlorid,

11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und

12) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des Chlorameisensäure-methylesters umgesetzt und aufgearbeitet.

Man erhält jeweils das entsprechende

1) 6α-Fluordexamethason-17-valerylcarbonat-21-methylcarbonat,

2) -21-äthylcarbonat,

3) -21-n-propylcarbonat,

4) -21-n-butylcarbonat,

5) -21-iso-propylcarbonat,

6) -21-iso-butylcarbonat,

7) -21-acetat,

8) -21-propionat

9) -21-butyrat,

10) -21-valerat,

11) -21-cyclopropancarbonsäureester,

12) -21-cyclopentylpropionat.

b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 g 6α-Fluordexamethason-17-valerylcarbonat mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das 6α-Fluor- dexamethason-17-valerylcarbonat-21-methansulfonat.

Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine aquimolare Menge des p-Toluolsulfonsäure- oder des p-Chlorbenzolsulfonsäurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechende 6α-Fluordexamethason-17-valerylcarbonat-21-p-toluolsulfonat bzw. -21-p-chlorbenzolsulfonat.

c) Das für die Reaktion zunächst benötigte 6α-Fluordexamethasondi-valeryl-orthocarbonat (R_F ≅ 0,6) wird gemäß DBP 1 668 079 aus 6α-Fluordexamethason und Tetra-valeryl-orthocarbonat hergestellt.

Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Beispiel c) beschrieben, zu 6α-Fluordexamethason-17- valeryl-carbonat (R_F ≅ 0,4) hydrolisiert. 10

Beispiel 71:

[0108] 

a) In gleicher Weise, wie in Beispiel 4 a) beschrieben, werden 1 g Betamethason-17-valerylcarbonat mit 15

1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester,

2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,

3) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-propylester,

4) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester.

5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester,

6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,

7) 0,8 ml Acetylchlorid,

25 8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,

9) 0,9 ml Buttersäurechlorid,

10) 1 ml Valeriansäurechlorid,

11) 1 ml Cyclopropancarbönsäurechlorid und

³⁰ 12) 1,3 m_l Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des Chlorameisensäure-methylesters umgesetzt und aufgearbeitet.

Man erhält jeweils das entsprechende

₃₅ 1) Betamethason-17-valerylcarbonat-21-methylcarbonat,

2) -21-äthylcarbonat,

3) -21-n-propylcarbonat,

4) -21-n-butylcarbonat,

5) -21-iso-propylcarbonat,

6) -21-iso-butylcarbonat,

7) -21-acetat,

8) -21-propionat,

9) -21-butyrat,

10) -21-valerat,

11) -21-cyclopropancarbonsäureester,

12) -21-cyclopentylpropionat.

b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 g Betamethason-17-valeryl-carbonat mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das Betamethason-17- valerylcarbonat-21-methansulfonat.

Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine aquimolare Menge des p-Toluolsulfonsäure- oder des p-Chlorbenzolsulfonsäurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechende Betamethason-17-valerylcarbonat-21-p-toluolsulfonat bzw. -21-p-chlorbenzolsulfonat.

c) Das für die Reaktion zunächst benötigte Betamethason- 30 di-valeryl-orthocarbonat (R_F ≅ 0,6) wird gemäß DBP 1 668 079 aus Betamethason und Tetra-valeryl-orthocarbonat hergestellt. Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Beispiel 1 c) beschrieben, zu Betamethason-17-valeryl- carbonat (R_F ≅ 0,4) hydrolisiert.

Beispiel 72:

[0109] 

a) In gleicher Weise, wie in Beispiel 4 a) beschrieben, werden 1 g 6α-Fluor-prednisolon-17-valerylcarbonat mit

1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester,

⁵ ₂) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,

3) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-propylester,

4) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,

₁₀ 5) ^{1,0 m}l Chlorameisensäure-iso-propylester,

6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,

7) 0,8 ml Acetylchlorid,

8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,

15 9) 0,9 ml Buttersäurechlorid,

10) 1 ml Valeriansäurechlorid,

11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und

12) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des Chlorameisensäure-methylesters umgesetzt und aufgearbeitet.

Man erhält jeweils das entsprechende

1) 6α-Fluor-prednisolon-17-valerylcarbonat-21-methylcarbona

2) -21-äthylcarbonat,

25 3) -21-n-propylcarbonat,

4) -21-n-butylcarbonät,

5) -21-iso-propylcarbonat,

⁶) -21-iso-butylcarbonat,

7) -21-acetat,

8) -21-propionat,

9) -21-butyrat,

₃₅ 1⁰) -21-valerat,

11) -21-cyclopropancarbonsäureester,

12) -21-cyclopentylpropionat.

b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, worden 3 g 6α-Fluor-predniselon-17-valerylcarbonat mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das 6α-Fluor-5 prednisolon-17-valerylcarbonat-21-methansulfonat.

Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine aquimolare Menge des p-Toluolsulfonsäure- oder des p-Chlorbenzolsulfon-10 säurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechende 6α-Fluor-prednisolon-17-valerylcarbonat-21-p-toluolsulfonat bzw. -21-p-chlorbenzolsulfonat.

15 c) Das für die Reaktion zunächst benötigte 6α-Fluor-prednisolon-di-valeryl-orthocarbonat (R_F ≅ 0,6) wird gemäß DBP 1 668 079 aus 6α-Fluor-prednisolon und Tetra-valeryl- ₂₀ orthocarbonat hergestellt.

Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Beispiel 1 c) beschrieben, zu 6α-Fluor-prednisolon-17- ₂₅ ^valeryl-carbonat (R_F ≅ 0,4) hydrolisiert.

Beispiel 73:

[0110] 

a) In gleicher Weise, wie in Beispiel 4 a) beschrieben, werden 1 g 16α- oder ß-Methyl-prednisolon-17-valeryl-30 carbonat mit

1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester,

2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,

3) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-propylester,

4) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,

5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester,

6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,

7) 0,8 ml Acetylchlorid,

8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,

9) 0,9 ml Buttersäurechlorid,

10) 1 ml Valeriansäurechlorid,

11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und

12) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des Chlorameisensäure-methylesters umgesetzt und aufgearbeitet.

Man erhält jeweils das entsprechende

1) 16α- oder β-Methyl-prednisolon-17-valerylcarbonat-21-methylcarbonat,

2) -21-äthylcarbonat,

3) -21-n-propylcarbonat,

4) -21-n-butylcarbonat,

5) -21-iso-propylcarbonat,

6) -21-iso-butylcarbonat,

7) -21-acetat,

8) -21-propionat,

9) -21-butyrat,

10) -21-valerat,

11) -21-cyclopropancarbonsäureester,

12) -21-cyclopentylpropionat.

b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 g 16α- oder ß-Methyl-prednisolon-17-valeryl- carbonat mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das 16α- oder ß-Methyl-prednisolon-17-valerylcarbonat-21-methansulfonat.

Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine aquimolare Menge des p-Toluolsulfonsäure- oder des p-Chlorbenzolsulfonsäurechlorids eingesetzt, so erhält man das ent- sprechende 16α- oder ß-Methyl-prednisolon-17-valeryl- 5 carbonat-21p-toluolsulfonat bzw. -21-p-chlorbenzolsulfonat.

c) Das für die Reaktion zunächst benötigte-16α- oder ß-Methyl-10 prednisolon-di-valeryl-orthocarbonat (R_F ≅ 0,6) wird gemäß DBP 1 668 079 aus 16α- oder ß-Methyl-prednisolon und Tetra-valeryl-orthocarbonat hergestellt.

Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in 15 Beispiel 1 c) beschrieben, zu 16α- oder ß-Methyl-prednisolon-17-valeryl-carbonat (R_F ≅ 0,4 hydrolisiert.

20 Beispiel 74:

[0111] 

a) In gleicher Weise, wie in Beispiel 4 a) beschrieben, werden 1 g 6α, 16α- oder ß-Dimethyl-prednisolon-17-valeryl-25 carbonat mit

1) ml Chlorameisensäuremethylester,

2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,

3) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-propylester,

4) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,

5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester,

6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,

35 7) 0,8 ml Acetylchlorid,

8) 0,8 ml Propiansäurechlorid,

9) 0,9 ml Buttersäurechlorid,

10) 1 ml Valeriansäurechlorid,

11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und

12) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des Chlorameisensäure-methylesters umgesetzt und aufgearbeitet.

Man erhält jeweils das entsprechende

1) 6α 16α- oder ß-Dimethyl-prednisolon-17-valerylcarbonat-21-methylcarbonat,

2) -21-äthylcarbonat,

3) -21-n-propylcarbonat,

4) -21-n-butylcarbonat,

5) -21-iso-propylcarbonat,

6) -21-iso-butylcarbonat,

7) -21-acetat,

8) _-21-propionat,

9) -21-butyrat,

10) -21-valerat,

11) -21-cyclopropancarbonsäureester,

12) -21-cyclopentylpropionat.

b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 g 6α,16α- oder ß-Dimethyl-prednisolon-17-yaleryl- carbonat mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das 6α, 16α- oder ß-Dimethyl-Prednisolon-17-valerylcarbonat-21-methansulfonat.

Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine aquimolare Menge des p-Toluolsulfonsäure-oder des p-Chlorbenzolsulfonsäurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechende 6α,16α- oder ß-Dimethyl-prednisolon-17-valeryl- carbonat-21-p-toluolsulfonat bzw. -21-p-chlorbenzolsulfonat.

c) Das für die Reaktion zunächst benötigte 6α, 16α- oder ß- ⁵ Dimethyl-prednisolon-di-valeryl-orthocarbonat (R_F ≅ 0,6) wird gemäß DBP 1 668 079 aus 6α, 16α- oder ß-Dimethyl-prednisolon und Tetra-valeryl-orthocarbonat hergestellt.

10 Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Beispiel 1 c) beschrieben, zu 6α, 16α- oder ß-Dimethyl-prednisolon-17-valeryl-carbonat (R_F ≅ 0,4) hydrolisiert.

15 Beispiel 75:

[0112] 

a) In gleicher Weise, wie in Beispiel 4 a) beschrieben, werden g 9α-Chlor, 16α-methyl-prednisolon-17-valeryl-20 carbonat mit carbonat mit

1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester,

2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,

₂₅ 3) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-propylester,

4) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,

5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester,

6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,

30 7) 0,8 ml Acetylchlorid,

8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,

9) 0,9 _{ml Bu}tt_ersäurechlorid,

10) 1 ml Valeriansäurechlorid,

35 ₁₁) ₁ ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und

12) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des Chlorameisensäure-methylesters umgesetzt und aufgearbeitet.

Man erhält jeweils das entsprechende.

1) 9α-Chlor, 16α-methyl-prednisolon-17-valerylcarbonat-21-methylcarbonat,

5 2) -21-äthylcarbonat,

3) -21-n-propylcarbonat,

4) -21-n-butylcarbonat,

5) -21-iso-propylcarbonat,

10 6) -21-iso-butylcarbonat,

7) -21-acetat,

8) -21-propionat,

15 9.) -21-butyrat,

10) -21-valerat,

11) -21-cyclopropancarbonsäureester,

12) -21-cyclopentylpropionat,

20 b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 g 9α-Chlor, 16α-methyl-prednisolon-17-valeryl- carbonat mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und auf- ²5 gearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das 9α-Chlor, 16α-Methyl-Prednisolon-17-valeryl- carbonat-21-methansulfonat.

30 Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine aquimolare Menge des p-Toluolsulfonsäure- oder des p-Chlorbenzolsulfonsäurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechende 6α-Chlor, 16α-methyl-prednisolon-17-valeryl-35 carbonat-21-p-toluolsulfonat bzw.-21-p-chlorbenzolsulfonat.

c) Das für die Reaktion zunächst benötigte 6α-Chlor, 16α-methyl- prednisolon-di-valeryl-orthocarbonat (R_F ≅ 0,6 wird gemäß DBP 1 668 079 aus 6α-Chlor, 16α-methyl-prednisoion und Tetra-valeryl-orthocarbonat hergestellt.

5 Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in Beispiel 1 c) beschrieben, zu 6α-Chlor, 16α-methyl-prednisolon-17-valeryl-carbonat (R_F ≅ 0,4) hydrolisiert. 10

Beispiel 76:

[0113] 

a) In gleicher Weise, wie in Beispiel 4 a) beschrieben, 15 werden 1 g 9α-Chlor-prednisolon-17-valerylcarbonat mit

1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester,

2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester,

3) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-propylester,

20 4) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,

5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester,

6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,

7) 0,8 ml Acetylchlorid,

25 8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,

9) 0,9 ml Buttersäurechlorid,

10) 1 ml Valeriansäurechlorid,

30 11) 1 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid und

12) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des Chlorameisensäure-methylesters umgesetzt und aufgearbeitet.

Man erhält jeweils das entsprechende

35 1) 9α-Chlor-prednisolon-17-valerylcarbonat-21-methylcarbori

2) -21-äthylcarbonat,

3) -21-n-propylcarbonat,

4) -21-n-butylcarbonat,

5) -21-iso-propylcarbonat,

6) -21-iso-butylcarbonat,

7) -21-acetat,

8) -₂₁-propionat,

9) -21-butyrat,

10) -21-valerat,

11) -21-cyclopropanearbonsäureester,

10 ₁₂) -21-cyclopentylpropionat.

b) In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 ^g 9α-Chlor-prednisolon-17-valerylcarbonat mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Äther das 9α-Chlor-Prednisolon-17-valerylcarbonat-21-methansulfonat.

20 Wird anstatt des Methansulfonsäurechlorids eine aquimolare Menge des p-Toluolsulfonsäure- oder des p-Chlorbenzolsulfonsäurechlorids eingesetzt, so erhält man das ent-25 sprechende 9α-Chlor-prednisolon-17-valerylcarbonat-21-p-toluolsulfonat bzw. -21-p-chlorbenzolsulfonat.

c) Das für die Reaktion zunächst benötigte 9α-Chlor-predni-30 solon-di-valeryl-orthocerbonat (R_F ≅ 0,6) wird gemäß DBP 1 668 079 aus 9α-Chlor-prednisolon und Tetra-valeryl-orthocarbonat hergestellt.

Anschließend wird ersteres in gleicher Weise, wie in 35 Beispiel 1 c) beschrieben, zu 9α-Chlor-prednisolon-17-valeryl-carbonat (R_F ≅ 0,4) hydrolisiert.

Beispiel 77:

[0114] 6 g 6, 16α-Dimethyl-4,6-pregnadien-11β-17α, 21-triol-3,2-c -2 -phenylpyrazol (= Bimedrazol, diese Abkürzung wird auch im folgenden für diese vollständige Nomeklatur benutzt) werden in 125 g abs. Dioxan gelöst und nacheinander mit 500 mg p-Toluolsulfonsäure und 16,5 ml Tetra- äthylorthocarbonat versetzt. Nach 6 Stunden Rühren bei 20°C fügt man zur Neutralisation'der Säure einige Tropfen Pyridin hinzu, gießt in Wasser ein, wobei ein Öl ausfällt, das über ein Faltenfilter abfiltriert wird. Man nimmt das Öl mit Methylenchlorid auf, wäscht den Extrakt mit Wasser, trocknet und destilliert im Vakuum bis zur Trockne. Man erhält 7,9 g Bimedrazol-17,21-di- äthylcarbonat als Schaum.

_IR (_KBr)_{: 3560}, ₃₄₀₀, ₂₉₈₀, ₂₉₃₀, ₂₈₈₀, ₁₇₂₀, ₁₅₉₅, 1500, 1200, 1130, 103₅, ₇₅₅ em^-1

UV (CH₃OH):λ_max1= 213 m_/u (ε = 20600) λ_max1 = 280 m_/u (ε = 17100)

DC: (Laufmittel: Methylenehlorid/Methanol = 19 : 1,1 entwickelt) R_f = 0,45 (Reaktionsprodukt) R_f = 0,10 (Ausgangsprodukt Bimedrazol)

Beispiel 78:

[0115] a) Eine Lösung von 3 g Bimedrazol-17,21-diäthylorthocar- bonat in 120 ml Eisessig und 0,6 ml Wasser wird 5 Stunden bei 22°C stehen gelassen. Eine DC-Überprüfung ergab, daß nach dieser Zeit eine optimale Menge an dem gewünschten Bimedrazol-17-äthylcarbonat vorhanden war. Man gießt das Reaktionsgemisch in 1,5 ml Wasser ein, das mit Ammoniak-Lösung auf pH = 5 gebracht worden war, wobei ein amorpher Niedersehlag ausfällt. Nach dem Abfiltrieren, Waschen mit Wasser und Trocknen erhält man nach dem Dispergieren 2,8 g amorphes Bimedrazol-17-äthyl-carbonat.

[0116] IR: 3420 - 3500 (breit), 2940, 2880, 1735, 1715, 1595, 1500, 1265, 76₀ cm^-1 DC: R_f = 0,25 UV:λ_max1 = 312 m/u (= 20600) λ_max2 = 280 m₇u (= 17100)

Beispiel 79:

[0117] 

a) In gleicher Weise wie in Beispiel 4 a) beschrieben, werden 1 g Bimedrazol-17-äthylcarbonat mit

1) 0,8 ml Chlorameisensäuremethylester

2) 0,8 ml Chlorameisensäureäthylester

3) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-propylester,

4) 0,9 ml Chlorameisensäure-n-butylester,

5) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-propylester,

6) 1,0 ml Chlorameisensäure-iso-butylester,

7) 0,8 ml Acetylchlorid,

8) 0,8 ml Propionsäurechlorid,

9) 0,9 ml Buttersäurechlorid,

10) 1 ml Valeriansäurechlorid,

11) 1 ml Cyclocarbonsäurechlorid und

12) 1,3 ml Cyclopentylpropionsäurechlorid statt des Chlorameisensäure-methylesters umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält jeweils das entsprechende

1) Bimedrazol-17-äthylcarbonat-21-methylcarbonat,

2) -21-äthylcarbonat,

3) -21-n-propylcarbonat,

4) -21-n-butylcarbonat, .

5) -21-iso-propylcarbonat,

6) -21-iso-butylcarbonat,

7) -21-acetat,

8) -21-propionat,

9) -21-butyrat,

10) -21-valerat,

11) -21-cyclopropanearbonsäureester,

12) -21-cyclopentylpropionat.

b) in gleicher Weise, wie in Beispiel 2 f) beschrieben, werden 3 g Bimedrazol-17-äthylcarbonat mit Methansulfonsäurechlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man er- hält nach dem Kristallisieren aus Äther das Bimedrazol-17-äthylcarbonat-21-methansulfonat.

Wird anstatt des Methansulfonsäurechorids eine äquimolare Menge des p-Toluolsulfonsäure- oder des p-Chlorbenzolsulfonsäurechlorids eingesetzt, so erhält man das entsprechende Bimedrazol-17-äthylcarbonat-21-p-toluolsulfonat bzw. -21-p-chlorbenzolsulfonat.

Beispiel 80:

[0118] In gleicher Weise, wie oben beschrieben, werden aus Bimedrazol-17-n-propylcarbonat (Darstellung: Bimedrazol + Tetra-n-propyl-orthocarbonat statt Tetraäthylorthocarbonat ergibt zunächst das amorphe Bimedrazol-17,21-di-n-propylorthocar- bonat, das dann analog in Eisessig/Wasser selektiv solvolysiert wird) die entsprechenden -21-carbonsäureester, -21-carbonate sowie -21-sulfonsäureester, dargestellt.

Beispiel 81:

[0119] Zu einer Lösung von 1 g Dexamethason-17-äthylcarbonat in 30 ml abs. Tetrahydrofuran und 8 ml abs. Pyridin gibt man bei 20°C 1 ml Chloressigsäureanhydrid. Nach etwa 3 Tagen Rühren bei Raumtemperatur gießt man das Reaktionsgemisch in Kochsalz enthaltendes Wasser ein, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht mit Wasser, trocknet und engt im Vakuum ein. Der erhaltene Schaum liefert nach Umkristallisation aus Aceton/Äther das Dexamethason-17-äthylcarbo- nat-21-chloracetat vom Schmp. 209°C:

IR: 3460, 1730, ₁66₀, ₁6₁₅, ₁6₀₀, ₁₂6₀ cm^-1 MS: M⁺ = 540

[0120] Werden anstelle des Dexamethason-17-äthylcarbonats das Cortisol-, Cortison-, Prednisolon-, Prednison-, 6α-Methylprednisolon-, 6α-Fluor-prednisolon-, Betamethason-, Beclomethason-, 9α-Chlor, 16α-methyl-prednisolon-, 9α-Fluor-dexamethason-17-äthylcarbonat in die Reaktion eingesetzt, so erhält man nach analoger Reatkionsführung und Aufarbeitung die entsprechenden 21-Chloracetate der oben angeführten Corticoid-17-äthylcarbonate.

[0121] Werden anstelle des Dexamethason- und der anderen oben angegebenen Corticoid-17-äthylcarbonate die homologen Corti- coid-17-n-propylöcarbonate in die Reaktion eingesetzt, so erhält man nach analoger Reaktionsführung und Aufarbeitung die entsprechenden Corticoid-17-nipropylcarbonat-21-chloracetate.

Beispiel 82:

[0122] Zu einer Lösung von 2,5 g Dexamethason-17,21-bis-[äthyl- carbonat 7 (hergestellt nach Beispiel 2) in 75 ml Aceton P.A. werden bei 0°C und unter Rühren 2 ml einer CrO₃-Oxy- dationslösung (Herstellung: 13,36 g CrO₃ werden in 30 ml Wasser gelöst; unter Eiskühlung läßt man dazu 11,5 ml konz. Schwefelsäure zutropfen; anschließend füllt man auf 50 ml auf) zugetropft. Nach 1 Stunde Rühren bei 0°C und 1,5 Stunden Rühren bei 20°C gießt man das Reaktionsgemisch in Wasser ein, das eine zur Neutralisation erforderliche Menge Pyridin oder Alkalicarbonat enthält, extrahiert mehrmals mit Methylenchlorid, wäscht mit Wasser, trocknet und engt im Vakuum ein. Der erhaltene Schaum wird aus Aceton/ Diisopropyl-äther umkristallisert und ergibt 2,1 g 11-Dehy- drodexamethason-17,21-bis-[äthylearbonat] vom Schmp. 212°C.

[0123] IR: 1720 - 1735, 1660, 1625, 1280, 1260 cm^-1, keine Bande im Bereich um 3420 cm_-1 (OH) mehr vorhanden MS: M⁺ = 533,5

[0124] Werden anstelle des Dexamethosan-17,21-bis-[äthyl- carbonat] jeweils die in den vorausgegangenen Beispielen dargestellten Corticoid-17-alkylearbonate, die im 11-Stellung eine Hydroxyl- und in 21-Stellung entweder eine Alkylcarbonat- oder Alkylcarbonsäureester- oder Alkyl- bzw. Arylsulfonsäureestergruppe aufweisen, in die eben beschriebene Oxydationsreaktion eingesetzt, so erhält man nach analoger Reaktionsführung und Aufarbeitung die entsprechenden 11-Dehydro-corticoid-17-alkylcarbonat -21-alkylcarbonate, bzw. -21-alkylcarbonsäureester, bzw. -21-alkylsulfonsäureester, bzw. -21-arylsulfonsäureester.

Ansprüche

1. Verbindungen der Formel

worin bedeuten:

A die Gruppierungen

oder, falls in 9,11-Stellung eine Doppelbindung
vorhanden ist, C - H

Y Wasserstoff, Fluor oder Chlor,

Z Wasserstoff, Chlor, Fluor oder eine Methylgruppe,

R¹ Wasserstoff, einen Acylrest der Formel II

worin R⁴ Wasserstoff oder einen geraden oder verzweigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit i - 10 C-Atomen oder einen cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 3 - 8 C-Atomen bedeutet und n für die Zahlen 0 - 4 steht oder R , falls n ≠ 0 ist Halogen oder einen Rest der Formel

darstellt, wobei R' und R" gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder Alkylreste mit 1 - 4 C-Atomen bedeuten oder R' und R" zusammen mit dem Stickstoffston ainen gesättigten Heterozyklus mit 5 - 7 Gliedern darstellen oder R¹ einen Carbonyloxyalkylrest der Formel III

in der n und R⁴ die genannte Bedeutung haben, wobei R⁴ ≠ H ist, wenn n = 0 ist und nur Halogen bedeuten.kann, wenn n = 2 - 4 ist, oder einen aliphatischen oder aromatischen Sulfonsäureester der Formel IV

in der R₅ C₁-C₄-Alkyl, Phenyl, Methylphenyl-, Äthylphenyl, Fluor-, Brom- oder Chlorphenyl bedeuten, R₂ einen verzweigten oder unverzweigten Alkylrest mit 1 bis 8 C-Atomen und

R₃ Wasserstoff, α- oder ß-ständiges Methyl, Fluor oder eine gegebenenfalls durch ein oder zwei Fluoratome substituierte Methylgruppe

und worin in 1,2- und/oder 2,3- und/oder 6,7- und/oder 9,11-Stellung zusätzlich Doppelbindungen vorhanden sein können und worin

ein an den Positionen 2 und 3 des 3-Desoxosteroidgerüstes annelierter Pyrazolring bedeutet, der gegegebenenfalls an einem der beiden N-Atome eine C₁-C₄-Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls halogensubstituierte Phenylgruppe tragen kann.

2. Verfahren zur Herstellung von Corticoid-17-alkylcarbonaten der Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man Corticosteroid-17,21-dialkylorthocarbonate der Formel

in der A, Y, Z,

^R₂ und B₃ die zur Formel I angegebene Bedeutung haben, und worin in 1,2- und/oder 2,3- und/oder 9,11-Stelluing zusätzlich Doppelbindungen vorhanden sein können

zu Steroid-17-monoalkylcarbonaten der Formel III hydrolisiert

und diese dann in 21-Stellung mit Carbonsäurehalogeniden bzw. -anhydriden mit dem Rest

oder mit Halogenameisensäureestern mit dem Rest

oder mit aliphatischen oder aromatischen Sulfonsäurehalogeniden mit dem Rest

wobei R₄ und R₅ die oben angegebenen Bedeutungen haben, zu Steroid-17-alkylcarbonaten der Formel I umsetzt, und falls R₁ ≠ H ist, gegebenenfalls eine OH-Gruppe in 11-Stellung nach üblichen Methoden zur Ketogruppe oxydiert.

3. Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der in Anspruch 1 genannten Formel I, gegebenenfalls mit üblichen pharmazeutischen Trägern und/oder Stabilisatoren, in eine therapeutisch geeignete Darreichungsform bringt.

4. Verwendung einer Verbindung der in Anspruch 1 genannten Formel I bei der Bekämpfung von entzündlichen Dermatosen.