Application thérapeutique d'aminométhylène-2 indanediones-1,3 substituées sur l'azote

Abstract

 La présente invention concerne l'application thérapeutique d'aminométhylène-2 indanediones-1,3 substituées sur l'azote.
Les produits faisant l'objet de la présente invention ont pour formule générale

dans laquelle R, représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyl Inférieur tel que méthyl ou éthyl,
R₂ représente un groupement cyclopropylméthyl, furyl-2 méthyl, benzyl, phényl, ou alkyl inférieur de C₁ à C₄ linéaire ou ramifié tel que méthyl, éthyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tertiobutyl, le groupement N R, R₂ pouvant éga- leent représenter un hétérocycle azoté N(CH₂)_n avec n pouvant prendre l'une quelconque des valeurs comprises enre 4 et 6. Ils sont préparés de façon fénérale par une réaction mettant en jeu la formyl-2 indanedione-1,3 et l'amine de formule générale HNR₁R₂.
Ils sont utiles en thérapeutique humaine et vétérinaire pour leurs propriétés antiinflammatoires, diurétiques, bronchodilatatrices, anticholinergiques, antispasmodiques et antidépressives

Description

[0001] La présente invention concerne l'application thérapeutique d' aminométhylène-2 indanediones-1,3 substituées sur l'azote.

[0002] Les produits faisant l'objet de la présente invention ont pour formule générale

dans laquelle R₁ représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyl inférieur tel que méthyl ou éthyl,

R₂ représente un groupement cyclopropylméthyl, furyl-2 méthyl, benzyl, phényl, ou alkyl inférieur de C₁ à C₄ linéaire ou ramifié tel que méthyl, éthyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tertiobutyl, le groupement N R₁R₂ pouvant également représenter un hétérocycle azoté

avec n pouvant prendre l'une quelconque des valeurs comprises entre 4 et 6.

[0003] Les produits de formule générale (I) ont déjà été décrits dans la littérature ; on peut par exemple citer les travaux de Gasjuna L. et coll. Latv. P. S. R. Zinat. Akad. Vest. Kim. Ser. 1980, 1, 98-101. Aucune application thérapeutique n'a toutefois été décrite pour ces dérivés.

[0004] Nous avons maintenant découvert que les produits selon la formule (I) présentent des propriétés pharmacologiques, notamment antiinflammatoires, diurétiques, bronchodilatatrices, anticholinergiques, antispasmodiques et antidépressives permettant leur emploi en thérapeutique humaine et vétérinaire.

[0005] Les produits de la présente invention sont préparés de façon générale par une réaction mettant en jeu la formyl-2 indanedione-1,3 et l'amine de formule générale HNR₁R₂ dans laquelle R₁ représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyl inférieur tel que méthyl ou éthyl, R₂ représente un groupement cyclopropylméthyl, furyl-2 méthyl, benzyl, phényl, ou alkyl inférieur de C₁ à C₄ linéaire ou ramifié tel que méthyl, éthyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tertiobutyl et dans laquelle le groupement N R₁R₂ peut également représenter un hétérocycle azoté

avec n pouvant prendre l'une quelconque des valeurs comprises entre 4 et 6. Une variante consiste à faire réagir la formyl-2 indanedione-1,3 et le chlorhydrate de l'amine HNR₁R₂ définie plus haut, en présence d' un accepteur d'hydracide tel que le carbonate de sodium.

[0006] Les exemples exposés ci-après vont permettre de mieux comprendre la présente invention sans toutefois en limiter la portée.

EXEMPLE I

[0007] Méthylaminométhylène-2 indanedione-1,3 ; produit de formule (I) dans laquelle R₁ = H et R₂ = CH₃ ; nom de code COR3726.

Préparation

[0008] Une solution de 35 ml d'orthoformiate d'éthyle et 70 ml d'anhydride acétique est ajoutée à 25 g d'indanedione-1,3. Le mélange est chauffé à 80°C pendant une heure. La solution est filtrée et refroidie immédiatement dans un bain de glace. 130 ml d'eau préalablement bouillie sont ajoutés sous agitation en veillant à ce que la température se maintienne à 10°C. On laisse cristalliser au froid pendant 5 h. On filtre. Le rendement est de 67%. Le précipité est versé dans 400 ml d'éthanol bouillant ; le mélange est porté au reflux pendant 5 mn puis filtré dans une fiole préalablement chauffée. La solution contient 20 g de formyl-2 indanedione-1,3 et doit être utilisée rapidement.

[0009] A une solution de méthylamine en excès dans 2 ml d'acide acétique et 50 ml d'éthanol, on ajoute une solution de 1,2 g de formyl-2 indanedione-1,3 dans 50 ml d'éthanol. Le précipité jaune est filtré et lavé à l'éthanol froid. Rendement 86X.

Propriétés physicochimiques

[0010] Point de fusion : 254°C (éthanol), se sublime. Spectre infrarouge : bandes (CO) à 1705 et 1650 cm^-1. Spectre de RMN dans le DMSO D6 : 9,5 ppm, singulet, 1 proton, NH ; 8 ppm, singulet, 1 proton, CH ; 7,73 ppm, multiplet, 4 protons, H aromatiques phtaloyle ; 3,3 ppm, singulet, 3 protons, CH₃.

EXEMPLE II

[0011] Ethylaminométhylène-2 indanedione-1,3 ; produit de formule (I) dans laquelle R₁ = H et R₂ = C₂H₅ ; nom de code COR3755.

Préparation

[0012] 4 ml de solution aqueuse d'éthylamine à 70% sont ajoutés à une solution de 2,4 g de formyl-2 indanedione-1,3 dans 40 ml d'éthanol. Le mélange est chauffé légèrement au bain-marie pendant 15 mn. Après refroidissement, le produit formé précipite. Il est recristallisé dans l'éthanol. Rendement 86,7%.

Propriétés physicochimiques

[0013] Point de fusion : 170°C (éthanol). Spectre de RMN dans CDC1₃ : 9,33 ppm, singulet, 1 proton, NH ; 8 ppm, singulet, 1 proton, CH ; 7,75 ppm, multiplet, 4 protons, H aromatiques phtaloyle ; 3,55 ppm, multiplet, 2 protons, CH₂ ; 1,38 ppm, triplet, 3 protons, CH₃.

EXEMPLE III

[0014] Anilinométhylène-2 indanedione-1,3 ; produit de formule (I) dans laquelle R₁ = H et ^R₂ ^{= C}₆^H₅ ; nom de code COR3756.

Préparation

[0015] 3 g d'aniline sont ajoutés à une solution de 2,4 g de formyl-2 indanedione-1,3 dans 40 ml d'éthanol. Le mélange est chauffé légèrement au bain-marie pendant 20 mn. Après refroidissement, le produit formé précipite. Il est recristallisé dans l'éthanol. Rendement 67,1%.

Propriétés physicochimiques

[0016] Point de fusion : 197°C (éthanol). Spectre de RMN dans CDC1₃ : 11 ppm, multiplet, 1 proton, NH ; 8,38 ppm, singulet, 1 proton, H en 4 sur l'aniline ; 8,13 ppm, singulet, 1 proton, CH ; 7,77 ppm, multiplet, 4 protons, H aromatiques phtaloyle ; 7,38 ppm, multiplet, 4 protons, H en 2,3,5,6 sur l'aniline.

EXEMPLE IV

[0017] Isobutylaminométhylène-2 indanedione-1,3 ; produit de formule (I) dans laquelle R₁ = H et R_{2 =} CH₂CH(CH₃)₂ ; nom de code COR3754.

Préparation

[0018] 3 g d'isobutylamine sont ajoutés à une solution de 2 g de formyl-2 indanedione-1,3 dans 40 ml d'éthanol. Le mélange est chauffé légèrement au bain-marie pendant 10 mn. L'éthanol est éliminé par évaporation, et le produit attendu est recristallisé dans l'éthanol. Rendement 56%.

Propriétés physicochimiques

[0019] Point de fusion : 149°C (éthanol). Spectre de RMN dans CDCl₃ : 9,42 ppm, singulet, 1 proton, NH ; 7,93 ppm, singulet, 1 proton, =CH ; 7,77 ppm, multiplet, 4 protons, H aromatiques phtaloyle ; 3,3 ppm , d doublet, 2 protons, CH₂ ; 1,98 ppm, multiplet, 1 proton, CH ; 1,025 ppm, doublet, 6 protons, CH₃.

EXEMPLE V

[0020] Isopropylaminométhylène-2 indanedione-1,3 ; produit de formule (I) dans laquelle R₁ = H et R₂ = CH(CH₃)₂ ; nom de code COR3762.

Préparation

[0021] 2 ml d'isopropylamine sont ajoutés à une solution de 2,7 g de formyl-2 indanedione-1,3 dans 60 ml d'éthanol. Le mélange est chauffé au bain-marie pendant 30 mn. L'éthanol est éliminé par évaporation et le produit attendu est recristallisé dans un mélange éther isopropylique / éthanol(9/1) puis dans l'éthanol. Rendement 60%.

Propriétés physicochimiques

[0022] Point de fusion : 122°C (éthanol). Spectre de RMN dans CDCl₃ : 9,3 ppm, singulet, 1 proton, NH ; 8,05 ppm, singulet, 1 proton, =CH ; 7,83 ppm, multiplet, 4 protons, H aromatiques phtaloyle ; 3,77 ppm, multiplet, 1 proton, CH ; 1,41 ppm, doublet, 6 protons, CH₃.

EXEMPLE VI

[0023] Cyclopropylméthylaminométhylène-2 indanedione-1,3 ; produit de formule (I) dans laquelle R₁ = H et

nom de code COR3757.

Préparation

[0024] 3 g de chlorhydrate de cyclopropylméthylamine et 2,9 g de carbonate de sodium sont ajoutés à une solution de 2,4 g de formyl-2 indanedione-1,3 dans 40 ml d'éthanol. Le mélange est chauffé au bain-marie pendant 30 mn, puis filtré à chaud. Après refroidissement, le produit formé précipite ; il est recristallisé dans l'éthanol. Rendement 43X.

Propriétés physicochimiques

[0025] Point de fusion : 157°C (éthanol). Spectre de RMN dans CDC1₃ : 9,47 ppm, singulet, 1 proton, NH ; 8 ppm, singulet, 1 proton, =CH ; 7,78 ppm, multiplet, 4 protons, H aromatiques phtaloyle ; 3,37 ppm, d doublet, 2 protons, CH₂ ; 1,1 ppm, multiplet, 1 proton, CH ; 0,7 ppm, multiplet, 2 protons, CH₂ cyclique ; 0,38 ppm, multiplet, 2 protons, CH₂ cyclique.

EXEMPLE VII

[0026] (Furyl-2 méthylaminométhylène)-2 indanedione-1,3 ; produit de formule (I) dans laquelle

nom de code COR3758.

Préparation

[0027] 2,7 g de furyl-2 méthylamine sont ajoutés à une solution de 2,4 g de formyl-2 indanedione-1,3 dans 40 ml d'éthanol. Le mélange est chauffé au bain-marie pendant 20 mn, puis filtré après refroidissement. Le précipité est recristallisé dans le dioxanne. Rendement 40,4%.

Propriétés physicochimiques

[0028] Point de fusion : 216°C (dioxanne). Spectre de RMN dans CDC1₃ : 9,38 ppm, singulet, 1 proton, NH ; 7,97 ppm, singulet, 1 proton, CH ; 7,77 ppm, multiplet, 4 protons, H aromatiques phtaloyle ; 7,5 ppm, multiplet, 1 proton, H en 5 sur le noyau furyle ; 6,45 ppm, multiplet, 2 protons, H en 3 et 4 sur le noyau furyle ; 4,67 ppm, singulet, 1 proton, CH₂ ; 4,53 ppm, singulet, 1 proton, CH₂.

EXEMPLE VIII

[0029] Pipéridinométhylène-2 indanedione-1,3 ; produit de formule (I) dans laquelle

nom de code COR3759.

Préparation

[0030] 2,5 g de pipéridine sont ajoutés à une solution de 2,4 g de formyl-2 indanedione-1,3 dans 40 ml d'éthanol. Le mélange est chauffé au bain-marie pendant 20 mn, puis filtré après refroidissement. Le précipité est recristallisé dans l'éthanol. Rendement 44%.

Propriétés physicochimiques

[0031] Point de fusion : 167°C (ëthanol). Spectre de RMN dans CDCl₃ : 7,77 ppm, multiplet, 4 protons, H aromatiques phtaloyle ; 7,6 ppm, singulet, 1 proton, CH ; 4,53 ppm, multiplet, 2 protons, CH₂ en 2 ou 6 sur le noyau pipéridine ; 3,67 ppm, multiplet, 2 protons, CH₂ en 2 ou 6 sur le noyau pipéridine ; 1,83 ppm, multiplet, 6 protons, CH₂ en 3, 4 et 5 sur le noyau pipéridine.

EXEMPLE IX

[0032] Diméthylaminométhylène-2 indanedione-1,3 ; produit de formule (I) dans laquelle R_{1 =} R₂ = CH₃ ; nom de code COR3761.

Préparation

[0033] On ajoute 5 ml d'une solution à 25% de diméthylamine dans l'éthanol à une solution de 2,7 g de formyl-2 indanedione-1,3 dans 60 ml d'éthanol. Le mélange est chauffé à environ 40°C pendant 4 heures. Le solvant est éliminé par évaporation ; le précipité est isolé, puis recristallisé dans un mélange éther isopropylique - éthanol (8/2). Rendement 58%.

Propriétés physicochimiques

[0034] Point de fusion : 138°C (éthanol). Spectre de RMN dans CDC1₃ : 7,8 ppm, multiplet, 4 protons, H aromatiques phtaloyle ; 7,6 ppm, singulet, 1 proton, =CH ; 3,83 ppm, singulet, 3 protons, CH₃ ; 3,42 ppm, singulet, 3 protons, CH₃.

EXEMPLE X

[0035] Perhydroazépinyl-1 méthylène-2 indanedione-1,3 ; produit de formule (I) dans laquelle

nom de code COR3790.

Préparation

[0036] 3 ml d'hexaméthylèneimine sont ajoutés à une solution de 1,6 g de formyl-2 indanedione-1,3 dans 40 ml d'éthanol. Le mélange est chauffé au bain-marie pendant 60 mn. L'éthanol est évaporé partiellement ; le résidu est placé au froid pendant 12 heures. Le précipité est filtré puis purifié par passage sur colonne de silice en éluant par de l'éther éthylique. Rendement 43%.

Propriétés physicochimiques

[0037] Point de fusion : 125°C (éther éthylique). Spectre IR : bandes CO à 1700 et 1650 cm^-1. Spectre de RMN dans CDCl₃ : 7,78 ppm, multiplet, 4 protons, H aromatiques phtaloyle ; 7,63 ppm, singulet, 1 proton, CH ; 4,50 ppm, multiplet, 2 protons, CH₂ en 2 ou 7 sur le noyau perhydroazépinyle ; 3,67 ppm, multiplet, 2 protons, CH₂ en 2 ou 7 sur le noyau perhydroazépinyle ; 1,73 ppm, multiplet, 8 protons, CH₂ en 3, 4, 5 et 6 sur le noyau perhydroazépinyle.

[0038] Les résultats d'études toxicopharmacologiques réalisées sur les produits selon la présente invention sont exposés ci-après.

TOXICITE

[0039] Administrés à la souris par voie orale à la dose de 300 mg/kg ou par voie intrapéritonéale à la dose de 200 mg/kg, les COR 3726, COR3754, COR3755, COR3756, COR3757, COR3758, COR3759, COR3761, COR3762, COR3790 n'induisent aucune mortalité. La DL50 du COR3761 administré à la souris par voie orale en solution dans le Tween 20% est égale à 520 (457-592) mg/kg.

PHARMACOLOGIE

[0040] L'activité diurétique a été déterminée sur plusieurs modèles expérimentaux. Chez le rat soumis à une surcharge hydrique, administrés par voie orale à la dose de 20 mg/kg, le COR3726 et le COR3761 multiplient l'excrétion urinaire du sodium par respectivement un facteur 4,4 et 3,5. La spironolactone administrée dans les mêmes conditions et à la même dose multiplie l'excrétion sodique par 3,6. Administré par voie orale au rat soumis à une surcharge saline, le COR3761 augmente l'excrétion urinaire volumétrique mesurée à la sixième heure de 10% à la dose de 10 mg/kg, 42,5X à la dose de 20 mg/kg et 68,4% à la dose de 40 mg/kg. Le COR3761 a été administré au rat soumis à une surcharge hydrique et l'on a mesuré, sur une période de 6 heures, l'excrétion urinaire volumétrique, le sodium et le potassium excrétés. Ces paramètres varient de respectivement -13%, +73%, +77% après administration de 10 mg/kg, +9%, +241X, +114% après administration de 20 mg/kg et de -4X, +532%, +138% après administration de 40 mg/kg ; le rapport Na/K qui était de 0,4 chez les animaux témoins est de 0,47 à 10, 0,62 à 20 et 1,48 à 40 mg/kg. Au cours d'une autre expérimentation, l'excrétion urinaire volumétrique, le sodium et le potassium excrétés ont varié de respectivement +1X, +100X, +54X à 20 mg/kg, +10%, +313%, +69% à 40 mg/kg, et +16%, +356%, et +89% à 60 mg/kg ; le rapport Na/K est passé de 0,43 chez les animaux témoins à 0,53 à 20 mg/kg, 1,02 à 40 mg/kg et 1,12 à 60 mg/kg.

[0041] L'activité spasmolytique a été déterminée in vitro par la mesure de l'effet du produit à tester sur les contractions de l'iléon de cobaye induites par transmission transmurale électrique dans une solution de Krebs oxygénée à 32°C. Le COR3754 et le COR3759 utilisés à la concentration de 0,5 microg/ml entrainent 50% d'inhibition de ces contractions. La dompéridone présente la même activité à la concentration de 1 microg/ml.

[0042] L'activité antiinflammatoire a été déterminée chez le rat par la mesure de l'inhibition de l'oedème induit par l'injection intraplantaire de 0,1 ml d'une suspension à 1% de carragénine chez le rat. Les produits à tester sont administrés par voie orale lh avant l'injection de carragénine et la mesure est réalisée 3h après cette injection. Les COR3755 et COR3761 administrés à 100 mg/kg entrainent respectivement 36 et 49X d'inhibition. Administrés à 200 mg/kg, les COR3755, COR3759 et COR3761 entrainent respectivement 55, 42 et 66X d'inhibition. L'aspirine administrée dans les mêmes conditions à 150 mg/kg entraine 40% d'inhibition de l'oedème.

[0043] L'activité bronchodilatatrice a été déterminée in vitro par la mesure du débit d'une solution de Tyrode à travers un poumon de cobaye isolé perfusé, contracté par l'addition au fluide de perfusion de 0,05 microg/ml de méthacholine. Les COR3755, COR3757, COR3759, COR3761, COR3762 et COR3790 utilisés respectivement aux concentrations de 50, 100, 10, 10, 25 et 100 microg/ml augmentent ce débit de 50%. L'aminophylline entraine cette même activité à la concentration de 100 microg/ml.

[0044] L'activité anticholinergique a été appréciée par la mesure des contractions induites par 0,1 microg/ml d'acétylcholine sur des segments d'iléon de cobaye isolés. Les COR3755, COR3757, COR3759, COR3761, COR3762 et COR3790 utilisés respectivement aux concentrations de 100, 50, 10, 50, 10 et 25 microg/ml inhibent ces contractions de 80%. L'activité anticholinergique centrale a été appréciée par la mesure de l'inhibition, sous l'effet du produit à tester, des tremblements musculaires produits chez la souris par l'injection sous-cutanée de 0,5 mg/kg d'oxotrémorine. Les tremblements sont cotés, selon un index variant de 0 à 6, lh après l'injection intrapéritonéale du produit à tester. L'index 0 indique l'absence de tremblements et l'index 6 représente le tremblement maximal. Le COR3762 administré à 100 mg/kg conduit à un index de 3 ; l'imipramine, administrée dans les mêmes conditions à la dose de 25 mg/kg conduit à la même activité.

[0045] L'activité antidépressive a été déterminée dans le test de potentialisation de la toxicité de la yohimbine et dans le test de l'inhibition du ptosis induit par la réserpine. On injecte par voie sous cutanée à des souris, Ih avant l'administration par voie orale du produit à tester, une dose non léthale de yohimbine soit 15 mg/kg. Les COR3761 et COR3762 administrés à 100 mg/kg entrainent respectivement 80 et 100% de mortalité dans ces conditions. Des souris reçoivent par voie orale le produit à tester 90 mn avant l'injection par voie intrapéritonéale de 5 mg/kg de réserpine solubilisée. On cote le ptosis selon un index allant de 0 à 6, la cote 0 correspondant à un ptosis maximum et la cote 6 à l'absence de ptosis. Les COR3761 et COR3762 conduisent dans les conditions de l'expérience à un ptosis coté respectivement à 5 et 4 pour une dose de respectivement 200 et 50 mg/kg.

[0046] Compte tenu de leurs activités pharmacologiques jointes à une faible toxicité, les produits faisant l'objet de la présente invention pourront être utilisés en thérapeutique humaine ou vétérinaire.

[0047] Associés aux excipients habituels, ils pourront être utilisés par exemple dans le traitement des oedèmes cardiaques, rénaux ou hépatiques et de l'hypertension artérielle, dans le traitement des manifestations spasmodiques en particulier des voies digestives et respiratoires, dans le traitement des états asthmatiques, ou dans le traitement des états dépressifs.

[0048] Associés aux excipients habituels, ils seront administrés, selon l'indication, par exemple par voie orale sous forme de dragées, comprimés, sirops, ampoules, par voie rectale sous forme de suppositoires, par voie intramusculaire ou intraveineuse. Les doses administrées varieront selon l'indication et le sujet de 1 à 100 mg/j en 1 à 6 prises pour la voie orale, de 1 à 100 mg/j en 1 ou 2 prises pour la voie rectale, de 0,5 à 50 mg par injection pour les voies parentérales.

Revendications

1) Nouveau.médicament caractérisé en ce que le principe actif est constitué par au moins un produit de formule générale

dans laquelle R₁ représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyl inférieur tel que méthyl ou éthyl,

R₂ représente un groupement cyclopropylméthyl, furyl-2 méthyl, benzyl, phényl, ou alkyl inférieur de CI à C₄ linéaire ou ramifié tel que méthyl, éthyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tertiobutyl,le groupement N R₁R₂ pouvant également représenter un hétérocycle azoté

avec n pouvant prendre l'une quelconque des valeurs comprises entre 4 et 6.

2) Nouveau médicament selon la revendication 1 utile pour le traitement des oedèmes et de l'hypertension artérielle.

3) Nouveau médicament selon la revendication 1 utile pour le traitement des états spasmodiques.

4) Nouveau médicament selon la revendication 1 utile en tant que médicament psychotrope dans le traitement des états dépressifs.

5) Nouveau médicament selon la revendication 1 utile dans le traitement des états asthmatiques.

6) Composition pharmaceutique ou vétérinaire caractérisée en ce qu'elle contient à titre de principe actif au moins un produit selon la revendication 1 en association avec un véhicule pharmaceutique ou un excipient approprié.