Procédé et appareil de contrôle de l'activité et du titre de médicaments présentés sous des formes galéniques à libération progressive du médicament

Abstract

 La présente invention est relative à un procédé et un appareil de contrôle de l'activité et du titre de médicaments.
Le dispositif du dosage est caractérisé en ce qu'il est constitué par l'association d'un flacon 6 ou analogue destiné à recevoir un échantillon du produit à analyser, équipé d'un bouchon creux 7 dont la base est constituée par un tamis 1 d'ouverture de maille appropriée; d'une fiole à vide 8 dont l'ouverture est de même diamètre que le flacon 6 ou analogue; et des moyens associés à la fiole à vide 8, propres à créer une légère pression dans cette dernière.
Appication au dosage des médicaments présentés sous des formes galéniques à libération progressive.

Description

[0001] La présente invention est relative à un procédé et à un appareil de dosage des principes actifs de médicaments libérés à partir des formes galéniques les contenant,et plus particulièrement à un procédé et à un appareil pour le contrôle de l'activité des constituants actifs de médicaments présentés sous des formes galéniques à libération progressive desdits constituants actifs.

[0002] De très nombreuses formes galéniques dites formes retard ou à action prolongée, ont été mises au point ces dernières années. Elles assurent une action du médicament prolongée dans le temps par la libération progressive et programmée du principe actif. Les microcapsules constituent un exemple de ces formes galéniques retard, dont l'utilisation est de plus en plus répandue. Pour pouvoir bénéficier des avantages que procurent ces formes retard- avantages représentés aussi bien par la prolongation de l'action du médicament que par l'économie substantielle du principe actif que permet cette forme d'administration - , encore faut-il disposer d'une méthode de dosage d'une part simple, pour pouvoir être reproduite facilement et à grande échelle et, d'autre part et surtout, fiable et reproductible, afin de refléter aussi fidèlement que possible le déroulement de la libération du médicament in vivo, c'est-à-dire dans le corps du malade. Car, c'est en effet par la détermination exacte de la cinétique de libération des principes actifs des formes galéniques retard que l'on détermine la dose du médicament à administrer, suivant les formules :

et

dans lesquelles :

^D_t ⁼ dose totale

D_i = dose initiale éventuellement nécessaire pour produire l'effet thérapeutique désiré

D_m = dose de maintenance ou dose retard

K_o = constante d'élimination du médicament

h = le nombre d'heures pendant lequel l'effet thérapeutique doit être réalisé.

[0003] Les méthodes de dosage des principes actifs lie bérés des formes galéniques retard sous lesquelles ils sont présentés, utilisées jusqu'à présent, conformément à l'Art antérieur, sont basées principalement sur l'action du suc gastrique (ou gastro-intestinal) sur les formes retard (principalement les microcapsules) sous lesquelles les mé- _, dicaments sont présentés, tout en assurant l'agitation du mélange, et la filtration des formes retard ainsi traitées, pour séparer le principe actif en suspension ou en solution dans le suc gastrique et le doser périodiquement sous cette forme. Ces opérations d'attaque sous agitation et de filtration sont conduites de manière plus ou moins homogène, plus ou moins brutale et dépendent en fait surtout de la dextérité des manipulateurs eux-mêmes. Aussi ces opérations sont peu reproductibles et assez peu fiables.

[0004] La présente invention a en conséquence pour but de pourvoir à un appareil et à une méthode de dosage des principes actifs libérés progessivement à partir de diverses formes galéniques à action prolongée (comme les microcapsules et les microgranules diversement enrobés, les comprimés à couches multiples, les formes retard à rétention par matrice, les formes résultant de la formation de complexes peu solubles; etc...) qui répondent mieux aux nécessités de la pratique que les appareils et les procédés visant au même but antérieurement connus, notamment en ce qu'ils sont parfaitement reproductibles et totalement fiables, indépendamment de la dextérité du manipulateur, grâce à la mise au point de modalités de filtration permettant d'atteindre une précision de dosage que ne permettaient pas d'atteindre les méthodes de filtration proposées dans le même but, conformément à l'Art antérieur.

[0005] La présenta invention a pour objet un appareil permettant le contrôle de la libération progressive des principes actifs à partir des diverses formes galéniques à action prolongée sous lesquelles ils ont présentés, caractérisé en ce qu'il est constitué par l'association : - d'un flacon ou analogue destiné à recevoir un échantillon du produit à analyser, équipé:- d'un bouchon creux dont la base est constituée par un tamis d'ouverture de maille appropriée ;- d'une fiole à vide dont l'ouverture est de , même diamètre que le flacon ou analogue; - et des moyens associés à la fiole à vide, propres à créer une légère pression dans,cette dernière.

[0006] Suivant un mode de réalisation avantageux de l'appareil objet de la présente invention, le tamis placé au fond du bouchon creux est interchangeable et son ouverture de maille est choisie en fonction du produit à analyser.

[0007] Suivant un mode de réalisation avantageux de l'invention, les moyens propres à créer une légère pression .dans la fiole à vide sont constitués par une poire.

[0008] Suivant un autre mode de réalisation avantageux de l'appareil objet de l'invention, le rapport du volume de la poire au volume de la fiole à vide est compris entre 1:1 et 1:500.

[0009] Suivant une autre disposition avantageuse de l'invention, le flacon ou analogue est fixé sur la fiole à vide au moyen d'un joint d'étanchéité monté sur son col.

[0010] Suivant une autre disposition de l'invention, le flacon ou analogue contenant la matière à analyser est fixé sur la fiole à vide au moyen d'un rodage.

[0011] La présente invention a également pour objet un procédé de contrôle de la libération progressive des principes actifs à partir des formes galéniques sous lesquelles ils sont présentés, caractérisé en ce qu'au cours d'une première étape, la forme galénique à analyser est mise en contact pendant une durée déterminée avec du suc gastrique (ou gastro-intestinal) artificiel, en ce qu'au cours d'une deuxième étape, on munit le flacon ou analogue contenant la forme galénique à contrôler, d'un bouchon creux dont la base contient un tamis de filtration dont l'ouverture de maille est fonction du matériau à analyser, en ce qu'au cours d'un troisième étape du procédé, on adapte le flacon ou analogus, bouchon creux vers le bas, dans l'ouverture d'une fiole à vide associée à des moyens propres à créer une légère pression dans cette dernière, présentant un volume approprié, et en ce qu'au cours d'une quatrième étape du procédé, on pompe rythmiquement et rapidement à l'aide desdits moyens, jusqu'à la vidange complète du liquide contenu dans le flacon.

[0012] Suivant un mode de réalisation avantageux du procédé objet de la présente invention, le rapport volume des moyens de création d'une légère pression dans la fiole à vide/volume de la fiole à vide est choisi en fonction de la taille et de la résistance des particules plus ou moins délitées par le suc, contenues dans le flacon ou analogue.

[0013] En effet, c'est précisément ce rapport de volumes qui détermine la pression et la grosseur de la boule d'air qui provoque la mise en suspension de la poudre des microgranules contenus dans le flacon.

[0014] Suivant un autre mode de réalisation avantageux du procédé objet de la présente invention, les particules solides qui restent dans le flacon sont rincées et refil- trées.

[0015] Après la fin de l'opération de filtration, quand le suc et les eaux de rinçage sont réunis, on procède au dosage du principe actif par les méthodes usuelles. On recommence alors l'opération de délitement avec du suc frais autant de fois qu'on le juge nécessaire. On obtient ainsi une courbe de libération du principe actif en fonction du temps, parfaitement reproductible et indépendante du manipulateur.

[0016] L'invention pourra être mieux comprise à l'aide du complément de description qui va suivre, qui se réfère à un exemple de réalisation du dispositif de.dosage ainsi qu'à un exemple de dosage à l'aide de ce dispositif.

[0017] Il doit être bien entendu, toutefois, que ces différents exemples de réalisation aussi bien du dispositif représenté dans le dessin annexé, que du dosage décrit dans ce qui va suivre, sont donnés uniquement à titre d'illustration de l'objet de l'invention, mais n'en constituent en aucune manière une limitation.

[0018] L'appareil conforme à la présente invention, à l'aide duquel sont réalisées les opérations de dosage des principes actifs libérés progressivement, sera décrit à présent, en se référant au dessin annexé dans lequel :

- les Figures 1 à 3 représentent schématiquement les di- férentes parties constitutives du dispositif conforme à la présente invention.

[0019] La Figure 1 représente un bouchon 7 creux muni d'une collerette 2 et d'une grille filtrante 1. Cette grille est amovible et ses dimensions de maille sont choisies en fonction des dimensions des particules à filtrer. Selon une autre variante de ce mode de réalisation, la grille 1 et le bouchon 7 peuvent former un seul bloc, auquel cas il faudra disposer d'autant de blocs que nécessaire,correspondant aux dimensions des particules à filtrer.

[0020] La Figure 2 représente le flacon (ou analogue) 6 qui reçoit la forme galénique à doser ainsi que le suc gastrique (ou gastro-intestinal) nécessaire pour le délitement. Ce flacon 6 est tout d'abord bouché avec un simple . bouchon 3 et soumis à agitation à l'aide d'un appareil du commerce quelconque (non représenté sur la Figure). L'agitation dure un temps déterminé à l'avance. Au bout de ce temps, on arrête l'agitation, on enlève le bouchon 3 que l'on remplace par le bouchon creux 7 muni du tamis 1. On renverse précautionneusement le flacon 6 et on le fixe à l'aide du joint élastique 4 sur la fiole à vide 8.

[0021] La Figure 3 représente précisément la fiole à vide 8 munie d'une poire 5, et sur laquelle on a adapté, à l'aide du joint élastique 4, le flacon 6 rempli de la suspension à doser. En exerçant une pression sur la poire 5, on crée une légère pression à l'intérieur de la fiole 8. La décharge de cette pression s'effectue par le passage, à travers le tamis 1 et le suc contenu dans le flacon 6, d'une boule d'air qui provoque la mise en suspension de la poudre et des formes galéniques retard,telles que microgranules par exemple, non encore délités. La grosseur de cette boule , d'air dépend du rapport des volumes de la poire 5 et de la fiole 8. En relâchant la poire, on rétablit le volume initial du système, ce qui a pour effet de provoquer le passage du liquide et des microgranules, par exemple, déjà délités, en suspension, à travers le tamis 1. On répète cette opération jusqu'à filtration complète.

[0022] L'on trouvera ci-après un exemple non limitatif de dosage réalisé à l'aide du dispositif conforme à l'invention.

Exemple de dgsage de la vitesse de libération du tétranitrats de enta-érythritol PETN) contenu dans des microgranules :

[0023] On pèse exactement une quantité de microgranules équivalant à environ 230 mg de PETN. On les place dans l'éprouvette 6. On ajoute par dessus 25 ml de liquide gastrique artificiel porté au préalable à 37°C. On ferme hèrmé- tiquement l'éprouvette 6 par un bouchon 3 et on la soumet à agitation sur un appareil rotatif (par exemple de la Marque "DIFFUTEST")"muni d'une chambre thermostatique ajustée à la température de 37° ± 0,5°C et qui contient des bras tournant à la vitesse de 30 tours/minute.

[0024] Au bout d'une heure d'agitation, on enlève l'éprouvette 6 de l'appareil rotatif, on remplace le bouchon 3 par le bouchon 7 muni d'un tamis en nylon 1 (d'ouverture de maille de 0,9 mm) et on l'adapte par l'intermédiaire du joint 4 sur la fiole à vide 8 munie d'une poire 5. On pompe rythmiquement et rapidement avec la poire 5 jusqu'à vidange complète du liquide contenu dans l'éprouvette 6. On lave alors les microgranules se trouvant à l'intérieur de l'éprouvette 6 avec 3 fois 5 ml d'eau distillée et l'on ajoute ces eaux de lavage au premier liquide filtré. On procède ensuite au dosage du PETN libéré (par réaction avec l'acide phénol- disulfonique en présence d'acide acétique et lecture au spectrophotomètre à 408 mp).

[0025] Les microgranules sont alors remis en suspension dans du liquide intestinal, selon le schéma général suivánt :

- lère heure liquide gastrique artificiel : 25 ml pH : 1,5

- 2ème heure liquide intestinal artificiel : 25 ml pH : 4,5

- 3ème heure liquide intestinal artificiel : 25 ml pH : 6,9

- 4ème heure liquide intestinal artificiel 25 ml pH : 6,9

- 5ème heure liquide intestinal artificiel : 25 ml pH : 6,9

- 6ème heure liquide intestinal artificiel : 25 ml pH : 6,9

- 7ème heure liquide intestinal artificiel : 25 ml pH : 7,2

- 8ème heure liquide intestinal artificiel : 25 ml pH : 7,2 en opérant chaque fois comme indiqué pour la première heure. On obtient alors une courbe de libération du PETN en fonction du temps (8 heures en tout), en dosant par colorimétrie le PETN libéré dans chacune des fractions séparées, au bout de chacune des 8 heures successives de rotation.

[0026] Le dosage est réalisé comme suit :
A x 0,7818 x 100 mg de PETN/l g de microgranules = K R x P

A = lecture de l'échantillon au spectrophotomètre à 408 mp

R = lecture du standard à 408 mp

P = poids de la prise d'essai en g.

[0027] Le pourcentage de PETN libéré dans chaque fraction est calculé à l'aide de la formule suivante :

R = mg de PETN libéré au bout de chaque période de rotation

Z = mg de PETN renfermé dans 1 g de microgranules

[0028] Dans l'exemple spécifique de dosage qui précède, qui est donné à titre d'exemple non limitatif, la vitesse de libération du PETN :

- au bout d'une heure,est de 10-40 %

- au bout de 4 heures,est de 50-75 %

- au bout de 8 heures, est supérieure à 75 %

[0029] Il résulte de la description qui précède que, quels que soient les modes de mise en oeuvre, de réalisation et d'application adoptés, l'on obtient un dispositif et un procédé de dosage de la libération progressive des principes actifs contenus dans diverses formes galéniques "retard", qui est simple, fiable et parfaitement reproductible.

[0030] Ainsi que cela ressort de ce qui précède, l'invention ne se limite nullement à ceux de ses modes de mise en oeuvre, de'réalisation et d'application qui viennent d'être décrits de façon plus explicite dans ce qui précède ; elle en embrasse au contraire toutes les variantes qui peuvent venir à l'esprit du technicien en la matière, sans s'écarter du cadre, ni de la portée,de la présente invention.

Revendications

1. Dispositif de dosage de la libération progressive des principes actifs à partir des diverses formes galéniques à action prolongée sous lesquelles ils sont présentés, caractérisé en ce qu'il est constitué par l'association : - d'un flacon ou analogue destiné à recevoir un échantillon du produit à analyser équipé - d'un bouchon creux dont la base est constituée par un tamis d'ouverture de maille appropriée ; - d'une fiole à vide dont l'ouverture est de même diamètre que le flacon ou analogue ; et des moyens associés à la fiole à vide, propres à créer une légère pression dans cette dernière.

2. Dispositif selon la Revendication 1, caractérisé en ce que le tamis placé au fond du bouchon creux est interchangeable et son ouverture de maille est choisie en fonction d'un produit à analyser.

3. Dispositif selon la Revendication 1, caractérisé en ce que le rapport du volume des moyens propres à créer une légère pression dans la fiole à vide au volume de cette dernière, est compris entre 1:1 et 1:500.

4. Dispositif selon la Revendication 1 et la Revendication 3, caractérisé en ce que les moyens propres à créer une légère pression dans la fiole à vide sont constitués par une poire.

5. Dispositif selon la Revendication 1, caractérisé en ce que le flacon ou analogue est fixé sur la fiole à vide au moyen d'un joint d'étanchéité monté sur son col.

6. Dispositif selon la Revendication 1, caractérisé en ce que le flacon ou analogue contenant la matière à analyser est fixé sur la fiole à vide au moyen d'un rodage.

7. Procédé de dosage des principes actifs libérés progressivement à partir des formes galéniques sous lesquelles ils sont présentés, caractérisé en ce qu'au cours d'une première étape, la forme galénique à analyser est mise en contact pendant une durée déterminée avec du suc gastrique (ou gastro-intestinal) artificiel, en ce qu'au cours d'une deuxième étape, on munit le flacon ou analogue contenant la forme galénique à contrôler, d'un bouchon creux dont la base contient un tamis de filtration dont l'ouverture de maille est fonction du matériau à analyser, en ce qu'au cours d'une troisième étape du procédé, on adapte le flacon ou analogue, bouchon creux vers le bas, dans l'ouverture d'une fiole à vide associée à des moyens propres à créer une légère pression dans cette dernière, présentant un volume approprié, et en ce qu'au cours d'une quatrième étape du procédé, on pompe rythmiquement et rapidement à l'aide desdits moyens, jusqu'à la vidange complète du liquide contenu dans le flacon.

8. Procédé selon la Revendication 7, caractérisé en ce que le rapport volume des moyens de création d'une légère pression dans la viole à vide/volume de la fiole à vide, est choisi en fonction de la taille et de la résistance des particules plus ou moins délitées par le suc, contenues dans le flacon ou analogue.

9. Procédé-selon l'une quelconque des Revendications 7 et 8, caractérisé en ce que les particules solides qui restent dans le flacon sont rincées et refil- trées.

Dessins