Lysergsäurederivate und deren pharmazeutische Zubereitungen

Abstract

 Die Erfindung betrifft neue heterocyclische Verbindungen der allgemeinen Formel

in der R₁ Wasserstoff oder die Methylgruppe, die Gruppen -CH₂ oder-CH, R₂ die Gruppierung

in der n = 1 oder 2, R₃ = Cl, Br, J, OH, OR₄, NH₂ oder N0₂ und R₄ = einen geradkettigen oder verzweigten C₁-C₄-Alkylrest bedeuten, sowie sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen.

Beschreibung

[0001] Die Erfindung betrifft neuepharmakologisch wirksame heterocyclische Verbindungen der allgemeinen Formel I

in der

R₁ Wasserstoff oder die Methylgruppe,

x y die Gruppen -CH₂ oder -CH

R₂ die Gruppierung

bedeutet, in der .

n = 1 oder 2,

R₃ = Cl, Br, J,OH, OR₄, NH₂ oder N0₂ und

R₄ = ein geradkettiger oder verzweigter C₁-C₄-Alkylrest ist.

[0002] Bei den erfindungsgemäßen Verbindungen handelt es sich um neue Indolin- und Chinolinderivate der Lysergsäure und Dihydrolysergsäure, die gegebenenfalls in R₁ statt Wasserstoff die Methylgruppe aufweisen können.

[0003] Es ist seit langem bekannt, daß sowohl die natürlich vorkommenden Mutterkornalkaloide als auch die halbsynthetischen Ergotalkaloide ein breites phärmakologisches Wirkungsspektrum haben.

[0004] Die in der Literatur beschriebenen halbsynthetischen Ergotalkaloide weisen eine relativ hohe Toxidität oder eine große Zahl unerwünschter, teils schädlicher Nebenwirkungen auf, was ihre pharmazeutische Verwendung erheblich beschränkt.

[0005] In Beispiel 13 der DE-OS 1 770 227 ist die Herstellung-von d-Lysergsäure-2-amido-1-hydroxy-3-indolylpropan beschrieben, jedoch ist diese Substanz als mit Aminoalkoholen gebildet von den nachfolgend beschriebenen Verbindungen strukturell verschieden. Als pharmakologische Wirkung wird von den in der DE-OS 1 770 227 beschriebenen Substanzen lediglich ganz allgemein eine Antiserotoninwirkung angegeben. Mit den erfindungsgemäßen Verbindungen werden neue wertvolle Arzneimittel zur Verfügung gestellt, die spezifische Wirkungsrichtungen z.B. antidepressive Wirkung, Bradykardia-Wirkung, Inhibition der durch Collagen induzierten Plättchen-Aggregation und eine diuretische Wirkung bei gleichzeitig guter Verträglichkeit aufweisen.

[0006] Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue halbsynthetische Ergotalkaloide zur Verfügung zu stellen, die bei guter Verträglichkeit und geringer Toxidität spezifisch wirksam sind und eine eindeutige therapeutische Wirkung aufweisen.

[0007] Es wurde überraschend gefunden, daß man diesen Anforderungen voll entsprechende neue Derivate der Lysergsäure und der Dihydrolysergsäure erhält, wenn man Lysergsäure, Dihydrolysergsäure oder deren 1-Methylderivate mit N,N'-Carbodiimidazol in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise Dimethylformamid, unter Erwärmen umsetzt und die entstandenen Imidazole mit einem Indolin- oder Chinolinderivat der Formel II

vorzugsweise bei Raumtemperatur zur Reaktion bringt, wobei n, R₃ und R₄ die gleiche Bedeutung wie in Formel I haben, und die neue Substanz nach bekannten Methoden aus dem Reaktionsgemisch isoliert, zur Reinigung aus einem geeigneten Lösungsmittel umkristallisiert oder nach einem bekannten säulenchromatographischen Verfahren in reiner Form gewinnt.

Beispiel 1

[0008] In einem 500 ml Dreihalskolben wird eine Mischung aus 200 ml Dimethylformamid, p.a., 1,35 g (5 mMol) Dihydrolysergsäure, wasserfrei, sowie 2,43 g (15mMol) N,N -Carbodiimidazol gegeben und 90 Min. unter Rühren auf 70° C erwärmt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur und nach Zugabe von 1,7 g (10 mMol) Indolin wird die Lösung 24 h bei Raumtemperatur aufbewahrt.

[0009] Anschließend wird das Lösungsmittel im Wasserstrahlvakuum bei max. 70^P C Sumpftemperatur abdestilliert und zu dem Destillationsrückstand werden 200 ml Wasser, dem 2 ml Essigsäure zugesetzt worden sind, eingerührt. Nach weiteren 12 h Rührzeit wird die wässrige Phase von dem an der Kolbenwand haftenden Rückstand abgegossen. Dann wird der Kolbenrückstand nochmals mit 200 ml 1-proz-Ammoniakwasser 6 h lang durchgerührt und schließlich abgesaugt.

[0010] Das Reaktionsprodukt wird in 20 ml Methanol gelöst, die Lösung mit 1 g Aktivkohle behandelt, filtriert und das Filtrat auf 10 ml eingeengt. Dann wird das Konzentrat bis zur vollständigen Ausfällung mit Wasser versetzt. Sobald die anfangs schmierige Ausfällung kristallin geworden ist, wird sie abgesaugt, mit etwas Wasser nachgewaschen und getrocknet.

[0011] Ausbeute: 1,285 g = 70 % der Theorie

[0012] Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 1 werden die neuen Substanzen der Tabelle 1 hergestellt:

Beispiel 7

Herstellung von Lysergsäureindolid

[0013] In einem 500 ml Dreihalskolben wird eine Mischung aus 200 ml wasserfreiem Dimethylformamid, 1,35 g wasserfreier Lysergsäure sowie 2,43 g N,N'Carbonyldiimidazol 8 h lang unter Ausschluß von Licht gerührt. Dann werden 1,79 g Indolin zugegeben und. das Rühren noch weitere 24 h fortgesetzt. Anschließend wird das Lösungsmittel bei 1 Torr und höchstens 40°C Sumpftemperatur bis auf wenige ml abdestilliert und zu dem Destillationsrückstand werden 200 ml Wasser eingerührt. Nach einer Rührzeit von weiteren 12 h wird das ausgefallene feine Pulver abgesaugt, reichlich mit 2-proz. Ammoniakwasser gewaschen und getrocknet. Dieses Rohprodukt wird zur Reinigung in 30 ml Methanol gelöst, die Lösung mit 1 g Aktivkohle behandelt, filtrierte das Filtrat bis auf 5 ml eingeengt und das Konzentrat mit Wasser (200 ml) bis zur vollständigen Ausfällung versetzt. Bei längerem Stehen wird das anfänglich schmierige Produkt fest. Es wird abgesaugt, mit Wasser nachgewaschen und getrocknet (Vakuum, über ^P₄⁰₁₀)_'

[0014] Ausbeute: 1,1 g (62,6 % d. Theorie) Lysergsäureindolid. C₂₄H₂₁N₃O

[0015] Die Substanz des Beispiels 1 zeigt antidepressive Eigenschaften bei geringer Toxizität. Die Substanz des Beispiels 2 zeigt im Plättchen-Test bei der durch Collagen induzierten Aggregatiön eine deutliche Inhibi-tion bei sehr niedriger Dosierung. Die gleichen Eigenschaften zeigt die Verbindung des Beispiels 4, wobei noch zusätzlich eine deutliche Antihistaminwirkung erkennbar ist.

[0016] Die Verbindung des Beispiels 5 weist eine deutliche Bradykardia-Wirkung und milde diuretische Eigenschaften auf.

[0017] Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 7 sind auch neue Indolin- und Chinolinderivate.der Lysergsäure herzustellen, wobei in der Verfahrensweise darauf zu achten ist, daß die Reaktionen stets unter Ausschluß von Licht und Luftsauerstoff erfolgen.

Ansprüche

1. Heterocyclische Verbindungen der allgemeinen Formel

in der

R₁ Wasserstoff oder die Methylgruppe,

xy die Gruppen -CH₂ oder -CH,

R₂ die Gruppierung

in der

n = 1 oder 2,

R₃ = Cl, Br, J, OH, OR₄, NH₂ oder N0₂ und

R₄ = einen geradkettigen oder verzweigten C₁-C₄-Alkylrest bedeuten.

2. Dihydrolysergsäureindolid, Lysergsäureindolid, Dihydrolysergsäure-(2)-methylindolid, Dihydrolysergsäure-(5)-chlorindolid, Lysergsäure-(5)-chlorindolid, Dihydrolysergsäure-(5)-nitroindolid, Dihydrolysergsäure-tetrahydrochinolid, Lysergsäure-tetrahydrochinolid, Dihydrolysergsäure-6-amino- indolid, Lysergsäure-(6)-aminoindolid.

3. Pharmazeutische Zubereitung enthaltend eine Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 bis 2 zusammen mit üblichen physiologisch verträglichen Hilfs- und Trägerstoffen.