|
(11) | EP 0 103 796 A2 |
| (12) | EUROPÄISCHE PATENTANMELDUNG |
|
|
|
|
|||||||||||||||||||||||
| (54) | Neue Dihydropyrimidine, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung in Arzneimitteln |
| (57) Die Erfindung betrifft neue Dihydropyrimidine der allgemeinen Formel I
bzw. deren mesomer Form la in welcher R1 bis R6 die in der Beschreibung angegebene Bedeutung besitzen, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung in Arzneimitteln, insbesondere in kreislaufbeeinflussenden Arzneimitteln. |
[0001] Die Erfindung betrifft neue Dihydropyrimidine, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung in Arzneimitteln, insbesondere in kreislaufbeeinflussenden Arzneimitteln.
[0002] Es ist bereits bekanntgeworden, daß man aus Benzamidin und α,β-ungesättigten Ketonen Dihydropyrimidine erhalten kann (vgl. Silbersmith, J. Org. Chem. 27, 4090 (1982)). Dagegen ist weiterhin bekanntgeworden, daß Benzylidenmalonsäureester mit Amidinen 3,4-Dihydropyridone-2 ergeben (DE 2 242 787).
[0003] Die Erfindung betrifft neue Dihydropyrimidine der allgemeinen Formel (I)
bzw. deren mesomere Form Ia
oder ein Gleichgewicht zwischen beiden Formen, in welcher
R1, R2 und R3 gleich oder verschieden sind und für
Wasserstoff, einen Alkylrest, Halogen, Halogenalkyl, Nitro, Cyano, Hydroxy, Alkoxy,
Aralkyl, Amino, Monoalkylamino oder Dialkylamino oder für den Rest
stehen, in welchem
X 0, S, SO oder SO2 bedeutet und R8,R9 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Alkyl, Halogen, Alkoxy, Nitro oder CF3 stehen;
R4 für Wasserstoff oder einen geradkettigen, verzweigten oder cyclischen, gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest steht, der gegebenenfalls ein oder zwei gleiche oder verschiedene Heterokettenglieder aus der Gruppe O, CO, NH, N-Alkyl, S oder S02 enthält und der gegebenenfalls substituiert ist durch Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, Aryl, Aralkyl, Heteroaryl, Amino, Monoalkylamino oder Dialkylamino;
R5 für einen geradkettigen, verzweigten oder cyclischen, gesättigen oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest steht, der gegebenenfalls substituiert ist durch Halogen, Hydroxy, Cyano, Alkoxy, Alkylthio, Aryloxy, Alkoxycarbonyl, Amino, Monoalkylamino, Dialkylamino, Aralkylamino oder durch einen 5- bis 7-gliedrigen heterocyclischen Ring, und
R6 für Wasserstoff, einen geradkettigen, verzweigten oder cyclischen, gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest steht oder gegebenenfalls durch Halogen, Hydroxy, Cyano, Nitro, Alkoxy, Alkylthio, Aryloxy, Alkoxycarbonyl, Amino, Monoalkylamino oder Dialkylamino substituiert ist, oder für einen gegebenenfalls durch Halogen, Hydroxy, Cyano, Alkoxy, Alkylthio, Carboxy, Carbalkoxy, Acyloxy, Amino, Nitro, Mono- oder Dialkylamino-substituierten Aralkyl-, Aryl-oder heterocyclischen Rest steht,
[0005] Die neuen erfindungsgemäßen Dihydropyrimidine der allgemeinen Formel (I) bzw. (Ia) besitzen wertvolle pharmazeutische Eigenschaften. Aufgrund ihrer kreislaufbeeinflussenden Wirkung können sie als antihypertensive Mittel, als Vasodilatatoren, als Cerebraltherapeutika sowie als Coronartherapeutika Verwendung finden.
[0006] Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) bzw. (Ia) können hergestellt werden, indem man
A) Yliden-ß-ketoester der allgemeinen Formel (II)
in welcher
R1,R2,R3,R4 und R5 die oben angegebene Bedeutung haben, mit Amidinen der allgemeinen Formel (III)
in welcher
R6 die oben angegebene Bedeutung hat, gegebenenfalls in Gegenwart inerter organischer Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen 20° und 150°C mit oder ohne Basen- oder Säurezusatz umsetzt, oder
Aldehyde der allgemeinen Formel (IV)
in welcher
R1,R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben, mit Enaminocarbonsäureestern der allgemeinen
Formel (V)
in welcher
R4 und R5 die oben angegebene Bedeutung haben,
und Amidinen der allgemeinen Formel (III) wie oben beschrieben umsetzt, oder
C) Aldehyde der allgemeinen Formel (IV)
in welcher
R1,R2 und R 3' die oben angegebene Bedeutung haben, mit Amidinen der Formel (III)
in welcher
R6 die oben angegebene Bedeutung hat und β-Ketocarbonsäureestern der allgemeinen Formel
(VI)
in welcher
R4 und R5 die oben angegebene Bedeutung haben, gegebenenfalls in Gegenwart inerter organischer Lösungsmittel mit oder ohne Basen- bzw. Säurezusatz umsetzt.
[0007] Setzt man nach Verfahrensvariante A) 3-Chlorbenzylidenacetessigsäuremethylester mit Acetamidin um, so läßt sich die Reaktion durch folgendes Formelschema wiedergeben:
[0008] Setzt man nach Verfahrensvariante B) 3-Chlorbenzaldehyd mit β-Aminocrotonsäuremethylester und Benzamidin um, so läßt sich die Reaktion durch folgendes Formelschema wiedergeben:
[0009] Setzt man nach Verfahrensvariante C) 2-Trifluormethylbenzaldehyd mit Formamidin und Acetessigsäureethylester um, so läßt sich die Reaktion durch folgendes Formelschema wiedergeben:
[0010] Die als Ausgangsstoffe verwendeten Yliden-B-ketoester der Formel (II) können nach literaturbekannten Methoden dargestellt werden (vgl. G. Jones, "The Knoevenagel Condensation", in Org. Reactions, Vol. XV, 204 ff (1967)).
[0011] Die als Ausgangsstoffe verwendeten Enaminocarbonsäureester (V) sind bekannt oder können nach-literaturbekannten Methoden dargestellt werden (vgl. A.C. Cope, J. Am. Chem. Soc. 67, 1017 (1945)).
[0012] Die als Ausgangsstoffe verwendeten ß-Ketocarbonsäureester (VI) sind bekannt oder können nach literaturbekannten Methoden dargestellt werden (z.B. D. Borrmann, "Umsetzung von Diketen mit Alkoholen, Phenolen und Mercaptanen", in Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Vol. VII/4, 230 ff (1968); Y. Oikawa, K. Sugano und 0. Yonemitsu, J. Org. Chem. 43, 2087 (1978)).
[0013] Die als Ausgangsstoffe verwendeten Aldehyde (IV) sind bekannt oder können nach literaturbekannten Methoden dargestellt werden (vgl. T.D. Harris und G.P. Roth, J. Org. Chem. 44, 146 (1979), Deutsche Offenlegungsschrift 2 165 260, Juli 1972, Deutsche Offenlegungsschrift 2 401 665, Juli 1974, Mijano et al., Chem. Abst. 59 (1963), 13 929 c, E. Adler und H.-D. Becker, Chem. Scand. 15, 849 (1961), E.P. Papadopoulos, M. Mardin und Ch. Issidoridis, J. Org. Chem. 31, 615 (1966), J. A. Chem. Soc..78, 2543 (1956)).
[0014] Die als Ausgangsstoffe verwendeten Amidine (III) sind bekannt oder können nach literaturbekannten Methoden hergestellt werden (vgl. Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Vol. 11/2, Seite 38 ff (1958); R.L. Shoiner und F.W. Neumann, Chem. Reviews 35, 351 (1944)).
[0015] Für alle Verfahrensvarianten A, B und C kommen als Verdünnungsmittel alle inerten organischen Lösungsmittel in Frage. Hierzu gehören vorzugsweise Alkohole wie Ethanol, Methanol, Isopropanol, Ether wie Dioxan, Diethylether, Tetrahydrofuran, Glykolmonomethylether, Glykoldimethylether oder Eisessig, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Acetonitril, Pyridin und Hexamethylphosphorsäuretriamid.
[0016] Die Reaktionstemperaturen können in einem größeren Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man zwischen 20 und 150°C, vorzugsweise jedoch bei der. Siedetemperatur des jeweiligen Lösungsmittels.
[0017] Die Umsetzung kann bei Normaldruck, aber auch bei erhöhtem Druck durchgeführt werden: Im allgemeinen arbeitet man unter Normaldruck.
[0018] Die Umsetzung kann mit oder ohne Basen- bzw. Säurezusatz durchgeführt werden, es hat sich jedoch gezeigt, daß eine Umsetzung im Sinne der Erfindung vorzugsweise in Gegenwart von schwächeren Säuren wie z.B. Essigsäure oder Ameisensäure stattfindet.
[0020] R1, R2 und R3 gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, Amino, Alkoxy.mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Benzyl, Monoalkylamino oder Dialkylamino mit jeweils 1-4 Kohlenstoffatomen in den Alkylresten oder für Halogenalkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, oder für den Rest
stehen, in welchem
X 0, S oder SO2 bedeutet und
R8 und R9 gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, Nitro, Trifluormethyl, Halogen, Alkyl oder Alkoxy mit jeweils 1-4 Kohlenstoffatomen stehen und
R4 für Wasserstoff oder einen geradkettigen, verzweigten oder cyclischen Alkyl- oder Alkenylrest steht, der gegebenenfalls ein oder zwei gleiche oder verschiedene Heterokettenglieder aus der Gruppe 0, CO, NH, N-Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, S oder SO2 enthält und der gegebenenfalls substituiert ist durch Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, Phenyl, Benzyl, Pyridyl, Amino, Monoalkylamino oder Dialkylamino mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in den Alkylresten und
R für einen geradkettigen, verzweigten oder cyclischen-AlkyL- oder Alkenylrest mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen' steht, der gegebenenfalls substituiert ist durch Halogen, Hydroxy, Cyano, Amino, Alkoxy, Alkylthio, Alkoxycarbonyl, Monoalkylamino, Dialkylamino mit jeweils 1-4 Kohlenstoffatomen in den Alkyl- und Alkoxyresten, Phenyloxy, Benzylamino oder durch einen 5- bis 7-gliedrigen heterocyclischen Ring der ein oder zwei Heteroatome aus der Gruppe Sauerstoff oder Stickstoff als Ringglieder enthält, und
R6 für Wasserstoff, einen geradkettigen, verzweigten oder cyclischen Alkyl- oder Alkenylrest mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen steht der gegebenenfalls durch Halogen, Hydroxy, Cyano, Nitro, Amino, Alkoxy, Alkylthio, Alkoxycarbonyl, Monoalkylamino oder Dialkylamino mit jeweils 1-4 Kohlenstoffatomen in den Alkyl- und Alkoxyresten .oder durch Phenoxy substituiert ist,
[0021] oder für einen Phenyl-, Naphthyl-, Benzyl- oder Phenethylrest steht oder für einen stickstoffhaltigen Heteroarylrest steht, wobei die Arylreste gegebenenfalls 1- oder 2-fach substituiert sind durch Halogen, Hydroxy, Cyano, Amino, Nitro, Carboxy, Alkoxy, Alkylthio, Carbalkoxy, Acyloxy, Monoamino oder Dialkylamino mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen in den Alkyl-, Alkoxy- und Acylresten,
[0023] Von ganz besonderem Interesse sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in welcher
R1, R2 und R3 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen,
Fluor, Chlor, Nitro, Trifluormethyl, oder für den Rest
stehen, in welchem
R8 und R9 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor, Nitro oder Trifluormethyl stehen,
R4 und R5 gleich oder verschieden sind und für Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen stehen, das gegebenenfalls in der Kette durch ein Sauerstoff unterbrochen ist und gegebenenfalls substituiert ist durch Fluor, Chlor, Cyano, Nitro und Phenyl, und
R6 für Wasserstoff, Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder Pyridyl steht,
[0025] Die vorstehenden Herstellungsverfahren sind lediglich zur Verdeutlichung angegeben, und die Herstellung der Verbindungen der Formel (I) bzw. (Ia) ist nicht auf diese Verfahren beschränkt, sondern jede Modifikation dieser Verfahren ist in gleicher Weise für die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen anwendbar.
[0026] Je nach der Wahl der Ausgangssubstanzen können die erfindungsgemäBen Verbindungen in stereoisomeren Formen existieren, die sich entweder wie Bild und Spiegelbild (Enantiomere) oder die sich nicht wie Bild und Spiegelbild (Diastereomere) verhalten. Sowohl die Antipoden als auch die Racemformen als auch die Diastereomerengemische sind Gegenstand der vorliegenden Erfindung. Die Racemformen lassen sich ebenso wie die Diastereomeren in bekannter Weise in die stereoisomer einheitlichen Bestandteile trennen (vgl. z.B. E.L. Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds, McGraw Hill, 1962).
[0027] Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) bzw. (Ia) zeigen interessante biologische Wirkungen. Sie besitzen ein breites und vielseitiges pharmakologisches Wirkungsspektrum und können als Coronarmittel und Blutdruckmittel eingesetzt werden. Im einzelnen seien folgende Hauptwirkungen genannt:
1. Die Verbindungen bewirken bei parenteraler, oraler und perlingualer Zugabe eine deutliche Erweiterung der Coronargefäße. Diese Wirkung auf die Coronargefäße wird durch einen gleichzeitigen nitrit- ähnlichen herzentlastenden Effekt verstärkt. Sie beeinflussen bzw. verändern den Herzstoffwechsel im Sinne einer Energieersparnis.
2. Die Erregbarkeit des Reizbildungs- und Erregungsleitungssystems innerhalb des Herzens wird herabgesetzt, so daß eine in therapeutischen Dosen nachweisbare Antiflimmerwirkung resultiert.
3. Der Tonus der glatten Muskulatur der Gefäße wird unter der Wirkung der Verbindungen stark vermindert. Diese gefäßspasmolytische Wirkung kann im gesamten Gefäßsystem stattfinden, oder sich mehr oder weniger isoliert in umschriebenen Gefäßgebieten (wie z.B. im Gehirn) manifestieren.
4. Die Verbindungen senken den Blutdruck von normotonen und hypertonen Tieren und können somit als antihypertensive Mittel verwendet werden.
5. Die Verbindungen haben stark muskulär-spasmolytische Wirkungen, die an der glatten Muskulator des Magens, Darmtraktes, des Urogenitaltraktes - und des Respirationssystems deutlich werden.
6. Die Verbindungen besitzen ebenfalls blutzuckersenkende Eigenschaften und zeigen Wirkung auf das zentrale Nervensystem.
[0028] Die neuen Wirkstoffe können in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen übergeführt werden, wie Tabletten, Kapseln, Dragees, Pillen, Granulate, Aerosole, Sirupe, Emulsionen, Suspensionen und Lösungen, unter Verwendung inerter, nichttoxischer, pharmazeutisch geeigneter Trägerstoffe oder Lösungsmittel. Hierbei soll die therapeutisch wirksame Verbindung jeweils in einer Konzentration von etwa 0,5 bis 90 Gew.-% der Gesamtmischung vorhanden sein, d.h. in Mengen, die ausreichend sind, um den angegebenen Dosierungsspielraum zu erreichen.
[0029] Die Formulierungen werden beispielsweise hergestellt durch Verstrecken der Wirkstoffe mit Lösungsmitteln und/oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei z.B. im Fall der Benutzung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische. Lösungsmittel als Hilfslösungsmittel verwendet werden können.
[0030] Als Hilfsstoffe seien beispielsweise aufgeführt:
Wasser, nicht-toxische organische Lösungsmittel, wie Paraffine (z.B. Erdölfraktionen), pflanzliche öle (z.B. Erdnuß-/Sesamöl), Alkohole (z.B. Ethylalkohol, Glycerin), Glykole (z.B. Propylenglykol, Polyethylenglykol), feste Trägerstoffe, wie z.B. natürliche Gesteinsmehle (z.B. Kaoline, Tonerden, Talkum, Kreide), synthetische Gesteinsmehle (z.B. hochdisperse Kieselsäure, Silikate), Zucker (z.B. Roh-, Milch- und Traubenzucker), Emulgiermittel (z.B. Polyoxyethylen-Fettsäure-Ester, Polyoxyethylen-Fettalkohol-Ether, Alkylsulfonate und Arylsulfonate), Dispergiermittel (z.B. Lignin, Sulfitablaugen, Methylcellulose, Stärke und Polyvinylpyrrolidon) und Gleitmittel (z.B. Magnesiumstearat, Talkum, Stearinsäure und Natriumlaurylsulfat).
[0031] Die Applikation erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise oral oder parenteral, insbesondere perlingual oder intravenös. Im Falle der oralen Anwendung können Tabletten selbstverständlich außer den genannten Trägerstoffen auch Zusätze, wie Natriumcitrat, Calciumcarbonat und Dicalciumphosphat zusammen mit verschiedenen Zuschlagstoffen, wie Stärke, vorzugsweise Kartoffelstärke, Gelatine und dergleichen enthalten. Weiterhin können Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum zum Tablettieren mitverwendet werden. Im Falle wäßriger Suspensionen und/oder Elixiere, die für orale Anwendungen gedacht sind, können die Wirkstoffe außer den obengenannten Hilfsstoffen mit verschiedenen Geschmacksaufbessern oder Farbstoffen versetzt werden.
[0032] Für den Fall der parenteralen Anwendung können Lösungen der Wirkstoffe unter Verwendung geeigneter flüssiger Trägermaterialien eingesetzt werden.
[0033] Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei intravenöser Applikation Mengen von etwa 0,01 bis 10 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,01 bis 5 mg/kg Körpergewicht pro Tag zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen, und bei oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 0,1 bis 20 mg/kg, vorzugsweise 0,5 bis 5 mg/kg Körpergewicht pro Tag.
[0034] Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht des Versuchstieres bzw. der Art des Applikationsweges, aber auch aufgrund der Tierart und deren individuellem Verhalten gegenüber dem Medikament bzw. deren Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muß. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehrers Einzelgaben über den Tag zu verteilen. Für die Applikation in der Humanmedizin ist der gleiche Dosierungsspielraum vorgesehen. Sinngemäß gelten hierbei auch die obigen Ausführungen.
Beispiel 1
Verfahrensvariante A
[0036] 15,8 g (60 mmol) 2-Nitrobenzylidenacetessigsäureethylester werden mit 11,5 g (66 mmol) Benzamidin-hydrochloridhydrat und 5,91 g (72 mmol) wasserfreiem Natriumacetat in 180 ml Ethanol 18 Stunden zum Rückfluß gekocht. Es wird abgekühlt und eingeengt. Der erhaltene Eindampfrückstand wird in einem Gemisch von Essigester, Wasser und 100 ml 1 N Salzsäure aufgenommen, gut durchgeschüttelt und getrennte Die Essigesterphase wird noch einmal mit 100 ml 1 N Salzsäure extrahiert, die vereinten wäßrigen Phasen werden 1 x mit Ether ausgeschüttelt und anschließend mit konzentrierter Natronlauge alkalisch gestellt. Es wird 2 x mit Essigester extrahiert, die vereinten Essigesterphasen werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Das erhaltene Öl wird mit wenig kaltem Acetonitril verrührt; die gebildeten Kristalle werden abgesaugt und mit kaltem Acetonitril gewaschen. Man erhält 12,2 g (55,71 % der Theorie) eines leicht gelb gefärbten Produktes vom Schmelzpunkt 102-105°C.
Beispiel 2
[0037] 2,6-Dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyrimidin-5-carbonsäuremethylester-hydrochlorid
15 g (60 mmol) 3-Nitrobenzylidenacetessigsäuremethylester werden mit 6,3 g (66 mmol) Acetamidin-hydrochlorid und 5,91 g (72 mmol) wasserfreiem Natriumacetat in 180 ml Ethanol 18 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Es wird eingeengt. Der Eindampfrückstand wird mit Essigester versetzt und 2 x mit je 100 ml 1 N Salzsäure extrahiert. Die vereinten wäßrigen Phasen werden 1 x mit Ether ausgeschüttelt und danach mit konzentrierter Natronlauge alkalisch gestellt. Es wird 2 x mit Essigester extrahiert, die vereinten Essigesterphasen werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der erhaltene ölige Eindampfrückstand (6,6 g) wird in Methanol gelöst und mit 23 ml 1 N Salzsäure versetzt. Es wird eingeengt, nochmals mit Ethanol eingeengt, die erhaltenen Kristalle werden mit Ethanol verrührt und abgesaugt. Man erhält 5,5 g farbloser Kristalle vom-Schmelzpunkt 228°C unter Zersetzung.
Beispiel 3
[0038] 6-Methyl-4-[2-(4-methylbenzyloxy)-phenyl]-2-phenyl-1,4-dihydro-pyrimidin-5-carbonsäureethylester-hydrochlorid
10,2 g (30 mmol) 2-(4-Methylbenzyloxy)-benzyliden- acetessigsäureethylester werden mit 5,75 g (33 mmol) Benzamidin-hydrat-hydrochlorid und 2n95 g (36 mmol) wasserfreiem Natriumacetat in 90 ml Ethanol über Nacht zum Rückfluß gekocht. Es wird eingeengt; der Eindampfrückstand wird mit 100 ml 1 N Salzsäure und 150 ml Ether versetzt und vier Stunden magnetisch gerührt, wobei das Hydrochlorid des Produktes ausfällt. Es wird abgesaugt, mit Wasser und Ether gewaschen und aus Acetonitril umkristallisiert. Man erhält 7.2 g (50,35 % der Theorie) eines nahezu farblosen Produktes vom Schmelzpunkt 223-26°C unter Zersetzung.
Beispiel 19
[0040] 4-(3-Chlorphenyl)-6-methyl-2-phenyl-1,4-dihydro-pyrimidin-5-carbonsäuremethylester-hydrochlorid
Verfahren B
[0041] 4.21 g (30 mmol) 3-Chlorbenzaldehyd werden mit 3,45 g (30 mmol) ß-Aminocrotonsäuremethylester, 5,22 g (30 mmol) Benzamidinhydrochlorid-hydrat und 2,95 g (36 mmol) wasserfreiem Natriumacetat in 90 ml Ethanol 16 Stunden gekocht. Es wird abgekühlt und eingeengt. Der Eindampfrückstand wird mit 75 ml Essigester und 50 ml 1 N Salzsäure versetzt und magnetisch gerührt. Das ausgefallene Salz wird abgesaugt, mit Essigester gewaschen und getrocknet. Man erhält 2,7 g leicht gelbgefärbte Kristalle vom Schmelzpunkt 237°C unter Zersetzung.
[0042] Das Filtrat (Essigester und wäßrige Salzsäure) wird getrennt, die Essigesterphase einmal mit 50 ml 1 N Salzsäure ausgeschüttelt, die vereinten wäßrigen Phasen 1 mal mit Ether geschüttelt, getrennt und mit konzentrierter Natronlauge alkalisch gestellt. Es wird 2 x mit Essigester extrahiert, die vereinten Essigesterphasen werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der ölige Eindampfrückstand wird in Ethanol gelöst, mit 20 ml 1 N Salzsäure versetzt und eingeengt. Nach mehrmaligem Einengen mit Acetonitril werden die entstandenen Kristalle mit Acetonitril verrührt und abgesaugt. Man erhält 1,4 g leicht gelbgefärbter Kristalle vom Schmelzpunkt 237°C unter Zersetzung, wodurch eine Gesamtausbeute von 4,1 g (36,25 % der Theorie) erhalten wird.
Verfahren C
[0043] 4,21 g (30 mmol) 3-Chlorbenzaldehyd werden mit 3,24 ml (30 mmol) Acetessigsäuremethylester, 5,22 g (30 mmol) Benzamidin-hydrochlorid-hydrat und 2,95 ml (36 mmol) wasserfreiem Natriumacetat in 90 ml Ethanol 16 Stunden gekccht. Es wird abgekühlt und eingeengt. Der Eindampfrückstand wird mit 50 ml 1 N Salzsäure und 75 ml Essigester versetzt und magnetisch gerührt, wobei hellgelbe Kristalle ausfallen. Es wird abgesaugt und mit Essigester gewaschen. Man erhält 4,4 g leicht gelbgefärbter Kristalle vom Schmelzpunkt 236-38°C unter Zersetzung. Aus dem Filtrat werden nach der bei Methode B beschriebenen Aufarbeitung noch 1,3 g der Verbindung erhalten, wodurch sich die Ausbeute auf 5,7 g (50,4 % der Theorie) erhöht.
Beispiel 20
Verfahren C
[0045] 8,42 g (60 mmol) 2-Chlorbenzaldehyd werden mit 6,48 ml (60 mmol) Acetessigsäuremethylester, 6,72 g (60 mmol) Acetamidin-HCl und 5,91 g (72 mmol) wasserfreiem Natriumacetat in 180 ml Ethanol 18 Stunden gekocht. Es wird abgekühlt und eingeengt. Der erhaltene Eindampfrückstand wird mit 100 ml 1 N Salzsäure und Essigester versetzt und gut durchgeschüttelt. Es wird getrennt, die Essigesterphase mit 100 ml 1 N Salzsäure ausgeschüttelt, die vereinten wäßrigen Phasen 1 x mit Ether ausgeschüttelt und getrennt. Die wäßrige Phase wird mit konzentrierter Natronlauge alkalisch gestellt und 2 x mit Essigester ausgeschüttelt. Die vereinten Essigesterphasen werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der kristalline Eindampfrückstand wird aus Acetonitril umkristallisiert. Man erhält 2,5 g einer leicht gelben Substanz vom Schmelzpunkt 225-27°C.
Beispiel 21
[0047] 2-(4-Chlorphenyl)-4-(3-chlorphenyl)-6-methyl-1,4-di- hydro-oyrimidin-5-carbonsäuremethylester-hydrochlorid vom Schmelzpunkt: 228°C unter Zersetzung.
Beispiel 22
[0048] 2-(3-Chlorphenyl)-4-(2-chlorphenyl)-6-methyl-1,4-di- hydro-pyrimidin-5-carbonsäuremethylester-hydrochlorid vom Schmelzpunkt: 219-222°C unter Zersetzung.
Beispiel 23
[0049] 4-(2-Chlorphenyl)-6-methyl-2-(4-pyridyl)-1,4-dihydro- pyrimidin-5-carbonsäuremethylester vom Schmelzpunkt: 150°C.
Beispiel 24
bzw. deren mesomeren Form der Formel (Ia)
oder ein Gleichgewicht zwischen beiden Formen, in welcher
R1,R2 und R3 gleich oder verschieden sind und
für Wasserstoff, einen Alkylrest, Halogen, Halogenalkyl, Nitro, Cyano, Hydroxy, Alkoxy,
Aralkyl, Amino, Monoalkylamino oder Dialkylamino oder für den Rest
stehen, in welchem
X 0, S, SO oder SO2 bedeutet und
R8, R9 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Alkyl, Halogen, Alkoxy, Nitro oder CF3 stehen;
R4 für Wasserstoff oder einen geradkettigen, verzweigten oder cyclischen, gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest steht, der gegebenenfalls ein oder zwei gleiche oder verschiedene Heterokettenglieder aus der Gruppe 0, CO, NH, N-Alkyl, S oder SO2 enthält und der gegebenenfalls substituiert ist durch Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, Aryl, Aralkyl, Heteroaryl, Amino, Monoalkylamino oder Dialkylamino;
R5 für einen geradkettigen, verzweigten oder cyclischen, gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest steht, der gegebenenfalls substituiert ist durch Halogen, Hydroxy, Cyano, Alkoxy, Alkylthio, Aryloxy, Alkoxycarbonyl, Amino, Monoalkylamino, Dialkylamino, Aralkylamino oder durch einen 5- bis 7-gliedrigen heterocyclischen Ring, und
R6 für Wasserstoff, einen geradkettigen, verzweigten oder cyclischen, gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest steht, der gegebenenfalls durch Halogen, Hydroxy, Cyano, Nitro, Alkoxy, Alkylthio, Aryloxy, Alkoxycarbonyl, Amino, Monoalkylamino, Dialkylamino substituiert ist, oder für einen gegebenenfalls durch Halogen, Hydroxy, Cyano, Alkoxy, Alkylthio, Carboxy, Carbalkoxy, Acyloxy, Amino, Nitro, Mono- oder Dialkylamino-substituierten Aralkyl- Aryl-oder heterocyclischen ) Rest steht,
sowie ihre pharmakologisch unbedenklichen Additionssalze.
i R1, R und R gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, Alkyl mit 1-4
Kohlenstoffatomen, Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, Amino, Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen;
Benzyl, Monoalkylamino oder Dialkylamino mit jeweils 1-4 Kohlenstoffatomen in den
Alkylresten oder für Halogenalkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, oder für den Rest
stehen, in welchem
X 0, S oder SO2 bedeutet und
R8 und R9 gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, Nitro, Trifluormethyl, Halogen, Alkyl oder Alkoxy mit jeweils 1-4 Kohlenstoffatomen stehen und
R4 für Wasserstoff oder einen geradkettigen, verzweigten oder cyclischen Alkyl- oder Alkenylrest steht, der gegebenenfalls ein oder zwei gleiche oder verschiedene Heterokettenglieder aus der Gruppe 0, CO, NH, N-Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, S oder S02 enthält und der gegebenenfalls substituiert ist durch Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, Phenyl, Benzyl, Pyridyl, Amino, Monoalkylamino oder Dialkylamino mit jeweils 1-4 Kohlenstoffatomen in den Alkylresten und
R5für einen geradkettigen, verzweigten oder cyclischen Alkyl- oder Alkenylrest mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen steht, der gegebenenfalls substituiert ist durch Halogen, Hydroxy, Cyano, Amino, Alkoxy, Alkylthio, Alkoxycarbonyl, Monoalkylamino, Dialkylamino mit jeweils 1-4 Kohlenstoffatomen in den Alkyl-und Alkoxyresten, Phenyloxy, Benzylamino oder durch einen 5- bis 7-gliedrigen heterocyclischen Ring der ein oder zwei Heteroatome aus der Gruppe Sauerstoff oder Stickstoff als Ringglieder enthält, und
R6 für Wasserstoff, einen geradkettigen, verzweigten oder cyclischen Alkyl- oder Alkenylrest mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen steht der gegebenenfalls durch Halogen, Hydroxy, Cyano, Nitro, Amino, Alkoxy, Alkylthio, Alkoxycarbonyl, Monoalkylamino oder Dialkylamino mit jeweils 1-4 Kohlenstoffatomen in den Alkyl- und Alkoxyresten oder durch Phenoxy substituiert ist,
oder für einen Phenyl-, Naphthyl-, Benzyl- oder Phenethylrest steht oder für einen stickstoffhaltigen Heteroarylrest steht, wobei die Arylreste gegebenenfalls 1- oder 2-fach substituiert sind durch Halogen, Hydroxy, Cyano, Amino, Nitro, Carboxy, Alkoxy, Alkylthio, Carbalkoxy, Acyloxy, Monoamino oder Dialkylamino mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen in den Alkyl-, Alkoxy- und Acylresten,
sowie ihre pharmakologisch unbedenklichen Additionssalze.
R1, R und R gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen,
Fluor, Chlor, Nitro, Trifluormethyl, oder für den Rest
stehen, in welchem
R8 und R 9 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor, Nitro oder Trifluormethyl stehen,
R4 und R5 gleich oder verschieden sind und für Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen stehen, das gegebenenfalls in der Kette durch ein Sauerstoff unterbrochen ist und gegebenenfalls substituiert ist durch Fluor, Chlor, Cyano, Nitro und Phenyl, und
R6 für Wasserstoff, Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder Pyridyl steht,
sowie ihre pharmakologisch unbedenklichen Additionssalze.
bzw. deren mesomeren Form der Formel (Ia)
oder ein Gleichgewicht zwischen beiden Formen, in welcher
R1, R2 und R3 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, einen Alkylrest, Halogen, Halogenalkyl,
Nitro, Cyano, Hydroxy, Alkoxy, Aralkyl, Amino, Monoalkylamino oder Dialkylamino oder
für den Rest
stehen, in welchem
X O, S, SO oder SO2 bedeutet und
R8, R9 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Alkyl, Halogen, Alkoxy, Nitro oder CF3 stehen;
R4 für Wasserstoff oder einen geradkettigen, verzweigten oder cyclischen, gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest steht, der gegebenenfalls ein oder zwei gleiche oder verschiedene Heterokettenglieder aus der Gruppe 0, CO, NH, N-Alkyl, S oder SO2 enthält und der gegebenenfalls substituiert ist durch Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, Aryl, Aralkyl, Heteroaryl, Amino, Monoalkylamino oder Dialkylamino;
R für einen geradkettigen, verzweigten oder cyclischen, gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest steht, der gegebenenfalls substituiert ist durch Halogen, Hydroxy, Cyano, Alkoxy, Alkylthio, Aryloxy, Alkoxycarbonyl, Amino, Monoalkylamino, Dialkylamino, Aralkylamino oder durch einen 5- bis 7-gliedrigen heterocyclischen Ring, und
R6 für Wasserstoff, einen geradkettigen, verzweigten oder cyclischen, gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoff steht, der gegebenenfalls durch Halogen, Hydroxy, Cyano, Nitro, Alkoxy, Alkylthio, Aryloxy, Alkoxycarbonyl, Amino, Monoalkylamino, Dialkylamino substituiert ist, oder für einen gegebenenfalls durch Halogen, Hydroxy, Cyano, Alkoxy, Alkylthio, Carboxy, Carbalkoxy, Acyloxy, Amino, Nitro, Mono- oder Dialkylamino-substituierten Aralkyl; Aryl-oder heterocyclischen Rest steht, dadurch gekennzeichnet, daß man
A) Yliden-ß-ketoester der allgemeinen Formel (II)
in welcher
R1,R2,R3,R4 und R5 die oben angegebene Bedeutung haben, mit Amidinen der allgemeinen Formel (III)
in welcher
R6 die oben angegebene Bedeutung hat, gegebenenfalls in Gegenwart inerter organischer Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen 20° und 150°C mit oder ohne Basen- oder Säurezusatz umsetzt, oder
B) Aldehyde der allgemeinen Formel (IV)
in welcher
R1,R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben,
mit Enaminocarbonsäureestern der allgemeinen Formel (V)
in welcher
R4 und R5 die oben angegebene Bedeutung haben,
mit Amidinen der allgemeinen Formel (III) wie oben beschrieben umsetzt, oder
C) Aldehyde der allgemeinen Formel (IV)
in welcher
R1,R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben,
mit Amidinen der Formel (III)
in welcher
R6 die oben angegebene Bedeutung hat und ß-Ketocarbonsäureestern der allgemeinen Formel
(VI)
in welcher
R4 und R5 die oben angegebene Bedeutung haben, gegebenenfalls in Gegenwart inerter organischer Lösungsmittel mit oder ohne Basen- bzw. Säurezusatz umsetzt.