La présente invention concerne de nouveaux dérivés de vinyl-3 céphalosporines de formule générale: et leur préparation.

Dans FR-A-2 137 899 ont été décrites des céphalosporines de formule générale: dans laquelle R peut être isothiazolyle et P représente un groupe organique, notamment alcoxy- carbonylvinyle substitué.

Dans FR―A―2 081 451 ont été décrites des céphalosporines représentées par la formule générale: dans laquelle R₁ représente divers radicaux acyle et R₃ et R₄ représentent des atomes d'hydrogène ou des radicaux aliphatiques ou aromatiques substitués ou non.

Les produits de formule générale (I), dans laquelle n égale 0 ou 1, se présentent sous forme bicyclooctène-2 et/ou -3 lorsque n = 0 (selon la nomenclature des Chemical Abstracts) et sous forme bicyclooctène-2 lorsque n = 1; le symbole R°_1a représente

• a) un radical de formule générale: [dans laquelle R_s est un atome d'hydrogène, un radical alcoyle, vinyle, cyanométhyle, un groupement protecteur d'oxime tel que trityle, tétrahydropyranyle ou méthoxy-2 propyle-2 ou un radical de formule générale: (dans laquelle R^a₅ et R^b₅, qui sont identiques ou différents, sont des atomes d'hydrogène, des radicaux alcoyle ou forment ensemble un radical alcoylène contenant 2 ou 3 atomes de carbone et R^c₅ est un atome d'hydrogène ou un radical protecteur d'acide, par exemple tel que cité ci-après pour R°_2a) et R⁶ est un atome d'hydrogène ou un radical protecteur d'amino tel que t.butoxycarbonyle, trityle, benzyle, dibenzyle, benzyloxycarbonyle, p.nitrobenzyloxycarbonyle, p.méthoxybenzyloxycarbonyle, ou tel qu'un radical (IVc) défini ci-après]
• b) un atome d'hydrogène, ou
• c) un radical benzhydryle, trityle, un radical acyle de formule générale: [dans laquelle R₇ est un radical alcoyle (substitué par un radical phényle ou phénoxy)] un radical de formule générale: [dans laquelle R_a est un radical alcoyle ramifié non substitué ou alcoyle ramifié ou droit portant 1 ou plusieurs substituants [choisis parmi phényle et phényle substitué (par un radical alcoyloxy, nitro ou phényle)], ou vinyle] un radical de formule générale: dans laquelle les symboles Z représentent des radicaux phényle ou -OZ' dans lequel Z' représente un radical alcoyle, trichloro-2,2,2-éthyle, phényle ou benzyle (ces 2 derniers radicaux pouvant être substitués par un atome d'halogène ou un radical alcoyle, alcoyloxy ou nitro), ou bien les symboles Z' des 2 substituants Z forment ensemble un radical alcoylène contenant 2 ou 3 atomes de carbone ou bien R°,_aNH est remplacé par un radical méthylèneamino dans lequel le radical méthylène est substitué par un groupement dialcoylamino ou phényle (lui-même éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux méthoxy ou nitro);

• le symbole R°_2a représente un atome d'hydrogène ou un radical protecteur d'acide tel que méthoxyméthyle, t.butyle, benzhydryle, benzyle, nitrobenzyle ou p.méthoxybenzyle;
• le symbole R° est un radical d'un premier groupe constitué par un radical phényle éventuellement substitué (par un radical alcoyle, trifluorométhyle, dialcoylaminométhyle, alcoyloxy, alcoylthio, dialcoylamino ou par un atome d'halogène tel que le fluor ou le chlore), un radical hétérocyclyle à 5 ou 6 chaînons contenant un seul hétéroatome (tel que pyridyle-2 ou -3, thiényle-2 ou -3 ou furyle-2 ou -3) éventuellement substitué par un radical alcoyle, alcoyloxy ou diméthylaminométhyle, ou bien un radical d'un second groupe constitué par un radical alcoyle contenant 1 à 5 atomes de carbone, benzyle éventuellement substitué (par un atome d'halogène ou un radical alcoyle, alcoyloxy, alcoylthio, dialcoylamino ou trifluorométhyle), un radical méthyle substitué par un hétérocycle aromatique à 5 ou 6 chaînons tel que pyridyle-2 ou -3, thiényle-2 ou -3 ou furyle-2 ou -3, un radical cycloalcoyle contenant 3 à 6 chaînons, ou un radical hétérocyclyle à 5 ou 6 chaînons contenant un atome d'oxygène ou de soufre (dans ce qui suit, un radical du second groupe sera désigné comme "radical ―CH R₉R₁₀"); et
• le symbole R₃ représente un radical de formule générale: dans laquelle R₄ représente un radical alcoyle, trihalogénométhyle (par exemple trifluorométhyle) ou phényle éventuellement substitué par un atome d'halogène ou par un ou plusieurs radicaux alcoyle ou nitro;
• étant entendu que les portions ou radicaux alcoyles cités ci-dessus (ou qui seront cités ci-après) sont (sauf mention spéciale) droits ou ramifiés et contiennent 1 à 4 atomes de carbone.

Dans la formule générale (I) les radicaux R° et R₃ peuvent se trouver en position cis ou trans.

Il est également entendu que les mélanges des isomères bicyclooctène-2 et -3 et/ou cis et trans entrent dans le cadre de la présente invention.

Dans ce qui suit la stéréoisomérie trans sera désignée par E et la stéréoisomérie cis sera désignée par Z.

Par ailleurs, il est entendu que le groupement -OR_s du radical de formule générale (II) peut se trouver dans l'une des positions syn ou anti et que ces isomères et leurs mélanges entrent aussi dans le cadre de la présente invention.

La forme syn peut être représentée par la formule

La forme anti peut être représentée par la formule

Parmi les significations de R°_1a définies ci-dessus en (a) et (c) peuvent être citées notamment:

• méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétyle
• méthoxyimino-2 (t.butoxycarbonylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétyle
• trityloxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétyle
• tétrahydropyranyloxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétyle
• t.butoxycarbonylméthoxyimino-2 (tritylamino-2-thiazolyl-4)-2 acétyle,
• trityle, phénylacétyle
• phénoxyacétyle
• t.butoxycarbonyle
• benzyloxycarbonyle
• p.méthoxybenzyloxycarbonyle
• p.nitrobenzyloxycarbonyle
• diphénylméthoxycarbonyle
• (biphénylyl-4)-2 isopropyloxycarbonyle
• vinyloxycarbonyle
• diméthoxyphosphoryle,
• diéthoxyphosphoryle,
• diphénoxyphosphoryle,
• dibenzyloxyphosphoryle.

Comme exemples de radicaux méthylèneamino on peut citer:

• diméthylaminométhylèneamino
• diméthoxy-3,4 benzylidèneamino, nitro-4 benzylidèneamino.

1) Selon l'invention, les produits de formule générale (I) pour lesquels R°_1a, R°_2a, R₃, R° et n sont définis comme précédemment, à l'exception pour R°_1a de représenter un atome d'hydrogène, peuvent être préparés par action d'une forme activée d'un acide R₄ SO₃H du type:

[R_Q étant défini comme ci-dessus et Hal étant un atome d'halogène] sur une cétone de formule générale [(dans laquelle R°₁ est défini comme R°_1a en a) et c), à l'exception pour R⁶ de représenter un atome d'hydrogène, R°₂ est défini comme R°_2a, R° et n sont définis comme précédemment, et qui se présente sous forme (oxo-2 éthyl)-3 bicyclooctène-2 ou -3 lorsque n = 0 et sous forme (oxo-2 éthyl)-3 bicyclooctène-2 lorsque n = 1] ou sur un mélange de ses isomères, suivie éventuellement de la réduction du sulfoxyde obtenu lorsque n = 1 et éventuellement de l'élimination des radicaux protecteurs de la fonction amine du radical de formule générale (II) et/ou des fonctions acides.

II est entendu que, lorsque R°_1a est un radical de formule générale (II) dans laquelle R_s est un atome d'hydrogène, il est nécessaire que l'oxime soit protégée. La protection et l'élimination s'effectuent selon les méthodes décrites ci-après.

On opère généralement en présence

d'une base tertiaire de formule générale: dans laquelle X₁, Y₁ et Z₁ représentent des radicaux alcoyle ou phényle, ou éventuellement deux d'entre eux forment un cycle avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés (par exemple la triéthylamine ou la diméthylaniline)

• ou d'une pyridine substituée par des radicaux alcoyle ou dialcoylamino (par exemple la di-t.butyl-2,6 méthyl-4-pyridine)
• ou d'un amidure de lithium obtenu par réaction d'un alcoyllithium (par exemple le n.butyllithium) sur une amine secondaire de formule générale: dans laquelle X_z et Y_z représentent des radicaux alcoyle ou phényle, ou éventuellement X_z et Y_z forment un cycle avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés (par exemple la diisopropylamine ou la tétraméthyl-2,2,6,6 pipéridine)
• ou d'un alcoolate de métal alcalin (par exemple le t.butylate de potassium)
• ou d'un hydrure de métal alcalin (par exemple l'hydrure de potassium)
• ou d'un alcoyllithium ou d'un aryllithium (par exemple le n-butyllithium ou le mésityllithium), dans un solvant organique tel qu'un éther (par exemple le dioxanne, le tétrahydrofuranne ou le diméthoxy-1,2 éthane) ou dans un mélange de solvants organiques comprenant un éther (tel que cité ci-dessus) et un solvant tel que l'hexaméthylphosphorotriamide, la N-méthylpyrrolidone ou la diméthyl-1,3 imidazolidinone-2, à une température comprise entre -78°C et la température de reflux du mélange réactionnel, éventuellement sous atmosphère inerte (azote ou argon).

Le cas échéant la réduction du S-oxyde s'effectue selon les méthodes décrites dans DE-A-2 637 176.

L'élimination des radicaux protecteurs d'amine, d'acides et/ou d'oxime s'effectue par toute méthode connue qui n'altère pas le reste de la molécule.

A titre d'exemple:

• pour les groupements protecteurs d'amines:
• lorsqu'il s'agit d'un radical benzyle, dibenzyle ou benzyloxycarbonyle: par hydrogénation catalytique,
• lorsqu'il s'agit d'un radical p.nitrobenzyloxycarbonyle: par réduction, notamment par traitement par le zinc dans l'acide acétique ou par hydrogénolyse,
• lorsque R⁰₁ représente t.butoxycarbonyle, trityle ou p.méthoxybenzyloxycarbonyle: par traitement en milieu acide. De préférence on utilise l'acide trifluoroacétique en opérant à une température comprise entré 0 et 20°C, ou bien on utilise l'acide formique, phosphorique ou polyphosphorique purs ou en présence d'eau à température comprise entre 20 et 60°C, ou encore l'acide paratoluènesulfonique ou méthanesulfonique dans l'acétone ou l'acétonitrile à une température comprise entre 20°C et la température de reflux du mélange réactionnel,
• pour les groupements protecteurs d'acide:
• lorsqu'il s'agit d'un groupement t.butyle, p.méthoxybenzyle ou benzhydryle: par traitement en milieu acide, dans les conditions décrites ci-avant pour l'élimination du radical trityle protecteur d'amino. Dans le cas du radical benzhydryle, on peut opérer en présence d'anisole,
• lorsqu'il s'agit d'un groupement méthoxyméthyle: par traitement en milieu acide dilué,
• lorsqu'il s'agit d'un groupement nitrobenzyle: par réduction (notamment traitement par le zinc dans l'acide acétique ou hydrogénolyse).

Pour les radicaux protecteurs d'oxime:

• lorsqu'il s'agit du radical trityle ou tétrahydropyrannyle: par acidolyse, par exemple par l'acide trifluoracétique, l'acide formique aqueux ou non ou l'acide paratoluênesulfonique,
• lorsqu'il s'agit du radical méthoxy-2 propyle-2: selon la méthode décrite dans BE-A-875 379.

Les produits de formule générale (VII) pour lesquels n = 0 peuvent être obtenus par hydrolyse en milieu acide ou neutre de l'énamine de formule générale: ou un mélange de ses isomères [dans laquelle R₁ est défini comme R°_1a en a) et c) à l'exception pour R^c₅ dans R₅ et pour R₆ de représenter un atome d'hydrogène, R₂ est un radical protecteur tel que défini précédemment pour R°_2a, R° est défini comme précédemment et les symboles R₁₁ et R₁₂, qui sont identiques ou différents, représentent des radicaux alcoyle (éventuellement substitués par un radical alcoyloxy ou dialcoylamino) ou phényle ou forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un hétérocycle saturé à 5 ou 6 chaînons contenant éventuellement un autre hétéroatome choisi parmi l'azote, l'oxygène ou le soufre et éventuellement substitué par un radical alcoyle, et qui se présente sous forme bicyclooctène-2 ou -3, les substituants R° et ―NR₁₁R₁₂ de la chaîne en position -3 pou- vant se trouver respectivement en position cis et trans (ou inversement) du bicyclooctène] puis élimination éventuelle des radicaux protecteurs d'acide R^c₅ et/ou R₂ (pour obtenir un produit pour lequel R°₁ contient un radical carboxy libre et/ou R°₂ est un atome d'hydrogène).

On opère de préférence dans un acide organique (par exemple acide formique, acide acétique) ou minéral (par exemple acide chlorhydrique, acide sulfurique) en présence ou non d'un solvant, en milieu aqueux ou organique, à une température comprise entre -20°C et la température de reflux du mélange réactionnel, puis on traite éventuellement par une base minérale (bicarbonate alcalin) ou organique (amine tertiare ou pyridine).

Lorsque l'on opère en milieu organique, l'hydrolyse est réalisée par addition d'eau au mélange réactionnel.

Lorsque l'on opère en présence d'un solvant, il n'est pas nécessaire que le solvant soit miscible à la phase aqueuse acide. Le contact est alors réalisé par agitation vive.

Parmi les solvants utilisables peuvent être cités les solvants chlorés, l'acétate d'éthyle, le tétrahydrofuranne, l'acétonitrile, le diméthylformamide les alcools.

Il n'est pas absolument nécessaire d'avoir purifié l'intermédiaire de formule générale (IX) pour mettre en oeuvre cette réaction.

Lorsque I'on veut préparer un produit de formule générale (VII) pour lequel R°₂ est un atome d'hydrogène, l'élimination des groupements protecteurs du radical carboxy s'effectue dans les conditions décrites précédemment.

Lorsque I'on veut préparer un produit de formule générale (VII) pour lequel R°₂ est un atome d'hydrogène et R°₁ est un radical de formule générale (II) dans laquelle R₅ est un groupement de formule générale (III) dont la fonction acide est protégée, il est nécessaire d'utiliser une ènamine de formule générale (IX) dans laquelle R₂ et R^c₅ sont différents et éliminables sélectivement. II en est de même si l'on veut inversement préparer une cétone de formule générale (VII) dans laquelle R°₁ contient un groupement carboxy libre et R°₂ est autre qu'un atome d'hydrogène.

Les produits de formule générale (VII) pour lesquels n = 1 peuvent être obtenus par oxydation du produit de formule générale (VII) correspondant pour lequel n = 0. On opère par application des méthodes décrites dans DE-A-2 637 176.

Les produits de formule générale (VII) pour lesquels R°₁ est un radical de formule générale (II) contenant le cas échéant une fonction acide libre ou protégée, et R°₂, R° et n sont définis comme précédemment, peuvent être aussi obtenus par acylation d'une amino-7 céphalosporine (ou le cas échéant un mélange de ses isomères) de formule générale (VII) dans laquelle, R°, R°₂ et n étant définis comme ci-dessus, R°₁ est un atome d'hydrogène, au moyen d'un acide représenté par la formule générale: dans laquelle R₅ et R₆ sont définis comme dans la formule générale (II) à l'exception pour R₅, R₆ et pour R^c₅ dans R₅ de représenter un atome d'hydrogène, ou par action d'un dérivé réactif de cet acide, puis éventuellement élimination des radicaux protecteurs.

II est entendu que, lorsque R°₁ contient un groupement hydroxyimino, celui-ci est libre ou protégé (par un groupement protecteur tel que cité précédemment pour R₅);

les fonctions acides sont protégées par un groupement protecteur tel que défini précédemment pour R°_2a.

Il est entendu que l'acide de formule générale (X) sous forme syn, anti ou leurs mélanges, conduit respectivement aux produits de formule générale (VII) de forme syn, anti ou leurs mélanges.

Généralement on effectue la condensation du produit de formule générale (X), dont la fonction acide est libre, sur l'amino-7 céphalosporine de formule générale (VII) dans un solvant organique tel que le diméthylformamide, l'acétonitrile, le tétrahydrofuranne, le chlorure de méthylène ou le chloroforme, en présence d'un agent de condensation tel qu'un carbodiimide (par exemple le dicyclohexylcarbodiimide), le NN'-carbonyldiimidazole ou l'éthoxy-2 éthoxycarbonyl-1 dihydro-1,2 quinoléine, à une température comprise entre -20 et 40°C.

Lorsque l'on utilise un dérivé réactif de l'acide de formule générale (X), il est possible de mettre en oeuvre l'anhydride, un anhydride mixte ou un ester réactif de formule générale: [dans laquelle, R₅ et R_e étant définis comme précédemment, Z₂ représente un radical succinimido, benzotriazolyle-1, nitro-4 phényle, dinitro-2,4 phényle, pentachlorophényle ou phtalimido]] ou bien un halogénure d'acide, par exemple le chlorure d'acide.

Lorsque l'on met en oeuvre l'anhydride, un anhydride mixte ou un halogénure d'acide (qui peuvent être préparés in situ), on effectue la condensation dans un solvant organique inerte tel qu'un éther (par exemple tétrahydrofuranne ou dioxanne), un solvant chloré (par exemple chloroforme ou chlorure de méthylène), un amide (par exemple diméthylformamide ou diméthylacétamide) ou une cétone (par exemple l'acétone), ainsi que des mélanges de tels solvants [en présence d'un accepteur d'acide tel qu'un époxyde (par exemple l'oxyde de propylène) ou tel qu'une base organique azotée comme la pyridine, la diméthylaminopyridine, la N-méthylmorpholine, le NN diméthylacétamide ou une trialcoylamine (par exemple triéthylamine)] ou dans un milieu hydroorganique en présence d'un agent alcalin de condensation tel que le bicarbonate de sodium, et l'on opère à une température comprise entre -40 et +40°C.

Lorsque l'on met en oeuvre un ester réactif de formule générale (XI) on opère généralement en présence d'une trialcoylamine (par exemple triéthylamine) dans un solvant organique tel que le diméthylformamide, à une température comprise entre 0 et 40°C.

L'élimination des radicaux protecteurs s'effectue dans les conditions décrites précédemment.

L'amino-7 céphalosporine de formule générale (VII) dans laquelle R°, est un atome d'hydrogène, peut être obtenue par élimination du radical R°, d'un produit de formule générale (VII) dans laquelle R°, est défini comme R°_1a en c) et R°₂ est défini comme précédemment, ou bien par élimination simultanée des radicaux R°₁ et R°₂ d'un produit de formule générale (VII) dans laquelle R°, et R°₂ sont définis comme ci-dessus.

L'élimination des radicaux protecteurs s'effectue par toute méthode connue pour la libération d'une fonction amine et/ou acide qui n'altère pas le reste de la molécule.

A titre d'exemple:

• L'élimination des groupements protecteurs d'amines s'effectue soit selon l'une des méthodes citées précédemment, soit
• lorsque R°₁ représente un radical diphénylphosphinoyle: selon la méthode décrite par P. HAAKE et coll., J. Am. Chem. Soc., 95, 8073 (1973)
• lorsque R°₁ représente un radical (Z'O)₂P (O)―: selon la méthode décrite dans BE―A―833 619 ou, lorsque Z' est trichloro-2,2,2 éthyle ou p.nitrobenzyle, par réduction (notamment par le zinc dans l'acide acétique).
• lorsque R°₁ représente phénylacétyle ou phénoxyacétyle: selon la méthode décrite dans le brevet belge 758 800,
• lorsque R°, représente diphénylméthoxycarbonyle, (biphénylyl-4)-2 isopropyloxycarbonyle ou vinyloxycarbonyle et lorsque R°,NH- est remplacé par diméthylaminométhylèneamino, diméthoxy-3,4 benzylidèneamino ou nitro-4 benzylidèneamino: par hydrolyse en milieu acide.

Les acides de formule générale (X) dans laquelle R_s est hydrogène ou alcoyle peuvent être préparés selon la methode déc décrite dans BE-A-850 662.

Les produits de formule générale (X) dans laquelle R₅ est un radical vinyle peuvent être préparés selon la methode decrite dans BE-A-869 079.

Les produits de formule générale (X) dans laquelle R_s est un radical cyanométhyle peuvent être préparés selon la méthode décrite dans la demande de brevet allemand 2 812 625.

Les acides de formule générale (X) dans laquelle R₅ est un radical protecteur, peuvent être préparés par protection de l'oxime d'un tel acide dans lequel R_s est hydrogène, par toute méthode connue qui n'altère pas le reste de la molécule. La protection s'effectue notamment par les groupements trityle ou tétrahydropyrannyle qui sont éliminables par acidolyse, par exemple par l'acide trifluoracétique, l'acide formique (aqueux ou non) ou l'acide p.toluènesulfonique. La protection peut également s'effectuer par le groupement méthoxy-2 propyle-2 qui peut être éliminé par application de la méthode décrite dans BE-A-875 379.

Les acides de formule générale (X) dans laquelle R₅ est un radical de formule générale (III) peuvent être préparés selon les méthodes décrites dans BE-A-864810, BE-A-865298, BE-A-876 541 et BE-A-876 542.

Les produits de formule générale (IX) pour lesquels R₁, R₂, R₁₁ et R₁₂ ont les définitions données précédemment et R° est un radical du premier groupe défini précédemment peuvent être obtenus par action d'un réactif, éventuellement préparé in situ, de formule générale: dans laquelle R°, R₁₁ et R₁₂ sont définis comme ci-dessus, sur un dérivé de céphalosporine de formule générale: dans laquelle, R₁ et R₂ étant définis comme précédemment, le dérivé se présente sous forme méthyl-3 bicyclooctène-2 ou -3 ou méthylène-3 bicyclooctane.

On opère généralement dans un solvant organique tel que le diméthylformamide, l'hexaméthyl- phosphorotriamide, les glymes, le dioxanne, le diméthylacétamide, l'acétate d'éthyle ou dans un mélange de tels solvants à une température comprise entre 20°C et la température de reflux du mélange réactionnel.

Les produits de formule générale (IX) dans laquelle R₁, R₂, R₁₁ et R₁₂ sont définis comme précédemment et R° est un radical du second groupe défini précédemment peuvent être obtenus par action d'un réactif, éventuellement préparé in situ, de formule générale: ou (dans lesquelles R₉ et R₁₀ sont tels que R₉R₁₀CH― représente le radical R° défini ci-dessus, R₁₁ et R₁₂ sont définis comme précédemment et R₁₃ est un radical alcoyle contenant 1 à 5 atomes de carbone), sur un dérive de céphalosporine de formule générale (XIII).

La réaction s'effectue généralement dans les conditions décrites précédemment pour la préparation des produits de formule générale (IX) à partir des produits (XII) et (XIII).

Les réactifs de formule générale (XII) peuvent être obtenus selon ou par application de la méthode décrite par C. F. HOBBS et coll., J. Org. Chem. 36, 2885 (1971).

Les réactifs de formule générale (XIVa) peuvent être obtenus selon ou par application de la méthode décrite par H. BREDERECK et coll., Chem. Ber., 97, 3076 (1964) et Chem. Ber., 97 3081 (1964).

Les réactifs de formule générale (XIVb) peuvent être obtenus par application de la méthode décrite par H. MERWEIN et coll., Ann., 641, 1 (1961).

Les dérivés de la céphalosporine de formule générale (XIII) dans laquelle R₁ représente un radical de formule générale (II) peuvent être préparés à partir des produits de formule générale: [dans laquelle, R₂ étant défini comme précédemment, la position de la double liaison est définie comme pour le produit de formule générale (XIII)] par action d'un acide de formule générale (X) [dans laquelle R₅ et R₆ sont définis comme précédemment pour la formule générale (X) à I'exception pour R₅ de représenter l'atome d'hydrogène] ou d'un dérivé réactif de cet acide, suivie le cas échéant de l'élimination du radical protecteur de l'oxime.

On opère par analogie avec la méthode décrite précédemment pour la préparation d'un produit de formule générale (VII) à partir d'un produit de formule générale (X) et d'un produit de formule génerale (VII) dans laquelle R°₁ est un atome d'hydrogène.

L'introduction des groupements protecteurs R₁ et/ou R₂ des produits de formule générale (XIII), pour lesquels R₁ et R₂ sont définis comme précédemment [à l'exception pour R₁ de représenter un radical de formule générale (II)], et des produits de formule générale (XV), pour lesquels R₂ est défini comme précédemment, peut être effectuée sur une céphalosporine respectivement de formule générale (XV) ou de formule générale: ou par application des méthodes décrites dans les références suivantes:

• lorsque R, est un radical trityle: par analogie avec la méthode décrite par J. C. SHEEHAN et coll., J. Amer. Chem. Soc., 84, 2983 (1962),
• lorsque R₁ est phénylacétyle ou phénoxyacétyle: selon E. H. FLYNN, Cephalosporins and Penicillins, Ac. Press (1972),
• lorsque R₁ est un radical t.butoxycarbonyle: selon L. MORODER et coll., Hoppe Seyler's Z. Physiol. Chem. 357, 1651 (1976),
• lorsque R, est benzyloxycarbonyle, p.méthoxybenzyloxycarbonyle, p.nitrobenzyloxycarbonyle ou' vinyloxycarbonyle: par action d'un chloroformiate en milieu hydroorganique en présence d'un bicarbonate alcalin, ou selon BE-A-788 885.
• lorsque R₁ est diphénylméthoxycarbonyle: par action de l'azidoformiate correspondant en milieu hydroorganique, en présence d'un bicarbonate alcalin,
• lorsque R₁ est (biphénylyl-4)-2 isopropyloxycarbonyle: par analogie avec la méthode décrite dans Helv. Chim. Acta. 51, 924 (1968),
• lorsque R₁ est un radical de formule générale (IVc): par application de la méthode décrite par A. MORIMOTO et coll., J. C. S. Perkin I, 1109 (1980) à partir des halogénures correspondants [qui peuvent être eux-mêmes obtenus selon Houben Weyl, Methoden der Organischen Chemie, vol. 12 part 2, page 274, Georg Thieme Verlag Stuttgart (1964)],
• lorsque R₁NH est remplacé par diméthylamino méthylèneamino: par analogie avec la méthode décrite par J. F. FITT, J. Org. Chem. 42 (15), 2639 (1977),
• lorsque R₁NH est remplacé par nitro-4 benzylidèneamino ou diméthoxy-3,4 benzylidèneamino: selon la méthode décrite par R. A. FIRESTONE, Tetrahedron Lett., 375 (1972),
• lorsque R₂ est méthoxyméthyle: selon S. SEKI et coll., Tetrahedron Lett., 33, 2915 (1977),
• lorsque R₂ est t.butyle: selon R. J. STEDMAN, J. Med. Chem., 9, 444 (1966),
• lorsque R₂ est benzhydryle: selon NL-A-73 03263,
• lorsque R₂ est benzyle, nitrobenzyle ou p.méthoxybenzyle: selon R. R. CHAUVETTE et coll., J. Org. Chem., 38 (17), 2994 (1973).

II) Selon l'invention les céphalosporines de formule générale (I) dans laquelle R°_2a, R₃ et n sont définis comme précédemment et R°_1a représente un atome d'hydrogène peuvent être obtenus par élimination du radical protecteur R°_1a ou éventuellement élimination simultanée des radicaux protecteurs R°_1a et R°_1a et R°_2a d'un produit de formule générale (I) [dans laquelle R°_1a est défini comme précédemment en c)].

On opère dans les conditions décrites précédemment pour la préparation d'un produit de formule générale (VII) dans laquelle R°₁ est un atome d'hydrogène.

III) Selon l'invention les produits de formule générale (I) dans laquelle R°_2a, R₃ et n sont définis comme précédemment, et R°_1a est un radical de formule générale (II) tel que défini en a), peuvent être préparés par acylation d'une amino-7 céphalosporine de formule générale (I) dans laquelle R°_1a est un atome d'hydrogène (ou le cas échéant d'un mélange de ses isomères), au moyen d'un acide de formule générale (X) ou d'un dérivé réactif de cet acide, puis éventuellement réduction du sulfoxyde obtenu et éventuellement élimination des radicaux protecteurs.

On opère dans les conditions décrites précédemment pour la préparation d'un céphalosporine de formule générale (VII), les conditions de blocage étant les mêmes.

Le cas échéant la réduction du sulfoxyde et l'élimination des radicaux protecteurs d'acide et/ou d'amine s'effectuent dans les conditions décrites précédemment.

IV) Selon l'invention, les produits de formule générale (I) dans laquelle n = 1 peuvent être obtenus par oxydation des produits correspondants dans lesquels n = 0 selon la méthode décrite dans DE-A-2 637 176.

Les nouveaux produits de formule générale (I) sont des intermédiaires pour la préparation de produits de formule générale: doués d'activité antibactérienne, qui font l'objet de la demande EP-A-53542.

Dans la formule générale (XVIII), R° est défini comme précédemment, R_s est un atome d'hydrogène, un radical alcoyle, vinyle ou cyanométhyle ou représente un groupement de formule générale (III) (dans laquelle, R^a₅ et R^b₅ étant définis comme précédemment, R^c₅ est un atome d'hydrogène) et R est choisi parmi les significations:

• 1) pyridyle-2, -3 ou -4 éventuellement N-oxydés
• 2) pyrimidinyle-2
• 3) méthyl-6 oxyde-1 pyridazinyle-3
• 4) dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yle-3 substitué en position -4 par
  • a) un radical alcoyle contenant 1 ou 2 atomes de carbone éventuellement substitué par un radical alcoyloxy, alcoylthio, formyle,
  • b) un radical allyle, dihydroxy-2,3 propyle, dihydroxy-1,3 propyle-2 ou formyl-2 hydroxy-2 éthyle,
  • c) un radical alcoyle contenant 2 ou 3 atomes de carbone substitué par hydroxy, carbamoyloxy, acyloxy ou acylamino (dont les portions acyles sont non substituées ou substituées par amino), alcoylsulfonylamino, uréido, alcoyluréido ou dialcoyluréido,
• 5) dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yle-3 substitué en position -1 ou dioxo-5,6 tétrahydro-1,2,5,6 triazine-1,2,4 yle-3 substitué en position -2 par un radical alcoyle contenant 1 ou 2 atomes de carbone éventuellement substitué par un radical formyle,
• 6) alcoyl-2 dihydro-2,5 oxo-5 triazine-1,2,4 yle-3 éventuellement substitué en position -6 par un radical alcoyle ou alcoyloxy dont les portions et radicaux alcoyles contiennent 1 ou 2 atomes de carbone,
• 7) amino-1 dihydro-1,2 oxo-2 pyrimidinyle-4
• 8) thiadiazol-1,3,4 yle-5 substitué par alcoyle, dialcoylaminoalcoyle ou acylaminoalcoyle,
• 9) tétrazolyle-5 substitué en position -1 par
  • a) un radical alcoyle contenant 1 ou 2 atomes de carbone éventuellement substitué par un radical formyle,
  • b) un radical alcoyle contenant 2 ou 3 atomes de carbone substitué par hydroxy, acylamino, ou dialcoylamino, ou
• 10a) alcoyl-1 triazol-1,2,4 yle-5 éventuellement substitué en position-3 par un radical alcoyloxy- carbonyle dont les radicaux alcoyle et alcoyloxy contiennent 1 ou 2 atomes de carbone
  • b) alcoyl-1 triazol-1,3,4 yle-5

Il est entendu que les substituants R° et -SR peuvent être situés respectivement en position E et Z ou inversement par rapport au noyau céphalosporine et que ces isomères et leurs mélanges entrent dans la définition de la formule générale (XVIII).

I°-) Les thiovinyl-3 céphalosporines dont la préparation est decrite plus en détails dans EP-A-53542 de formule générale (XVIII) peuvent être préparées par action d'un thiol (ou d'un de ses sels alcalins alcalino-terreux) de formule générale: dans laquelle R, qui est défini précédemment, est éventuellement protégé, sur un dérivé de la céphalosporine (ou un mélange des isomères) de formule générale (I) dans laquelle R°_1a est défini comme en a), suivie de la réduction du sulfoxyde obtenu lorsque n = 1 et le cas échéant de l'élimination des radicaux protecteurs.

Lorsque l'on veut obtenir un produit de formule générale (XVIII) dans laquelle R contient un radical formyle, on met en oeuvre un thiol de formule générale (XIX) dans laquelle ce radical est protégé à l'état d'acétal de formule générale: dans lesquelles alk est un radical alcoylène contenant 1 ou 2 atomes de carbone, X" et Y" sont identiques et représentent des atomes d'oxygène ou de soufre et R^a représente un radical alcoyle, ou bien X" et Y" sont identiques ou différents et représentent des atomes d'oxygène ou de soufre et les radicaux R^α forment ensemble un radical alcoylène contenant 2 ou 3 atomes de carbone.

Les thiols de formule générale (XIX), qui peuvent être mis en oeuvre sous leur forme tautomère, peuvent être préparés par application des méthodes décrites dans la littérature, et dont le détail est donné EP-A-53542.

II°-) Les thiovinylcéphalosporines de formule générale (XVIII) peuvent également être obtenues de la manière suivante:

• On fait agir un thiol de formule générale (XIX) (ou un de ses sels alcalins ou alcalino-terreux) sur un produit ou un mélange d'isomères du produit de formule générale (I) dans laquelle R°_1a est défini comme précédemment en c) puis on réduit éventuellement le sulfoxyde obtenu (lorsque n = 1 ) et on élimine éventuellement les radicaux protecteurs de R pour préparer un produit de formule générale: dans laquelle, n étant comme précédemment, R°, R°_1a et R°_2a sont définis comme ci-dessus et R est défini comme précédemment.

On prépare un produit de formule générale: dans laquelle R, R°, R°_2a et n sont définis comme ci-dessus, par élimination du radical R°_1a d'un produit de formule générale (XXII) tel que défini précédemment ou éventuellement élimination simultanée du radical R°_1a et des autres radicaux protecteurs de ce produit.

Il n'est pas nécessaire d'isoler le produit de formule générale (XXIII) pour l'utiliser dans la suite de la synthèse.

On prépare alors la thiovinyl-3 céphalosporine de formule générale (XVIII) dans laquelle R, R°, R°_1a et R°_2a sont définis comme précédemment, par acylation d'une amino-7 céphalosporine de formule générale (XXIII) au moyen d'un acide représenté par la formule générale (X) [dans laquelle R₅ et R₆ sont définis comme précédemment], ou d'un dérivé réactif de cet acide, dans les conditions décrites précédemment pour la préparation des produits de formule générale (XIII), puis on réduit l'oxyde obtenu (lorsque n = 1) et élimine les radicaux protecteurs.

Les produits de formule générale (XXII) dans laquelle n = 1 peuvent être obtenus par oxydation des produits correspondants dans lesquels n = 0 selon la méthode décrite dans DE-A-2 637 176.

Les isomères des produits de formules générales (I), (VII), (IX), (XVIII), (XXII) et (XXIII) peuvent être séparés par chromatographie ou par crystallisation.

Plus particulièrement, les isomères bicyclooctène-2 des produits de formules générales (I), (VII), (XVIII) ou (XXIII) peuvent être obtenus à partir des mélanges bicyclooctène-2/bicyclooctène-3, par oxydation puis réduction.

Les nouveaux produits de formule générale (I) dans laquelle existe un radical amino peuvent être transformés en sels d'addition avec les acides. Selon les procédés indiqués, les produits sont éventuellement obtenus sous forme de trifluoroacétate, paratoluènesulfonate, méthanesulfonate, phosphate ou solvate avec l'acide formique. Les produits obtenus sous forme de ces sels peuvent être libérés et transformés en sels d'autres acides selon les méthodes habituelles.

Les produits de formule générale (I) qui contiennent un radical carboxy peuvent aussi être transformés en sels métalliques ou en sels d'addition avec les bases organiques azotées selon les méthodes connues en soi. Ces sels peuvent être obtenus par action d'une base métallique (par exemple alcaline ou alcalino-terreuse) ou d'une amine sur un produit de formule générale (I) dans un solvant approprié tel qu'un alcool, un éther ou l'eau ou par réaction d'échange avec un sel d'un acide organique. Le sel formé précipite après concentration éventuelle de sa solution, il est séparé par filtration ou décantation.

Comme exemples de sels peuvent être cités les sels avec les métaux alcalins (tels que les sels de potassium, de sodium ou de lithium) ou avec les métaux alcalino-terreux, les sels de bases azotées (sels de diméthylamine, de diéthylamine, de diisopropylamine, de dicyclohexylamine, de N-éthylpipéridine et de N-méthylmorpholine) et les sels d'addition avec les acides minéraux (tels que chlorhydrates ou bromhydrates) ou organiques (formiates, trifluoracétates, p.toluènesulfonates, naphthalènesulfonates ou oxalates).

Les dérivés de la céphalosporine de formule générale (XVIII) et leurs sels pharmaceutiquement acceptables présentent des propriétés antibactériennes particulièrement intéressantes. Ils manifestent une activité remarquable in vitro et in vivo sur les germes Gram-positifs et Gram-négatifs.

D'un intérêt particulier sont les produits de formule générale (I) pour lesquels

• n = 0 ou 1,
• le symbole R°_1a est un atome d'hydrogène ou un radical de formule générale (IVb),
• le symbole R°_2a est un radical protecteur
• le symbole R° est un radical alcoyle, et
• le symbole R₃ est un radical de formule générale (V) dans laquelle R_{4_}est un radical alcoyle, trihalogénométhyle, ou phényle éventuellement substitué par un radical alcoyle.

Parmi ces produits, plus spécialement intéressants sont les produits de formule générale (I) pour lesquels n = 0 ou 1, R°,_a est un atome d'hydrogène ou un radical de formule générale (lVb) dans laquelle R_a est un radical alcoyle ramifié, R°_2a est un radical benzhydryle, R° est un radical méthyle et R₃ est un radical de formule général (V) dans laquelle R₄ est alcoyle, trifluorométhyle ou phényle substitué par un radical méthyle.

Les exemples suivants, donnés à titre non limitatif, illustrent la présente invention.

A une solution de 6,6 g de tétraméthyl-2,2,6,6 pipéridine dans 50 cm3 de tétrahydrofuranne à 20°C on ajoute en 1 minute 26,5 cm3 de solution 1,6 M de n.butyllithium dans l'hexane. On agite pendant 30 minutes à 20°C puis refroidit le mélange à -70°C. On ajoute goutte en 20 minutes une solution de 22,2 g d'acétonyl-3 benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 dans 50 cm3 de tétrahydrofuranne. On agite pendant 30 minutes à -70°C et ajoute 35 cm3 d'hexaméthylphosphorotriamide en 3 minutes puis 10,7 cm3 d'anhydride trifluorométhanesulfonique en 5 minutes. On agite pendant 45 minutes à -70°C puis laisse revenir à 0°C en 1 heure. Le mélange est alors dilué avec 500 cm3 d'acétate d'éthyle et lavé successivement avec 650 cm3 d'acide chlorhydrique 0,2N et 300 cm3 d'eau distillée. La solution est séchée sur sulfate de sodium et concentrée à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 20°C. Le résidu est chromatographié sur une colonne de 300 g de gel de silice Merck (0,06-0,2) (diamètre de la colonne: 3,5 cm, hauteur: 70 cm). On élue avec 2 litres de mélange acétate d'éthyle/cyclohexane 20-80 (volumes) et recueille des fractions de 100 cm3. On concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 20°C les fractions 3 à 9. On obtient ainsi 6,3 g du mélange 66-34 des benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 oxo-8 (trifluorométhanesulfonyloxy-2 propène-1 yl-1 )-3 thia-5 aza-1 bicycto[4.2.0] octène et octène-3, forme Z sous forme d'une huile jaune.

Spectre infra-rouge (CHCl₃), bandes caractéristiques (cm^-1) 3440, 1790, 1720, 1505, 1455, 1420, 1370, 1155, 1140, 910, 700.

Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDCl₃, δ en ppm, J en Hz) 1,47 (s, 9H, ―(CH₃)₃);

• 1,94 (s, 3H, l'octène-2);
• 1,99 (s, 3H, de l'octène-3);
• 3,43 et 3,72 (2d, J = 18, 2H, ―SCH₂―); 5,00 (d, J = 4, H₆ octène-2); 5,04 (s, H₂ de l'octène-3); 5,26 (d, J = 4, H_e octène-3); 5,27 (d, J = 9, -CONH- octène-2); 5,35 à 5,48 (m, 2H, H₇ et -CONH- de l'octène-3); 5,56 (s, H₄ de l'octène-3); 5,65 (dd, J = 4 et 9, H₇ de l'octène-2);
• 6,17 (s, 1 H, de l'octène-2);
• 6,65 (s, 1H, de l'octène-3);
• 6,87 (s, 1 H, octène-3);
• 6,95 (s, 1 H, je l'octène-2).

L'acétonyi-3 benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 peut être préparé de la manière suivante:

• A une solution de 345 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 dans 1600 cm3 de diméthylformamide anhydre à 80°C on ajoute goutte à goutte en 55 minutes 218 g de diméthylamino-1 méthoxy-1 éthylène. On obtient ainsi une solution de benzhydryloxy carbonyl-2 t.-butoxycarbonylamino-7 (diméthylamino-2 propène-1 yl-1 )-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicycio[4.2.0] octène-2 que l'on verse dans un mélange agité de 2 litres d'eau distillée, 2 kg de glace et 2,5 litres d'acétate d'éthyle. La phase organique est décantée, lavée avec 3 fois 1 litre d'eau distillée, séchée sur sulfate de sodium et concentrée à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 30°C. le résidu est partagé en 2 parties égales que l'on chromatographie séparément chacune sur une colonne de 1500 g de gel de silice Merck (0,06-0,2) (diamètre de la colonne: 8,5 cm; hauteur: 70 cm). On élue chaque colonne avec 20 litres de mélange acétate d'ethylecyclohexane 23-77 (volumes) en recueillant des fractions de 1 litre. On concentre à sec à 30°C sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) les fractions 7 à 15 de chaque colonne. On obtient ainsi 149 g d'acétonyl-3 benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 sous la forme d'une merinque jaune.

Spectre infra-rouge (CHCl₃), bandes caractéristiques (cm^-1) 3440, 1780, 1720, 1505, 1455, 1395, 1370, 1160, 695.

Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDCl₃, δ en ppm, J en Hz) 1,48 (s, 9H, ―C(CH₃)₃); 2,10 (s, 3H, CH₃CO―); 3,29 et 3,62 (2d, J = 19, 2H, ―SCH₂―); 3,57 et 3,67 (2d, J = 16, 2H, ―CH₂CO―); 5,00 (d, J = 4, 1H, H₆); 5,23 (d, J = 9, 1H, ―CONH―); 5,62 (dd, J = 4 et 9, 1H, H₇); 6,97

A une solution de 1,28 g de tétramethyl-2,2,6,6 pipéridine dans 10 cm3 de tétrahydrofuranne à 20°C on ajoute en 2 minutes 5,37 cm3 d'une solution 1,6M de n.butyllithium dans l'hexane. Le mélange est agité pendant 1 heure à 20°C puis refroidi à -70°C. On ajoute alors goutte à goutte en 20 minutes une solution de 4,5 g d'acétonyl-3 benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0]octène-2 dans 10 cm3 de tétrahydrofuranne puis agite la solution pendant 30 minutes à -70°C. On ajoute alors 7 cm3 d'hexaméthylphosphorotriamide en 3 minutes puis 4,34 cm3 d'anhydride trifluorométhanesulfonique en 3 minutes. On agite encore pendant 40 minutes à -70°C puis laisse revenir à 0°C en 40 minutes. Le mélange est alors versé dans un mélange agité de 125 cm3 d'acide chlorhydrique 0,25 N et de 50 cm3 d'acétate d'éthyle. La phase organique est décantée, lavée avec 50 cm3 de solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, séchée sur sulfate de sodium et concentrée à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 20°C. Le résidu est chromatographié sur une colonne de 90 g de gel de silice Merck (0,06-0,20) (diamètre de la colonne: 2,4 cm; hauteur: 45 cm). On élue avec 1 litre de mélange acétate d'éthyle/cyclohexane 20-80 (en volumes) et recueille des fractions de 100 cm3. On concentre à sec les fractions 2 à 7 sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 20°C. On obtient ainsi 2 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 oxo-8 (trifluorométhanesulfonyloxy-2 propène-1 yl-1 )-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, forme Z sous forme d'une meringue jaune.

Spectra infra-rouge (CHCl₃), bandes caractéristiques (cm^-1) 3440, 1790, 1720, 1505, 1455, 1420, 1370, 1155, 1140, 910, 700.

Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDCl₃, δ en ppm, J en Hz) 1,47 (s, 9H, ―C(CH₃)₃); 1,94 (s, 3,43 et 3,72 (2d, J = 18,2H, ―SCH₂―); 5,00 (d, J = 4, H₆); 5,27 (d, J = 9, ―CONH―); 5,65 (dd, J = 4 et 9, H₇); 6,17 (s, 1 H, - 6,95 (s, 1 H,

A une solution de 0,78 g de tétraméthyl-2,2,6,6 pipéridine dans 5 cm3 de tétrahydrofuranne à 20°C on ajoute en 10 minutes 3,44 cm3 de solution 1,6 M de butyllithium dans l'hexane. On agite la solution pendant 10 minutes à 20°C puis on refroidit à -70⁰C. On ajoute alors en 20 minutes une solution de 2,54 g d'acétonyl-3 benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 dans 6 cm3 de tétrahydrofuranne puis on agite pendant 15 minutes à -70°C. On ajoute successivement 7 cm3 d'hexaméthylphosphorotriamide en 3 minutes et une solution de 5,23 g de chlorure de p.toluènesulfonyle dans 7 cm3 de tétrahydrofuranne en 3 minutes. On agite pendant 45 minutes à -70°C puis laisse remonter la température jusqu'à 0°C, dilue la solution avec 100 cm3 d'acétate d'éthyle et lave successivement avec 50 cm3 de solution 0.1, N d'acide citrique, 50 cm3 de solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et 100 cm3 d'eau distillée. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium et concentrée à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 20°C. Le résidu est chromatographié sur une colonne de 110 g de gel de silice Merck (0,06­0,20) (diamètre de la colonne: 3 cm; hauteur: 26 cm). On élue avec 1200 cm3 d'un mélange acétate d'éthyle/cyclohexane 15-80 (en volumes) en recueillant des fractions de 60 cm3. On concentre à sec les fractions 3 à 15 sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 20°C. On obtient ainsi 0,94 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 (tosyloxy-2 propène-1 yl-1 )-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, forme Z sous forme d'une meringue jaune pâle.

Spectre infra-rouge (CHBr₃), bandes caractéristiques (cm^-1) 3420, 1785, 1720, 1595, 1500, 1455, 1370, 815, 530.

Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDCl₃, δ en ppm, J en Hz) 1,5 (s, 9H, ―C(CH₃)₃); 2,0 2,35 (s, 3H, ―CH₃ tosyle); 3,51 (s large, 2H, ―SCH₂―); 4,78 (d, J = 4, 1H, H₆); 5,92 (dd, J = 4 et 9, 1H, H₇); 6,08 (s, 1H, ―CH=); 6,93 (s,

A une solution de 2,33 g de tétraméthyl-2,2,6,6 pipéridine dans 15 cm3 de tétrahydrofuranne à 20°C, on ajoute en 10 minutes 10,3 cm3 de solution 1,6 M de butyllithium dans l'hexane. On agite pendant 20 minutes à 20°C puis on refroidit à -70°C. On ajoute alors en 15 minutes une solution de 7,61 g d'acétonyl-3 benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 dans 20 cm3 de tétrahydrofuranne. On agite encore pendant 20 minutes à -70⁰C puis on ajoute 15 cm3 d'hexaméthylphosphorotriamide en 3 minutes et ensuite une solution de 4,5 cm3 de chlorure de méthanesulfonyle dans 10 cm3 de tétrahydrofuranne en 3 minutes. On agite pendant 45 minutes à -70°C puis laisse remonter la température à 0°C et dilue le mélange avec 300 cm3 d'acétate d'éthyle. La solution est lavée successivement avec 100 cm3 de solution saturée de bicarbonate de sodium et 100 cm3 d'eau distillée, séchée sur sulfate de sodium et concentrée à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 20°C. Le résidu est chromatographié sur une colonne de 150 g de gel de silice Merck (0,06-0,20) (diamétre de la colonne: 3,7 cm; hauteur: 30 cm). On élue avec 2,5 litres de mélange acétate d'éthyle/cyclohexane 22-78 (en volumes) en recueillant des fractions de 100 cm3. On concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 20°C les fractions 12 à 20. On obtient ainsi 3,2 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxy- carbonylamino-7 (mésyloxy-2 propène-1 yl-1 )-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, forme Z sous forme d'une meringue jaune pâle.

Spectre infra-rouge (CHCl₃), bandes caractéristiques (cm^-1) 3430, 1790, 1720, 1610, 1500, 1455, 1375, 1155, 970.

Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDCl₃, δ en ppm, J en Hz) 1,50 (s, 9H, ―C(CH₃)₃); 1,80 (s, 3,15 (s, 3H, ―OSO₂CH₃); 3,43 et 3,77 (2d, J = 18, 2H, ―SCH₂―); 5,06 (s, J = 4, 1H, H₆); 5,38 (d, J = 9, 1H, -CONH-); 5,74 (dd, J = 4 et 9, 1H, H₇); 6,97

A une solution de 0,42 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 oxo-8 (trifluorométhanesulfonyloxy-2 propène-1 yl-1 )-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 et octène-3, forme Z dans 10 cm3 de dichlorométhane à 0°C on ajoute en 20 minutes une solution de 0,13 g d'acide m.chloroperbenzoïque à 85% dans 5 cm3 de dichlorométhane. On agite à 20°C pendant 10 heures puis lave la solution avec 20 cm3 de solution saturée de bicarbonate de sodium et sèche sur sulfate de sodium. On concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 20°C et chromatographie le résidu sur une colonne de 6 g de gel de silice Merck (0,06-0,20) (diamètre de la colonne: 1 cm; hauteur: 12 cm). On élue avec 100 cm3 de mélange acétate d'éthyle/cyclohexane 30-70 (en volumes) en recueillant des fractions de 3 cm3. On concentre à sec les fractions 8 à 18 sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 20°C. On obtient ainsi 0,14 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 oxo-8 oxyde-5 (trifluorométhanesulfonyloxy-2 propène-1 yl-1 )-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, forme Z sous forme de meringue blanche.

Spectre infra-rouge (CHBr₃), bandes caractéristiques (cm^-1) 3420, 1810, 1720, 1505, 1455, 1420, 1220, 1040.

Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDCl₃, δ en ppm, J en Hz) 1,50 (s, 9H, ―C(CH₃)₃); 1,98 (s, 3,52 et 3,82 (2d, J = 18, 2H, ―SCH₂―); 4,59 (d, J = 4, 1H, H₆); 5,73 (d, J = 8, 1H, ―CONH―); 5,86 (dd, J = 4 et 8, 1 H, H₇); 6,44 (s, 1 H, -CH=); 6,98 (s,

Une solution de 1 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 (mésyloxy-2 propène-1 yl-1 )-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, forme Z dans 12 cm3 d'acétonitrile est chauffée à 38°C. On ajoute en 20 minutes une solution de 0,63 g de monohydrate d'acide p.toluènesulfonique dans 10 cm3 d'acétonitrile puis on maintient le mélange à 38°C pendant 1 heure. On dilue avec 30 cm3 de dichlorométhane, lave la solution obtenue avec 20 cm3 de solution saturée de bicarbonate de sodium puis avec 50 cm3 d'eau distillée, sèche sur sulfate de sodium et concentre jusqu'à un volume de 15 cm3 sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 20°C. On obtient ainsi une solution d'amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 (mésyloxy-2 propène-1 yl-1 )-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, forme Z dans laquelle on ajoute 0,7 cm3 de triéthylamine (Solution A).

A une suspension de 0,8 g d'acide méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétique, isomère syn dans 12 cm3 de dichlorométhane refroidie à -10°C, on ajoute successivement 0,16 cm3 de N,N-diméthylacétamide et 0,81 cm3 de solution benzénique de phosgène (2,5 M) en 20 minutes. On agite encore pendant 16 heures à -10°C puis on ajoute la solution A goutte à goutte en 25 minutes. On agite la solution pendant 2 heures à -10°C puis on dilue avec 50 cm3 d'acétate d'éthyle et lave avec 50 cm3 d'acide chlorhydrique 0,1 N, 50 cm3 de solution saturée de bicarbonate de sodium puis 50 cm3 d'eau distillée. On sèche sur sulfate de sodium et concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 20°C. Le résidu est chromatographié sur une colonne de 10 g de gel de silice Merck (0,06-0,2) (diamètre de la colonne: 1,5 cm; hauteur: 12 cm). On élue avec 700 cm3 de mélange acétate d'éthyle/cyclohexane 25-75 (en volumes) en recueillant des fractions de 25 cm3. On concentre à ses les fractions 10 à 21 sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 20°C. On obtient ainsi 0,43 g de benzhydryloxycarbonyl-2 (mésyloxy-2 propène-1 yl-1 )-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E sous forme d'une meringue jaune.

Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDCl₃, δ en ppm, J en Hz) 1,8 3,18 (s, ―OSO₂―CH₃); 3,42 et 3,78 (2d, J = 18, ―S―CH₂―); 4,08 (s, =N―OCH₃); 5,13 (d, J = 5, ―H en 6); 6,09 (dd, J = 5 et 9, ―H en 7); 6,86 (d, J = 9, ―CO―NH―); 6,95 (s, ―COO―CH(C₆H₅)₂); 7,05 (mf, ―NH―C(C₆H₅)₃); 7,2 à 7,5 (mt aromatiques).

Les produits des exemples suivants peuvent être mis en oeuvre comme décrit aux exemples 1 à 4 pour préparer des produits selon l'invention.

A une solution de 2,06 g de benzhydryloxycarbonyl-2 méthyl-3 phénoxyacétamido-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 dans 15 cm3 de diméthylformamide à 80°C on ajoute en 45 minutes une solution de 1,62 g de diméthylamino-1 méthoxy-1 éthylène dans 3 cm3 de diméthylformamide. Le mélange est ensuite agité pendant 10 minutes à 80°C. On obtient ainsi une solution de benzhydryloxycarbonyl-2 phénoxyacétamido-7 (diméthylamino-2 propène-1 yl-1 )-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.01 octène-2, qui est versée dans un mélange agité de 100 cm3 d'acétate d'éthyle, 50 cm3 d'eau distillée et 50 cm3 d'acide citrique 1 N à 0°C. La phase organique est séparée par décantation, lavée avec 2 fois 100 cm3 d'eau distillée, séchée sur sulfate de sodium et concentrée à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 30°C. Le résidu est chromatographié sur une colonne de 20 g de gel de silice Merck (0,06-0,2) (diamètre de la colonne: 2 cm; hauteur: 16 cm). On élue avec 600 cm3 de mélange acétate d'éthyle/cyclohexane 28-72 (en volumes) en recueillant des fractions de 30 cm3. Les fractions 7 à 16 sont concentrées à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 20°C. On obtient ainsi 0,53 g d'acétonyl-3 benzhydryloxycarbonyl-2 phénoxyacétamido-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 sous la forme d'une meringue jaune.

Spectre infra-rouge (CHCl₃), bandes caractéristiques (cm^-1) 3420, 1785, 1725, 1700, 1660, 1520, 1495, 1440, 690.

Spectre de RMN du proton (80 MHz, CDCI₃, 8 en ppm, J en Hz) 2,09 (s, 3H, -CO-CH₃); 3,10 à 3,90 (mt, 4H, ―CH₂―CO― et ―S―CH₂―); 4,57 (s, 2H, ―O―CH₂―CO―); 5,05 (d, J = 5, 1H, ―H en 6); 6,93 (dd, J = 9 et 5, 1H, ―H en 7); 6,95 (s et d, J = 8, ―COO―CH(C₆H₅)₂ et ―H aromatiques en ortho du phénoxyméthyle); 7,05 (t, J = 8, -H aromatique en para du phénoxyméthyle); 7,15 à 7,65 (mt, aromatiques et -CO-NH-).

A une solution de 0,56 g d'acétonyl-3 benzhydryloxycarbonyl-2 phénoxyacétamido-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 dans 12 cm3 de dichlorométhane refroidie à -10°C, on ajoute en 25 minutes une solution de 0,2 g d'acide m.chloroperbenzoïque à 85% dans 6 cm3 de dichlorométhane, puis le mélange est maintenu à -10°C pendant 10 minutes. La solution est lavée avec 10 cm3 de solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, séchée sur sulfate de magnésium puis concentrée à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 20°C. Le résidu est chromatographié sur une colonne de 10 g de gel de silice Merck (0,06-0,2 (diamètre de la colonne: 1,5 cm; hauteur: 12 cm). On élue avec 600 cm3 de mélange acétate d'éthyle/cyclohexane 50-50 (en volumes) en recueillant des fractions de 10 cm3. On concentre à sec les fractions 26 à 32 sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 20°C. On obtient ainsi 0,12 g d'acétonyl-3 benzhydryloxycarbonyl-2 phénoxyacétamido-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 sous la forme d'un solide blanc.

Spectre de RMN du proton (360 MHz, DMSO d_s, 3 en ppm, J en Hz) 1,97 (s, 3H, -CH₃); 3,54 et 3,81 (2d, J = 16, 2H, ―CO―CH₂―); 3,70 et 3,87 (2d, J = 18, 2H, ―S(O)CH₂―); 4,72 (s, 2H, ―OCH₂―); 5,04 (d, J = 5, 1H, H₆); 6,12 (dd, J = 5 et 9, 1H, H₇); 6,88 8,16 (d, J = 9, -CONH-).

Une suspension constituée par un mélange de 0,21 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxy- carbonylamino-7 [α-(β-diméthylaminostyryl)]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, forme E, de 5 cm3 d'acétate d'éthyle et de 3 cm3 d'acide chlorhydrique 1 N est agitée fortement à 20°C pendant 2 heures. La phase organique est décantée, lavée par 3 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, puis par 2 cm3 d'eau, séchée sur sulfate de magnésium et évaporée à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 20°C. On obtient ainsi 0,195 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 oxo-8 phénacyl-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 sous forme d'une meringue jaune pâle.

Spectre infra-rouge (CHBr₃), bandes caractéristiques (cm^-1) 3420, 1785, 1720, 1690, 1595, 1580, 1505, 1495, 1455, 1450, 1390, 1370, 760, 745.

Spectre de RMN du proton (35 MHZ, CDCl₃, δ en ppm J en Hz) 1,48 (s, 9H, (CH₃)₃C―); 3,32 et 3,64 (2d, J = 19, 2H, -CH2S-); 4,09 et 4,47 (2d, J = 17,2H, -CH₂CO-); 5,04 (d, J = 5, 1 H, H en 6); 5,31 (d, J = 8, 1 H, -CONH-); 5,64 (dd, J = 5 et 8, 1 H, H en 7); 6,86

A une solution de 7,6 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 dans 50 cm3 de dioxanne à 80°C, on ajoute en 8 minutes une solution de 7 g de tris-diméthylaminométhylbenzène dans 50 cm3 de dioxanne et on maintient à 80°C pendant 12 minutes sous agitation. A ce stade on obtient un mélange de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 [α-(β-diméthylaminostyryl)]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 et octène-3, formes Z et E. Le mélange réactionnel est versé dans un mélange agité de 200 cm3 d'acétate d'éthyle, de 20 cm3 d'acide chlorhydrique 1 N et de 20 g de glace. L'agitation est continuée à 20°C pendant 22 heures. La phase organique est séparée, lavée par 50 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, puis 2 fois par 100 cm3 d'eau distillée, séchée sur sulfate de magnésium et évaporée à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 20°C. Le résidu (11,2 g) est dissous dans 100 cm3 d'un mélange acétate d'éthyle/cyclohexane 30-70 (en volumes). La solution est alors filtrée sur 50 g de gel de silice Merck (0,06-0,2), lavée par 200 cm3 du même mélange et le filtrat évaporé. On obtient 8,3 g d'un mélange de benzhydrylcarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 oxo-8 phénacyl-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 et octène-3 sous forme d'une meringue blonde.

Spectre infra-rouge (CHBr₃), bandes caractéristiques (cm^-1) 3420, 1785, 1720, 1690, 1595, 1580, 1505, 1495, 1455, 1450, 1390, 1370, 760, 745.

Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC1₃, 8 en ppm, J en Hz) Mélange 50-50 d'octène-2 et d'octène-3 1,45 (s, 9H, ―C(CH₃)₃ octène-2 + octène-3); 3,32 et 3,67 (2d, J = 18, 1H, ―SCH₂― octène-2); 3,69 et 3,92 (2d, J = 17, 1 H, -CH₂CO- octène-3); 4,08, et 4,46 (2d, J = 17, 1 H, -CH₂CO- octène-2); 5,07 (d, J = 5, 0,5 H, H en 6 octène-2); 5,24 (d, J = 4, 0,5 H, H en 6 octéne-3); 5,30 (s, 0,5 H, H en 2 octène-3); 5,20 à 5,35 (m, 0,5 H ―CONH― octène-2); 5,35 à 5,50 (m, 1H, H en 7 et -CONH- octène-3); 5,64 (dd, J = 5 et 9, 0,5 H, -H en 7 octène-2); 6,14 (s, 0,5 H, H en 4 octène-3); 6,86 octène-2 et octène-3).

A une solution de 4,5 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 oxo-8 phénacyl-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 et octène-3 dans 90 cm3 de dichlorométhane à 5°C, on ajoute 1,6 g d'acide m.chloroperbenzoïque à 85% et laisse 30 minutes à 5°C sous agitation. Le mélange réactionnel est versé sur 50 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium; la phase organique est lavée par 50 cm3 d'eau distillée, séchée sur sulfate de magnésium et évaporée à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 20°C. Le résidu (4,25 g) est fixé sur 20 g de gel de silice Merck (0,06-0,2) et chromatographié sur une colonne de 150 g de gel de silice Merck (0,06-0,2) (diamètre de la colonne: 3,6 cm; hauteur: 40 cm). On élue d'abord par 700 cm3 d'un mélange acétate d'éthyle/cyclohexane 80-20 (en volumes) puis par 1 litre d'un mélange acétate d'éthyle/cyclohexane 70-30 (en volumes), par 500 cm3 d'un mélange 65-35, par 500 cm3 d'un mélange 60-40 et enfin par 1 litre d'un mélange 50-50 en recueillant des fractions de 50 cm3. Les fractions 47 à sont réunies et le solvant est évaporé à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 20°C. On obtient ainsi 2,5 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 oxo-8 oxyde-5 phénacyl-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 sous forme d'une meringue brune.

Spectra infra-rouge (CHC1₃), bandes caractéristiques (cm-') 3410, 1800, 1715, 1685, 1595, 1580, 1500, 1445, 1390, 1370, 1165, 1040.

Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDCI₃, 8 en ppm, J en Hz) 1,50 (s, 9H, (CH₃)₃C-); 3,62 (s, 2H, ―CH₂CO―); 3,65 et 5,28 (2d, J = 18, 2H, ―CH₂S→O); 4,65 (d, J = 4, 1H, H en 6); 5,82 (s large, 2H, H en 7 et -CONH-); 6,86

A une solution de 8,15 g d'acide p.toluènesulfonique monohydraté dans 170 cm3 d'acétonitrile tiédie à 35°C on ajoute 10,1 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 oxo-8 oxyde-5 phénacyl-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 et laisse à 35°C sous agitation pendant 1 heure. Le mélange réactionnel est alors versé sur un mélange agité de 150 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium et de 300 cm3 d'acétate d'éthyle. La phase organique est ensuite lavée par 100 cm3 d'eau distillée, séchée sur sulfate de magnésium et évaporée à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 20°C. On obtient ainsi 7 g d'amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 oxyde-5 phénacyl-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 brut sous forme d'une huille épaisse utilisable sans purification.

Une solution de 1,25 g d'amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 oxyde-5 phenacyl-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 et de 1,05 cm3 de triéthylamine dans 10 cm3 de dichlorométhane refroidie à 0°C est ajoutée en 1 minute à une solution de chlorure de méthoxy-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétyle (préparé à partir de 1,21 g d'acide méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétique, 1,3 cm3 d'une solution 2,4 M de phosgène dans du chlorobenzène, 0,23 cm3 de diméthylacétamide dans 15 cm3 de dichlorométhane pendant 16 heures à -7°C) à -10°C. Le mélange réactionnel est agité, pendant 1 heure à -5°C, puis 1 heure en laissant remonter la température de -5°C à 20°C, puis versé sur 5 cm3 d'acide chlorhydrique 0,5 N. La phase organique est lavée par 10 cm3 d'eau, séchée sur sulfate de magnésium et évaporée à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 20°C. Le résidu est solidifié dans 20 cm3 d'éther isopropylique. On obtient de cette façon 2 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 phénacyl-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn sous forme d'un solide orangé.

Spectre infra-rouge (CHCl₃), bandes caractéristiques (cm^-1) 3400, 1800, 1725, 1680, 1590, 1580, 1510, 1490, 1445, 1040, 690.

Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDCI_., 8 en ppm, J en Hz) 3,59 (s large, 2H); 3,68 et 5,22 (2d, J = 18, 2H, -CH₂S- et -CH₂CO-); 4,09 (s, 3H, =NOCH₃); 4,71 (d, J = 5, 1 H, H en 6); 6,16 (dd, J = 5 et 9, 1 H, H en 7); 6,74 (s, 1 H, H thiazole), 6,85 7,07 (s large, 1H, ―NHC(C₆H₅)₃); 7.50 (d, J = 9, 1H, ―CONH―).

A une solution de 4,3 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 phénacyl-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn et de 1,88 cm3 de diméthylacétamide dans 43 cm3 de dichlorométhane refroidie à -8°C, on ajoute en 1 minute 0,81 cm3 de trichlorure de phosphore et laisse pendant 1 heure sous agitation à -8°C. Le mélange est alors versé sur 20 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium et 100 cm3 d'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée par 30 cm3 d'eau, séchée sur sulfate de magnésium et évaporée à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 20°C. Le résidu est dissous dans 15 cm3 d'acétate d'éthyle, la solution est filtrée sur 13 g de gel de silice Merck (0,06-0,2) et lavée par 20 cm3 d'acétate d'éthyle. Le filtrat est évaporé à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 20°C. On obtient ainsi 3,6 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 phénacyl-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn sous forme d'un solide beige.

Spectre infra-rouge (CHCl₃), bandes caractéristiques (cm^-1) 3400, 2820, 1780, 1725, 1680, 1590, 1580, 1520, 1490, 1040.

Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDCI₃, 8 en ppm, J en Hz) 3,30 et 3,63 (2d, J = 18, 2H, -CH₂S-); 4,07 (s, 3H, =NOCH₃); 4,11 et 4,40 (2d, J = 18, 2H, -CH₂CO-); 5,11 (d, J = 5, 1 H, H en 6); 5,95 (dd, J = 5 et 9, 1 H, H en 7); 6,77 (s, 1 H, H du thiazole); 6,87 6,91 (d, J = 9, 1H, ―CONH―); 7,03 (s, 1H, ―NHC(C₆H₅)₃).

A une solution de 3,75 g de t.butoxycarbonylamino-7 (méthoxy-4 benzyloxycarbonyl-2 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 dans 25 cm3 de diméthylformamide portée à 80°C on ajoute en 55 minutes 4 cm3 de diméthylamino-1 méthoxy-1 éthylène en maintenant la température à 80°C. On obtient ainsi une solution de t.butoxycarbonylamino-7 (diméthylamino-2 propène-1 yl-1 )-3 (méthoxy-4 benzyloxycarbonyl)-2 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 que l'on verse dans un mélange de 200 cm3 d'eau glacée et 150 cm3 d'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée par 2 fois 200 cm3 d'eau, séchée sur sulfate de sodium, filtrée en présence de noir décolorant et évaporée à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa). Le résidu est chromatographié sur une colonne de 45 g de gel de silice Merck (0,06-0,2) (diamètre de la colonne: 3 cm, hauteur: 15 cm). On élue avec 500 cm3 d'un mélange acétate d'éthyle/cydohexane 20-80 (en volumes) et recueille des fractions de 40 cm3. Les fractions 7 à 10 sont concentrées à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) et on obtient ainsi 0,25 g d'un mélange d'acétonyl-3 t.butoxycarbonylamino-7 (méthoxy-4 benzyloxycarbonyl)-2 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 et octène-3 (70-30) sous forme d'un solide ocre.

Rf = 0,27 Plaque de silice Merck F₂₅₄, épaisseur 0,25 mm, éluant: acétate d'éthyle/cyclohexane 40-60 (en volumes).

Spectre de masse: M = 476.

Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDCl₃, δ en ppm, J en Hz) 1,47 (s, 9H, ―C(CH₃)₃ de l'octène-2 et de l'octène-3); 2,03 (s, -CO-CH₃ de l'octène-3); 2,12 (s, -CO-CH₃ de l'octène-2); 3,18 et 3,33 (2d, J = 17,5, ―CH₂―CO― de l'octène-3); 3,30 et 3,55 (2d, J = 18, ―CH₂―S― de l'octène-2); 3,51 et 3,73 (2d, J = 17,5, ―CH₂―CO― de l'octène-2); 3,80 (s, ―OCH₃ de l'octène-2); 3,82 (s, -OCH₃ de l'octène-3); 4,95 (d, J = 4,5 -H en 6 de l'octène-2 et s, -H en 2 de l'octène-3; 5,07 (s, ―COO―CH₂― de l'octène-3); 5,13 et 5,20 (2d, J = 12, ―COO―CH₂― de l'octène-2); 5,21 (d, J = 4, ―H en 6 de l'octène-3); 5,33 (d, J = 9, ―CO―NH― de l'octène-2); 5,42 (mf, ―CO―NH― et -H en 7 de l'octène-3); 5,59 (dd, J = 9 et 4,5, -H en 7 de l'octène-2); 6,06 (s, -H en 4 de l'octène-3); 6,89 (mt, -H aromatiques en ortho du -OCH₃ de l'octène-2 et de l'octène-3); 7,28 (d, J = 7,5, -H aromatiques en méta du -OCH₃ de l'octéne-3); 7,34 (d, J = 7,5, -H aromatiques en ortho du -OCH₃ de l'octène-2).

A une solution de 5,38 g d'un mélange d'environ 50/50 de benzhydryloxycarbonyl-2 méthyl-3 oxo-8 tritylamino-7 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 et octène-3 dans 25 cm3 de diméthylformamide portée à 80°C, on ajoute, en 56 minutes, en maintenant la température à 80°C, 4 cm3 de diméthylamino-1 méthoxy-1 éthylène. On obtient ainsi une solution d'un mélange de benzhydryloxycarbonyl-2 (diméthylamino-2 propène-1 yl-1 )-3- oxo-8 tritylamino-7 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 et octène-3 que l'on verse dans un mélange de 200 cm3 d'eau glacée et 200 cm3 d'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée par 2 fois 200 cm3 d'eau, séchée sur sulfate de sodium, filtrée en présence de noir décolorant et évaporée à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa). Le résidu est chromatographié sur une colonne de 60 g de gel de silice Merck (0,06-0,2) (diamètre de la colonne: 3 cm, hauteur: 20 cm). On élue avec 1000 cm3 d'un mélange acétate d'éthyle/cyclohexane 15-85 (en volumes) en recueillant des fractions de 60 cm3. Les fractions 9 à 15 sont réunies et évaporés à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa). On obtient ainsi 0,51 g d'un mélange environ 50/50 d'acétonyl-3 benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 tritylamino-7 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 et 3 sous forme d'un solide jaune.

Rf = 0,18 Plaque de silice Merck F₂₅₄, épaisseur 0,25 mm; éluant: acétate d'éthyle/cyclohexane 20-80 (en volumes).

Spectre de masse M = 664.

Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDCl₃, δ en ppm, J en Hz) 1,88 (s, ―CO―CH₃ de l'octène-3); 2 (s, ―CO―CH₃ de l'octène-2); 3 et 3,18 (2d, J = 16, ―CH₂―CO― de l'octène-3); 3,02 NH de l'octène-3); 3,11 et 3,34 (2d, J = 18, ―CH₂―S― de l'octéne-2); 3,14 NH de l'octène-2); 3,44 et 3,66 (2d, J = 17, ―CH₂―CO― de l'octène-2); 4,23 (d, J = 3,5, ―H en 6 de l'octène-3); 4,31 (d, J = 4,5, -H en 6 de l'octène-2); 4,58 (dd, J = 3,5 et 11, -H en 7 de l'octène-3); 4,72 (dd, J = 8 et 4,5, -H en 7 de l'octène-2); 5 (s, -H en 2 de l'octène-3); 5,89 (s, -H en 4 de l'octène-3); 6,70 (s, ―COOCH(C₆H₅)₂ de l'octène-3); 6,85 (s, ―COOCH(C₆H₅)₂ de l'octène-2); 7,15 à 7,60 (mt, 25H aromatiques).

A une solution de 2,58 g de benzhydryloxycarbonyl-2 diéthoxyphosphoramido-7 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 dans 10 cm3 de diméthylformamide portée à 80°C, on ajoute, en 55 minutes en maintenant la température à 80°C, une solution de 2,3 cm3 de diméthylamino-1 méthoxy-1 éthylène dans 4 cm3 de diméthylformamide. On obtient ainsi une solution de benzhydryloxycarbonyl-2 diéthoxyphosphoramido-7 (diméthylamino-2 propène-1 yl-1 )-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 que l'on verse dans un mélange de 150 cm3 d'eau glacée et 100 cm3 d'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée par 250 cm3 d'eau, séchée sur sulfate de sodium, filtrée en présence de noir décolorant et évaporée à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa). Le résidu est chromatographié sur une colonne de 30 g de gel de silice Merck (0,06-0,2) (diamètre de la colonne: 2,2 cm, hauteur: 18 cm). On élue avec 100 cm3 d'un mélange acétate d'éthyle/cyclohexane 50-50 (en volumes) puis 300 cm3 d'un mélange acétate d'éthyle/cyclo- hexane 70-30 (en volumes) en recueillant des fractions de 30 cm3. Les fractions 9 à 12 sont réunies et évaporées à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa). On obtient ainsi 0,31 g d'un mélange 75/25 d'acétonyl-3 benzhydryloxycarbonyl-2 diéthoxyphosphoramido-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 et octène-3 sous forme d'un solide jaune.

Rf = 0,36 [plaque de silice Merck F₂₅₄, épaisseur 0,25 mm; éluant: acétate d'éthyle/cyclohexane 80-20 (en volumes)].

Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO, d₆, δ en ppm, J en Hz) 1,15 à 1,30 (mt, 6H,―CH₃ de l'octène-2 et de l'octène-3); 1,88 (s, -CO-CH₃ de l'octène-3); 1,96 (s, -CO-CH₃ de l'octène-2); 3,24 et 3,44 (2d, J = 17,5, ―CH₂―CO― de l'octène-3); 3,40 et 3,60 (2d, J = 18,5, ―CH₂―S― de l'octène-2); 3,53 et 3,65 (2d, J = 17,5, ―CH₂―CO― de l'octène-2); 3,90 à 4,05 (mt, 4H, ―OCH₂― de l'octène-2 et de l'octène-3); 4,97 (dt, J = 11 et 4,5, -H en 7 de l'octène-3); 5,06 (d, J = 4,5, -H en 6 de l'octène-3); 5,08 (d, J = 4,5, -H en 6 de l'octène-2); 5,11 (s large, -H en 2 de l'octène-3); 5,16 (dt, J = 11 et 4,5, -H en 7 de l'octène-2); 6,24 de l'octène-2); 6,27 (t, je l'octène-3); 6,40 (s large, ―H en 4 de l'octène-3); 6,77 (s, ―COOCH(C₆H₅)₂ de l'octène-3); 6,84 (s, ―COO―CH(C₆H₅)₂ de l'octène-2); 7,25 à 7,55 (mt, 10H, aromatique de l'octène-2 et de l'octène-3).

L'exemple suivant montre comment les produits de formule générale (I) peuvent être utilisés.

Le produit de l'exemple 1 peut être utilisé de la manière suivante:

• On ajoute 1,53 g de sel de sodium de mercapto-5 méthyle-2 thiadiazole-1,3,4 à une solution de 5,9 g de mélange 66-34 (en moles) de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 oxo-8 (trifluorométhanesulfonyloxy-2 propène-1 yl-1 )-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 et octène-3, forme Z dans 100 cm3 de diméthylformamide à 20°C. On agite pendant 1 heure 10 minutes à 20°C puis dilue la solution avec 500 cm3 d'eau. On extrait avec 300 cm3 d'acétate d'éthyle, sèche la phase organique sur sulfate de sodium, concentre à sec à 20°C sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) et chromatographie le résidu sur une colonne de 100 g de gel de silice Merck (0,06-0,2) (diamètre de la colonne: 3,5 cm; hauteur: 25 cm). On élue avec 1 litre de mélange acétate d'éthyle/cyclohexane 35-65 (volumes) et recueille des fractions de 60 cm3. On concentre à sec à 20°C les fractions 8 à 14 sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa). On obtient ainsi 1,35 g de mélange 40―60 de benzhydryoxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 {[(méthyl-2 thiadiazol -1,3,4 yl-5) thio]-2 propène-1 yl-1 }-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 et octène-3, forme Z sous forme d'une meringue jaune.

Spectre infra-rouge (CHCl₃), bandes caractéristiques (cm^-1) 3440, 1780, 1720, 1505, 1455, 1390, 1370, 1160.

Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDCl₃, δ en ppm, J en Hz) 1,48 (s, 9H, ―C(CH₃)₃); 2,06 octène-2 et -3); 2,74 (s, CH₃―Het de l'octène-2); 2,76 (s, CH₃―Het de l'octène-3); 3,66 et 3,76 (2d, J = 18, ―SCH₂― octène-3); 5,04 (d, J = 4, H₆ octène-2); 5,19 (s, H₂ octène-3); 5,25 (d, J = 4, H₆ octène-3); 5,31 (d, J = 8, ―CONH― octène-2); 5,36 à 5,46 (m, H₇ et ―CONH― octène-3); 5,66 (dd, J = 4 et 8. H₇ octène-2); 6,18 (s, H₄ octène-3); 6,58 octène-3); octène-2); octène-3): 6,97 (s, octène-2).

On refroidit à 0°C une solution de 0,22 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 {[(méthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio]-2 propène-1 yl-1}-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 et octène-3, forme Z dans 10 cm3 de dichlorométhane. On ajoute goutte à goutte en 20 minutes une solution de 0,07 g d'acide m.chloroperbenzoïque à 85% dans 5 cm3 de dichlorométhane. On agite ensuite la solution pendant 5 minutes à 0°C, lave avec 20 cm3 de solution saturée de bicarbonate de sodium, sèche sur sulfate de sodium et concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 20°C. Le résidu est chromatographié sur une colonne de 4 g de gel de silice Merck (0,06-0,2) (diamètre de la colonne: 1 cm; hauteur: 10 cm). On élue avec 100 cm3 de mélange acétate d'éthyle/cyclohexane 60-40 (volumes) et recueille des fractions de 3 cm3. On concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 20°C les fractions 11 à 22. On obtient ainsi 0,12 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 {[(méthyl-2 thiadiazol -1,3,4 yl-5) thio]-2 propène-1 yl-1 1-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, forme Z sous forme d'une meringue blanche.

Spectre infra-rouge (CHCl₃), bandes caractéristiques (cm^-1) 3420, 1800, 1720, 1505, 1455, 1370,1160,1045, 695.

Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDCl₃, 8 en ppm, J en Hz) 1,48 (s, 9H, ―C(CH₃)₃); 2,05 (s, 3H, ―CH₃); 2,72 (s, 3H, CH₃― Hétérocycle); 3,70 et 4,03 (2d, J = 18, 2H, ―SCH₂―); 4,58 (d, J = 4, 1H, H₆); 5,77 (d, J = 8, 1H, ―CONH―); 5,85 (dd, J = 4 et 9, 1H, H₇); 6,75 (s, 1H, ―CH=); 6,98 (s,

On chauffe à 40°C une solution de 4,45 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 {[(méthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio]-2 propène-1 yl-1}-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, forme Z dans 150 cm3 d'acétonitrile. On ajoute goutte à goutte en 5 minutes une solution de 2,59 g d'acide p.toluènesulfonique (monohydraté) dans 75 cm3 d'acétonitrile. Le mélange est agité à 40°C pendant 35 minutes puis versé dans 200 cm3 de solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. On ajoute 500 cm3. d'eau distillée et extrait avec 500 cm3 de dichlorométhane. La phase organique est lavée avec 500 cm3 d'eau distillée, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 20°C. On obtient ainsi 3,53 g d'amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 {[(méthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio]-2 propène-1 yl-1}-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, forme Z sous la forme d'une meringue brune.

Spectre infra-rouge (CHCl₃), bandes caractéristiques (cm^-1) 3420, 1800, 1725, 1500, 1455, 1370, 1160, 1050, 695.

On refroidit à 4°C une solution de 3,53 g d'amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 {[(méthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio]-2 propène-1 yl-1}-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, forme Z dans 250 cm3 de dichlorométhane. On ajoute successivement 3,28 g d'acide méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétique et 1,54 g de dicyclohexylcarbodiimide. On agite de mélange pendant 1 heure 1/2 à 4°C puis concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 20°C. Le résidu est repris avec 50 cm3 d'acétate d'éthyle et l'insoluble est séparé par filtration. La solution est lavée avec 100 cm3 de solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium puis avec 100 cm3 d'acide chlorhydrique 0,1 N. On sèche sur sulfate de sodium et concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 20°C. Le résidu est chromatographié sur une colonne de 80 g de gel de silice Merck (0,06-0,2) (diamètre de la colonne: 3 cm; hauteur: 64 cm). On élue avec 300 cm3 d'un mélange acétate d'éthyle/cyclohexane 35-65 (en volumes) puis avec 1200 cm3 du mélange acétate d'éthyle/cyclohexane 70-30 (en volumes) en recueillant des fractions de 60 cm3. On concentre à sec les fractions 12 à 20 sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 20°C. On obtient ainsi 2 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {[fméthyl-2 thiadiazol -1,3,4 yl-5) thio]-2 propène-1 yl-1}-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme Z sous la forme d'une meringue blanche.

Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm^-1) 3420, 1800, 1730, 1685, 1530, 1495, 1450, 1040, 755, 705.

Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC1₃, 8 en ppm, J en Hz) 2,05 2,72 (s, 3H, CH₃― hétérocycle); 3,71 et 4,06 (2d, J = 18, 2H, ―SCH₂―); 4,12 (s, 3H, =NOCH₃); 4,61 (d, J = 5, 1H, H₆); 6,21 (dd, J = 5 et 9, 1H, H₇); 6,73 (s, 1H, ―CH=); 6,76 (s, 1H, H sur thiazole); 6,97 7,14 (s, large, 1H, -NH trityle); 7,44 (d, J = 9, 1 H, -CONH-).

Une solution de 2,52 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {[(méthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio]-2 propène-1 yl-1 }-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme Z dans 40 cm3 de dichlorométhane est refroidie à -10°C. On ajoute successivement 0,95 cm3 de N,N-diméthylacétamide et 0,7 g de trichlorure de phosphore. La solution est agitée pendant 20 minutes à -10°C puis versée dans 50 cm3 de solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. On dilue avec 200 cm3 d'eau distillée et extrait avec 300 cm3 d'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium et concentrée à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 20°C. Le résidu est chromatographié sur une colonne de 25 g de gel de silice Merck (0,06-0,20) (diamètre de la colonne: 2 cm; hauteur: 15 cm). On élue avec 500 cm3 de mélange acétate d'éthyle/cyclohexane 50-50 (en volumes) en recueillant des fractions de 30 cm3. On concentre à sec les fractions 4 à 13 sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 20°C. On obtient ainsi 0,77 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {[(méthyl-2 thiadiazol -1,3,4 yl-5) thio]-2 propène-1 yl-1 }-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme Z sous la forme d'une meringue blanche.

Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm^-1) 1790, 1725, 1685, 1525, 1495, 1450, 1050, 750, 700.

Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDCl₃, δ en ppm, J en Hz) 2,02 2,7 (s, 3H, CH3― hétérocycle); 3,63 et 3,74 (2d, J = 18, 2H, ―SCH₂―); 4,07 (s, 3H, =NOCH₃); 5,09 (d, J = 4, 1 H, H_e); 5,94 (dd, J = 4 et 9, 1 H, H₇); 6,6 (s, 1 H, -CH=); 6,76 (s, 1 H, H thiazole); 6,84 (d, J = 9, 1H, -CONH-); 6,94 7,04 (s large, 1H, -NH- trityle).

On dissout 0,76 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {[(méthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio]-2 propène-1 yl-1}-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme Z dans 8 cm3 d'acide formique. On chauffe la solution à 50°C et ajoute goutte à goutte 4 cm3 d'eau distillée en 10 minutes. On agite pendant 30 minutes à 50°C puis ajoute 4 cm3 d'eau distillée, refroidit, filtre et concentre la solution à sec sous pression réduite (1 mm de mercure; 0,13 kPa) à 40°C. On ajoute 40 cm3 d'éthanol qu'on évapore sous pression réduite (1 mm de mercure; 0,13 kPa) à 30°C et on répète encore 2 fois cette opération. On reprend le résidu avec 10 cm3 d'éthanol, filtre, lave le gâteau avec 20 cm3 d'éther diéthylique, sèche sur sulfate de sodium et évapore le solvant sous pression réduite (1 mm de mercure; 0,13 kPa) à 20°C. On isole ainsi 60 mg d'[(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido]-7 carboxy-2 {[(méthyl-2 thiadiazol -1,3,4 yl-5) thio]-2 propène yl-1 }-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme Z sous forme d'une poudre jaune.

Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm^-1) 3600, 2700, 1765, 1670, 1625, 1535, 1365, 1035.

Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d₆, δ en ppm, J en Hz) 2,24 2,75 (s, ―CH₃ thiadiazole); 3,87 (s, =N―OCH₃); 4,51 (d, J = 14, 1H des ―H du ―S―CH₂―); 5,44 (dd, J = 5 et 9, -H en 7); 5,62 (d, J = 5, -H en 6); 6,75 (s, -H thiazole); 7,07 (s, -CH=); 7,20 (s .large, -NH₂); 9,55 (d, J = 9, -CO-NH-).

Les produits des exemples 2, 3, 5 et 6 peuvent être utilisés pour préparer un produit de formule générale (XVIII) par analogie avec la méthode dans l'exemple de référence ci-dessus.