2-Ketosulfonamide und Verfahren zu deren Herstellung

Abstract

 Die Erfindung betrifft neue 2-Keto-sulfonamide der Formel

und ein Verfahren zu ihrer Herstellung, dadurch gekennzeichnet, daß durch Umsetzung von 3-Amino-2- alkensäureestern der Formel

mit Amidosulfochloriden der Formel X-SO₂-NH-R² erhaltenen 3-Amino-2-sulfamoyl-2-alkensäureester der Formel

einer Hydrolyse und Decarboxylierung unterwirft. Gegenstand der Erfindung sind auch die als Zwischenprodukte isolierbaren 3-Amino-2-sulfamoyl-2-alkensäureester.

Beschreibung

[0001] 2-Ketosulfonamide sind wertvolle Zwischenprodukte. Sie dienen als Ausgangsprodukte für Pigmente (vgl. Deutsche Offenlegungsschrift 31 16 129) oder Chemotherapeutika (vgl. Chem. Pharm. Bull. 21 (1973) 5, 1080 - 1089). Acetonsulfonamid konnte bisher nur durch Oxidation des 2-Hydroxy-propan-sulfonamids hergestellt werden (vgl_- Deutsche Offenlegungsschrift 31 16 129). Dieses Vorprodukt ist jedoch nur über das schwer herstellbare instabile 2-Hydroxy-propan-sulfonsäurechlorid zugänglich. Am Stickstoff substituierte Acetonsulfonamide können dagegen auf diesem Wege nicht hergestellt werden, was die enge Begrenzung des genannten Verfahrens zeigt.

[0002] Bei einem zweiten Verfahren zur Herstellung von 2-Ketosulfonamiden, nach dem sich insbesondere aromatische 2-Ketosulfonamide herstellen lassen, verwendet man als Ausgangspunkt ein geeignetes Acetophenon.

[0003] Dieses wird mit Schwefeltrioxid in die entsprechende Sulfonsäure überführt. Nach der Umsetzung mit Phosphorchloriden (z.B. Phosphortrichlorid, Phosphorpentachlorid) zum Sulfonsäurechlorid wird dieses mit Aminen zum Sulfonamid umgesetzt (vgl. J. Amer. Chem. Soc. 75, 2525 (1953)).

[0004] Die Verwendung solch reaktiver Verbindungen wie Schwefeltrioxid oder der Phosphorchloride führt jedoch zu Nebenreaktionen, die eine aufwendige Reinigung der Zwischenprodukte erfordern.

[0005] Infolge der Mängel der beiden Verfahren zur Herstellung von 2-Ketosulfonamiden bestand die Aufgabe, eine einfachere, breiter anwendbare Methode zur Herstellung dieser Verbindungen zu finden.

[0006] Es wurde nun ein Verfahren gefunden, nach welchem sich am Stickstoff substituierte 2-Ketosulfonamide in einfacher Weise dadurch herstellen lassen, daß man bestimmte 3-Amino-2-alkensäureester in Gegenwart einer Base mit Halogensulfonamiden umsetzt und das erhaltene Reaktionsprodukt verseift und decarboxyliert.

[0007] Gegenstand der Erfindung sind somit dasdn den Ansprüchen definierte Verfahren, die bei diesem Verfahren auftretenden Zwischenprodukte und die nach diesem Verfahren hergestellten substituierten 2-Ketosulfonamide.

[0008] Die erfindungsgemäß hergestellten 2-Ketosulfonamide sind Verbindungen der Formel I

worin

R¹ einen C₁-C₁₁-Alkylrest, einen gegebenenfalls durch Halogenatome, C₁-C₄-Alkyloxy-, Nitro- oder C₁-C₂-Alkoxycarbonylgruppen substituierten Phenylrest, wobei die Anzahl der Substituenten am Phenylrest maximal drei ist, oder
einen Phenyl-C₁-C₂-alkylrest, in dem die Phenylgruppe durch ein oder zwei Halogenatome oder C₁-C₂-Alkoxygruppen substituiert sein kann, und

R² ein Wasserstoffatom, einen C₁-C₂-Alkylrest oder einen C₆-C₁₂-Arylrest, welcher durch null bis 3 Heteroatome und null bis 2 Kohlenstoffatome enthaltende Gruppen substituiert sein kann, bedeuten.

[0009] Ausgenommen vom Schutz sollen die Verbindungen der Formel (I) sein, bei denen .

R¹ = ein C₁-C₄-Alkyl- oder ein Phenylrest ist und R² Wasserstoff bedeutet und

R¹= ein Phenylrest ist und R² einen Phenyl-, Cyclohexyl-oder n-Butylrest bedeutet.

[0010] Ausgangsstoffe für das erfindungsgemäße Verfahren sind 3-Amino-2-alkensäureester der Formel II

worin R die oben angegebene Bedeutung hat, R³ und R⁴ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, C₁-C₄-Alkylreste, welche auch ringförmig miteinander verknüpft sein können, oder C₆-C₁₂-Aralkyl- oder -Arylreste mit null bis 2 Heteroatomen und R⁵ einen verzweigten oder unverzweigten C₁-C₁₈-Alkylrest, vorzugsweise C₁-C₄-Alkylrest, welcher Heteroatome enthalten kann, beispielsweise 2-Methoxyethyl- oder 2-Chlorethyl-, bedeuten. Diese Verbindungen können hinsichtlich der C=C-Doppelbindung in E- und Z-Konfiguration vorliegen.

[0011] Geeignet sind beispielsweise 3-Methylamino-, Dimethylamino-, Ethylamino-, Diethylamino-, Hydroxy-ethylamino-, i-Propylamino-, Butylamino-, Dibutylamino-, Pyrrolidino-, Piperidino-, Benzylamino-, Phenylamino-, Diphenylamino-, Biphenylamino-, 2,3- oder 4-Chlorphenyl-amino-, 2,3- oder 4-Methoxyphenyl- amino-2-alken-säureester.

[0012] Besonders bevorzugt werden für das erfindungsgemäße Verfahren 3-Amino-crotonsäureester als Ausgangsstoffe verwendet.

[0013] Die besten Ausbeuten werden mit 3-Amino.crotonsäureestern erhalten, die am Stickstoffatom noch mindestens 1 Wasserstoffatom tragen.

[0014] Um gut kristallisierende Reaktionsprodükte zu erhalten, ist es vorteilhaft, solche 3-Aminocrotonsäureester als Ausgangsmaterial zu verwenden, die selbst bereits gut kristallisieren. Besonders geeignet sind beispielsweise 3-Amino- und 3-Anilinocrotonsäureester.

[0015] Die 3-Amino-2-alkensäureester der Formel (II) werden mit einem Amidosulfohalogenid der Formel (III).

worin R² die obengenannte Bedeutung hat und X Chlor, Brom oder Fluor, vorzugsweise Chlor, bedeutet, umgesetzt.

[0016] Je nach Wahl des Substituenten R 2 in dem Amidosulfohalogenid ist es nach dem erfindungsgemäßen Verfahren möglich, eine große Zahl am Stickstoff unterschiedlich substituierter 2-Ketosulfonamide herzustellen. Geeignete Ausgangsmaterialien sind beispielsweise Methylamido-, Ethylamido-, 1-Propylamido-, tert.-Butylamido-, n-Butylamido-, Hexylamido-, Phenylamido-, 2-Chlorphenylamido-, 3-Methoxyphenylamido-, 4-Methylphenylamido-, Diphenylamido-, 2,4-Diethoxyphenylamido-, 3,4,5-Triethoxyphenylamido-, 4-Nitrophenylamidosulfochlorid.

[0017] Besonders bevorzugt ist das am Stickstoff unsubstituierte Awidosulfochlorid, das aus Chlorsulfonylisocyanat besonders leicht zugänglich ist /R. Graf, Angew. Chem. 80, 180 (1968)/.

[0018] Bei der Umsetzung der 3-Amino-2-alkensäureester mit dem Amidosulfohalogenid ist der Zusatz von mindestens einem Äquivalent einer Base erforderlich, die den freiwerdenden Halogenwasserstoff bindet. Hierzu kann ein Überschuß von 3-Amino-2-alken- säureester verwendet werden. Vorteilhafter ist der Einsatz einer billigen oder leicht regenerierbaren Hilfsbase. Geeignet sind insbesondere alle tertiären oder sterisch gehinderten Amine, wie beispielsweise Trimethylamin, Triethylamin, Triethylendiamin (DABCO), Pyridin, Dimethylamin, Di-cyclohexylamin, Triphenylamin, N-Methylpiperidin.

[0019] Die Reaktion kann aber auch in Gegenwart von anorganischen Basen der Alkali- oder Erdalkalimetalle wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid, Natriumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumhydroxid, Kaliumcarbonat, Kaliumhydrogencarbonat, Calciumhydroxid, Magnesiumhydroxid, in Festsubstanz, in Lösung oder unter Phasentransferbedingungen durchgeführt werden.

[0020] Die Zugabe der Reaktanden erfolgt in beliebiger Reihenfolge gleichzeitig oder nacheinander. Vorteilhaft ist es, das besonders reaktionsfähige Amidosulfochlorid vorzulegen und die Base und den 3-Amino-2-alkensäureester gleichzeitig getrennt oder in Mischung zulaufen zu lassen. Vorteilhaft verwendet man etwa äquimolare Mengen der Komponenten, Überschüsse von Reaktanden bringen keinen Vorteil. Man vereinigt die Komponenten vorteilhaft im Temperaturbereich zwischen -10 und +40^oC. Unterhalb dieses Bereiches verläuft die Reaktion sehr langsam, oberhalb derselben nimmt die Ausbeute allmählich ab.

[0021] Man kann in An- oder Abwesenheit indifferenter Lösungs-oder Verdünnungsmitteln einzeln oder in Mischungen arbeiten. Als Lösungsmittel geeignet sind beispielsweise: Kohlenwasserstoffe wie Pentan, Hexan, Leichtbenzin, Ligroin, Benzol, Toluol, Xylol; Chlorkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Tetrachlorethylen, Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform, Chlorpentan, Chlorbenzol, Dichlorbenzol; Ether wie Dimethylether, Diethylether, Di-i-propylether, Phenylethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Dimethoxyethan. Carbonsäurederivate wie Ethylacetat, Acetonitril, Dimethylformamid. Weitere geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise Phosphorsäuretrisdimethylamid oder flüssiges Schwefeldioxid, gegebenenfalls unter Druck.

[0022] Die erforderliche Reaktionszeit hängt von der Reaktionsfreudigkeit der Komponenten und der Reaktionstemperatur ab. Sie muß von Fall zu Fall ermittelt werden. Durch Wahl der Reaktionsbedingungen wird sie vorteilhaft auf 2 - 24 Stunden beschränkt.

[0023] Bei der Reaktion erhält man 3- Amino-2-sulfamoyl-2-alken- säureester der Formel (IV)

worin R¹, R², R³, R⁴ und R⁵ die obengenannte Bedeutung haben.

[0024] Bevorzugt werden diejenigen 3-Amino-2-sulfoamoyl-2-alken- säureester der Formel (IV), bei denen R einen C₁-C₄-Alkylrest, einen Phenyl- oder einen durch ein oder zwei Chloratome substituierten Phenylrest oder einen Benzylrest, R² ein Wasserstoffatom, einen geradkettigen C₁-C₄-Alkylrest oder einen Phenylrest, R³ ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder einen Phenylrest, R⁴ ein Wasserstoffatom und R⁵ einen C₁-C₄-Alkylrest bedeuten.

[0025] Die Zwischenprodukte der Formel (IV) werden sauer oder alkalisch verseift und decarboxyliert. Dabei werden die literaturbekannten Bedingungen zur Verseifung von Enaminen und Estern und zur Decarboxylierung von Acetessigsäurederivaten angewandt. Man kann beispielsweise zunächst in alkalischem Medium die Estergruppe verseifen und anschließend sauer decarboxylieren und die Enamingruppe verseifen. Ebenso kann man in umgekehrter Reihenfolge verfahren. Man kann weiterhin Verseifung von Ester- und Enamingruppe sowie Decarboxylierung in einer Stufe sauer durchführen.

[0026] Man kann ebenso die Estergruppe in Dimethylsulfoxids in Gegenwart von Alkalihalogeniden bei erhöhter Temperatur abspalten.

[0027] Zur Verseifung sind mindestens die stöchiometrischen Mengen Wasser erforderlich. Säuren und Basen können in konzentrierter oder verdünnter Lösung oder in Substanz zugesetzt werden. Vorteilhaft arbeitet man in wäßrigen Medien. Dem Reaktionsgemisch können Lösungs- oder Verdünnungsmittel wie Methanol, Ethanol, Aceton, Methylenchlorid, Benzol, Toluol, Chlorbenzol zugesetzt werden.

[0028] Verseifung und Decarboxylierung können in weitem Temperaturbereich durchgeführt werden. Die Abspaltung der Estergruppe in DMSO wird in der Regel bei 100 - 180°C durchgeführt, die Enamin- und Esterverseifung verläuft bereits bei Temperaturen um 0°C verhältnismäßig rasch. Bei 80 - 120°C ist die Spaltung und Verseifung des tert.-Butylesters in 1 - 2 Stunden beendet.

[0029] Bei der sauren Hydrolyse der 3-Amino-2-sulfamoyl-2-alken- säureestern können als Zwischenprodukte 2-Sulfamoyl-3-keto- alkansäureester der Formel (V) isoliert werden

worin R¹, R² und R⁵ die oben angegebene Bedeutung haben.

[0030] Diese Verbindungen können, wie im Formelbild angegeben, in zwei tautomeren Formen vorliegen, wie von ß-Ketocarbonsäureestern bekannt ist.

[0031] Unter den 2-Sulfamoyl-3-keto-alkansäureestern der Formel (V) sind solche bevorzugt, bei denen R₁ eine C₁-C₄-alkylgruppe, einen Phenyl- oder einen durch ein oder zwei Chlor- atome substituierten Phenylrest oder einen Benzylrest, R² ein Wasserstoffatom und R⁵ einen C₁-C₄-Alkylrest bedeuten.

[0032] Die bevorzugten Verbindungen der Formel (IV) und (V) zeichnen sich u.a. durch besonders gute Zugänglichkeit aufgrund der besseren Ausbeuten und Kristallisationstendenz aus.

[0033] Besonders vorteilhaft ist die Verwendung der 3-Aminocroton- säure-tert.-butylester. Sie lassen sich besonders leicht in einer Stufe zum 2-Ketosulfonamid verseifen und unter Abspaltung von C0₂ und i-Buten decarboxylieren.

[0034] Die erfindungsgemäßen 2-Ketosulfonamide der Formel (I) sind Vorprodukte für neue Pflanzenschutzmittel und Pharmaka. Sie stellen jedoch Analoga der Acylessigsäureamide dar, die ihrerseits große Bedeutung als Kupplungskomponenten für Azofarbstoffe und -pigmente bestitzen.

[0035] Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung erläutern.

Beispiel 1

2-Amidosulfonyl-3-aminocrotonsäure-tert.butylester

[0036] In die Lösung von

578 g (5 Mol) Amidosulfochlorid in

2500 ml Acetonitril (über Molekularsieb getrocknet) tropfte man bei 0 bis 5°C eine Mischung von

785 g (5 Mol) 3-Aminocrotonsäure-tert.-butylester

510 g (5,05 Mol) Triethylamin und

500 ml Acetonitril. Nach 2-stündigem Rühren bei gleicher Temperatur und weiteren 6 Stunden bei Raumtemperatur setzte man unter Eiskühlung

835 ml 6n Natronlauge zu, rührte eine Stunde, trennte ab und extrahierte die wäßrige Schicht noch 2x mit Acetonitril. Nach Eindampfen der Acetonitril-Lösung im Rotationsverdampfer erhielt man einen Rückstand, der aus Methanol/Wasser umkristalliesiert wurde. Ausbeute: 1004 g = 85 % (d. Th.); Fp 134-135⁰C (Zers.)

[0037] Das gleiche Ergebnis erhielt man, als man anstelle von Triethylamin die äquivalente Menge 3-Aminocrotonsäure-tert.-butylester, Dimethylanilin oder Pyridin verwendete.

Acetonsulfonamid

[0038] 236 g (1 Mol) 2-Amidosulfonyl-3-amino-crotonsäure-tert.-butylester wurden in 1000 ml 2 n Salzsäure unter Rückfluß gekocht, bis alles gelöst war und die Gasentwicklung aufhörte (ca. 2 Stunden). Nach dem Eindampfen wurde der Rückstand mit Acetonitril extrahiert und die erhaltene Lösung erneut im Rotationsverdampfer eingedampft. Der kristallisierende Rückstand (140 g) wurde aus i-Propanol umkristallisiert. Man erhielt 122 g (89 % d.Th.) Acetonsulfoamid, Fp 74 - 76°C (i-Propanol).

Beispiel 2

2 Amidosulfonyl-3-amino-crotonsäureethylester

[0039] In 50 ml einer 2molaren Lösung von Amidosulfochlorid in wasserfreiem Acetonitril wurde bei -2°C - 0°C eine Lösung von 26 g (0.2 Mol) 3-Aminocrotonsäureethylester in 70 ml abs. Acetonitril rasch eingetropft. Man rührte 45 Minuten unter Eiskühlung, 30 Minuten bis zum Erreichen der Raumtemperatur und 1 Stunde bei Raumtemperatur nach, kühlte auf ca. 1°C ab und tropfte bei 1°C - 3°C 16.5 ml 6n NaOH zu. Die resultierende Mischung wurde im Vakuum bei 35°C Badtemperatur auf ein Rückstandsgewicht von 50 bis 55 g eingeengt, mit 30 ml Wasser versetzt und mehrmals mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Na₂S0₄ getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Der verbleibende Rückstand (32 - 35 g) wurde mit ca. 100 ml Diisopropylether durchmischt. Der Diisopropylether-Extrakt wurde von der zähöligen, teils kristallinen Masse abgegossen. Diese wurde in 120 ml siedendem Ethylacetat gelöst. Die heiße Lösung filtrierte man über Filterhilfe. Im Filtrat kristallisierte beim Kühlen (Eisbad) das Produkt aus. Nach dem Absaugen und Auswaschen (mit AcOEt) des kristallinen Anteils konnte durch Einengen der Mutterlauge eine weitere Menge an reinem Produkt erhalten werden. Man erhielt so 15.6 g (75 %) 2-Amidosulfonyl-3-amino-crotonsäureethylester. Fp 103-104°C.

[0040] Anstelle von Acetonitril konnte auch 1.2-Dimethoxyethan (Glyme) als Lösungsmittel verwendet werden.

[0041] Nach der gleichen Arbeitsweise wie oben beschrieben wurden erhalten: 2-Amidosulfonyl-3-methylamino-crotonsäureethyl- ester, Fp 69 - 70°C (aus Ethylacetat/Diisopropylether); Ausbeute: ca. 70 %; α-Amidosulfonyl-ß-amino-zimtsäuremethylester, Fp 141 - 1420C (aus CH₂Cl₂), Ausbeute: ca. 70%;in diesem Fall wurde als organisches Extraktionsmittel eine größere Menge CH₂Cl₂, aus dem beim Einengen die Amidosulfonyl-Verbindung sogleich rein anfiel, verwendet. Es konnte auch Ethylacetat als Extraktionsmittel verwendet werden.

Acetonsulfonamid

[0042] 20,8 g 2-Amidosulfonyl-3-amino-crotonsäureethylester wurden mit 200 ml 2 n Natronlauge 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man stellte mit konz. Salzsäure auf pH 1 ein, setzte nochmals 0,2 Mol konz. Salzsäure zu und kochte unter Rückfluß bis zur-beendeten Gasentwicklung. Nach Eindampfen der Lösung wurde der trockene Rückstand mit Acetonitril extrahiert. Aus dem Extrakt erhielt man nach erneutem Eindampfen 5,4 g (39 % d.Th.) Aceton-N-sulfonamid.

[0043] Fp 74 - 76° (i-Propanol).

Beispiel 3

2-N-Methylamidosulfonyl-3-aminocrotonsäure-tert.-butylester

[0044] In die Lösung von 129,5 g (1 Mol) N-Methylamidosulfochlorid in 500 ml Methylenchlorid tropfte man bei 0 bis 5°C 157 g (1 Mol) 3-Aminocrotonsäure-tert.-butylester und 105 g (1,04 Mol) Triethylamin in 100 ml Methylenchlorid. Nach Stehenlassen des Ansatzes über Nacht bei Raumtemperatur schüttelte man ihn 3 mal mit Wasser aus, dampfte die organische Lösung ein, verrieb den kristallisierenden Rückstand mit i-Propylether und saugte ab. Ausbeute: 200 g (80 % d.Th.) Fp 102°C (Methanol/Wasser).

Aceton-N-methylsulfonamid

[0045] Das Reaktionsprodukt wurde mit 800 ml 2n Salzsäure unter Rückfluß gekocht, bis alles gelöst war und die Gasentwicklung aufhörte (ca. 2 Stunden). Nach dem Eindampfen im Rotationsverdampfer wurde der Rückstand mit Acetonitril extrahiert und der Extrakt erneut eingedampft. Man erhielt 115 g (95 % d.Th.) Aceton-N-methylsulfonamid. Fp 42°C (Methanol/H₂0)

Beispiel 4

2-N-Ethylamidosulfonyl-3-anilino-crotonsäure-tert.-butylester

[0046] Zu 143,5 g (1 Mol) N-Ethylamidosulfochlorid, gelöst in 500 ml Methylenchlorid, tropfte man bei 0 - 5°C eine Lösung von 233,6 g (1 Mol) 3-Anilinocrotonsäure-tert.-butylester und 101 g (1 Mol) Triethylamin in 200 ml Methylenchlorid. Man rührte 1 Stunde bei gleicher Temperatur und weitere 6 Stunden bei Raumtemperatur nach, schüttelte 2 mal mit Wasser aus und dampfte die Methylenchloridlösung ein. Man erhielt 310 g (91 % d.Th.) 2-N-Ethyl- amidosulfonyl-3-anilinocrotonsäure-tert.-butylester. Fp 65°C (Methanol)

Aceton-N-ethylsulfonamid

[0047] Das Reaktionsprodukt wurde mit 500 ml 2 n-Salzsäure ca. 2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach beendeter Gasentwicklung wurde mit 33 %iger Natronlauge auf pH 11 gestellt und mit i-Propylether extrahiert. Die wäßrige Lösung wurde mit Salzsäure erneut angesäuert und im Vakuum eingedampft. Durch Extrahieren mit Acetonitril und Eindampfen des Extraktes erhielt man 138 g (92 % d.Th.) Aceton-N-ethylsulfonamid. Fp 57°C (i-Propanol).

Beispiel 5

2-N-Phenylamidosulfonyl-3-anilino-crotonsäure-tert.-butylester

[0048] Zu 38 g (0,2 Mol) Phenylamidosulfochlorid, gelöst in 200 ml Methylenchlorid tropfte man bei 0 - 5°C eine Lösung von 46,6 g (0,2 Mol) 3-Anilinocrotonsäure-tert.-butylester und 21,0 g (0,21 Mol) Triethylamin in . 100 ml Methylenchlorid. Man hielt 1 Stunde bei 5°C und ließ über Nacht bei Raumtemperatur stehen. Die Methylenchloridlösung wurde nach Ausschütteln mit - Wasser eingedampft. Man erhielt 72,4 g (93 % d.Th) kristallisiertem Rückstand. Fp 108°C; (Methanol).

Aceton-N-phenylsulfonamid

[0049] 19,4 g (50 mMol) Reaktionsprodukt wurden mit 50 ml 2-n-Salzsäure und 30 ml Ethanol bis zur beendeten Gasentwicklung (1 Stunde) unter Rückfluß gekocht. Nach Abkühlen kristallisierten 5 g Aceton-N-phenylsulfonamid aus. Durch Einengen der Mutterlauge erhielt man weitere 4 g. Gesamtausbeute 84 % d.Th. _Fp ₉₂0_{C (}Methanol).

Beispiel 6

[0050] Zu einer Lösung von 16 g (0,1 Mol) Phenylamidosulfochlorid in 50 ml Methylenchlorid tropfte man bei 30°C 22,7 g (0,1 Mol) 3-Morpholino-crotonsäure-tert.-butylester und 11 g (0,11 Mol) Triethylamin, gelöst in 20 ml Methylenchlorid. Nach 6 Stunden wurde mit Wasser ausgeschüttelt, Methylenchlorid abdestilliert und der Rückstand mit 100 ml 2n Salzsäure bis zur beendeten Gasentwicklung gekocht. Aus dem Reaktionsgemisch wurde Aceton-N-phenylsulfonamid chromatographisch mit einem Gemisch von 75 Vol.% Hexan und 25 vol.% Ethylacetat auf Silicagel abgetrennt.

Beispiel 7

2-Amidosulfonyl-3-amino-hex-2-ensäureethylester

[0051] Zu einer Lösung von 4,10 g (35,5 mMol) Amidosulfochlorid in 20 ml wasserfreiem Acetonitril wurde in ca. 15 Minuten bei -5°C eine Lösung von 10,72 g (6'8,2 mMol) 3-Aminohex-2- ensäureethylester in 20 ml wasserfreiem Acetonitril zugetropft. Man rührte 45 Minuten bei 0° - 2°C, 45 Minuten bei 1°C bis Raumtemperatur und 1,5 Stunden bei Raumtemperatur, tropfte bei ca. 4⁰C 6,4 ml 6n NaOH zu und dampfte die Reaktionsmischung bei 38°C Badtemperatur auf ein Rückstandsgewicht von ca. 20 g ein. Diesen Rückstand nahm man in einer Mischung von 7 ml Wasser und ca. 100 ml CH₂Cl₂ auf, trennte nach dem Durchmischen die Phasen und schüttelte die wäßrige noch mehrmals mit CH₂Cl₂ aus. Die vereinigten Extrakte wurden mit Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Den verbleibenden Rückstand löste man in Ethylacetat. Beim Zusatz von Diisopropylether erfolgte Kristallisation. Die kristalline Masse wurde abgesaugt, mit Diisopropylether gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhielt so 7,60 g reinen 2-Amidosulfonyl-3-amino-hex-2-en- säureethylester, Fp 102 - 103°C (DC rein), = 90,6 Ausbeute.

2-Oxo-pentan-l-sulfonamid

[0052] 2,36 g (10 mMol) 2-Amidosulfonyl-3-amino-hex-2-ensäureethyl- ester wurden bei Raumtemperatur in 15 ml 2 n Natronlauge gelöst. Nach 16 Stunden extrahierte man ölige Nebenprodukte mit Methylenchlorid, säuerte die wäßrige Lösung mit überschüssiger konz. Salzsäure an und erwärmte 15 Minuten auf 90°C. Nach beendeter Gasentwicklung dampfte man ein und extrahierte den trockenen Rückstand mit siedendem Ethylacetat. Nach Eindampfen der Ethylacetatlösung erhielt man 0,76 g (58 % d.Th.) kristallisiertes 2-Oxo-pentan-1-sulfonamid vom Fp 117°C.

Beispiel 8

2-Amidosulfonyl-3-keto-hexansäureethylester

[0053] Eine Mischung aus 3,54 g (15 mMol) 2-Amidosulfonyl-3-amino- hex-2-ensäureethylester und 42 ml 4n HCl wurde 4 Stunden bei 32 - 34°C gerührt. Nach Kühlung auf unter 7°C wurde das Kristallisat abgesaugt und mit Wasser (benötigt wurden etwa 30 ml) neutral gewaschen. Das wäßrigsaure Filtrat wurde im Vakuum auf ein Volumen von ca. 20 ml eingeengt, wobei weiteres Kristallisat ausfiel, das abgesaugt und mit wenig Wasser gewaschen wurde. Man erhielt nach dem Trocknen der beiden kristallinen Anteile 3,36 g (= 94,4 % d.Th.) reinen 2-Amidosulfonyl-3-ketohexansäureethylester, Fp 77 - 78°C.

Beispiel 9

2-Amidosulfonyl-acetessigsäureethylester

[0054] Eine Mischung aus 10,4 g 2-Amidosulfonyl-3-amino-croton- säureethylester und 65 ml 4n HCl wurde 1 Stunde bei 30°C und 3 Stunden bei Raumtemperatur gehalten und anschließend auf 36 g Rückstandsgewicht im Vakuum eingeengt. Nach 17 Stunden Stehen bei ~4°C wurde die auskristallisierte Substanz abgesaugt und mit Wasser nachgewaschen. Hierbei fielen 6,6 g reiner 2-Amidosulfonyl-acetessigsäureethylester an. Die wäßrige Mutterlauge wurde im Vakuum bis auf 15 g Rückstand eingeengt und dann mit CH₂Cl₂ extrahiert. Die vereinigten CH₂C1₂-Extrakte hinterließen nach dem Trocknen, Filtrieren und Eindampfen 3,5 g kristallinen Rückstand, der aus Ethylacetat/Diisopropylether (3 : 5) umkristallisiert 2,8 g reinen 2-Amidosulfonyl-acetessigsäureethylester (Fp 65 - 66°C) ergab. Die Ausbeute an 2-Amidosulfonylacetessigsäureethylester betrug somit 9,4 g (= 90

Beispiel 10

2-Amidosulfonyl-benzoylessigsäuremethylester

[0055] Eine Mischung aus 2,57 g α-Amidosulfonyl-ß-amino-zimtsäuremethylester und 20 ml 4n HCl wurde 2,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend saugte man das Kristallisat ab und wusch es mit Wasser nach. Nach dem Trocknen erhielt man 2,40 g (= 93 %) reinen 2-Amidosulfonyl-benzoylessigsäuremethylester vom Fp 164-165°C.

Beispiel 11

2-Amidosulfonyl-3-amino-4-phenyl-crotonsäureethylester

[0056] Zu einer Lösung von 3,10 g (26,8 mMol) Amidosulfochlorid in 20 ml wasserfreiem Acetonitril wurde in ca. 15 Minuten bei -5°C eine Lösung von 10,8 g (50,1 mMol) 3-Amino-4-phenyl-crotonsäureethylester in 40 ml wasserfreiem Acetonitril zugetropft. Man rührte 45 Minuten bei 0°C bis 2°C, 45 Minuten bei 2°C bis Raumtemperatur und 2 Stunden bei Raumtemperatur nach, tropfte bei ca. 2°C 4,8 ml 6n NaOH zu und dampfte die Mischung bei 38⁰C Badtemperatur auf ein Rückstandsgewicht von ca. 15 g ein. Diesen Rückstand nahm man in einer Mischung von 12 ml Wasser und ca. 100 ml CH₂C1₂ auf, trennte nach dem Durchmischen die Phasen und schüttelte die wäßrige noch 4 x mit CH₂Cl₂ aus. Die vereinigten Extrakte wurden mit Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Der verbleibende Rückstand (12,4 g) wurde an einer Kieselgel-Säule (Kieselgel S; Korngröße 0,0063 - 0,2 mm; Säulen-0 24 mm, H 520 mm; Lieferant Riedel de Haen) chromatographiert. Als Elutionsmittel diente anfangs CH₂Cl₂/ Petrolether 1 : 1, womit überschüssiger 3-Amino-4-phenyl-crotonsäure- bzw. 4-Phenylacetessigsäureethylester eluiert wurde. Der CH₂Cl₂-Anteil im Elutionsmittel wurde kontinuierlich erhöht, bis nach einigen Zwischenfraktionen (1600 ml Eluat) mit CH₂Cl₂ der 2-Amidosulfonyl-3-amino-4-phenyl-crotonsäureethylester eluiert wurde. An reinem 2-Amidosulfonylester wurden 4,74 g (= 66,7 %) als zähes farbloses Öl (E/Z-Mischung) erhalten:

C₁₂H₁₆N₂O₄S: Ber.: C 50,7 %; H 5,7 %; N 9,9 %; S 11,3 Gef.: CHNS

DC (CH₂Cl₂/EtOH: 100/5) RF 0,40.

2-0xo-3-phenyl-propan-1-sulfonamid

[0057] 2,84 g (10 mMol) 2-Amidosulfonyl-3-amino-4-phenylcroton- säureethylester wurden in 15 ml 2-n-Natronlauge bei Raumtemperatur gelöst. Nach 16 Stunden extrahierte man ölige Nebenprodukte mit Methylenchlorid, stellte die wäßrige Lösung mit konz. Salzsäure auf pH 1 und erwärmte 15 Minuten auf 90°C. Nach Eindampfen der wäßrigen Lösung wurde der Rückstand mit Ethylacetat extrahiert und der über Natriumsulfat getrocknete Extrakt erneut eingedampft. Man erhielt 1,43 g (68 % d.Th.) kristallines 2-0xo-3-phenyl-propan-1-sulfonamid.

Beispiel 12

2-Amidosulfonyl-4-phenyl-acetessigsäureethylester

[0058] 1,43 g (5mMol) 2-Amidosulfonyl-3-amino-4-phenyl-croton- säureethylester (gemäß Beispiel 11) wurden mit 45 ml 4n NCl versetzt und 2,5 Stunden bei 32 - 35°C gerührt (die Mischung blieb dabei zweiphasig). Anschließend extrahierte man mit Ether. Der getrocknete Etherextrakt wurde filtriert und eingedampft. Dabei verblieben 1,24 g kristalliner Rückstand, bei dem es sich um bereits praktisch reinen 2-Amidosulfonyl-4-phenyl-acetessigsäureethylester handelte. Diese Substanz wurde mit wenig Hexan vermischt und abgesaugt. Nach dem Trocknen wurden 1,16 g (= 81,3 % Ausbeute) reiner 2-Amidosulfonyl-4-phenyl-acetessigsäureethylester von Fp 77-78°C erhalten.

Ansprüche

1. Verfahren zur Herstellung von 2-Keto-sulfonamiden der Formel I

worin

R¹ einen C₁-C₁₁-Alkylrest, einen gegebenenfalls durch Halogenatome, C₁-C₄-Alkyloxy-, Nitro- oder C₁-C₂-Alkoxycarbonylgruppen substituierten Phenylrest, wobei die Anzahl der Substituenten am Phenylrest maximal drei ist, oder einen Phenyl-C₁-C₂-alkylrest, in dem die Phenylgruppe durch ein oder zwei Halogenatome oder C₁-C₂-Alkoxygruppen substituiert sein kann, und

R² ein Wasserstoffatom, einen C₁-C₂-Alkylrest oder einen C₆-C₁₂-Arylrest, welcher durch null bis 3 Heteroatome und null bis 2 Kohlenstoffatome enthaltende Gruppen substituiert sein kann, bedeuten,

dadurch gekennzeichnet,
daß man einen 3-Amino-2-alkensäureester der Formel II

worin

R die vorgenannte Bedeutung hat und R³ und R⁴ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, C₁-C₄-Alkylreste, welche auch ringförmig miteinander verknüpft sein können, oder C₆-C₁₂-Aralkyl- oder -Arylreste mit null bis 2 Heteroatomen und R⁵ einen verzweigten oder unverzweigten C₁-C₁₈-Alkylrest, vorzugsweise C₁-C₄-Alkylrest, welcher Heteroatome enthalten kann, bedeuten mit einem Amidosulfohalogenid der Formel III

worin R² die obengenannte Bedeutung hat und X Chlor, Brom oder Fluor bedeutet, in Gegenwart mindestens eines Äquivalents, bezogen auf den eingesetzten Ester, einer Base umsetzt und den erhaltenen 3-Amino-2-sulfamoyl-2- alkensäureester der Formel IV

worin R¹, R², R³, _R⁴ und R⁵ die obengenannte Bedeutung haben, einer sauren oder alkalischen Verseifung und Decarboxylierung unterwirft.

2. 2-Keto-sulfonamide der Formel I

worin

R¹ einen C₁-C₁₁-Alkylrest, einen gegebenenfalls durch Halogenatome, C₁-C₄-Alkyloxy-, Nitro- oder C₁-C₂-Alkoxycarbonylgruppen substituierten Phenylrest, wobei die Anzahl der Substituenten am Phenylrest maximal drei ist, oder einen Phenyl-C₁-C₂-alkylrest, in dem die Phenylgruppe durch ein oder zwei Halogenatome oder C₁-C₂-Alkoxygruppen substituiert sein kann, und

R ein Wasserstbffatom, einen C₁-C₁₂-Alkylrest oder einen C₆-C₁₂-Arylrest, welcher durch null bis 3 Heteroatome und null bis 2 Kohlenstoffatome enthaltende Gruppen substituiert sein kann, bedeuten, ausgenommen die Verbindungen der Formel I, in welcher

R¹ ein C₁-C₄-Alkyl- odr Phenylrest ist und R² Wasserstoff bedeutet, und

R ein Phenylrest ist und R² einen Phenyl-, Cyclohexyl-oder n-Butylrest bedeutet.

3. Verfahren zur Herstellung von3-Amino-2-sulfamoyl-2-alken- säureestern der der Formel IV

R einen C₁-C₁₁-Alkylrest, einen gegebenenfalls durch Halogenatome, C₁-C₄-Alkyloxy-, Nitro- oder C₁-C₂-Alkoxycarbonylgruppen substituierten Phenylrest, wobei die Anzahl der Substituenten am Phenylrest maximal drei ist, oder einen Phenyl-C₁-C₂-alkylrest, in dem die Phenylgruppe durch ein oder zwei Halogenatome oder C₁-C₂-Alkoxygruppen substituiert sein kann, und

R² ein Wasserstoffatom, einen C₁-C₁₂-Alkylrest oder einen C₆-C₁₂-Arylrest, welcher durch null bis 3 Hetero-. atome und null bis 2 Kohlenstoffatome enthaltende Gruppen substituiert sein kann, bedeuten,

R³ und R⁴ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, C₁-C₄-Alkylreste, welche auch ringförmig miteinander verknüpft sein können, oder C₆-C₁₂-Aralkyl- oder C₆-C₁₂-Arylreste mit null bis zwei Heteroatomen und R einen verzweigten oder unverzweigten C₁-C₁₈-Alkylrest, welcher Heteroatome enthalten kann, bedeuten,

dadurch gekennzeichnet,
daß man einen 3-Amino-2-alkensäureester der Formel II

worin

R¹, R³, R⁴ und R⁵ die vorgenannte Bedeutung haben mit einem Amidosulfohalogenid der Formel III

worin R² die obengenannte Bedeutung hat und X Chlor, Brom oder Fluor bedeutet, in Gegenwart mindestens eines Äquivalents, bezogen auf den eingesetzten Ester, einer Base umsetzt.

4. 3-Amino-2-sulfamoyl-2-alkensäureester der Formel IV

R¹ einen C₁-C₁₁-Alkylrest, einen gegebenenfalls durch Halogenatome, C₁-C₄-Alkyloxy-, Nitro- oder C₁-C₂-Alkoxycarbonylgruppen substituierten Phenylrest, wobei die Anzahl der Substituenten am Phenylrest maximal drei ist, oder einen Phenyl-C₁-C₂-alkylrest, in dem die Phenylgruppe durch ein oder zwei Halogenatome oder C₁-C₂-Alkoxygruppen substituiert sein kann, und

R² ein Wasserstoffatom, einen C₁-C₁₂-Alklrest oder einen C₆-C₁₂-Arylrest, welcher durch'null bis 3 Heteroatome und null bis 2 Kohlenstoffatome enthaltende Gruppen substituiert sein kann, bedeuten,

_R³ und R⁴ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, C₁-C₄-Alkylreste, welche auch ringförmig miteinander verknüpft sein können, oder C₆-C₁₂-Aralkyl- oder C₆-C₁₂-Arylreste mit null bis zwei Heteroatomen und R einen verzweigten oder unverzweigten C₁-C₁₈-Alkylrest, welcher Heteroatome enthalten kann, bedeutet.