1-[Cyclohexyl]-3,4-di-[hydro]-isochinolinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel

Abstract

 Gegenstand der Anmeldung sind 1-[Cyclohexyl]-3, 4-di-[hydro]-isochinolinderivate der allgemeinen formel

worin

R, und R₂ unabhängig voneinander für Wasserstoff, Hydroxygruppen beziehungsweise Alkoxyreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatom(en) stehen und entweder

X Sauerstoff bedeutet und

Z einen Rest der Formel

einen Rest der allgemeinen Formel

in welchletzterer

R₃ für Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoff atom(en) steht, darstellt oder

X einen Rest der allgemeinen Formel

in welchletzterer

R₄ für Wasserstoff oder einer Hydroxgruppe steht, bedeutet und

Z einen Rest der Formel

einen Rest der Formel

oder einen Rest der allgemeinen Formel

in welchletzterer

R₃ für Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatom(en) steht, darstellt,

sowie ihre Säureadditionssalze und ein Verfahren zu inrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, insbesondere mit krampfiösenden, schmerzstillenden, sedativ-hypnotischen, die Magensäuresekretion hemmenden und die Dauer des Alkoholschlafes verkürzenden Wirkungen.

Beschreibung

[0001] Die Erfindung betrifft neue 3,4-Di-[hydro]-isochinolinderivate einschließlich ihrer Säureadditionssalze, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, insbesondere mit krampflösenden, schmerzstillenden, sedativ-hypnotischen, die Magensäuresekretion hemmenden und die Dauer des Alkoholschlafes verkürzenden Wirkungen.

[0002] Aus dem Schrifttum sind zahlreiche pharmazeutisch wirksame Verbindungen mit einem Isochinolingerüst als Grundstruktur bekannt (zum Beispiel Ehrhart-Ruschig, Arzneimittel; S. Ebel, Synthetische Arzneimittel, Verlag Chemie). Verbindungen mit Isochinolinstruktur, die in der 1-Stellung durch einen Cyclohexylring substituiert sind, sind jedoch im Schrifttum noch nicht beschrieben worden und somit natürlich auch nicht eine pharmazeutische Wirkung derartiger Verbindungen.

[0003] Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue 3,4-Di--[hydro]-isochinolinderivate mit überlegenen pharmakologischen, insbesondere krampflösenden, schmerzstillenden, sedativ-hypnotischen, die Magensäuresekretion hemmenden und die Dauer des Alkoholschlafes verkürzenden, Wirkungen, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel zu schaffen.

[0004] Das Obige wurde überraschenderweise durch die Erfindung erreicht.

[0005] Gegenstand der Erfindung sind 1-[Cyclohexyl]-3,4-di--[hydro]-isochinolinderivate der allgemeinen Formel

worin

R₁ und R₂ unabhängig voneinander für Wasserstoff, Hydroxygruppen beziehungsweise Alkoxyreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatom(en) stehen und entweder

X Sauerstoff bedeutet und

Z einen Rest der Formel

oder einen Rest der allgemeinen Formel

in welchletzterer R₃ für Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatom(en) steht, darstellt oder einen Rest der allgemeinen Formel

in welchletzterer R₄ für Wasserstoff oder eine Hydroxygruppe steht, bedeutet und einen Rest der Formel

einen Rest der Formel

oder einen Rest der allgemeinen Formel

in welchletzterer R₃ für Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatom(en) steht, darstellt,

sowie ihre Säureadditionssalze.

[0006] Die Alkylreste, für die R₃ stehen kann, beziehungsweise welche in dem beziehungsweise den Alkoxyrest(en), für den beziehungsweise die R₁ und/oder R₂ stehen kann beziehungsweise können, vorliegen können, sind gesättigt und können geradkettig oder verzweigt sein. Beispiele sind Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, sek.-Butyl-, tert.-Butyl-, n-Pentyl-, Isopentyl-, n-Hexyl- und Isohexylreste.

[0007] Vorzugsweise ist beziehungsweise sind der beziehungsweise die Alkoxyrest(e), für welche[n] R₁ und/oder R₂ stehen kann beziehungsweise können, [ein] solche[r] mit 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2, ganz besonders 1, Kohlenstoffatom(en). Dabei sind ganz besonders bevorzugt beide von R₁ und R₂ gleich.

[0008] Es ist auch bevorzugt, daß der Alkylrest, für welchen R₃ stehen kann, ein solcher mit 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2, Kohlenstoffatom(en) ist.

[0009] Ganz besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind 1-[4'-(Oxo)-cyclohexyl]-3,4-di-[hydro]-6,7-di-[methoxy]--isochinolin, 1-[{3'-(Methoxycarbonyl)-4'-(oxo)}-cyclohex-1'--yl]-3,4-di-[hydro]-6,7-di-[methoxy]-isochinolin, 1-[{3'-(Äthoxycarbonyl)-4'-(oxo)}-cyclohex-1'-yl]-3,4-di--[hydro]-6,7-di-[methoxy]-isochinolin, 1-[{3'-(Cyano)-4'--(imino)}-cyclohex-1'-yl]-3,4-di-[hydro]-6,7-di-[methoxy]--isochinolin, 1-[Cyclohex-1'-yl-4'-(oxim)]-3,4-di-[hydro]--6,7-di-[methoxy]-isochinolin und 1-[-{3'-(Methoxycarbonyl)--4'-(imino)}-cyclohex-1'-yl]-3,4-di-[hydro]-6,7-di--[methoxyj-isochinolin sowie ihre Hydrochloride.

[0010] Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß

a) zur Herstellung von 1-[Cyclohexyl]-3,4-di-[hydro]--isochinolinderivaten der allgemeinen Formel I, bei welchen X für Sauerstoff steht und Z einen Rest der allgemeinen Formel III, in welcher R₃ einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatom(en) darstellt, bedeutet sowie R₁ und R₂ dieselben Bedeutungen wie oben haben, 4-[3',4'-Di-(hydro)--(2'H)-isochinolin-1'-yl]-heptan-1,7-di-[carbonsäure]-derivate der allgemeinen Formel

worin R₁ , R₂ und R₃ dieselben Bedeutungen wie oben haben, in Gegenwart von Alkalimetallen, Alkalimetallalkoholaten oder Alkalimetallamiden cyclisiert werden oder

b) zur Herstellung von 1-[Cyclohexyl]-3,4-di-[hydro]--isochinolinderivaten der allgemeinen Formel I, bei welchen X für einen Rest der allgemeinen Formel IV, in welcher R₄ Wasserstoff bedeutet, steht und Z einen Rest der Formel V darstellt, sowie R₁ und R² dieselben Bedeutungen wie oben haben, 4-[3',4'-Di--(hydro)-(2'H)-isochinolin-1'-yl]-heptan-1,7-di--[carbonsäurenitril]-derivate der allgemeinen Formel

worin R₁ und R₂ dieselben Bedeutungen wie oben haben, in Gegenwart von Alkalimetallen, Alkalimetallalkoholaten oder Alkalimetallamiden cyclisiert werden,

worauf

gegebenenfalls nach der Variante a) erhaltene 1-[Cyclohexyl]-3,4-di-[hydro]-isochinolinderivate der allgemeinen Formel I, bei welchen Z, X, R₁, R₂ und R₃ die bei der Variante a) angegebenen Bedeutungen haben, zu den entsprechenden 1-[Cyclohexyl]-3,4-di-[hydro]-isochinolinderivaten der allgemeinen Formel I, bei welchen Z für einen Rest der allgemeinen Formel III, in welcher R₃ Wasserstoff bedeutet, steht oder einen Rest der Formel II darstellt, hydrolysiert und/oder decarboxyliert werden und/oder

gegebenenfalls gegebenenfalls erhaltene 1-[Cyclohexyl]--3,4-di-[hydro]-isochinolinderivate der allgemeinen Formel I, bei welchen X für Sauerstoff steht und Z, R₁ , R₂ und R₃ dieselben Bedeutungen wie oben haben, durch Umsetzen mit Hydroxylamin beziehungsweise Ammoniak zu den entsprechenden 1-[Cyclohexyl]-3,4-di-[hydro]-isochinolinderivaten der allgemeinen Formel I, bei welchen X einen Rest der allgemeinen Formel IV bedeutet, umgesetzt werden und/oder

gegebenenfalls in 1-[Cyclohexyl]-3,4-di-[hydro]-isochinolinderivaten der allgemeinen Formel I der beziehungsweise die Substituenten, für welche[n] R₁ und/oder R₂ steht beziehungsweise stehen, zu [einem] anderen Substituenten, welche[n] R₁ und/oder R₂ bedeuten kann, umgesetzt werden und/oder

gegebenenfalls die erhaltenen 1-[Cyclohexyl]-3,4-di--[hydro]-isochinolinderivate der allgemeinen Formel I in Säureadditionssalze überführt werden beziehungsweise gegebenenfalls die erhaltenen Säureadditionsalze der 1-[Cyclohexyl]-3,4-di-[hydro]-isochinolinderivate der allgemeinen Formel I in die freien 1-[Cyclohexyl]-3,4-di--[hydro]-isochinolinderivate der allgemeinen Formel I oder in andere Säureadditionssalze überführt werden.

[0011] Diejenigen der als Ausgangsstoffe benötigten Verbindungen VI und VII, in denen R1 und R₂ für Wasserstoff stehen, sind bekannt (S.G. Agalyan, L.A. Nersesyun, Zs. A. Hanamiryan: Arm. Chim. Zsurn. 20, 45 /1967/), und zum Beispiel aus den entsprechenden 1-Methyl-isochinolinderivaten herstellbar. Die als R₁ und R₂ andere Gruppen enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formeln VI und VII können auf literaturbekannte Weise hergestellt werden.

[0012] Ausgehend von Verbindungen der allgemeinen Formel VI können die als X ein Sauerstoffatom, als Z eine Gruppe der allgemeinen Formel CH-COOR3 mit R₃ = Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel I [Variante a)] unter den Bedingungen der Claisen-Kondensation hergestellt werden. Dazu werden die Diester der allgemeinen Formel VI in Gegenwart eines Alkalimetalls, Alkalimetallalkoholates oder Alkalimetallamids unter Abspaltung von Alkohol zu den entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel I cyclisiert. Zur Esterkondensation wird vorzugsweise Natriummethylat oder -äthylat eingesetzt, jedoch verläuft die Reaktion auch in Gegenwart von metallischem Natrium oder Natriumamid. Die Umsetzung wird in Gegenwart eines hinsichtlich der Reak- tanten inerten, vorzugsweise aromatischen organischen Lösungsmittels, zum Beispiel Benzol oder Toluol, bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise am Siedepunkt des Reaktionsgemisches vorgenommen.

[0013] Die Variante b) ist, was die Reaktionsbedingungen anbetrifft,der Variante a) völlig analog, d.h. man verwendet auch hier ein Alkalimetall, dessen Alkoholat oder Amid, vorzugsweise Natrium, Natriumäthylat oder -methylat ojer Natriumamid, insbesondere jedoch Natriummethylat oder -äthylat. Als Lösungsmittel wird auch hier ein hinsichtlich der Reaktanten inertes, vorzugsweise organisches aromatisches,

[0014] Lösungsmittel, zum Beispiel Benzol oder Toluol, gewählt, und die Reaktion wird bei erhöhter Temperatur, zweckmäßig bei Rückflußtemperatur, vorgenommen.

[0015] Die gemäß Variante a) erhaltenen Ketoester (R₃ = Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen) können durch Hydrolyse, vorzugsweise unter alkalischen Bedingungen, zu den entsprechenden Ketocarbonsäuren umgesetzt werden. Die Ketoester beziehungsweise die entsprechenden Ketosauren können unter den üblichen Bedingungen, durch Erwärmen decarboxyliert werden. Auf diese Weise werden diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) erhalten, in denen Z für einen Rest der Formel II steht.

[0016] Verbindungen der allgemeinen Formel I , in denen X Sauerstoffatom bedeutet, können durch allgemein bekannte Oxoreagenzien zu den entsprechenden, an Stelle von X eine andere Gruppe enthaltenden Verbindungen umgesetzt werden. Zum Beispiel sind aus den Oxoverbindungen durch Umsetzen mit Hydroxylamin die entsprechenden Oximverbindungen, durch Umsetzen mit Ammoniak die entsprechenden Iminverbindungen erhältlich.

[0017] In den Verbindungen der allgemeinen Formel I. können die Substituenten R₁ und/oder R₂ gewünschtenfalls zu anderen, unter die bereits weiter oben gegebene Definition fallenden Substituenten umgesetzt werden. Aus den als R1 und/oder R₂ eine Alkoxygruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel I können durch Desalkylierung die entsprechenden, als R1 und/oder R₂ eine Hydroxylgruppe enthaltenden Verbindungen hergestellt werden. Die Desalkylierung wird in an sich bekannter Weise, zum Beispiel durch Erwärmen mit Brom- oder Jodwasserstoff oder durch Zusatz von wasserfreiem Aluminiumchlorid vorgenommen. Umgekehrt können auch aus den als R₁ und/oder R₂ eine Hydroxylgruppe enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel I die entsprechenden Alkoxyderivate hergestellt werden. Methyliert wird bevorzugt mit Diazomethan oder Dimethylsulfat, zum Einbringen höherer Alkylgruppen ist die Williamson-Synthese unter Verwendung von Alkyljodiden geeignet.

[0018] Aus den Verbindungen der allgemeinen Formel I können durch Umsetzen mit geeigneten Säuren Säureadditionssalze gebildet werden. Die Salzbildung wird in einem organischen Lösungsmittel, zum Beispiel einem aliphatischen Alkohol mit 1-6 Kohlenstoffatomen, vorgenommen, indem man die Verbindung der allgemeinen Formel I auflöst und zu der Lösung so lange die entsprechende Säure oder deren mit einem Lösungsmittel bereitete Lösung gibt, bis das Gemisch schwach sauer reagiert. Das ausgefallene Säureadditionssalz wird in geeigneter Weise, zum Beispiel durch Filtrieren, abgetrennt.

[0019] Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Säureadditionssalze können gewünschtenfalls einer weiteren Reinigung, zum Beispiel durch Umkristallisieren, unterzogen werden. Das zum Umkristallisieren eingesetzte Lösungsmittel wird in Abhängigkeit von der Löslichkeit und den Kristallisationseigenschaften des zu kristallisierenden Stoffes gewählt.

[0020] Ferner sind erfindungsgemäß Arzneimittel, welche 1 oder mehr erfindungsgemäße Verbindung(en) als Wirkstoff(e), zweckmäßigerweise zusammen mit 1 oder mehr üblichen pharmazeutischen Träger-, Streck- und/oder Hilfsstoff(en), enthalten, vorgesehen. Die erfindungsgemäßen 1-[Cyclohexyl]-3,4--di-[hydro]-isochinolinderivate haben nämlich wertvolle pharmakologische, insbesondere krampflösende, schmerzstillende, sedativ-hypnotische, die Magensäuresekretion hemmende und di_E Dauer des Alkoholschlafes verkürzende, Wirkungen.

[0021] Die Wirkstoffe der allgemeinen Formel I und ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze können mit den in der Arzneimittelherstellung üblichen, zur parenteralen oder enteralen Applikation geeigneten, nichttoxischen festen um oder flüssigen . Trägerstoffen und/oder Hilfsstoffen vermischt und zu Arzneimittelpräparaten formuliert werden. Als Trägerstoffe finden zum Beispiel Wasser, Gelatine, Lactose, Stärke, Pektin, Magnesiumstearat, Stearinsäure, Talk Pflanzenöle (wie Erdnußöl und/oder Olivenöl) Verwendung. Die Wirkstoffe werden zu den üblichen Darreichungsformen formuliert, zum Beispiel festen Präparaten (abgerundeten oder eckigen Tabletten, Dragees, Kapseln, z.B. Hartgelatinekapseln, Pillen, Zäpfchen) oder flüssigen Präparaten (mit Öl oder Wasser bereiteten Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Sirupen, Weichgelatinekapseln, mit Öl oder Wasser bereiteten injizierbaren Lösungen oder Suspensionen). Die Menge des festen Trägerstoffes kann in einem weiten Bereich variieren, eine Darreichungseinheit enthält vorzugsweise etwa 25 mg bis 1 g Trägerstoff. Die Präparate können gegebenenfalls die üblichen Hilfsstoffe, zum Beispiel Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- und Emulgiermittel, Salze zum Einstellen des osmotischen Druckes, Puffer. Geruchs- und Geschmacksstoffe enthalten. Die Präparate können weitere pharmazeutisch wertvolle, bekannte Verbindungen enthalten, ohne daß dadurch eine synergistische Wirkung einträte. Die Präparate werden vorzugsweise in Darreichungseinheiten formuliert, die der gewünschten Applikationsform entsprechen. Die Arzneimittelpräparate werden mittels der dafür üblichen Verfahren hergestellt, zum Beispiel durch Sieben, Mischen, Granulieren und Pressen der Komponenten oder durch Auflösen. Die Präparate können ferner weiteren, in der Arzneimittelindustrie üblichen Arbeitsgängen unterzogen, zum Beispiel sterilisiert werden.

[0022] Für die im folgenden geschilderten pharmakologischen Tests wurden CFLP-Mäuse (LATI) beiderlei Geschlechts und mit einem Gewicht von 18-22 g, ferner Han. Wistar-Ratten mit einem Gewicht von 160-180 g verwendet. Die zu testenden Substanzen wurden peroral in Dosen von 30 mg/kg in Form einer 5% Tween® 80 enthaltenden Suspension eine Stunde vor Versuchsbeginn verabreicht.

Testmethoden

1. Metrazolkrampf (MET) (an Mäusen)

[0023] Nach der Vorbehandlung wurden den Tieren 125 mg/kg Pentylentetrazol subkutan appliziert. Als geschützt wurden diejenigen Tiere betrachtet, die überlebten und bei denen der tonische Extensorkrampfanfall unterblieb. Die Beobachtungsdauer betrug eine Stunde (Everett, L.M. und Richards, R.K.: J. Pharmacol. Exp. Ther. 81, 402, 1944).

2. Schmerzstillende Wirkung (FCS) (an mäusen)

[0024] Eine Stunde nach der Vorbehandlung wurde den Tieren als Schmerzreiz 0,6 %ige Essigsäure intraperitoneal injiziert (0,3 ml). Die Häufigkeit des Writhing-Syndroms wurde 30 Minuten lang registriert. Die durch die Behandlung auftretende Veränderung wurde zu den Durchschnittswerten der Kontrolle in Beziehung gesetzt und der Unterschied in Prozent ausgedruckt (Koster, R. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 72, 74 /1941/).

3. Akute Alkoholvergiftung (ETA)

[0025] Eine Stunde nach der Vorbehandlung wurden die Tiere mit Äthylalkohol in einer Dosis von 3,5 g/kg intraperitoneal behandelt. Die Schlafzeit der Tiere wurde registriert, die Durchschnittsschlafdauer der einzelnen Gruppen wurde mit der Schlafzeit der Kontrolle verglichen und der Unterschied in Prozent ausgedrückt.

[0026] Die Ergebnisse der pharmakologischen Untersuchungen sind in der Tabelle I angegeben. Folgende Verbindungen wurden verwendet:

Verbindung A: 1-[4'-(Oxo)-cyclohexyl]-3,4-di-[hydro]-6,7-di--[methoxy]-isochinolin

Verbindung B: 1-[{3'-(Methoxycarbonyl)-4'-(oxo)}-cyclohex-1'--yl]-3,4-di-[hydro]-6,7-di-[methoxy]-isochinolin

[0027] Aus der Tabelle ist ersichtlich, daß beide Verbindungen die alkoholische Schlafdauer beträchtlich abkürzen. Die Verbindung B zeigt darüber hinaus eine bedeutende krampfhemmende Wirkung, während die Verbindung A schmerzstillend wirkt.

[0028] Die erfindungsgemäßen 1-[Cyclohexyl]-3,4-di-[hydro]-isochinolinderivate, der allgemeinen Formel I, bei welchen X für Sauerstoff oder einen Rest der Formel IV, in welcher R₄ Wasserstoff bedeutet, steht und X einen Rest der allgemeinen Formel III darstellt sowie R₁ und R₂ unabhängig voneinander für Hydroxygruppen beziehungweise Alkoxyreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen stehen, sind auch Zwischenprodukte zur Herstellung der in der gleichzeitig eingereichten der ungarischen Patentanmeldung vom 11. April 1984 mit dem Aktenzeichen Nr. 1394/84 entsprechenden europäischen Patentanmeldung derselben Anmelderin beschriebenen neuen 1-[2'-(substituierten)-5',6',7',8'-Tetra-(hydro)-4'-(oxo)-chinazolin--6'-yl]-3,4-di-[hydro]-6,7-di-[substituierten]-isochinolinderivate [beziehungsweise als 4'-(Hydroxy)-Tautomere] beziehungsweise 1-[2'-(substituierten)-3',4',5',6',7',8'-Hexa--(hydro)-4'-(oxo)-chinazolin-6'-yl]-3,4-di-[hydro]-6,7-di--[substituierten]-isochinolinderivate der allgemeinen Formel

beziehungsweise

worin

R₁ und R₂ unabhängig voneinander für Hydroxygruppen beziehungsweise Alkoxyreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatom(en) stehen und

R₅ einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatom(en), einen, gegebenenfalls substituierten, Phenylrest, einen, gegebenenfalls substituierten, Alkylphenylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoff- .atom(en) im Alkylteil oder einen, gegebenenfalls substituierten_jheterocyclischen Rest bedeutet,

sowie ihrer Säureadditionssalze und quaternären Salze.

[0029] Die Eigenschaften der genannten erfindungsgemäßen 1-[Cyclohexyl]-3,4-di-[hydro]-isochinolinderivate der allgemeinen Formel I sind die Ursache für die überlegenen pharmakologischen Wirkungen der aus ihnen herstellbaren Produkte 1-[2'-(substituierten)-5',6',7',8'-Tetra-(hydro)-4'-(oxo)--chinazolin-6'-yl]-3,4-di-[hydrol-6,7-di-[substituierten]--isochinolinderivate der allgemeinen Formel VIII beziehungsweise Säureadditionssalze beziehungsweise quaternären Salze derselben.

[0030] Die erfindungsgemäßen 1-[Cyclohexyl]-3,4-di-[hydro]-isochinolinderivate der allgemeinen Formel I, bei welchen X für Sauerstoff oder einen Rest der Formel IV, in welcher R₄ Wasserstoff bedeutet, steht und X einen Rest der allgemeinen Formel III darstellt sowie R₁ und R₂ unabhängig voneinander für Hydroxygruppen beziehungsweise Alkoxyreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen stehen, können in der Weise in die 1-[2'--(substituierten)-5' ,6',7',8'-Tetra-(hydro)-4'-(oxo)--chinazolin-6'-yl]-3,4-di-[hydro]-6,7-di-[substituierten]-isochinolinderivate der allgemeinen Formel VIII beziehungsweise ihre Säureadditionssalze und quaternären Salze überführt werden, daß die ersteren, gegebenenfalls nach ihrem Überführen in [andere] reaktionsfähige Derivate, mit Amidinen der allgemeinen Formel

worin R₅ die oben angegebenen Bedeutungen hat, oder mit Salzen derselben mit anorganischen oder organischen Säuren in einem basischen Medium kondensiert werden,
worauf

gegebenenfalls in den erhaltenen 1-[2'-(substituierten)--5',6',7',8'-Tetra-(hydro)-4'-(oxo)-chinasolin-6'-yl]--3,4-di-[hydro]-6,7-di-[substituierten]-isochinolinderivaten der allgemeinen Formel VIII der beziehungsweise die Substituenten, für welche[n] R₁ und/oder R₂ und/oder R₅ steht beziehungsweise stehen, zu [einem] anderen Substituenten, welche[n] R₁ und/oder R₂ und/oder R₅ bedeuten kann beziehungsweise können, umgesetzt wird beziehungsweise werden und/oder

gegebenenfalls die erhaltenen 1-[2'-(substituierten)--5',6',7',8'-Tetra-(hydro)-4'-(oxo)-chinazolin-6'-yl]--3,4-di-[hydro]-6,7-di-[substituierten]-isochinolinderivate der allgemeinen Formel VIII in Säureadditionssalze oder quaternäre Salze überführt werden und/oder gegebenenfalls die erhaltenen Säureadditionssalze der 1-[2'-(substituierten)--5',6',7',8'-Tetra-(hydro)-4'-(oxo)-chinazolin-5'-yl]--3,4-di-[hydro]-6,7-di-[substituierten]-isochinolinderivate der allgemeinen Formel VIII in die freien 1-[2'-(substituierten)-5',6',7',8'-Tetra-(hydro)-4'-(oxo)-china- zolin-6'-yl]-3,4-di-[hydro]-6,7-di-[substituierten]-isochinolinderivate der allgemeinen Formel VIII oder in andere Säureadditionssalze oder quaternäre Salze überführt werden. Dabei werden vorteilhaft zur Herstellung des basischen Mediums Alkalimetallhydroxyde, -carbonate und/oder -alkoholate verwendet.

[0031] Vorteilhafte 1-[2'-(substituierte)-5',6',7',8'--Tetra-(hydro)-4'-(oxo)-chinazolin-6'-yl]-3,4-di-[hydro]--6,7-di-[substituierte]-isochinolinderivate der allgemeinen Formel VIII, in welche die genannten erfindungsgemäßen 1-[Cyclohexyl]-3,4-di-[hydro]-isochinolinderivate der allgemeinen Formel I überführt werden können, sind solche, bei welchen der beziehungsweise die Alkoxyrest(e) und/oder Alkylrest(e), für welche[n] R₁ und/oder R₂ und/oder R₅ stehen kann beziehungsweise können, [ein] solche[r] mit 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2, Kohlenstoffatom(en) ist beziehungsweise sind.

[0032] Ferner sind vorteilhafte 1-[2'-(substituierte)--5',6',7',8'-Tetra-(hydro)-4'-(oxo)-chinazolin-6'-yl]--3,4-di-[hydro]-6,7-di-[substituierte]-isochinolinderivate der allgemeinen Formel VIII, in welche die genannten erfindungsgemäßen 1-[Cyclohexyl]-3,4-di-[hydro]-isochinolinderivate der allgemeinen Formel I überführt werden können, solche, bei welchen der Alkylphenylrest, für welchen R₅ stehen kann, ein solcher mit 1 oder 2, insbesondere 1, Kohlenstoffatom(en) im Alkylteil ist.

[0033] Weiterhin sind vorteilhafte 1-[2'-(substituierte)--5',6',7',8'-Tetra-(hydro)-4'-(oxo)-chinazolin-6'-yl]--3,4-di-[hydro]-6,7-di-[substituierte]-isochinolinderivate der allgemeinen Formel VIII, in welche die genannten erfindungsgemäßen 1-[Cyclohexyl]-3,4-di-[hydro]-isochinolinderivate der allgemeinen Formel I überführt werden können, solche, bei welchen der beziehungsweise die Substituent(en), durch welche[n] der Phenylrest oder Alkylphenylrest, für den R₅ stehen kann, substituiert sein kann, 1 oder mehr Halogenatom(e), wie Chlor-, Fluor-, Brom- und/oder Jodatom(e), insbesondere Chloratom(e), Alkoxyrest(e) mit 1 bis 6, insbesondere 1 bis 4, ganz besonders 1 oder 2, vor allem 1, Kohlenstoffatom(en), Alkylrest(e) mit 1 bis 6, insbesondere 1 bis 4, ganz besonders 1 oder 2, vor allem 1, Kohlenstoffatom(en) und/oder Trihalogenmethylrest(e), insbesondere Trifluor- methylrest(e) ist beziehungsweise sind.

[0034] Außerdem sind vorteilhafte 1-[2'-(substituierte)--5',6',7',8'-Tetra-(hydro)-4'-(oxo)-chinazolin-6'-yl]--3,4-di-[hydro]-6,7-di-[substituierte]-isochinolinderivate der allgemeinen Formel VIII, in welche die genannten erfindungsgemäßen 1-[Cyclohexyl]-3,4-di-[hydro]-isochinolinderivate der allgemeinen Formel I überführt werden können, solche, bei welchen der heterocyclische Rest, für den R₅ stehen kann, 5 bis 7-gliedrig, insbesondere 5- oder 6-gliedrig, ganz besonders 6-gliedrig, ist und als Heteroatom(e) 1 oder mehr Stickstoff-, Sauerstoff- und/oder Schwefelatom(e) aufweist, vor allem ein Pyridyl-, Piperidinyl-, Morpholinyl-, Piperazinyl-, 1,2,5,6-Tetrahydropyridinyl- oder Pyrroli- dinylrest, ist.

[0035] Ferner sind vorteilhafte 1-[2'-(substituierte)--5',6',7',8'-Tetra-(hydro)-4'-(oxo)-chinazolin-6'-yl]--3,4-di-[hydro]-6,7-di-[substituierte]-isochinolinderivate der allgemeinen Formel VIII, in welche die genannten erfindungsgemäßen 1-[Cyclohexyl]-3,4-di-[hydro]-isochinolinderivate der allgemeinen Formel I überführt werden können, solche, bei welchen der beziehungsweise die Substituent(en), durch welche[n] der heterocyclische Rest, für den R₅ stehen kann, substituiert sein kann, 1 oder mehr, Alkylrest(e) mit 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2, ganz besonders 1, Kohlenstoffatom(en), gegebenenfalls durch 1 oder mehr Halogenatom(e), wie Chlor-, Fluor-, Brom- und/oder Jodatom(e), insbesondere Chloratom(e), substituierte[r], Phenylrest(e), Hydroxygruppe(n), Carbamoylrest(e) und/oder weitere[r], vorteilhaft 5- bis 7-gliedrige[r], insbesondere 5- oder 6-gliedrige[r], ganz besonders 6-gliedrige[r], und als Heteroatom(e) 1 oder mehr Stickstoff-, Sauerstoff- und/oder Schwefelatom(e) aufweisende[r], heterocyclischer Rest, vor allem [ein] Pyridyl-, Piperidinyl-, Morpholinyl-, Piperazinyl-, 1,2,5,6-Tetrahydropyridinyl- oder Pyrrolidinylrest, ist beziehungsweise sind.

[0036] Bevorzugte 1-(2'-(substituierte)-5',6',7',8'-Tetra--(hydro)-4'-(oxo)-chinazolin-6'-yl]-3,4-di-[hydro]-6,7-di--[substituierte]-isochinolinderivate der allgemeinen Formel VIII, in welche die genannten erfindungsgemäßen 1-[Cyclohexyl]-3,4-di-[hydro]-isochinolinderivate der allgemeinen Formel I überführt werden können, sind 1-[2'-(Piperidin-1"--yl)-5',6',7',8'-tetra-(hydro)-4'-(oxo)-chinazolin-6'--yl]-3,4-di-[hydro]-6,7-di-[methoxy]-isochinolin, 1-[2'--(4''-{p-<Chlor>-phenyl}-4''-{hydroxy}-piperidin-1''-yl)--5',6' 7',8'-tetra-(hydro)-4'-(oxo)-chinazolin-6'-yl]--3,4-di-[hydro]-6,7-di-[methoxy]-isochinolin, 1-[2'-(4"--{Piperidin-1''-yl}-4''-{carbamoyl}-piperidin-1''-yl)--5',6',7',8'-tetra-(hydro)-4'-(oxo)-chinazolin-6'-yl]--3,4-di-[hydro]-6,7-di-[methoxy]-isochinolin, 1-[2'-(3'',4'',5''-Tri-{methoxy}-phenyl)-5',6',7',8'- --tetra-(hydro)-4'-(oxo)-chinazolin-6'-yl]-3,4-di-[hydro]-6,7--di-[methoxy]-isochinolin, 1-[2'-(1'',2'',5'',6''-Tetra--{hydro}-4''-{phenyl}-pyrid-1''-yl)-5',6',7',8'-tetra--(hydro)-4'-(oxo)-chinazolin-6'-yl]-3,4-di-[hydro]-6,7-di--[methoxy]-isochinolin, 1-[2'-(4''-{2"'-<Chlor>-phenyl}--piperazin-1''-yl)-5',6',7',8'-tetra-(hydro)-4'-(oxo)--chinazolin-6'-yl]-3,4-di-[hydro]-6,7-di-[methoxy]-isochinolin, 1-[2'-(3"-<Methyl>-phenyl)-5',6',7',8'-tetra--(hydro)-4'-(oxo)-chinazolin-6'-yl]-3,4-di-[hydro]-6,7-di--[methoxy]-isochinolin, 1-[2'-(Pyrid-3''-yl)-5',6',7',8'--tetra-(hydro)-4'-(oxo)-chinazolin-6'-yl]-3,4-di-[hydro]-6,7--di-[methoxy]-isochinolin und 1-[2'-(Pyrrolidin-1''-yl)--5',6',7',8'-tetra-(hydro)-4'-(oxo)-chinazolin-6'-yl)]--3,4-di-[hydro]-6,7-di-[methoxy]-isochinolin [beziehungsweise jeweils als 4'-(Hydroxy)-Tautomer] sowie ihre Säureadditionssalze und quaternären Salze. Auch in den obigen Verbindungen ist der Ausdruck "-5',6',7',8'-tetra-(hydro)-" als wahlweise auch "-3',4',5',6',7',8'-hexa-(hydro)-" umfassend zu verstehen, da die obigen Verbindungen tautomer (Keto/Enol--Tautomerie) sind.

[0037] Die Erfindung wird an Hand der folgenden Ausführungsbeispiele näher erläutert.

Beispiel 1

1-[{3'-(Methoxycarbonyl)-4'-(oxo)}-cyclohex--1'-yl]-3,4-di-[hydro]-6,7-di-[methoxy]--isochinolin beziehungsweise 1-[{3'-(Äthoxy- carbonyl)-4'-(oxo)}-cyclohex-1'-yl]-3,4--di-[hydro]-6,7-di-[methoxy]-isochinolin

[0038] Das wie unten beschrieben erhaltene Öl von 4-[3¹,4'-Di--(hydro)-(2'H)-6',7'-di-(methoxy)-isochinolin-1'-yl]-heptan--1,7-dicarbonsäure-dimethylester wird in 500 ml Toluol gelöst. Die Lösung wird zu in einem Kolben von 1 Liter Volumen befindlichem, zur Trockne eingedampftem Natriumnethylat gegeben, das aus 30 g Natrium hergestellt wurde. Das Natriummethylat wird im Rotationsverdampfer unter schwachem Erwärmen gelöst. Noch während des Lösungsvorganges beginnt sich das Natriumsalz abzuscheiden. Parallel dazu wird das Gerät langsam unter verminderten Druck gesetzt und ein Teil des Lösungsmittels bei etwa 30 mm Hg abdestilliert. Das fehlende Toluol wird ersetzt. Dann wird das Gemisch auf dem Ölbad 3 Stunden lang unter Rückfluß gekocht. Abdestillieren und erneuter Zusatz des Lösungsmittels werden wiederholt, anschließend wird weitere 6 Stunden lang unter Rückfluß gekocht. Dann wird das Toluol zum großen Teil abdestilliert. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch mit 25 %iger Salzsäure angesäuert, wodurch das Produkt in Lösung geht. In einem Scheidetrichter werden die Phasen voneinander getrennt. Die wäßrige Phase wird mit Aktivkohle geklärt, dann filtriert und mit gesättigter Kaliumcarbonatlösung alkalisch gemacht. Die ausgefallenen Kristalle werden aus der gekühlten Lösung abfiltriert, nit wenig Wasser und dann mit Ather gewaschen und schließlich getrocknet. Ausbeute: 76 g (91%).

[0039] In analoger Weise kann auch das 1-[{3'-(Methoxycarbonyl)--4'-(oxo)}-cyclohex-1'-yl]-3,4-di-[hydro]-6,7-di-[äthoxy]--isochinolin beziehungsweise 1-[{3'-(Äthoxycarbonyl)-4'-(oxo)}--cyclohex-1'-yl]-3,4-di-[hydro]-di-[äthoxy]-isochinolin hergestellt werden.

[0040] Zur Herstellung der Hydrochloride wird die jeweilige Base in absolutem Athanol gelöst und mit der wasserfreien äthanolischen Lösung eines eineinhalbfachen Überschusses von Chlerwasserstoffgas versetzt. Die Lösung wird eingedampft, der Rückstand in wenig absolutem Athanol gelöst und das Hydrochlorid durch Zusatz von Ather ausgefällt.

[0041] Die physikalischen Daten der gemäß Beispiel 1 hergestellten Verbindungen sind in der Tabelle 1 zusammengestellt.

[0042] Der als Ausgangssubstanz verwendete 4-[3',4'-Di-(hydro)--(2'H)-6',7'-di-(methoxy)-isochinolin-1'-yl]-heptan-1,7--dicarbonsäure-dimethyl- beziehungsweise-diäthylester ist wie folgt beschrieben erhalten worden.

4-[3',4'-Di-(hydro)-(2'H)-6',7'-di-(methoxy)--isochinolin-1'-yl]-heptan-1,7-dicarbonsäure-dimethyl- beziehungsweise-diäthylester [Verbindungen der allgemeinen Formel VI]

[0043] 82 g (0,4 Mol) 1-(Methyl)-3,4-di-(hydro)-6,7-di-(methoxy)--isochinolin werden in 100 ml Benzol gelöst. Die Lösung wird mit 160 g (etwa 1,6.Mol) Methyl- beziehungsweise Äthylacrylat versetzt und dann etwa 24 Stunden lang unter Rückfluß gekocht. Das Voranschreiten der Additionsreaktion wird dünnschichtchromatographisch verfolgt. -Der Überschuß des Acrylats und das Benzol werden abdestilliert. Das zurückbleibende braune Öl kann ohne weitere Reinigung für die nachfolgende Umsetzung verwendet werden.

[0044] In analoger Weise können auch 4-[3',4'-Di-(hydro)-(2'H)--6',7'-di-(äthoxy)-isochinolin-1'-yl]-heptan-1,7-dicarbon- säuredimethyl- und -diäthylester hergestellt werden.

[0045] 

Beispiel 2

1-[4'-(Oxo)-cyclohexyl]-3,4-di-[hydro]-6,7-di--[methoxy]-isochinolin

[0046] 16,7 g (0,05 Mol) 1-[{3'-(Methoxycarbonyl)-4'-(oxo)}--cyclohex-1'-yl]-3,4-di-[hydro]-6,'7-di-[methoxy]-isochinolin werden in 100 ml 4 n Salzsäure gelöst. Die Lösung wird eine Stunde lang, bis zur Beendigung der Kohlendioxydentwicklung, schwach am Sieden gehalten. Dann wird die Lösung zur Trockne eingedampft, der Rückstand in Wasser gelöst. die Lösung mit Ammoniumhydroxyd alkalisch gemacht, die ausgefallenen Kristalle abgesaugt und aus Ather umkristallisiert. Ausbeute: 74 %, Schmp.: 10₃-105 °C. Elementaranalyse für C₁₇H₂₁NO₃ ( M = 287,36) berechnet. %: C 71,05, H 7,36, N 4,87; gefunden, %: C 70.82, H 7,29, N 4,90.

[0047] Aus der Verbindung wird mit einem Überschuß an methanolischer Salzsäure das Hydrochlorid bereitet, das bei 207-208 °C schmilzt (Methanol/Aceton). Elementaranalyse für C₁₇H₂₂NO₃Cl (M = 323,87) berechnet, %: C 63,05, H 6,84, N 4,32, Cl 10,34; gefunden, %: C 62,67, H 6.21, N 4,45, Cl 10,53.

Beispiel 3

1-[{3'-(Cyano)-4'-(imino)}-cyclohex-1'-yl-]--3,4-di-[hydro]-6,7-di-[methoxy]-isochinolin

[0048] 12,4 g (0,04 Mol) des wie unten beschrieben hergestellten Dinitrils werden in 200 ml Toluol gelöst. Die Lösung wird mit 5,4 g (0,1 Mol) Natriummethylat versetzt und dann etwa 50 Stunden lang unter Rückfluß gekocht. Der Verlauf der Reaktion wird dünnschichtchromatographisch verfolgt. Nach Beendigung der Umsetzung wird das abgekühlte Reaktionsoemisch mit verdünnter Salzsäure angesäuert, und die wäfrige Phase wird abgetrennnt. Die wäßrige Phase wird dann mit Sodalösung alkalisch gemacht und mit Chloroform mehrmals extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann im Vakuum eingedampft. Aus dem öligen Rückstand wird mit äthanolischer Salzsäure das Hydrochlorid hergestellt und dann aus Athanol umkristallisiert. Ausbeute: etwa 30 %, Schnp.: ab 255 °C unter Zersetzung.

[0049] Das als Ausgangssubstanz verwendete 4-[3',4'-Di-(hydro)--(2'H)-6',7'-di-(methoxy)-isochinolin-1'-yl]-heptan-1,7-di- carbonsäurenitril ist wie folgt beschrieben erhalten worden.

4-[3',4'-Di-(hydro)-(2'H)-6',7'-di-(methoxy)--isochinolin-1'-yl]-heptan-1,7-dicarbonsäure- nitril [Verbindung der allgemeinen Formel VI]

[0050] 23,3 g (0,1 Mol) 1-(Methyl)-3,4-di-(hydro)-6,7-di-(methoxy)--isochinolin werden in einem Gemisch aus 100 ml Benzol und 26,5 ml (0,04 Mol) Acrylnitril etwa 50 Stunden lang' unter Rückfluß gekocht. Der Reaktionsverlauf wird dünnschichtchromatographisch verfolgt. Nach Beendigung der Umsetzung werden Acrylnitril und Benzol abdestilliert, und der Rück-. stand wird aus Methanol umkristallisiert. Nach nochmaligem Kristallisieren liegt der Schmelzpunkt bei 106 °C. Das Hydrochlorid wird mit äthanolischer Salzsäure hergestellt und aus Äthanol umkristallisiert. Schmelzpunkt: 168-169 °C Ausbeute: etwa 60 %.

Beispiel 4

1-[Cyclohex-1'-yl-4'-(oxim)]-3,4-di-[hydro]--6,7-di-[methoxy]-isochinolin

[0051] 0,5 g 1-[4'-(Oxo)-cyclohexyl]-3,4-di-[hydro]-6,7-di--[methoxy]-isochinolin (X = 0, Z = CH₂-) und 0,5 g Hydroxylaminhydrochlorid werden in 5 ml Äthanol suspendiert. Die Suspension wird mit 0,5 ml Pyridin versetzt und dann 60 Minuten lang unter Rückfluß gekocht. Dann wird das Reaktionsgemisch eingedampft, mit Wasser verdünnt und gekühlt. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert, gewaschen und getrocknet. Die Titelverbindung schmilzt bei 192 °C. Ausbeute: 51 %. Elementaranalyse:

[0052] 

Beispiel 5

1-[{3'-(Methoxycarbonyl)-4'-(imino)}-cyclohex--1'-yl]-3,4-di-[hydro]-6,7-di-[methoxy]-isochinolin

[0053] 6,68 g (0,02 Mol) 1-[{3'-(Methoxycarbonyl)-4'-(oxo)}- cyclohex-1'-yl]-3,4-di-[hydro]-6,7-di-[methoxy]-isochinolin werden unter leichtem Erwärmen in 100 ml 28 %igem anmoniakalischem Methanol gelöst. Die Lösung wird bei Raumtemperatur zwei Tage lang stehengelassen und dann im Wasserstrahlvakuum (30 mm Hg) auf die Hälfte ihres Volumens eingeengt. Die beim Kühlen ausfallenden Kristalle werden abfiltriert. Man erhält die Titelverbindung in einer Menge von 5,5 g (80 %). Schmp.: 111-115°C. Elementaranalyse für C₁₉H₂₃N₂O₄ (M = 343,40) berechnet, %: C 66,45, H 6,75, N 8,50; gefunden, %: C 66,15, H 6,92, N 8,26.

Ansprüche

1.) 1-[Cyclohexyl]-3,4-di-[hydro]-isochinolinderivate der allgemeinen Formel

worin

R₁ und R₂ unabhängig voneinander für Wasserstoff, Hydroxygruppen beziehungsweise Alkoxyreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatom(en) stehen und entweder

X Sauerstoff bedeutet und

Z einen Rest der Formel

oder einen Rest der allgemeinen Formel

in welchletzterer R₃ für Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatom(en) steht, darstellt oder

X einen Rest der allgemeinen Formel

in welchletzterer R₄ für Wasserstoff oder eine Hydroxygruppe steht bedeutet und

Z einen Rest der Formel

einen Rest der Formel

oder einen Rest der allgemeinen Formel

in welchletzterer ^R₃ für Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatom(en) steht, darstellt,

sowie ihre Säureadditionssalze.

1-[Cyclohexyl]-3,4-di-[hydro]-isochinolinderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der beziehungsweise die Alkoxyrest(e), für welche[n] R₁ und/oder R₂ stehen kann beziehungsweise können, [ein] solche[r] mit 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2, Kohlenstoffatom(en) ist beziehungsweise sind.

1-[Cyclohexyl]-3,4-di-[hydro]-isochinolinderivate nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Alkylrest, für welchen R₃ stehen kann, ein solcher mit 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2, Kohlenstoffatom(en) ist.

1-[4'-(Oxo)-cyclohexyl]-3,4-di-[hydro]-6,7-di--[methoxy]-isochinolin, 1-[{3'-(Methoxycarbonyl)-4'--(oxo)}-cyclohex-1'-yl]-3,4-di-[hydro]-6,7-di-[methoxy]--isochinolin, 1-[{3'-(Äthoxycarbonyl)-4'-(oxo)}-cyclo- hex-1'-yl]-3,4-di-[hydro]-6,7-di-[methoxy]-isochinolin, 1-[{3'-(Cyano)-4'-(imino)}-cyclohex-1'-yl]--3,4-di-[hydro]-6,7-di-[methoxy]-isochinolin, 1-[Cyclohex-1'-yl-4'--(oxim)]-3,4-di-[hydro]-6,7-di-[methoxy]-isochinolin und 1-[{3'-(Methoxycarbonyl)-4'-(imino)}-cyclohex--1'-yl]-3,4-di-[hydro]-6,7-di-[methoxy]-isochinolin sowie ihre Hydrochloride.

Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man

a) zur Herstellung von 1-[Cyclohexyl]-3,4-di--[hydro]-isochinolinderivaten der allgemeinen Formel I, bei welchen X für Sauerstoff steht und Z einen Rest der allgemeinen Formel III, in welcher R₃ einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatom(en) darstellt, bedeutet. sowie R₁ und R₂ dieselben Bedeutungen wie im Anspruch 1 oder 2 haben, 4-[3',4'-Di-(hydro)--(2'H)-isochinolin-1'-yl]-heptan-1,7-di--[carbonsäure]-derivate der allgemeinen Formel

worin R₁ , R2 und R₃ dieselben Bedeutungen wie in den Ansprüchen 1 bis 3 haben, in Gegenwart von Alkalimetallen, Alkalimetallalkoholaten oder Alkalimetallamiden cyclisiert oder

b) zur Herstellung von 1-[Cyclohexylj-3,4-di--[hydro]-isochinolinderivaten der allgemeinen Formel I, bei welchen X für einen Rest der allgemeinen Formel IV, in welcher R₄ Wasserstoff bedeutet, steht und Z einen Rest der Formel V darstellt sowie R₁ und R₂ dieselben Bedeutungen wie im Anspruch 1 oder 2 haben, 4-[3',4'-Di-(hydro)-(2'H)-isochinolin-1'-yl]--heptan-1,7-di-[carbonsäurenitril]-derivate der allgemeinen Formel

worin R₁ und R₂ dieselben Bedeutungen wie im Anspruch 1 oder 2 haben, in Gegenwart von Alkalimetallen, Alkalimetallalkoholaten oder Alkalimetallamiden cyclisiert,

worauf man

gegebenenfalls nach der Variante a) erhaltene 1-[Cyclohexyl]-3,4-di-[hydro]-isochinolinderivate der allgemeinen Formel I, bei welchen Z, X, R₁ , R2 und R₃ die bei der Variante a) angegebenen Bedeutungen haben, zu den entsprechenden 1-[Cyclohexyl]-3,4-di--[hydro]-isochinolinderivaten der allgemeinen Formel I, bei welchen Z für einen Rest der allgemeinen Formel III, in welcher R₃ Wasserstoff bedeutet, steht oder einen Rest der Formel II darstellt, hydrolysiert und/oder decarboxyliert und/oder

gegebenenfalls gegebenenfalls erhaltene 1-[Cyclohexyl]-3,4-di-[hydro]-isochinolinderivate der allgemeinen Formel I, bei welchen X für Sauerstoff steht und Z, R₁ , R₂ und R₃ dieselben Bedeutungen wie in den Ansprüchen 1 bis 3 haben, durch Umsetzen mit Hydroxylamin beziehungsweise Ammoniak zu den entsprechenden 1-[Cyclohexyl]-3,4-di-[hydro]-isochinolinderivaten der allgemeinen Formel I, bei welchen X einen Rest der allgemeinen Formel IV bedeutet, umsetzt und/oder

gegebenenfalls in 1-[Cyclohexyl]-3,4-di-[hydro]-isochinolinderivaten der allgemeinen Formel I den beziehungsweise die Substituenten, für welche[n] R₁ und/oder R₂ steht beziehungsweise stehen, zu [einem] anderen Substituenten, welche[n] R₁ und/oder R₂ bedeuten kann, umsetzt und/oder

gegebenenfalls die erhaltenen 1-[Cyclohexyl]-3,4-di--[hydro]-isochinolinderivate der allgemeinen Formel I in Säureadditionssalze überführt beziehungsweise gegebenenfalls die erhaltenen Säureadditionssalze der 1-[Cyclohexyl]-3,4-di-[hydro]-isochinolinderivate der allgemeinen Formel I in die freien 1-[Cyclohexyl]-3,4-di-[hydro]-isochinolinderivate der allgemeinen Formel I oder in andere Säureadditionssalze überführt.

6.) Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an 1 oder mehr Verbindung(en) nach Anspruch 1 bis 4 als Wirkstoff(en), zweckmäßigerweise zusammen mit 1 oder mehr üblichen pharmazeutischen Träger-, Streck-und/oder Hilfsstoff(en).