Disubstituierte Prolinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung

Abstract

 Die Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I

in welcher R¹ und R² gleich oder verschieden sind und für Alkyl oder für Aryl stehen oder gemeinsam eine C-Kette bilden und R³ Alkyl oder Aryl bedeutet, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung.

Beschreibung

[0001] Die Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I in welcher

R¹ und R² gleich oder verschieden sind und für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen oder für (C₆ bis C₁₀)-Aryl, vorzugsweise Phenyl stehen oder gemeinsam für eine der Ketten -(CH₂)_n- oder -(CH₂)_p-CH=CH-(CH₂)_q stehen, wobei n, p und q jeweils ganzzahlig, n = 3-6 und (p+q) = 1-4 sind, und

R³ geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 5 C-Atomen oder (C₆ bis C₁₀)-Aryl, vorzugsweise Phenyl bedeutet.

[0002] Es ist bekannt, daß man disubstituierte Prolinderivate durch verschiedene klassische Methoden der Aminosäuresynthese herstellen kann. Eine Übersicht über die bekannten Arbeiten hierzu wurde von A.B. Mauger und B. Witkop publiziert (Chem. Rev. 66, 47 (1966)). Bei den dort beschriebenen Verfahren fallen die Verbindungen zumeist als komplexe Isomerengemische an. Da bestimmte 4,5- disubstituierte Isomere, die als Ausgangsverbindungen für weitere Synthesen benötigt wurden, schlecht oder überhaupt nicht nach bekannten Verfahren und anschließende Isomerentrennung erhältich waren, stellte sich die Aufgabe, nach neuen, zu solchen Isomeren führenden Synthesewegen zu suchen.

[0003] Die erfindungsgemäßen Prolinderivate der Formel I sind wertvolle Zwischenprodukte auf einem solchen Syntheseweg. Bevorzugte Verbindungen der Formel I sind solche, in denen R¹ und R² gemeinsam eine der oben genannten Ketten bilden und zueinander trans-konfiguriert sind. Sind R¹ und R² nicht durch eine Kette miteinander verknüpft, so können diese Reste cis- oder trans-Konfiguration zueinander und zur CN-Gruppe aufweisen.

[0004] Die Verbindungen der Formel I können in den diastereomeren Formen Ia-d auftreten, deren relative Konfiguration durch die folgenden Formeln wiedergegeben werden kann



Die Bezeichnung "α" bedeutet, daß der Substituent in der entsprechenden Position unterhalb, die Bezeichnung "β", daß er oberhalb der Ebene des Fünfrings steht. Falls R¹ und R² miteinander verbunden sind, ändert sich die Bezifferung entsprechend den Konventionen für bicyclische Ringsysteme.

[0005] Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, in der R³, R² und _R³ die oben genannten Bedeutungen haben, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Organoquecksilberverbindung der Formel II

in welcher R¹, R² und R³ die oben genannte Bedeutung haben und X Halogen, vorzugsweise Chlor oder Brom, Pseudohalogen oder Acetat bedeuten, mit 2-Chloracrylnitril und Natriumborhydrid oder Kaliumborhydrid zu einer Verbindung der Formel III

in welcher R¹, R² und R³ die oben genannte Bedeutung haben, umsetzt.

[0006] Die Reaktion wird in einem alkoholischen Lösungsmittel, vorzugsweise Ethanol, mit einem ein- bis fünfzehnfachen, vorzugsweise einem drei- bis achtfachen Überschuß an 2-Chloracrylnitril bei -20°C bis 60°C, vorzugsweise bei 0°C bis 30°C durchgeführt.

[0007] Anschließend wird die Verbindung der Formel III durch Umsetzung mit einer geeigneten Base, vorzugsweise Natriumhydrid in einem aprotischen dipolaren Lösungsmittel wie Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid oder mit Kaliumcarbonat oder Kaliumhydroxid in einem aprotischen Lösungsmittel wie vorzugsweise Acetonitril unter Zusatz eines Phasentransferkatalysators, vorzugsweise Triethylbenzylammoniumchlorid bei -20°C bis 80°C, vorzugsweise bei 0°C bis 40°C zur Verbindung der Formel I cyclisiert.

[0008] Die Erfindung betrifft auch Verbindungen der Formel III, in der R¹, R² und R die oben genannte Bedeutung haben.

[0009] Weiterhin betrifft die Erfindung die Verwendung von Verbindungen der Formel I, in der R¹, _R² und R³ die oben genannte Bedeutung haben, in einem Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel IV

in welcher R¹ und R² die oben genannten Bedeutungen haben und R für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 10 C-Atomen, Aralkyl mit 7 bis 9 C-Atomen, Cycloalkyl mit 5 bis 10 C-Atomen, Alkylcycloalkyl mit 6 bis 12 C-Atomen oder Cycloalkylalkyl mit 6 bis 12 C-Atomen steht, das dadurch gekennzeichnet ist, daß die Verbindungen der Formel I einer Solvolyse mit Verbindungen der Formel ROH, in welcher R vorstehende Bedeutung hat unterworfen werden.

[0010] Bevorzugt ist die Hydrolyse. Dabei werden die Verbindungen der Formel I in Gegenwart einer starken Säure, vorzugsweise einer Mineralsäure wie Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure in wäßriger Lösung bei 20°C bis 160°C, vorzugsweise bei 70°C bis 120°C in die Aminosäuren der Formel IV, in der R Wasserstoff bedeutet, umgewandelt.

[0011] Anfallende Isomerengemische können auf den verschiedenen Verfahrensstufen (Verbindungen der Formeln III, I und IV) durch an sich bekannte Trennmethoden, wie beispielsweise durch fraktionierte Kristallisation oder Säulenchromatographie in die Isomeren aufgetrennt werden.

[0012] Die Ausgangsstoffe zur Herstellung von Verbindungen der Formel I sind aus J. Prakt. Chem. 311, 737 (1969) sowie aus J. Org. Chem. 41, 192 (1976) bekannt: sie entstehen durch Addition eines Quecksilbersalzes und eines Nitrils an die Doppelbindung eines Olefins der Formel V, in der R¹ und R² die oben genannte Bedeutung besitzen.

[0013] Die Addition der beiden Komponenten an die Doppelbindung erfolgt von entgegengesetzten Seiten. Daraus folgt, daß man ausgehend von cis-disubstituierten Olefinen der Formel Va

[0014] die trans-disubstituierten Verbindungen der Formel IVa erhält,

[0015] _da die Schritte des erfindungsgemäßen Verfahrens unter Erhalt der Konfiguration an den jeweiligen Kohlenstoffatomen ablaufen. Analog erhält man aus trans-disubstituierten Olefinen der Formel Vb

die cis-disubstituierten Verbindungen der Formel IVb

ausgehend von Cycloolefinen der Formel VIa bzw. VIb

wobei m eine Zahl von 1 bis 4 bedeutet, erhält man bicyclische Verbindungen der Formel VIIa bzw. VIIb

deren beide Ringe transständig miteinander verknüpft sind.

[0016] Die Verbindungen der Formeln I und IV sind wertvolle Zwischenprodukte bei der Herstellung von Pharmazeutika, insbesondere von Inhibitoren des "Angiotensin Converting Enzyms" (ACE). Verbindungen dieses Typs sind beispielsweise aus der EP-A 50 800 bekannt oder sind auch Gegenstand der deutschen Patentanmeldung P 31 51 690.4.

[0017] Solche ACE-Inhibitoren sind beispielsweise substituierte Acylderivate der Formel VIII

in welcher m wie vorstehend definiert ist und Acyl z.B. für einen Rest der Formel IX

worin

R⁴ = Wasserstoff, (C₁-C₆)-Alkyl, das gegebenenfalls durch Amino, (C₁-C₄)-Acylamino oder Benzoylamino substituiert sein kann, (C₂-C₆)-Alkenyl, (C₅-C₉)- Cycloalkyl, (C₅-C₉)-Cycloalkenyl, (C₅-C₇)-Cycloalkyl-(C₁-C₄)-alkyl. Aryl oder teilhydriertes Aryl, das jeweils durch (C₁-C₂)-Alkyl, (C₁-C₂)-Alkoxy oder Halogen substituiert sein kann, Aryl (C₁-C₄)alkyl. dessen Arylrest, wie vorstehend definiert, substituiert sein kann, ein mono- bzw. bicyclischer Heterocyclen-Rest mit 5 bis 7 bzw. 8 bis 10 Ringatomen, wovon 1 bis 2 Ringatome Schwefel- oder Sauerstoffatome und/oder wovon 1 bis 4 Ringatome Stickstoffatome darstellen, oder eine Seitenkette einer natürlich vorkommenden Aminosäure,

R⁵ = Wasserstoff, (C₁-C₆)-Alkyl, (C₂-C₆)-Alkenyl oder Aryl-(C₁-C₄)-alkyl.

Wasserstoff oder Hydroxy,

Z' = Wasserstoff oder

Y' und Z' = zusammen Sauerstoff,

X^' = (C₁-C₆)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C₅-C₉)-Cycloalkyl, Aryl, das durch (C₁-C₄)-Alkyl, (C₁-C₄)-Alkoxy, Hydroxy, Halogen, Nitro, Amino, (C₁-C₄)-Alkylamino, Di-(C₁-C₄)alkyl-amino oder Methylendioxy mono-, di-oder trisubstituiert sein kann, oder Indol-3-yl bedeutet, sowie deren physiologisch unbedenkliche Salze.

[0018] Verbindungen der Formel VIII können durch N-Acylierung von Verbindungen der Formel IV, in der R¹ und R² die oben genannte Bedeutung haben und R die obige Bedeutung mit Ausnahme der von Wasserstoff hat, mit Verbindungen der Formel Acyl-OH, in der Acyl wie vorstehend definiert ist, und anschließende hydrogenolytische, saure oder basische Abspaltung der Reste R und ggf. R⁵ hergestellt werden.

[0019] Die Kondensation der Verbindungen der Formel Acyl-OH mit den Estern der Formel IV erfolgt vorzugsweise nach bekannten Verfahren der Peptidchemie. Besonders bevorzugt sind solche Verfahren, die ausreichend Schutz vor Racemisierung bieten, wie z.B. die DCC/HOBt-Methode oder die in der DE-OS 29 01 843 beschriebenen Alkanphosphonsäureanhydrid-Methode.

[0020] Die Verbindungen der allgemeinen Formel VIII besitzen eine langandauernde, intensive blutdrucksenkende Wirkung. Sie werden nach peroraler Gabe gut resorbiert und können zur Bekämpfung des Bluthochdrucks verschiedener Genese eingesetzt und für sich oder in Kombination mit anderen blutdrucksenkenden, gefäßerweiternden oder diuretisch wirksamen Verbindungen angewandt werden. Die Anwendung kann intravenös, subcutan oder peroral erfolgen, die perorale Gabe wird bevorzugt. Die Dosierung bei peroraler Gabe liegt bei 0,01-10 mg/kg Tag, vorzugsweise 0,05-1,5 mg/kg Tag insbesondere 0,05-0,5 mg/kg Tag.

[0021] Sie kann in schweren Fällen auch erhöht werden, da toxische Eigenschaften bisher nicht beobachtet wurden. Auch eine Herabsetzung der Dosis ist möglich und vor allem dann angebracht, wenn gleichzeitig Diuretika verabreicht werden. Bei intravenöser oder subcutaner Verabreichung sollte die Einzeldosis zwischen 0,1 und 250 µg/kg Tag liegen.

[0022] Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung erläutern.

Beispiel 1

2β, 3aα, 7aβ-Octahydroindol-2-carbonsäure

a) trans-1-Acetamido-2-chlormercurio-cyclohexan

[0023] Zu einer Suspension von 65 g (0,2 Mol) Quecksilber (II)-nitrat in 150 ml Acetonitril werden bei 0°C im Verlauf von 20 Minuten 20 ml (0,2 Mol) Cyclohexen in 50 ml Acetonitril getropft. Nach 1 Stunde bei Raumtemperatur wird die gelbe Lösung auf eine Mischung aus 100 ml gesättigter Kochsalzlösung und 500 ml Wasser gegossen, das ausgefallene Produkt abgesaugt, mit Wasser gewaschen, und in Vakuum getrocknet. Man erhält 75 g farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 200-201°C.

b) trans-1-Acetamido-2-(2-chlor-2-cyanoethyl)-cyclohexan

[0024] 31 g trans-1-Acetamido-2-chlormercurio-cyclohexan werden in 250 ml 95%igem Ethanol suspendiert: 187 ml (4 Equivalente) 2-Chloracrylnitril werden zugesetzt. Unter Eiskühlung gibt man eine Lösung von 3 g Natriumborhydrid in 50 ml Ethanol so schnell wie möglich zu. Nach Aufwärmen auf Raumtemperatur wird das ausgeschiedene elementare Quecksilber über Kieselgur abgesaugt, mit Ethanol gut nachgewaschen und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wird in Methylenchlorid aufgenommen. zur Zerstörung der Borsäureester dreimal mit 1 N Natronlauge gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Man erhält 13 g der Titelverbindung als gelbes Öl.

c) 1-Acetyl-2-cyano-trans-octahydroindol

[0025] 3,2 g trans-1-Acetamido-2-(2-chlor-2-cyanoethyl)-cyclohexan werden in 25 ml Dimethylformamid gelöst und bei 0°C zu einer Suspension von 0,7 g Natriumhydrid (50 % in Öl.

[0026] dreimal mit Hexan gewaschen) in 10 ml Dimethylformamid getropft. Nach 1 Stunde bei Raumtemperatur wird auf Wasser gegossen, mit 5 N Salzsäure sauer gestellt und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird viermal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt enthält ein Gemisch aus 18,5 Teilen des 2ß, 3aα,7aβ-Isomeren und 1 Teil des 2β3,3aβ,7aα-Isomeren. Beim Verreiben mit Diisopropylether kristallisieren 0,7 g des 2ß, 3aα,7aβ-Isomeren aus. Chromatographie der Mutterlauge an Kieselgel mit Essigester/Cyclohexan (2:1) als Laufmittel liefert noch einmal 0,2 g des 2ß, 3aα,7aβ-Isomeren und 45 mg des 2ß, 3aß, 7aα-Isomeren.

[0027] Physikalische Daten:

2ß, 3aα,7aβ-Isomeres :

[0028] Schmp. 110 - 113°C
1H-NMR-Daten (270 MHz, DMSO-d₆, 100°C): δ= 4,90 (d.J = 5Hz, 1H): 3,05 (dt, J₁ = 5 Hz, J₂ = 1,5 Hz, 1H); 2,60 (d, 1H): 2,17 (d, 1H); 2,03 (s, 3H): 1,95 (br, d, 1H): 1,85-1,6 (m, 4H): 1,4-1,0 (m, 4H) ppm.MS (m/e): 192 (M⁺, 32 %): 150 (M-CH₂=C=O, 59 %); 149 (18 %); 139 (14 %) 107 (100 %): 95 (15 %): 43 (39%).

2ß, 3aβ, 7aα-Isomeres:

[0029] Öl
1H-NMR-Daten (270 MHz, DMSO-d₆, 100°C) : δ = 4,66 (t, J = 5Hz, 1H): 3,10-3,0 (m, 1H): 2,75-2,6 (m, 1H); 2,08 (s, 3H): 2,0-1,4 (m, 5H) : 1,4-1,2 (m, 4H) ppm.

d) 2β, 3aα, 7aβ-Octahydroindol-2-carbonsäure

[0030] 2,8 g 2ß, 3aα,7aβ-1-Acetyl-2-cyano-octahydroindol werden mit 30 ml 5 N Salzsäure 4 Stunden am Rückfluß gekocht, zur Trockne eingeengt, mit Wasser aufgenommen, mit schwach basischem Ionenaustauscher (Amberlite® IRA 93, OH-Form) auf pH 4,7 gestellt, abfiltriert, eingeengt, mit Ethanol aufgenommen und mit Aceton gefällt. Absaugen und Trocknen liefert 1,9g Titelvarbindung vom Schmelzpunkt 286-288°C (Zers.).

[0031] 1H-NMR-Daten (D₂0, 270 MHz) : δ = 4,15 (d, J = 5Hz, 1H): 2,88 (dd, J₁ = 12 Hz, J₂ = 3,8 Hz, 1H): 2,55 (mc, 1H): 2,3-1,1 (m, 10H) ppm.

Beispiel 2

[0032] ß. 3aα,7aβ-Octahydrocyclopenta[b]pyrrol-2-carbonsäure

a) trans-1-Acetamido-2-chlormercurio-cyclopentan

[0033] Eine Suspension von 38,3 g Quecksilber (II)nitrat in 80 ml Acetonitril wird bei 0°C tropfenweise mit 10 ml Cyclopenten in 30 ml Acetonitril versetzt. Nach 1 Stunde bei Raumtemperatur wird auf eine Mischung von 60 ml gesättigter Kochsalzlösung und 2₅0 ml Wasser gegossen, abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 26 g der Titelverbindung als amorphes Pulver.

b) trans-1-Acetamido-2-(2-chlor-2-cyanoethyl)-cyclopentan

[0034] 16,1 g trans-1-Acetamido-2-chlormercurio-cyclopentan werden in 200 ml Ethanol suspendiert. 10.7 ml 2-Chloracrylnitril werden zugesetzt, danach so schnell wie möglich unter Eiskühlung 1,7 g Natriumborhydrid in 40 ml Ethanol. Nach 1 Stunde bei Raumtemperatur wird über Kieselgur abgesaugt, eingeengt, mit Methylenchlorid aufgenommen, mit 1 N Natronlauge zweimal gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt. Chromatographie an Kieselgel (Laufmittel Essigester) ergibt 2,2 g kristallines Produkt, Schmp. 114-117°C.

[0035] ¹H-NMR-Daten (CDCl₃) : δ =5,4 (br. s, 1H): 4,67 (t, J = 7Hz, 1H): 3,95 (mc, 1H); 2,6-1,0 (m, 9H): 1,97 (s, 3H) ppm MS (m/e) : 214 (M⁺. 8 %): 179 (10 %): 140 (20 %): 137 (35 %): 98 (48 %); 60 (78 %): 56 (100 %), 43 (68 %).

c) 1-Acetyl-2-cyano-trans-octahydrocyclopenta[b]pyrrol

[0036] 0,75 g trans-1-Acetamido-2-(2-chlor-2-cyanoethyl)cyclopentan werden in 20 ml DMF-gelöst zu 200 mg Natriumhydrid (50% in Öl, zweimal mit Hexan gewaschen) gegeben und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Nach Eingießen in 1 N Salzsäure wird mit Methylenchlorid extrahiert, die organische Phase viermal mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Durch Chromatographie an Kieselgel mit Essigester/Cyclohexan (2:1) als Laufmittel erhält man 0,12 g 2ß, 3aß, 6aα-Isomeres als Öl und 0,45 g 2β, 3aα, 6aß-Isomeres als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 115-117⁰_C.

[0037] ¹H-NMR-Daten (CDCl₃) : δ = 5,02 (d, J = 7,5 Hz, 1H): 3,33 (dt, J₁ = 11Hz, J₂ = 6 Hz, 1H) ; 2,9-1,0 (m, 9H): 2,07 (s, 3H)ppm.

d) 2ß, 3aα, 6aβ-OCtahydrocyclopenta[b]pyrrol-2-carbonsäure

[0038] 0,45 g 2ß, 3aα,6aβ-1-Acetyl-2-cyano-octahydrocyclopenta[b]-pyrrol werden mit 5 ml 5 N Salzsäure 3 Stunden am Rückfluß erhitzt, zur Trockne eingeengt, mit Wasser aufgenommen, mit schwach basischen Ionenaustauscher (Amberlite® IRA 93, OH-Form) auf pH 6 gestellt, abfiltriert, eingeengt und mit Ethanol/Ether kristallisiert.

[0039] Ausbeute: 0,26 g
Schmp. : > 250°C (Zers.)
¹H-NMR-Daten (D₂O) : δ = 4,5 (t, 1H) ; 3,6-3,0 (m, 1H): 2,6-1,0 (m, 9H)ppm.MS (m/e): 155 (M⁺, 1 %); 154 (M⁺-H, 3 %); 110 (M⁺-COOH, 100 %): 67 (24 %).

Beispiel 3

1-Acetyl-2-cyano-4,5-cis-diethyl-pyrrolidin

a) erythro-3-Acetamido-4-chlormercurio-hexan

[0040] 39 g Quecksilber (II)-nitrat werden in 50 ml Acetonitril suspendiert, bei 0°C werden 10 g trans-3-Hexen in 20 ml Acetonitril zugetropft. Nach 45 Minuten bei Raumtemperatur wird auf 500 ml gesättigte Natriumchlorid-Lösung gegossen. Die Titelverbindung scheidet sich zunächst ölig ab, sie kristallisiert nach kurzer Zeit durch. Schmp. Ausbeute 41,5 g.

b) 2-Chlor-threo-5-acetamido-4-ethyl-heptan-nitril

[0041] 15 g erythro-3-Acetamido-4-chlormercurio-hexan und 9.6 ml 2-Chloracrylnitril werden in 250 ml Ethanol gelöst. Unter Eiskühlung gibt man 1.52 g Natriumborhydrid schnell zu. Nach 45 Minuten wird das gebildete elementare Quecksilber durch Kieselgur abgesaugt, das Filtrat eingeengt, mit Methylenchlorid aufgenommen. dreimal mit 1 N Natronlauge gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Man erhält 6.6 g eines 1:1-Isomerengemisches in der 2-Position.

c) 1-Acetyl-2-cyano-4,5-cis-diethyl-pyrrolidin

[0042] 6.6 g 2-Chlor-threo-5-acetamido-4-ethyl-heptan-nitril werden in 100 ml Dimethylformamid gelöst und bei O°C zu 1,7 g Natriumhydrid (50 % in öl, 2 x mit Hexan gewaschen) getropft. Nach 2 Stunden bei Raumtemperatur wird auf 1 N Salzsäure gegossen und mit Methylenchlorid zweimal extrahiert. Die organische Phase wird viermal mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt, Man erhält 4,6 g eines braunen Öls, aus dem durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit Essigester / Cyclohexan (2:1) als Laufmittel die beiden Isomeren der Titelverbindung isoliert werden.

[0043] Isomer 1 (1,63 g)
2ß, 4ß, 5ß-Form: R_f-Wert (Essigester / Cyclohexan 4:1) 0,5: Öl; ¹H-NMR-Daten: 5,0-4,4 (m, 1H); 4,0-3,3 (m, 1H): 2,6-0,7 (m, 13 H): 2,15 + 2,12 (2s, 3H)ppm.

[0044] MS (m/e) : 194 (M⁺. 8 %). 165 (M⁺-C₂H₅, 4 %): 123
(M⁺-CH₃CO-C₂H₅, 100 %): 43 (17 %).

Isomer 2 (1,63 g)

[0045] 23, 4 α, 5α-Form : R_f-Wert (Essigester / Cyclohexan 4:1) 0,43, F. 144-149°C: ¹H-NMR-Daten: 5,8-5,4 (m, 1H): 4,3-3,9 (m, 1H): 3.0-2,5 (m, 1H): 2.03 (s, 3H): 2,2-1,1 (m, 6H): 1,08+0,97 (2t, 6H)ppm: MS (m/e): 194 (M⁺, 8 %): 165 (M⁺-C₂H₅, 4 %), 123 (M⁺-CH₃CO-C₂H₅, 100 %): 43 (14 %).

Beispiel 4

2ß, 4ß, 5ß-Diethylprolin

[0046] 1,63 g 2ß, 4ß,5ß-1-Acetyl-2-cyano-4,5-diethyl-pyrrolidin (Beispiel 3c, Isomer 1) werden mit 20 ml 5 N Salzsäure 2,5 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach Einengen zur Trockne wird mit Amberlite® IRA 93 (OH^--Form) auf einen pH-Wert von 6 eingestellt, filtriert, eingeengt, mit Ethanol/Aceton aufgenommen und abgesaugt. Reinigung erfolgt durch Chromatographie an Kieselgel mit Methylenchlorid /Methanol / Eisessig / Wasser (10:3:1:1) als Laufmittel. Man erhält 1,05 g Titelverbindung vom Schmelzpunkt 230-235° (Zers.).

[0047] ¹H-NMR-Daten (D₂O):δ= 4,1 (t, J = 9 Hz, 1H): 3,25 (dt, J₁ = 7Hz, J₂ = 6 Hz, 1H): 2,9-1,0 (m, 7H): 1,0 (t, J = 7Hz, 6H.)ppm.
MS (m/e): 171 (M⁺, 2 %) ; 142 (M⁺-C₂H₅, 100 %): 126 (M⁺-COOH, 74 %): 115 (12 %); 96 (30 %): 83 (10 %); 69 (33 %): 55 (19 %).

Beispiel 5

2ß-4α, 5α-Diethylprolin

[0048] 1,63 g 2ß, 4α, 5α-1-Acetyl-2-cyano-4,5-diethylpyrrolidin (Beispiel 3c, Isomer 2) werden mit 20 ml 5 N Salzsäure entsprechend den in Beispiel beschriebenen Verfahren umgesetzt. Man erhält 0,72 g der Titelverbindung vom Schmelzpunkt 158-162°C.

[0049] ¹H-NMR-Daten (D₂O) : δ= 4,15 (t, J = 8 Hz, 1H): 3,68 (q,

[0050] J = 6Hz, 1H): 2,5-1,1 (m, 7H): 1,0 (t, J= 7Hz. 6H) ppm.

[0051] MS (m/e): 171 (M⁺. 1 %): 142 (M⁺-C₂H₅) 100 %): 126 (M⁺-CO₂H, 96 %): 115 (19 %). 96 (33 %): 83 (11 %): 69 (36 %): 55 (22 %).

Beispiel 6

1-Acetyl-2-cyano-4,5-cis-dimethyl-pyrrolidin

[0052] Hergestellt aus trans-2-Buten analog den in Beispiel 3 a bis c beschriebenen Verfahrensweisen.

Beispiel 7

4,5-cis-Dimethylprolin

[0053] Hergestellt aus 1-Acetyl-2-cyano-4,5-cis-dimethyl-pyrrolidin analog der in Beispiel 4 beschriebenen Verfahrensweise.

Beispiel 8

1-Acetyl-2-cyano-4,5-trans-dimethyl-pyrrolidin

[0054] Hergestellt aus cis-2-Buten analog den in Beispiel 3a bis c beschriebenen Verfahrensweisen.

Beispiel 9

4,5-trans-Dimethylprolin

[0055] Hergestellt aus 1-Acetyl-2-cyano-4,5-trans-dimethyl- pyrrolidin analog der in Beispiel 4 beschriebenen Verfahrensweisen.

Beispiel 10

[0056] 2ß, 3aα,8aß-Decahydrocyclohepta[7]pyrrol-2-carbonsäure

[0057] Hergestellt aus Cyclohepten analog den in Beispiel 1a bis d beschriebenen Verfahrensweisen.

Beispiel 11

[0058] 2ß, 3aα,9aß-Decahydrocycloocta[b]pyrrol-2-carbonsäure

[0059] Hergestellt aus Cycloccten analog den in Beispiel 1a bis d beschriebenen Verfahrensweisen.

Ansprüche

1. Verbindung der Formel I

in welcher

R¹ und R² gleich oder verschieden sind und für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen oder für (C₆ bis C₁₀)-Aryl, stehen oder gemeinsam für eine der Ketten -(CH₂)_n- oder gemeinsam für eine der Ketten -(CH₂) _n- oder -(CH₂)_p-CH=CH-(CH₂)_q stehen, wobei n, p und q jeweils ganzzahlig, n = 3-6 und (p+q) = 1-4 sind, und

R³ geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 5 C-Atomen oder (C₆ bis C₁₀)-Aryl, vorzugsweise Phenyl bedeutet.

2. Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 1, in weicher und R² eine der im Anspruch 1 definierten Ketten bilden und zueinander trans-konfiguriert sind.

3. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Organoquecksilberverbindung der Formel II

in welcher R¹, R² und R³ die in Anspruch 1 definierte Bedeutung haben und X Halogen, Pseudohalogen oder Acetat bedeutet, mit 2-Chloracrylnitril und Natriumborhydrid oder Kaliumborhydrid zu einer Verbindung der Formel III

in welcher R¹, R² und R³ die im Anspruch 1 definierte Bedeutung haben, umsetzt, diese durch Umsetzung mit einer Base in einem aprotischen Lösungsmittel gegebenenfalls unter Zusatz eines Phasentransferkatalysators zur Verbindung der Formel I cyclisiert.

4. Verbindung der Formel III. in welcher R¹, R² und R³ die im Anspruch 1 definierte Bedeutung haben.

5. Verwendung einer Verbindung der Formel I gemäß einem der Ansprüche 1 oder 2 zur Herstellung einer Verbindung der Formel IV

in welcher R¹ und R² die im Anspruch 1 genannten Bedeutungen haben und R für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 10 C-Atomen, Aralkyl mit 7 bis 9 C-Atomen, Cycloalkyl mit 5 bis 10 C-Atomen, Alkylcycloalkyl mit 6 bis 12 C-Atomen oder Cycloalkylalkyl mit 6 bis 12 C-Atomen steht durch Solvolyse mit einer Verbindung der Formel ROH, in welcher R vorstehende Bedeutung hat.

6. Verwendung gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß R Wasserstoff bedeutet.

Amended claims

Geänderte Patentansprüche gemäss Regel 86(2) EPÜ.

1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I

in welcher

_R¹ und _R² gleich oder verschieden sind und für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen oder für (C₆ bis C₁₀)-Aryl, stehen oder gemeinsam für eine der Ketten -(CH₂)_n- oder -(CH₂)_p-CH=CH-(CH₂)_q stehen, wobei n, p und q jeweils ganzzahlig, n = 3-6 und (p+q)= 1-4 sind, und

R³ geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 5 C-Atomen oder (C₆ bis C₁₀)-Aryl, vorzugsweise Phenyl bedeutet,
dadurch gekennzeichnet, daß man eine Organoquecksilberverbindung der Formel II

in welcher _R¹, R² und R³ die oben definierte Bedeutung haben und X Halogen, Pseudohalogen oder Acetat bedeutet, mit 2-Chloracrylnitril und Natriumborhydrid oder Kaliumborhydrid zu einer Verbindung der Formel III

in welcher R¹, _R² und R³ die oben definierte Bedeutung haben, umsetzt,

diese durch Umsetzung mit einer Base in einem aprotischen Lösungsmittel gegebenenfalls unter Zusatz eines Phasentransferkatalysators zur Verbindung der Formel I cyclisiert.

2. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 1, in welcher R¹ und R² eine der im Anspruch 1 definierten Ketten bilden und zueinander trans-konfiguriert sind.

3. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der For- _{mel III}, in welcher _R¹, _R² und R³ wie im Anspruch 1 definiert sind, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Organoquecksilberverbindung der Formel II, in welcher _R¹, _R² und _R³ die in Anspruch 1 definierte Bedeutung haben und X Halogen, Pseudohalogen oder Acetat bedeutet, mit 2-Chloracrylnitril und Natriumborhydrid oder Kaliumborhydrid umsetzt.

4. Verwendung einer Verbindung der Formel I gemäß einem der Ansprüche 1 oder 2 zur Herstellung einer Verbindung der Formel IV

in welcher R und R 2 die im Anspruch 1 genannten Bedeutungen haben und R für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 10 C-Atomen, Aralkyl mit 7 bis 9 C-Atomen, Cycloalkyl mit 5 bis 10 C-Atomen, Alkylcycloalkyl mit 6 bis 12 C-Atomen oder Cycloalkylalkyl mit 6 bis 12 C-Atomen steht durch Solvolyse mit einer Verbindung der Formel ROH, in welcher R vorstehende Bedeutung hat.

5. Verwendung gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß R Wasserstoff bedeutet.