Verfahren zur Herstellung von Furanonen und Zwischenprodukte in diesem Verfahren

Abstract

 Herstellung von Furanonen- die bekannte Geschmackstoffe sind - der Formel I durch die folgenden Reaktionen:

[R (gleich oder verschieden): H, CH₃, C₂H₅ R¹: Alkyl]

Beschreibung

[0001] Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von Furanonen, insbesondere solchen der Formel

worin R Wasserstoff, Methyl oder _Aethyl bedeutet; die Reste R können gleich oder verschieden sein.

[0002] Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel

worin R obige Bedeutung besitzt, der Cyanhydrinspaltung unterwirft.

[0003] Die Cyanhydrinspaltung kann thermisch oder basenkatalysiert durchgeführt werden.

[0004] Im Falle der thermischen Durchführung erhitzt man die Verbindung der Formel II zweckmässigerweise auf Temperaturen von ca. 50 bis 400°C, insbesondere auf ca. 80-250°C.

[0005] Im Falle der basenkatalytischen Cyanhydrinspaltung versetzt man die Verbindung der Formel II,zweckmässigerweise mit katalytischen Mengen, z.B. mit 1/1000-1/10 Aequivalenten, oder aber auch mit grösseren, z.B. molaren Mengen einer Base.

[0006] Die Natur der Base ist nicht kritisch. Als Basen kommen z.B. in Frage: anorganische Basen wie Alkalimetallhydroxyde, z.B. NaOH, Erdalkalimetallhydroxyde, z.B. Ca(OH)₂, Mg(OH)₂, Alkalimetallcarbonate, z.B. Na₂CO₃, K₂CO₃, Alkalimetallbicarbonate wie NaHCO₃, Ammoniak, andere basische Salze wie Na₃ P0₄, K₂HPO₄, Borax, basische Puffersysteme wie z.B. NaHCO₃/Na₂CO₃, K₂H^P0₄/ R₃PO₄, etc., organische Basen wie Amine, z.B. Triäthylamin, Pyridin, Morpholin, etc., Salze organischer Säuren mit starken Basen, wie Natriumacetat, -format, -oxalat, -citrat, -lactat, oder basische Ionentauscher, z.B. Amberlite JRA 400, Dowex 2, etc.

[0007] Die Cyanhydrinspaltung kann in der Gasphase oder in flüssiger Phase durchgeführt werden. Anwesenheit eines Lösungsmittels ist nicht erforderlich, jedoch zweckmässig.

[0008] Als Reaktionstemperaturen kommen insbesondere 50-200°, bevorzugt ca. 100 C in Frage.

[0009] Die Natur des Lösungsmittels ist nicht kritisch, es können polare Lösungsmittel - wie Wasser, Ammoniak, Alkohole, oder apolare Lösungsmittel, wie Toluol, Benzol, Toluol, Aether, Petroläther, etc., zur Verwendung gelangen.

[0010] Bevorzugte Systeme sind basische Ionentauscher in der OH θ - Form / H₂0, oder Salze organischer Säuren, wie Natriumoxalat / H₂O, oder Pyridin/ Toluol bei Reaktionstemperaturen von rund 100°C.

[0011] Die Verbindungen der Formel II sind neu. Sie bilden ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung.

[0012] Die Verbindungen der Formel II können vorteilhaft durch Oxydation von Verbindungen der Formel

worin R obige Bedeutung besitzt,
erhalten werden.

[0013] Als Oxydationsmittel sind insbesondere Alkalimetallcaroate, z.B. KH S0₅ geeignet. Bevorzugt ist "Caroat"® (KHSO mit geringen Mengen KHSO₄ und K₂S0₄). ⁵

[0014] Das Caroat wird zweckmässigerweise in einer Menge von 1 - 2,5 Aeguivalenten, insbesondere 1,1 - 1,5 Aequivalenten, verwendet.

[0015] Die Oxydation wird vorzugsweise in polaren Lösungsmitteln, wie Wasser, Alkoholen, Aceton, Acetonitril, oder Gemischen solcher Lösungsmittel durchgeführt.

[0016] Der pH-Wert des Mediums beträgt zweckmässigerweise ca. 3-11, wie dies durch entsprechende Puffersysteme vom Carbonat-, Phosphat-, Citrat-, Borat-, NH_3/NH₄- oder Oxalattyp in an sich bekannter Weise erzeugt werden kann.

[0017] Die Reaktionstemperatur kann beispielsweise zwischen -10 bis 60°C, bevorzugt zwischen O bis 20°C liegen.

[0018] Die Verbindungen der Formel III sind neu und bilden ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung. Die Verbindungen der Formel III können vorteilhaft durch Umsetzung einer Verbindung der Formel

mit einer Verbindung der Formel

worin R obige Bedeutung besitzt und R nieder-Alkyl darstellt,
erhalten werden.

[0019] Die Umsetzung des substituierten Acrylsäurenitrils IV mit dem Säureester V erfolgt zweckmässigerweise bei erhöhter Temperatur, beispielsweise bei 40 - 100°C, insbesondere bei Temperaturen um 60°C. Die Umsetzung lässt sich auch bei tieferer Temperatur, z.B. bei Zimmertemperatur durchführen. Bei dieser Temperatur wird aber die Bildung von Nebenprodukten beobachtet, welche bei der Aufarbeitung von III wieder entfernt werden müssen, z.B. durch Auswaschen in schwach basischem Milieu.

[0020] Das molare Verhältnis von Verbindung IV zu Verbindung V beträgt vorzugsweise 1:1.

[0021] Man arbeitet zweckmässigerweise in Gegenwart einer Base und in einem Lösungsmittel.

[0022] Als Base werden zweckmässigerweise 1-2 Aequivalente, insbesondere 1-1,3 Aequivalente einer starken Base, z.B. eines Hydrids wie NaH, eines Amids wie KNH₂,

etc. eines Hydroxyds wie NaOH, eines Alkoholats wie NaOC₂H₅,

oder eines Metalls wie Na, K verwendet.

[0023] Als Lösungsmittel kommen insbesondere polare, bevorzugt aprotische Lösungsmittel in Frage.

[0024] Beispiele sind Aether, wie Tetrahydrofuran, Dioxan, Diglyme, Diäthyläther, Diisopropyläther, Nitroverbindungen wie Nitromethan, Nitrobenzol, Nitrile wie Acetonitril, oder Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd, etc. Speziell bevorzugt sind Aether.

[0025] Beispiele von protischen Lösungsmitteln sind Alkohole wie tert. Butylalkohol oder Isopropanol.

[0026] Die Verbindungen der Formel I sind bekannt; sie stellen Geschmackstoffe dar.

Beispiel 1

[0027] a) Zu 24 g (1 Mol) Natriumhydrid in 500 ml Tetrahydrofuran werden 130 g (1.1 Mol) Milchsäureäthylester zugetropft. Zu der graubraunen Lösung werden nun bei Rückflusstemperatur 73,7 g(l.l Mol) Crotonsäurenitril in 60 ml Tetrahydrofuran gegeben und das Gemisch weitere 90 Minuten rückflussiert. Die erkaltete Reaktionslösung wird mit 250 ml 5n HCl versetzt und dreimalmit Aether extrahiert. Die vereinigten Aetherphasen werden dreimal mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei man 133,6 g (96% Ausbeute) 2,5-Dimethyl-4-cyano-tetrahydrofuran-3-on erhält, Sdp. 109-111°C/ 18 Torr. Gaschromatographische Identifizierung (GC) an 3m-Säule, 2% Carbowax auf Chromosorb: bei 200°C werden Retentionszeiten von 2.9 und 3.2 Minuten gemessen (Diastereomerengemisch), n_D²⁰ = 1.450.

[0028] b) In einem Kolben werden 7 g des oben erhaltenen cyclischen Nitrils und 21 g NaHCO₃ in 400 ml Wasser gelöst und bei 10°C mit einer Lösung von 25 g "Caroat" (Degussa) in 80 ml Wasser versetzt und nach 30 Minuten viermal mit je 150 ml Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Na₂S0₄ getrocknet und eingeengt, wobei 4,3 g eines Diastereomerengemisches von 2,5-Dimethyl-4-hydroxy-4-cyano- tetrahydrofuran-3-on (55% Ausbeute) erhalten werden. Sdp. ~ 95°/ Q.04 Torr, n_D²⁰= 1.₄₆₈.

[0029] IR 3400 nm (stark), 3010 nm, 2970 und 2910 nm (Dublett), 2280 nm (schwach), 1790 nm (mittel), 1385 nm (stark), 1110 nm (stark).

[0030] c_l) 5 g des obigen Cyanhydrins und 7.5 g Ionentauscher Dowex 2 (OHθForm) werden während einer Stunde in 30 ml Wasser rückflussiert, darauf wird filtriert. Das Filtrat wird mit Kochsalz gesättigt und viermal mit je 80 ml Essigester extrahiert. Die vereinigten, über Na₂SO₄ getrockneten, organischen Phasen werden eingeengt und ergeben 2 g (50% Ausbeute) eines Oeles, welches beim Stehen auskristallisiert. Durch Dünnschichtchromatographie und NMR wird Identität mit 4-Hydroxy-2,5-dimethyl-3(2H)-furanon nachgewiesen.

[0031] c₂) 1 g des obigen Cyanhydrins und 0,7 g Triäthylamin werden in 10 ml Toluol während 15 Minuten rückflussiert. Nun gibt man 5 g Kieselgel (Merck) zu und filtriert ab. Die eingeengte Lösung ergibt 0.34 g 4-Hydroxy-2,5-dimethyl-3(2H)-furanon.

Beispiel 2

[0032] a) Zu 12 g (0.5 Mol) Natriumhydrid in 500 ml Tetrahydrofuran werden 72.6 g (0.55 Mol) Glykolsäurebutylester getropft. Das entstandene grünbraune Reaktionsgemisch wird unter Rückflusstemperatur mit 36.9 g Crotonsäurenitril in 50 ml Tetrahydrofuran versetzt und 90 Minuten bei Rückflusstemperatur gehalten. Das erkaltete Reaktionsgemisch wird mit NaHC0₃-Lösung auf pH 9 gestellt und dreimal mit Aether gewaschen. Die wässerige Phase wird mit HC1 auf pH 1 angesäuert und mit Aether viermal extrahiert. Die getrockneten und eingeengten Aetherphasen ergeben 29,1 g des 4-Cyano-5-methyl-tetrahydrofuran-3-ons.Sdp 112-116°C/13 Torr, GC (Carbowax, 180°C) ein Peak, IR (Film): 2250 (m)-CN; 1783 (s) C = O.

[0033] b) In einem Kolben werden 3.1 g des oben erhaltenen cyclischen Nitrils, 10,5 g NaHC0₃ und 2 g NaOH in 30 ml Wasser gelöst und bei 15 - 20°C mit einer Lösung von 11 g Caroat (Degussa) in 35 ml Wasser versetzt. Nach 30 Minuten wird fünfmal mit je 35 ml Essigester extrahiert und die vereinigten Essigphasen werden getrocknet und eingeengt. Es werden 2,2 g (63% der Theorie) 4-Cyano-4-hydroxy-5-methyl-tetrahydrofuran-3-on als hellbraunes Oel erhalten; GC: ein Peak. NMR (CDC1₃) zeigt komplexe Multipletts zwischen 3.3 - 4.7 ppm und 1 - 1.8 ppm sowie ein OH-Signal bei 5.7 ppm.

[0034] c) 1.07 g des erhaltenen Cyahydrins und 2.0 g Natriumglukonat werden in 15 ml Wasser während 15 Minuten rückflussiert. Nun wird fünfmal mit Essigester extrahiert, die Essigesterphasen getrocknet und eingeengt, wobei 0.42 g 4-Hydroxy-5-methyl-3(2H)-furanon erhalten werden.Das umkristallisierte Material (Smp. 111-120°C) zeigt folgendes NMR (CDCl₃):7.3 ppm (Singulett 1 H, OH); 4.5-4.65 ppm (Multiplett 3 H, CH₃).

Beispiel 3

[0035] a) 8,7 g (0,2 Mol) Natriumhydrid werden in 100 ml Tetrahydrofuran suspendiert und bei Raumtemperatur während 90 Minuten mit 23,6 g (0,2 Mol) Milchsäureäthylester gerührt. Hierauf werden bei 60°C 9,5 g (0,18 Mol) Acrylnitril zugetropft und das Gemisch wird 90 Minuten rückflussiert. Das Reaktionsgemisch wird auf 200 ml Wasser geworfen, 2 mal mit je 100 ml Aether gewaschen, die wässerige Phase mit 2n Salzsäure auf pH 1 gestellt und 3 mal mit je 150 ml Aether extrahiert. Die getrockneten und eingeengten Aetherphasen ergeben 20,1 g (89%) 4-Cyano-2-methyltetrahydrofuran-3-on, Sdp. 116-118°/14 mm Hg; IR: 2250 (CN), 1780 (C=O); NMR (CDC1₃): 1,37 ppm Dublett (CH₃); 3,4-4,9 ppm Multiplett.

[0036] b) Das oben erhaltene Produkt wird gemäss Beispiel 2b) behandelt. Man erhält in 71%iger Ausbeute 4-Cyano-4-hydroxy-2-methyltetrahydrofuran-3-on als Diastereomerengemisch; IR: 3350 (OH); 2290 schwach (CN),1785 und 1730 (C=N); NMR (CDCl₃): 1,4-1,7 ppm Multiplett (CH₃); 3,7-4,8 ppm Multiplett (3 x O-C-H), 7,1 Singulett (OH).

[0037] c) 3 g des erhaltenen Cyanhydrins werden zusammen mit 2,2 g Natriumacetat in 40 ml Wasser gelöst und während 15 Minuten auf 70°C erhitzt. Darauf wird 5 mal mit je 50 ml Methylenchlorid extrahiert. Die getrockneten und eingeengten Methylenchloridphasen ergeben 150 mg (6%) kristallines 4-Hydroxy-5-methyl-3(2H)-furanon, welches mit jenem in Beispiel 2c) identisch ist.

Beispiel 4

[0038] a) 2,3 g (O,1 Mol) Natrium werden in 50 ml Isopropanol gelöst und unter Kühlung mit 14,5 g (0,11 Mol) 2-Hydroxy- buttersäureäthylester versetzt. Bei Rückflusstemperatur werden 7,4 g (0,11 Mol) Crotonsäurenitril zugetropft und anschliessend noch 90 Minuten rückflussiert. Das Reaktionsgemisch wird auf 100 ml Wasser gegossen und bei pH 11 2 mal mit je 100 ml Methylenchlorid gewaschen. Die wässerige Phase wird mit konzentrierter Salzsäure auf pH 1 gestellt und 5 mal mit je 100 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt und ergeben so 10,2 g (66%) 2-Aethyl-4-cyano-5-methyl-tetrahydrofuran-3-on (Diastereomerengemisch) Sdp. 254°C; IR: 2370 (C=N); 1775 (C=O) ; MS: 153; 138; 125; 68 (100%).

[0039] b) 6 g des erhaltenen Nitrils werden zusammen mit 3,8 g Borax und 3,2 g Natriumhydroxyd in 40 ml Wasser gelöst und portionenweise mit 17 g Caroat versetzt. Nach 30 Minuten wird mit verdünnter Schwefelsäure (1:1) angesäuert und 4 mal mit je 50 ml Essigester extrahiert. Nach Trocknen und Einengen werden 5,5 g (83%) 2-Aethyl-4-cyano-4-hydroxy-5-methyl-tetrahydrofuran-3-on erhalten. _IR: 3350 (OH), 2240 schwach (CN), 1780 und 1720 (C=0);NMR (CDC1₃): 0,8-2,2 ppm Multiplett, 3,5-4,9 ppm Multiplett, 6,2 Singulett (OH).

[0040] c) 5 g des erhaltenen Materials werden in 40 ml Wasser gelöst und mit 2n Schwefelsäure auf pH 1 gestellt. Nach 4stündigem Rückflussieren wird abgekühlt und hierauf 5 mal mit je 50 ml Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridphasen werden über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt und ergeben so 2,6 g (63%) eines Gemisches von 2-Aethyl-4-hydroxy-5-methyl-3(2H)-furanon und 5-Aethyl-4-hydroxy-2-methyl-3(2H)-furanon. MS:142 (100%), 127, 114, 99, 85, 71, 57, 4. IR: 3250 (OH), 1690 (C=₀), 1615 stark (C=C).

Beispiel 5

[0041] a) Werden in Beispiel la) anstelle des Crotonsäurenitrils 89,1 g (1,1 Mol) 2-Pentensäurenitril (hergestellt nach D. Mac Peek et. al.,J. Am. Chem. Soc. 81, 680 [1959]) verwendet, erhält man in 54%iger Ausbeute 5-Aethyl-4-cyano-2-methyl-tetrahydrofuran-3-on.

= 1,4552; IR: 2250 (CN), 1778 (C=0); MS: 153, 125, 96, 82 (100%).

[0042] b) Das erhaltene Nitril wird gemäss Beispiel lb) mit Caroat behandelt und ergibt in 83%iger Ausbeute zähflüssiges 5-Aethyl-4-cyano-4-hydroxy-2-methyltetrahydrofuran-3-on.

= 1,4587; IR: 3400 (OH), 2240 (schwach, CN), 1785 (C=0); MS: 142 (M-HCN), 114, 97, 82, 70 (100%).

[0043] c) Das Cyanhydrin wird gemäss Beispiel lc) behandelt. Man erhält in 84%iger Ausbeute 5-Aethyl-4-hydroxy-2-methyl-3(2H)-furanon.

= 1,5071. Der Ester isomerisiert beim Stehenlassen teilweise (siehe Beispiel 4c)).

Beispiel 6

[0044] a) Wird in Beispiel 3a) der Milchsäureäthylester durch a-Hydroxy-buttersäureäthylester und das Acrylonitril durch 2-Pentensäurenitril (hergestellt nach D. Mac Peek et. al., J. Amer. Chem. Soc. 81, 680 [1959]) ersetzt, so erhält man neben wenig dimerem Pentensäurenitril [welches sich aus der basischen Phase abtrennen lässt] in 50%iger Ausbeute 2,5-Diäthyl-4-cyanotetrahydrofuran-3-on.

= 1,4538; _IR:2250 (CN); 1775 (C=0). NMR (CDC13): 3,5-4,6 M/2 Pr (H2, H5); 3,25 D und 3,08 D / 1 Pr (H4); 1,4-2,1 M / 4 Pr (2 x CH2); 0,8-1,3 M / 6 Pr (2 x CH₃) ; MS: 167 (M⁺), 139, 82 (100%).

[0045] b) Das erhaltene Nitril wird analog Beispiel 2b) oxydiert. Man erhält in 79%iger Ausbeute zähflüssiges 2,5-Diäthyl-4-cyano-4-hydroxytetrahydrofuran-3-on.

= 1,4588; IR: 3300 (OH) 2240 (schwach, CN), 1782 (C=0); MS: 156 (M-HCN), 97, 82, 70 (100%).

[0046] c) Das erhaltene Cyanhydrin wird analog Beispiel 3c) gespalten. Man erhält in 75%iger Ausbeute 2,5-Diäthyl-4-hydroxy-3(2H)-furanon. Sdp. 50-55°C/0,03 mm Hg. Nach Umkristallisation aus Diisopropyläther beträgt der Schmelzpunkt 94-96°C; _IR: 3250 (OH), 1690 (C=0), 1620 (C=C); NMR (CDC1₃): 7,3 ppm S / 1 Pr (OH), 4,37 Tr breit/ 1 Pr (H2), 2,65 Quart / 2 Pr (CH₂ a_l. C5), 1,5-2,2 M / 2 Pr (CH₂ an C2), 0,8-1,4 2 x Tr / 6 Pr (2 x CH₃); MS: 156 (M⁺), 141, 99, 71, 58 (100%).

Beispiel 7

[0047] a) Wird in Beispiel 3a) Milchsäureäthylester durch a-Hydroxybuttersäureäthylester ersetzt, so erhält man in 68%iger Ausbeute 2-Aethyl-4-cyanotetrahydrofuran-3-on.

= 1,4641; IR: 2260 (CN), 1775 (C=O) ; MS: 139 (M⁺), 111 (M-CO), 107, 57, 54 (100%).

[0048] b) Das Nitril wird analog Beispiel 2b) oxydiert. Man erhält in 50%iger Ausbeute 2-Aethyl-4-cyano-4-hydroxytetrahydro- furan-3-on als gelbes Oel.

= 1,4586, IR: 3400 (OH), 2250 (schwach, CN), 1783 (C=O); NMR (CDC1₃): 4,70 ppm D / 1 Pr (H5), 3,9-4,4 M / 2 Pr (H2 und OH), 3,88 D / 1 Pr (H5), 1,5-2,2 M / 2 Pr (CH₂ an C2), 1,05 Tr / 3 Pr (CH₃).

[0049] c) Das erhaltene Cyanhydrin wird analog Beispiel 2c) behandelt. Man erhält in 41%iger Ausbeute 5-Aethyl-4-hydroxy-3(2H)-furanon. Smp. 47-48⁰C (aus Diisopropyläther); IR (CHCl₃) : 3250 (OH), 1710 (C=O), 1620 (C=C); NMR (CDC13): 6,4 ppm S breit / 1 Pr (OH), 4,53 S / 2 Pr (H2), 2,69 Quart / 2 Pr (CH₂ an C5), 1,27 Tr / 3 Pr (CH₃).

Ansprüche

1) Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel

worin R Wasserstoff, Methyl oder Aethyl bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel

worin R obige Bedeutung besitzt,
der Cyanhydrinspaltung unterwirft.

2) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung der Formel II durch Oxydation einer Verbindung der allgemeinen Formel

worin R obige Bedeutung besitzt,
gewinnt.

3) Verfahren nach Anspruch 2), dadurch gekennzeichnet, dass man ein Caroat als Oxydationsmittel verwendet.

4) Verfahren nach Anspruch 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung der Formel III durch Umsetzung einer Verbindung der Formel

mit einer Verbindung der Formel

worin R obige Bedeutung besitzt und R₁ nieder-Alkyl darstellt,
gewinnt.

5) Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung bei erhöhter Temperatur durchführt.

₆) Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass R Methyl darstellt.

7) Verbindungen der allgemeinen Formel

worin R Wasserstoff, Methyl oder Aethyl darstellt.

8) 2,5-Dimethyl-4-cyano-4-hydroxy-tetrahydrofuran-3-on

9) 4-Cyano-4-hydroxy-5-methyl-tetrahydrofuran-3-on

10) 2-Aethyl-4-cyano-4-hydroxy-5-methyl-tetrahydrofuran-3-on

11) 4-Cyano-4-hydroxy-2-methyl-tetrahydrofuran-3-on

12) 5-Aethyl-4-cyano-4-hydroxy-2-methyl-tetrahydrofuran-3-on

13) 2,5-Diäthyl-4-cyano-4-hydroxy-tetrahydrofuran-3-on

14) 2-Aethyl-4-cyano-4-hydroxy-tetrahydrofuran-3-on

15) Verbindungen der Formel

worin R Wasserstoff, Methyl oder Aethyl darstellt.

16) 2,5-Dimethyl-4-cyano-tetrahydrofuran-3-on

17) 4-Cyano-5-methyl-tetrahydrofuran-3-on

18) 2-Aethyl-4-cyano-5-methyl-tetrahydrofuran-3-on

19) 4-Cyano-2-methyl-tetrahydrofuran-3-on

20) 5-Aethyl-4-cyano-2-methyl-tetrahydrofuran-3-on

21) 2,5-Diäthyl-4-cyano-tetrahydrofuran-3-on

22) 2-Aethyl-4-cyano-tetrahydrofuran-3-on