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(11) | EP 0 173 311 A1 |
| (12) | EUROPÄISCHE PATENTANMELDUNG |
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| (54) | Verfahren zur Herstellung von Sulfonyliso(thio)harnstoffen |
| (57) Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von Sulfonyliso(thio)harnstoffen
der allgemeinen Formel (I)
in welcher R' für einen gegebenenfalls substituierten Rest aus der Reihe Alkyl, Aralkyl, Aryl und Heteroaryl steht, R2 für einen gegebenenfalls substituierten und/oder gegebenenfalls anellierten sechsgliedrigen aromatischen Heterocyclus, welcher wenigstens ein Stickstoffatom enthält, steht, R3 für einen gegebenenfalls substituierten Rest aus der Reihe Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl und Aralkyl steht, und Q für Sauerstoff oder Schwefel steht, dadurch gekennzeichnet, dass man Sulfonylguanidine
der Formel (II)
R4 für einen gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest steht, mit Verbindungen
der Formel (III)
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[0002] Es ist bekannt, daß man bestimmte Sulfonylisoharnstoffe, wie z. B. N'-(4-Methoxy-6-methyl-s-triazin-2-yl)-N"-(2-chlor-benzolsulfonyl)-0-methyl-isoharnstoff, erhält, wenn man entsprechende Sulfonylharnstoffe, wie z. B. N'-(4-Methoxy-6-methyl-s-triazin-2-yl)-N''-(2-chlor-benzolsulfonyl)-harnstoff, mit Triphenylphosphin und Tetrachlormethan und - ohne Zwischenisolierung der hierbei gebildeten N-Sulfonyl-imino-carbamidsäure-chloride - weiter mit Alkoholen, wie z. B. Methanol, oder Alkoholaten, wie z. B. Natriummethanolat, umsetzt (vergl. EP-OS 24 215). Die Sulfonylisoharnstoffe fallen hierbei jedoch stark verunreinigt an und bedürfen der Reinigung, beispielsweise durch Säulenchromatographie.
[0003] Es ist weiter bekannt, daß man bestimmte Sulfonylisothioharnstoffe, wie z. B. N'-(4-Methoxy-6-methyl-s-triazin-2-yl)-N"-(2,5-dimethoxy-benzolsulfonyl)-S-methyl-isothioharnstoff, erhält, wenn man N- Sulfonyl -imino-dithiokohlensäureester, wie z. B. N-(2,5-Dimethoxy-benzolsulfonyl)-S', S "-dimethyldithiokohlensäureester, mit Aminoverbindungen, wie z. B. 2-Amino-4-methoxy-6-methyl-s-triazin, in Gegenwart von Basen, wie z. B. Natriumhydrid, umsetzt (vergl. EP-OS 5 986).
[0004] Auch hierbei erhält man die Sulfonylisothioharnstoffe stark verunreinigt und die Reinigung ist mit größeren Ausbeuteverlusten verbunden.
[0005] Es wurde nun ein neues Verfahren zur Herstellung von Sul- fonyliso(thio)harnstoffen der allgemeinen Formel (I)
in welcher
R für einen gegebenenfalls substituierten Rest aus der Reihe Alkyl, Aralkyl, Aryl und Heteroaryl steht,
R2 für einen gegebenenfalls substituierten und/oder gegebenenfalls anellierten sechsgliedrigen aromatischen Heterocyclus, welcher wenigstens ein Stickstoffatom enthält, steht,
R3 für einen gegebenenfalls substituierten Rest aus der Reihe Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloakyl, Cycloalkylalkyl und Aralkyl steht, und
Q für Sauerstoff oder Schwefel steht,
gefunden,
welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man Sulfonylguanidine der Formel (II)
in welcher
R und R2 die oben angegebenen Bedeutungen haben und
R4 für einen gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest steht,
mit Verbindungen der Formel (III)
in welcher
Q und R3 die oben angegebenen Bedeutungen haben,
gegebenenfalls in Gegenwart von Katalysatoren und gegebenenfalls in Gegenwart von Verdünnungsmitteln bei Temperaturen zwischen 0 °C und 150 °C umsetzt.
[0006] Es ist als überraschend anzusehen, daß die Sulfonyliso(thio) harnstoffe der Formel (I) nach dem erfindungsgemäßen Verfahren durch selektive Spaltung von Sulfonylguanidinen der Formel (II) hergestellt werden können, da neben dieser neuartigen Reaktion auch andere Spaltungsreaktionen, beispielsweise durch Angriff an den Sulfonyl-Gruppierungen zu erwarten waren.
[0007] Verwendet man als Ausgangsstoffe beispielsweise N'-(4,6-Dimethyl-pyrimidin-2-yl)-N" -methoxy-N" -N"'-bis-(2-methoxycarbonyl-benzolsulfonyl)-guanidin und Ethanthiol, so kann der Reaktionsablauf beim erfindungsgemäßen Verfahren durch folgendes Formelschema skizziert werden:
[0008] Die als Ausgangsstoffe zu verwendenden Sulfonylguanidine sind durch die Formel (II) allgemein definiert.
[0009] Vorzugsweise stehen darin
R1 für den Rest
worin
R und R6 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Halogen [wie insbesondere Fluor, Chlor und/oder Brom], Cyano, Nitro, C1-C6-Alkyl [welches gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Carboxy, C1-C4-Alkoxycarbonyl, C1-C4-Alkylamino-carbonyl, Di-(C1-C4-alkyl)-amino-carbonyl, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, Formyloxy, C1-C4-Alkyl-car- bonyloxy, C1-C4-Alkoxy-carbonyloxy, C1-C4-Alkylamino-carbonyloxy, C1-C4-Alkylthio, C1-C4-Alkylsulfinyl, C1-C4-Alkylsulfonyl, Di-(C1-C4-alkyl)-aminosulfonyl, C3-C6-Cycloalkyl oder Phenyl substituiert ist], für C2-C6-Alkenyl [welches gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Ci-C4-Alkoxy-carbonyl, Carboxy oder Phenyl substituiert ist], für C1-C4-Alkoxy [welches gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Carboxy, C1-C4-Alkoxy-carbonyl, C1-C4-Alkylthio, C1-C4-Alkylsulfinyl oder C1-C4-Alkylsulfonyl substituiert ist], für C3-C6-Alkenoxy [welches gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom, Cyano oder Ci-C4-Alkoxy-carbonyl substituiert ist], C3-C6-Alkinoxy, für den Rest -S(0)p-R7, wobei
p für die Zahlen Null, 1 oder 2 steht und
R7 für C1-C4-Alkyl [welches gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom, Cyano oder C1-C4-Alkoxy-carbonyl substituiert ist], C3-C6-Alkenyl, C3-C6-Alkinyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkoxyamino, C1-C4-Alkoxy-C1-C4-alkyl-amino, C1-C4-Alkylamino oder Di-(C1-C4-alkyl)-amino steht,
für Phenyl oder Phenoxy, für C1-C4-Alkyl- carbonylamino, C1-C4-Alkoxy-carbonylamino, C1-C4-Alkylamino-carbonyl-amino, Di-(C1-C4- alkyl)-amino-carbonylamino, für den Rest -CO-R8, wobei
R8 für C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C3-C6-Alkenoxy, Ci-C4-Alkylthio, Ci-C4-Alkylamino, C1-C4-Alkoxyamino, C1-C4-Alkoxy-C1-C4-alkyl-amino oder Di-(Ci-C4-alkyl)-amino steht [welche gegebenenfalls durch Fluor und/oder Chlor substituiert sind],
für C1-C4-Alkylsulfonyloxy, Di-(C1-C4-alkyl)-aminosulfonylamino oder für den Rest -CH=N-R9, wobei
R9 für gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Cyano, Carboxy, Ci-C4-Alkoxy, Carbonyl, C1-C4-Alkylthio, C1-C4-Alkylsulfinyl oder Ci-C4-Alkylsulfonyl substituiertes C1-C6-Alkyl, für gegebenenfalls durch Fluor oder Chlor substituiertes Benzyl, für gegebenenfalls durch Fluor oder Chlor substituiertes C3-C6-A1- kenyl oder C3-C6-Alkinyl, für gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder Trifluormethylthio substituiertes Phenyl, für gegebenenfalls durch Fluor und/ oder Chlor substituiertes C1-C6-Alkoxy, C3-C6-Alkenoxy, C3-C6-Alkinoxy oder Benzyloxy, für Amino, C1-C4-Alkylamino, Di-(Ci-C4-alkyl)-amino, Phenylamino, C1-C4-Alkyl-carbonyl-amino, C1-C4-Alkoxy-carbonylamino, C1-C4-Alkyl- sulfonylamino oder für gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom oder Methyl substituiertes Phenylsulfonylamino steht,
stehen; weiter steht vorzugsweise
R1 für den Rest
worin
R10 für Wasserstoff oder C1-C3-Alkyl steht,
R11 und R12 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Cyano, C1-C4-Alkyl [welches gegebenenfalls durch Fluor und/oder Chlor substituiert ist], C1-C4-Alkoxy [welches gegebenenfalls durch Fluor und/oder Chlor substituiert ist], Carboxy, C1-C4-Alkoxy-carbonyl, C1-C4-Alkylsulfonyl oder Di-(C1-C4-alkyl)-aminosulfonyl stehen; weiter steht vorzugsweise
R1 für den Rest
worin
R13 und R14 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Cyano, C1-C4-Alkyl [welches gegebenenfalls durch Fluor und/oder Chlor substituiert ist] oder C1-C4-Alkoxy [welches gegebenenfalls durch Fluor und/oder Chlor substituiert ist], stehen; weiter steht vorzugsweise
R1 für den Rest
worin
R15 und R16 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Cyano, C1-C4-Alkyl [welches gegebenenfalls durch Fluor und/oder Chlor substituiert ist], C1-C4-Alkoxy [welches gegebenenfalls durch Fluor und/oder Chlor substituiert ist], für C1-C4-Alkylthio, C1-C4-Alkylsulfinyl oder C1-C4-Alkylsulfonyl [welche gegebenenfalls durch Fluor und/oder Chlor substituiert sind], sowie für Di-(C1-C4-alkyl)-aminosulfonyl oder C1-C4-Alkoxy-carbonyl stehen; weiter steht vorzugsweise
R1 für den Rest
worin
R17 und R18 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, C1-C4-Alkyl [welches gegebenenfalls durch Fluor und/ oder Brom substituiert ist], C1-C4-Alkoxy [welches gegebenenfalls durch Fluor und/ oder Chlor substituiert ist], für C1-C4-Alkylthio, C1-C4-Alkylsulfinyl oder C1-C4-Alkylsulfonyl [welche gegebenenfalls durch Fluor und/oder Chlor substituiert sind] oder für Di-(C1-C4-alkyl)-aminosul- fonyl stehen; weiter steht vorzugsweise
R1 für den Rest
worin
R19 und R20 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Nitro, C1-C4-Alkyl [welches gegebenenfalls durch Fluor und/oder Chlor substituiert ist], C1-C4-Alkoxy [welches gegebenenfalls durch Fluor und/oder Chlor substituiert ist], C1-C4-Alkylthio, C1-C4-Alkylsul- finyl oder C1-C4-Alkylsulfonyl [welches gegebenenfalls durch Fluor und/oder Chlor substituiert ist], Di-(C1-C4-alkyl)-amino- sulfonyl oder C1-C4-Alkoxy-carbonyl stehen, und
Z für Sauerstoff, Schwefel oder die Gruppierung N-Z1 steht, wobei
Z für Wasserstoff, C1-C4-Alkyl [welches gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom oder Cyano substituiert ist], C3-C6-Cycloalkyl, Benzyl, Phenyl [welches gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom oder Nitro substituiert ist], C1-C4-Alkyl-carbonyl, C1-C4-Alkoxy-carbonyl oder Di-(C1-C4-alkyl)-aminocarbonyl steht;
weiter steht vorzugsweise
R2 für den Rest
worin
R21 und R23 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, C1-C4-Alkyl [welches gegebenenfalls durch Fluor und/ oder Chlor substituiert ist] oder C1-C4-Alkoxy [welches gegebenenfalls durch Fluor und/oder Chlor substiuiert ist] stehen mit der Maßgabe, daß wenigstens einer der Reste R21 und R23 von Wasserstoff verschieden ist, und
R22 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Cyano oder C1-C4-Alkyl [welches gegebenenfalls durch Fluor und/oder Chlor substituiert ist] steht; weiter steht vorzugsweise
R2 für den Rest
worin
R24 und R25 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Ci-C4-Alkyl [welches gegebenenfalls durch Fluor und/ oder Chlor substituiert ist], C1-C4-Alkoxy [welches gegebenenfalls durch Fluor und/ oder Chlor substituiert ist], C1-C4-Alkyl- amino oder Di-(C1-C4-alkyl)-amino stehen mit der Maßgabe, daß wenigstens einer der Reste R24 und R25 von Wasserstoff verschieden ist; weiter steht vorzugsweise
R2 für den Rest
worin
R26 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, C1-C4-Alkyl [welches gegebenenfalls durch Fluor und/oder Chlor substituiert ist] oder C1-C4-Alkoxy [welches gegebenenfalls durch Fluor und/oder Chlor substituiert ist] steht,
R27 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, C1-C4-Alkyl [welches gegebenenfalls durch Fluor und/oder Chlor substituiert ist], Cyano, Formyl, C1-C4-Alkyl-carbonyl oder C1-C4-Alkoxy-carbonyl steht und
R28 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, C1-C4-Alkyl [welches gegebenenfalls durch Fluor und/oder Chlor substituiert ist], C1-C4-Alkoxy [welches gegebenenfalls durch Fluor und/oder Chlor substituiert ist], Amino, C1-C4-Alkyl-amino oder Di-(C1-C4-alkyl)-amino steht, oder
R27 und R28 gemeinsam für C3-C4-Alkandiyl stehen; weiter steht vorzugsweise
R2 für den Rest
worin
R29 und R30 gleich oder verschieden sind und für Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, C1-C4-Alkyl [welches gegebenenfalls durch Fluor und/oder Chlor substituiert ist], C3-C5-Cycloalkyl, C1-C4-Alkoxy [welches gegebenenfalls durch Fluor und/oder Chlor substituiert ist], C1-C4-Alkylthio oder für C1-C4-Alkyl-amino bzw. Di-(C1-C4-Alkyl )-amino stehen; weiter steht vorzugsweise
R2 für den Rest
worin
R31 und R32 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Methyl oder Methoxy stehen; weiter steht vorzugsweise
R4 für Cl-C4-Alkyl oder Benzyl. Insbesondere bevorzugt sind Ausgangsstoffe der Formel (II), in welcher
(A) R1 für den Rest
steht, worin
R5 für Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Chlormethyl, Trifluormethyl, Methoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Methylthio, Methylsulfinyl, Methylsulfonyl, Dimethylaminosulfonyl, Phenyl, C1-C3-Alkoxy-carbonyl oder C1-C3-Alkylamino- carbonyl steht, und
R6 für Wasserstoff steht; worin weiter
R2 für den Rest
steht, worin
R26 für Wasserstoff, Methyl, Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom oder Methoxy steht,
R27 für Wasserstoff, Chlor, Brom oder Methyl steht und
R28 für Cl-C3-Alkyl, Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom oder C1-C3-Alkoxy steht; worin weiter
R4 für Methyl steht,
oder in welcher
(B) R1 und R4 die oben unter (A) angegebene Bedeutung haben und
R2 für den Rest
steht, worin
R29 für Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Methyl, Cyclopropyl, Methoxy, Ethoxy, Methylthio oder Ethylthio steht und
R30 für Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Methyl, Cyclopropyl, Methoxy, Ethoxy, Methylamino, Ethylamino, Dimethylamino oder Diethylamino steht.
[0010] Als Beispiele für die Ausgangsstoffe der Formel (II) seien genannt:
N'-(4,6-Dimethyl-pyrimidin-2-yl)-N"-methoxy--N",N"'-bis-(2-chlor-benzolsulfonyl)-,
-N" ,N " '-bis-(2-brom-benzolsulfonyl)-,
-N",N"'-bis-(2-fluor-benzolsulfonyl)-,
-N", N"'-bis-(2-methyl-benzolsulfonyl)-,
-N",N"'-bis-(2-trifluormethyl-benzolsulfonyl)-,
-N",N"'-bis-(2-methoxy-benzolsulfonyl)-,
-N",N"'-bis-(2-phenyl-benzolsulfonyl)- und
-N",N"'-bis-(2-methoxycarbonyl-benzalsulfonyl)--guanidin.
[0011] Die als Ausgangsstoffe zu verwendenden Sulfonyl-guanidine der Formel (II) sind Gegenstand einer vorgängigen, jedoch nicht zum vorveröffentlichten Stand der Technik gehörenden Patentanmeldung der Anmelderin (vgl. DE-OS 3 334 455:
[0012] Man erhält die Verbindungen der Formel (II), wenn man Guanidin-Derivate der Formel (IV),
in welcher
R2 und R4 die oben angegebenen Bedeutungen haben,
mit Sulfonsäurechloriden der Formel (V)
in welcher
R1 die oben angegebene Bedeutung hat,
in Gegenwart von Säureakzeptoren, wie z. B. Pyridin oder Diazabicyclooctan (DABCO), und gegebenenfalls in Gegenwart von Verdünnungsmitteln, wie z. B. Methylenchlorid oder Chloroform, bei Temperaturen zwischen -20 °C und +50 °C, vorzugsweise bei 0 bis 30 °C umsetzt. Die Aufarbeitung kann auf übliche Weise durchgeführt werden, beispielsweise durch Versetzen mit Wasser gegebenenfalls Ansäuern z. B. mit Salzsäure, Extrahieren mit einem mit Wasser praktisch nicht mischbaren Lösungsmittel, wie z. B. Methylenchlorid oder Chloroform, Waschen der organischen Phase mit Wasser, Trocknen, Filtrieren und Einengen. Die dabei im Rückstand verbleibenden Produkte der Formel (II) können im allgemeinen mit organischen Lösungsmitteln zur Kristallisation gebracht und gegebenenfalls durch Umkristallisieren gereinigt werden.
[0013] Die als Zwischenprodukte benötigten Guanidin-Derivate der Formel (IV) sind ebenfalls Gegenstand der oben genannten vorgängigen Patentanmeldung der Anmelderin (vergl. DE-OS 3 334 455).
[0014] Man erhält diese Guanidin-Derivate, wenn man Cyanaminoverbindungen der Formel (VI)
in welcher
R2 die oben angegebene Bedeutung hat,
mit Hydroxylamin-Derivaten der Formel (VII)
in welcher
R4 die oben angegebene Bedeutung hat,
bzw. deren Hydrochloriden
gegebenenfalls in Gegenwart von Verdünnungsmitteln, wie z. B. Ethanol oder Butanol, bei Temperaturen zwischen 20 °C und 150 °C, vorzugsweise zwischen 50 °C und 120 °C, umsetzt und gegebenenfalls anschließend mit Säureakzeptoren, wie z. B. (wässr.) Ammoniak, Natriumhydroxid oder Kaliumcarbonat, behandelt. Die Guanidin-Derivate (IV) fallen hierbei im allgemeinen kristallin an.
[0015] Die Cyanaminoverbindungen der Formel (VI) sind zum Teil bekannt (vergl. J. Chem. Soc. 1953, 1725 - 1730). Man erhält diese Verbindungen im wesentlichen nach folgenden zwei Synthesewegen:
(1) allgemein durch Umsetzung von Alkalimetall- oder Erdalkalimetall-Salzen von Cyanamid
- wie z. B. Natriumcyanamid oder Calciumcyanamid - mit Halogenverbindungen der Formel
(VIII)
in welcher
R2 die oben angegebene Bedeutung hat und
Hall für Fluor, Chlor, Brom oder Jod, insbesondere für Chlor, steht,
gegebenenfalls in Gegenwart von inerten Verdünnungsmitteln, wie z. B. Aceton, Acetonitril oder Dimethylformamid, bei Temperaturen zwischen 0 °C und 150 °C, vorzugsweise zwischen 10 °Cund 100 °C; nach Abdestillieren der flüchtigen Komponente und Auflösen des Rückstandes in Wasser können die Cyanaminoverbindungen der Formel (VI) durch Ansäuern, z. B. mit Salzsäure, ausgefällt und durch Absaugen isoliert werden; oder
(2) für den Fall, daß R für einen substituierten Pyrimidinylrest steht, durch Umsetzung von Cyanoguanidin ('Dicyandiamid') mit β-Dicarbonylverbindungen, wie z. B. Acetylaceton (vergl. J. Chem. Soc. 1953, 1725 - 1730), Acetessigsäureester (vergl. J. Prakt. Chem. 77, (1908), 542 und J. Chem. Soc. 1948, 586) oder Malonsäureestern (vergl. DE-PS 158 591). Die aus Acetessigsäureestern bzw. Malonsäureestern erhaltenen 2-Cyan- amino-4-hydroxy-6-methyl- bzw. -4,6-di-hydroxy-pyrimidine können auf bekannte Weise durch Umsetzung mit Alkylierungsmitteln, wie z. B. Dimethyl- oder Diethylsulfat, gegebenenfalls in Gegenwart von Verdünnungsmitteln, wie z. B. Wasser, Methanol, Ethanol, n- und iso-Propanol, Aceton, Dioxan oder Dimethylformamid, und in Gegenwart von Säurebindemitteln, wie z. B. Natrium- oder Kalium-hydroxid, Natrium- oder Kaliumcarbonat, in entsprechende 2-Cyanamino-4-alkoxy-6-methyl- bzw. -4,6-dialkoxy-pyrimidine umgewandelt werden. Zur Vermeidung einer N-Alkylierungwird gegebenenfalls mit einem Acylierungsmittel, wie z. B. Acetanhydrid oder Acetylchlorid acyliert und nach der Alkylierung wird mit wässrigen Säuren oder Basen wieder entacyliert.
[0016] Die Halogenverbindungen der Formel (VIII) sind bekannt (vergl. J. Chem. Soc. (C) 1966, 2031; Chem. Pharm. Bull. 11 (1963), 1382 - 1388; Arch. Pharm. 295 (1962), 649 - 657).
[0017] Die Hydroxylamin-Derivate der Formel (VII) sind bekannt oder können nach an sich bekannten Verfahren hergestellt werden (vergl. Chem. Pharm. Bull. 15 (1967), 345 - 349; Bull. Soc. Chim. France 1958 664; Synthesis 1976, 682).
[0018] Die. Sulfonsäurechloride der Formel (V) sind zum Teil bekannt (vergl. Chemistry Lett. 1978, 951; EP-PA 23 422, 35 893, 42 731, 44 808, 44 809, 51 466, 64 804 und 70 041; US-PS 2 929 820, 4 282 242 und 4 372 778; J. Org. Chem. 33 (1968), 2104).
[0019] Man erhält diese Verbindungen im wesentlichen nach folgenden zwei Synthesewegen:
(1) durch Umsetzung der entsprechenden Sulfonsäuren R1SO3H bzw. von deren Alkalimetall- oder ErdalkalimetallSalzen mit Halogenierungsmitteln, wie z. B. Phosphor-(V)chlorid (Phosphorpentachlorid), Phosphorylchlorid (Phosphoroxychlorid), Thionylchlorid, Phosgen oder Benzotrichlorid, gegebenenfalls in Gegenwart von Katalysatoren, wie z. B. Pyridin oder Dimethylformamid, und gegebenenfalls unter Verwendung von inerten Verdünnungsmitteln, wie z. B. Methylenchlorid, Chloroform, Acetonitril, Chlorbenzol und/oder Sulfolan bei Temperaturen zwischen -20 °C und +150 °C, vorzugsweise zwischen 0 °C und +100 °C; nach Verdünnen mit Wasser können die Sulfonsäurechloride - soweit sie kristallin anfallen - durch Absaugen isoliert werden oder durch Extrahieren mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, wie z. B. Methylenchlorid, Diethylether oder Hexan, Waschen und Trocknen der Extrakte, Einengen und Umkristallisieren bzw. Destillieren gereinigt werden; oder auch
(2) auf an sich bekannte Weise (vergl. J. Org. Chem. 25 (1960), 1824; DE-OS 2 308 262 und EP-PA 59 241) durch Umsetzung entsprechender Aminoverbindungen R1-NH2 mit Natriumnitrit und Salzsäure, gegebenenfalls in Gegenwart von Essigsäure, bei Temperaturen zwischen -10 °C und +20 °C, vorzugsweise zwischen -5 °C und +10 °C, und anschließend (in situ) mit Schwefeldioxid oder einem Salz der schwefeligen Säure, wie z. B. Natriumsulfit oder Natriumhydrogensulfit in Gegenwart einer Kupferverbindung, wie z. B. Kupferchlorid oder Kupfersulfat, als Katalysator bei Temperaturen zwischen 0 °C und 80 °C, vorzugsweise zwischen 10 °C und 60 °C.
[0020] Die Aufarbeitung kann auf übliche Weise erfolgen: Bei Verdünnen mit Wasser fallen die Sulfonsäurechloride im allgemeinen kristallin an und können durch Absaugen isoliert werden. Sie können aber auch aus der wässrigen Dispersion mit einem mit Wasser praktisch nicht mischbaren Lösungsmittel, wie z. B. Methylenchlorid oder Diethylether, extrahiert, getrocknet und durch Vakuumdestillation gereinigt werden.
[0021] Die beim erfindungsgemäßen Verfahren weiter als Ausgangsstoffe zu verwendenden Verbindungen sind durch die Formel (III) allgemein definiert.
[0022] Vorzugsweise stehen darin
Q für Sauerstoff oder Schwefel und
R3 für Cl-C12-Alkyl [welches gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Nitro, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthio, C1-C4-Alkylsulfinyl, C1-C4-Alkylsulfonyl, C1-C4-Alkyl-carbonyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl, C1-C4-Alkylamino-carbonyl oder Di-(C1-C4- alkyl)-amino-carbonyl substituiert ist], für C3-C6-Alkenyl, C3-C6-Alkinyl, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6-Cycloalkyl-C1-C2-alkyl oder Phenyl-C1-C2-alkyl [welches gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Nitro, Cyano, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy oder C1-C4-Alkoxy-carbonyl substituiert ist].
[0023] Insbesondere bevorzugt sind Ausgangsstoffe der Formel (III), in welcher
(A) Q für Sauerstoff steht und
R3 für C1-C6-Alkyl [welches gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Cyano, Ci-C2-Alkoxy oder Ci-C2-Alkoxy-carbonyl substituiert ist], C3-C4-Alkenyl, C3-C4-Alkinyl oder Benzyl [welches gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Nitro, Cyano, Methyl, Methoxy oder Ci-C2-Alkoxy-carbonyl substituiert ist], steht oder
(B) Q für Schwefel steht und
R3 die unter (A) angegebene Bedeutung hat.
[0024] Als Beispiele für die Ausgangsstoffe der Formel (III) seien genannt:
Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol, Butanol, Isobutanol,sec.-Butanol, Pentanol, Isopentanol, sec.-Pentanol, Hexanol, 2-Fluor-ethanol, 2,2,2-Trifluorethanol, 2-Chlor-ethanol, 3-Chlor-propanol, 2-Cyanoethanol, 2-Methoxy-ethanol, 2-Ethoxy-ethanol, Hydroxyessigsäuremethylester, Hydroxyessigsäureethylester, Milchsäuremethylester, Milchsäureethylester, Allylalkohol, Crotylalkohol, Propargylalkohol, Benzylalkohol, 4-Fluor-, 4-Chlor-, 4-Nitro-, 4-Cyano-, 4-Methyl-, 4-Methoxy-, 4-Methoxycarbonyl- und 4-Ethoxycarbonyl-benzylalkohol sowie Methanthiol, Ethanthiol, Propanthiol, 1-Methyl-ethanthiol, Butanthiol, 2-Methyl-propanthiol, 1-Methyl-propanthiol, Mercaptoessigsäureethylester und Benzylmercaptan.
[0026] Das erfindungsgemäße Verfahren wird gegebenenfalls in Gegenwart von Verdünnungsmitteln durchgeführt. Als solche kommen praktisch alle inerten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise jedoch aprotische oder protische polare Solventien in Betracht. Hierzu gehören chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie z. B. Methylenchlorid, Chloroform und Chlorbenzol, Ketone, wie z. B. Aceton, Methylethylketon, Methylisopropylketon und Methylisobutylketon, Nitrile, wie z. B. Acetonitril und Propionitril, Ether, wie z. B. Diethylether, Diisopropylether, Dimethoxyethan, Tetrahydrofuran und Dioxan, Amide, wie z. B. Dimethylformamid und Dimethylacetamid, sowie Dimethylsulfoxid und Sulfolan.
[0027] Soweit Hydroxyverbindungen der Formel (III) - Q steht für Sauerstoff - als Ausgangsstoffe eingesetzt werden, verwendet man vorzugsweise hiervon einen Ueberschuß und diese Verbindungen dienen dann gleichzeitig als Verdünnungsmittel.
[0028] Das erfindungsgemäße Verfahren wird gegebenenfalls in Gegenwart von Katalysatoren durchgeführt. Vorzugsweise werden Katalysatoren bei Verwendung von Hydroxyverbindungen der Formel (III) - Q steht für Sauerstoff - eingesetzt.
[0029] Geeignete Katalysatoren für das erfindungsgemäße Verfahren sind nucleophile Stickstoffverbindungen, welche praktisch keine oder nur sehr geringe Protonendonator-Eigenschaften aufweisen. Hierzu gehören Trialkylamine, wie z. B. Trimethylamin, Triethylamin, Tripropylamin und Tributylamin, Dialkyl-aralkylamine, wie z. B. N,N-Dimethyl-benzylamin und N,N-Diethylbenzylamin, Dialkyl-arylamine, wie z. B. N,N-Dimethylanilin und N,N-Diethyl-anilin, sowie Stickstoffheterocyclen, wie z. B. Pyrazol, 3,5-Dimethyl-pyrazol, Imidazol, 1-Methyl-imidazol, 2-Methyl-imidazol, Triazol, Pyridin, 4-Dimethylamino-pyridin und Diazabicylooctan (DABCO).
[0030] Die Reaktionstemperaturen können beim erfindungsgemäßen Verfahren innerhalb eines größeren Bereiches variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man zwischen 0 °C und 150 °C, vorzugsweise zwischen 20 °C und 120 °C.
[0031] Das erfindungsgemäße Verfahren wird im allgemeinen bei Normaldruck oder geringfügig erhöhtem Druck zwischen 750 und 1000 mm Hg (997-1330 mbar) durchgeführt.
[0032] Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens setzt man je Mol Sulfonylguanidin der Formel (II) im allgemeinen zwischen 1 und 100 Mol, vorzugsweise zwischen 2 und 50 Mol der Verbindung der Formel (III) und gegebenenfalls zwischen 0,01 und 5Mol, vorzugsweise zwischen 0,1 und 3 Mol eines Katalysators ein.
[0033] Die Reaktionskomponenten werden gewöhnlich bei Raumtemperatur zusammengegeben und das Reaktionsgemisch wird bis zum Reaktionsende gerührt. Soweit die Produkte hierbei kristallin anfallen, können sie durch Absaugen isoliert werden. Andernfalls wird eingeengt und der Rückstand durch Digerieren mit einem geeigneten Lösungsmittel zur Kristallisation gebracht.
[0034] Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren herzustellenden Sulfonyliso(thio)harnstoffe der Formel (I) können als Herbizide verwendet werden (vergl. EP-OS 5 986 und 24 215).
Herstellungsbeispiele
[0035]
Eine Mischung aus 5,5 g (0,01 Mol) N'-(4,6-Dimethyl-pyrimidin-2-yl)-N"-methoxy-N",N"'-bis-(2-chlorbenzolsulfonyl)-guanidin , 3,0 g (0,03 Mol) Triethylamin und 25 ml Isopropanol wird 5 Stunden bei 50 °C gerührt. Das beim Erkalten kristallin angefallene Produkt wird durch Absaugen isoliert.
[0036] Man erhält 3,0 g (78 % der Theorie) N'-(4,6-Dimethyl-pyrimidin-2-yl)-N"-(2-chlor-benzolsulfonyl)-0-(1-methylethyl)-isoharnstoff vom Schmelzpunkt 145 °C.
[0037] Eine Mischung aus 13,8 g (0,025 Mol) N'-(4,6-Dimethyl-pyrimidin-2-yl)-N"-methoxy-N",N"'-bis-(2-chlor-benzolsul- fonyl)-guanidin, 1,8 g (0,0265 Mol) Pyrazol und 60 ml Ethanol wird 5 Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Dann wird eingeengt und der Rückstand mit Methanol verrieben. Das hierbei kristallin anfallende Produkt wird durch Absaugen isoliert.
[0038] Man erhält 4,0 g (45 % der Theorie) N'-(4,6-Dimethyl-pyrimidin-2-yl)-N''-(2-chlor-benzolsulfonyl)-0-ethyl-isoharnstoff vom Schmelzpunkt 126 °C.
[0039] Analog können die in der nachstehenden Tabelle 1 aufgeführten Verbindungen der Formel (I) hergestellt werden:
Herstellung von Ausgangsstoffen der Formel (II)
[0040]
Eine Mischung aus 29,4 g (0,15 Mol) N'-(4,6-Dimethyl- pyrimidin-2-yl)-N''-methoxy-guanidin, 63,6 g (0,3 Mol) 2-Chlor-benzolsulfonsäurechlorid und 150 ml Pyridin wird 2 Tage bei 20 °C gerührt. Nach weitgehendem Abdestillieren des Pyridins im Wasserstrahlvakuum wird der Rückstand mit 200 ml Wasser versetzt und mit 200 ml Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird abgetrennt, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird durch Digerieren mit Ethanol zur Kristallisation gebracht.
[0041] Man erhält 41,2 g (51 % der Theorie) N'-(4,6-Dimethyl-pyrimidin-2-yl)-N"-methoxy-N",N"'-bis-(2-chlor-benzol- sulfonyl)-guanidin vom Schmelzpunkt 164 °C bis 166 °C.
[0042] Analog können die in der nachstehenden Tabelle 2 aufgeführten Verbindungen der Formel (II) hergestellt werden:
Herstellung von Ausgangsstoffen der Formel (IV)
[0043]
Eine Mischung aus 109 g (0,67 Mol) 0-Methylhydroxylamin-Hydrochlorid, 99 g (0,67 Mol) 2-Cyanamino-4,6-dimethyl- pyrimidin und 600 ml Ethanol wird 7 Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Anschließend wird der Alkohol im Wasserstrahlvakuum abdestilliert, der Rückstand in heißem Wasser gelöst und diese Lösung zu 100 ml konzentriertem Ammoniak gegeben. Das auskristallisierte Produkt wird abgesaugt und aus Ethanol umkristallisiert.
[0044] Man erhält 71,8 g (55 % der Theorie) N'-(4,6-Dimethyl- pyrimidin-2-yl)-N''-methoxy-guanidin vom Schmelzpunkt 134 °C bis 136 °C.
Herstellung von Ausgangsstoffen der Formel (V)
[0045]
295 ml Phosphorylchlorid ('Phosphoroxychlorid') werden bei 20 °C bis 30 °C tropfenweise zu einer Mischung aus 172 g (0,8 Mol) 2-Chlor-benzolsulfonsäure-Natriumsalz, 300 ml Acetonitril und 300 ml Sulfolan gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 4 Stunden bei 70 °C gerührt, anschließend auf 5 °C abgekühlt und mit Eiswasser verdünnt. Nach Extrahieren mit Petrolether, Waschen der Extraktionslösung mit Wasser, Trocknen, Filtrieren und Einengen wird das im Rückstand verbliebene Produkt durch Vakuumdestillation gereinigt.
[0046] Man erhält 117 g (70 % der Theorie) 2-Chlor-benzolsulfonsäurechlorid vom Siedepunkt 110 °C/ 1,1 mbar.
[0047] 75 g (0,5 Mol) 2-Aminobenzoesäuremethylester werden in 176 ml konzentrierte Salzsäure und 100 ml Essigsäure gelöst. Hierzu wird bei 0 °C eine Lösung von 34,4 g Natriumnitrit in 70 ml Wasser getropft. Nach 15 minütigem Nachrühren wird das Reaktionsgemisch langsam zu einer auf 0 °C gekühlten gesättigten Lösung von Schwefeldioxid in 450 ml Essigsäure gegeben. Nach Entfernung des Kühlbades wird bis zum Ende der Gasentwicklung gerührt, wobei 10 g Kupfer-(II)-chlorid portionsweise eingetragen werden. Nach Verdünnen mit Eiswasser, Extrahieren mit Methylenchlorid, Waschen der Extraktionslösung mit Wasser, Trocknen, Filtrieren und Einengen wird das im Rückstand verbliebene Produkt durch Vakuumdestillation gereinigt.
in welcher
R1 für einen gegebenenfalls substituierten Rest aus der Reihe Alkyl, Aralkyl, Aryl und Heteroaryl steht,
R2 für einen gegebenenfalls substituierten und/oder gegebenenfalls anellierten sechsgliedrigen aromatischen Heterocyclus, welcher wenigstens ein Stickstoffatom enthält, steht,
R3 für einen gegebenenfalls substituierten Rest aus der Reihe Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloakyl, Cycloalkylalkyl und Aralkyl steht, und
Q für Sauerstoff oder Schwefel steht, dadurch gekennzeichnet, daß man Sulfonylguanidine
der Formel (II)
in welcher
R1 und R2 die oben angegebenen Bedeutungen haben und
R4 für einen gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest steht,
mit Verbindungen der Formel (III)
in welcher
Q und R3 die oben angegebenen Bedeutungen haben,
gegebenenfalls in Gegenwart von Katalysatoren und gegebenenfalls in Gegenwart von Verdünnungsmitteln bei Temperaturen zwischen 0 °C und 150 °C umsetzt.