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(11) | EP 0 192 176 A2 |
| (12) | EUROPÄISCHE PATENTANMELDUNG |
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| (54) | Neue Cephalosporine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln |
| (57) Die Erfindung betrifft neue Cephalosporine der Formel (I)
in der R' und R2 die in der Beschreibung angegebene Bedeutung haben, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel, insbesondere in der antibakteriellen Therapie. |
[0001] Die Erfindung betrifft neue Cephalosporine, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel, insbesondere in der antibakteriellen Therapie.
[0002] Cephalosporine, die als Acylseitenkette einen 2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-alkoxyiminoessigsäurerest und in 3-Stellung einen Pyridiniummethyl-Rest tragen, sind aus EP 64 740 bekannt.
[0003] Die vorliegende Erfindung betrifft neue Cephalosporine der allgemeinen Formel (I)
in welcher
R1 - für geradkettiges oder verzweigtes, gesättigtes oder ungesättigtes, gegebenenfalls durch Carboxy substituiertes Alkyl mit bis zu 6 C-Atomen steht,
R2 - für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 C-Atomen steht, das gegebenenfalls
substituiert ist durch Hydroxy, Carboxy, Alkoxy, Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu
3 C-Atomen, Halogen oder Cyano, - der Rest
für die gegebenenfalls an den Ringmethylengruppen substituierten Gruppen
oder
steht,
R3 - für geradkettiges, verzweigtes oder cyclisches gesättigtes oder ungesättigtes Alkyl mit bis zu 10 C-Atomen steht, das gegebenenfalls substituiert ist
- durch -OH, CHO, OCONH2, NHCONH2,
- durch die Gruppen COOR5, NHCOR5, COR5, wobei R5 - für Wasserstoff, Älkyl mit bis zu 8 C-Atomen, Aryl mit 6 bis 10 C-Atomen, oder C7-C14-Aralkyl steht,
- durch Halogen, Cyano, S03H,
- durch die Gruppen
wobei R6 und R7 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder gemeinsam oder einzeln für C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl oder Phenyl stehen, oder wobei die Substituenten R6, R7 gegebenenfalls mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 7-gliedrigen Ring bilden, der als weitere Heteroatome ein Sauerstoff-, Schwefel- und/oder 1-2 Stickstoffatome enthalten kann und der gegebenenfalls durch Cl-C4-Alkyl substituiert ist, oder
- durch die Gruppe -S02-Y oder -O-Y, wobei Y - für C1-C8-Alkyl, Aryl mit 6 bis 10 C-Atomen oder - für C7-C14-Aralkyl steht,
undR4 a) für geradkettiges, verzweigtes oder cyclisches gesättigtes oder ungesättigtes Alkyl mit bis zu 10 C-Atomen steht, das mindestens einmal substituiert ist
- durch OH, CHO, OCONH2, -NHCONH2,
- durch die Gruppen COOR5, NHCOR5, COR5, wobei R5 - für Wasserstoff. Alkyl mit bis zu 8 C-Atomen, Aryl mit 6 bis 10 C-Atomen oder C7-C14-Aralkyl steht,
- durch Halogen, Cyano, S03H,
- durch die Gruppen
wobei R6 und R7 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder gemeinsam oder einzeln für C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl oder Phenyl stehen oder wobei die Substituenten R6, R7 gegebenenfalls mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 7-gliedrigen Ring bilden, der
als weitere Heteroatome ein Sauerstoff-, Schwefel- und/oder 1 bis 2 Stickstoffatome
enthalten kann und der gegebenenfalls durch Cl-C4-Alkyl substituiert ist, oder
- durch die Gruppe -SO2-Y oder -O-Y wobei Y - für C1-C8-Alkyl, Aryl mit 6 bis 10 C-Atomen oder
- für C7-C14-Aralkyl steht,
b) für CHO, S03H steht,
c) für COOR5 steht, wobei R5 die oben angegebene Bedeutung hat, oder
d) für die Gruppe -Z-R8 steht, wobei Z - für
oder -SO2- steht und R8 - für geradkettiges, verzweigtes oder cyclisches gesättigtes oder ungesättigtes Alkyl
mit bis zu 8 C-Atomen steht, das gegebenenfalls durch Halogen, Hydroxy, Cyano, Alkoxy,
Alkylthio mit jeweils bis zu 6 C-Atomen, Aryloxy, Arylthio mit bis zu 10 C-Atomen,
Carboxy, C1-C6-Alkoxycarbonyl, -OCONH2, -NHCONH2, S03H oder
substituiert ist. wobei R6, R7 die oben angegebene Bedeutung haben,
- für Aryl mit 6 bis 10 C-Atomen
- für C7-C14-Aralkyl
- für Heterocyclyl oder
- für die Gruppe
steht, wobei R6, R7 die obengenannte Bedeutung haben. Wenn die Reste
an den Ringmethylengruppen substituiert sind, dann durch bis zu vier, bevorzugt bis zu zwei gleiche oder unterschiedliche Substituenten wie:
a) geradkettiges, verzweigtes oder cyclisches gesättigtes oder ungesättigtes Alkyl mit bis zu 10 C-Atomen, das gegebenenfalls wieder substituiert ist
- durch -OH, CHO, -OCONH2, -NHCONH2
- durch die Gruppen COOR5, NHCORS, COR5, wobei R5 - für Wasserstoff, Alkyl mit bis zu 8 C-Atomen, Aryl mit 6 bis 10 C-Atomen oder C7-C14-Aralkyl steht,
- durch Halogen, Cyano, SO3H
- durch die Gruppen
wobei R6 und R7 unabhängig voneinander Wasserstoff oder gemeinsam oder einzeln für C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl oder Phenyl stehen oder wobei die Substituenten R6. R7 gegebenenfalls mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 7-gliedrigen Ring bilden, der
als weitere Heteroatome ein Sauerstoff-, Schwefel- und/oder 1-2 Stickstoffatome enthalten
kann und der gegebenenfalls durch C1-C4-Alkyl substituiert ist, oder
- durch die Gruppe -SO2-Y oder -O-Y wobei Y - für C1-C6-Alkyl, Aryl mit 6 bis 10 C-Atomen oder
- für C7-C14-Aralkyl steht oder
b) die Gruppe -Z-R8, wobei Z - für
oder -S02- steht und R8 - für geradkettiges, verzweigtes oder cyclisches gesättigtes oder ungesättigtes Alkyl
mit bis zu 6 C-Atomen steht, das gegebenenfalls durch Halogen, Hydroxy, Cyano, Alkoxy,
Alkylthio mit jeweils 6 C-Atomen, Aryloxy, Arylthio (6-10-C-Atome), Carboxy, C1-C6-Alkoxycarbonyl, -OCONH2-, -NHCONH2, =SO3H,
oder
substituiert ist, wobei R6, R7 die oben angegebene Bedeutung haben
- für Aryl mit 6 bis 10 C-Atomen
- für C7-C14-Aralkyl
.- für Heterocyclyl oder
- für die Gruppe
steht, wobei R6, R7 wiederum die obengenannte Bedeutung haben.
c) -OH, CHO, OCONH2, NHCONH2,
d) die Gruppen COOR5, NHCOR5, COR5, wobei
R5 - für Wasserstoff, Alkyl mit bis zu 8 C-Atomen, Aryl mit 6 bis 10 C-Atomen, oder C7-C14-Aralkyl steht,
e) Halogen, Cyano, SO3H
f) die Gruppe
wobei R6 und R7 die oben angegebene Bedeutung hat,
g) die Gruppe -0-Y, wobei
Y - für C1-C6-Alkyl, Aryl mit 6 bis 10 C-Atomen oder
- für C7-C14-Aralkyl steht.
[0004] Bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I sind solche, in welchen
R1 -für geradkettiges, verzweigtes, gesättigtes oder ungesättigtes, gegebenenfalls durch Carboxy substituiertes Alkyl mit bis zu 4 C-Atomen steht,
R2 -für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 C-Atomen steht, das gegebenenfalls
substituiert ist durch Hydroxy, Carboxy, Methoxy, Methoxycarbonyl, Fluor, Chlor oder
Brom, der Rest
für die gegebenenfalls substituierten Reste
oder
steht, in denen
R3- für geradkettiges, verzweigtes oder cyclisches, gesättigtes oder ungesättigtes Alkyl mit bis zu 8 C-Atomen steht, das gegebenenfalls substituiert ist
- durch OH, CHO, OCONH2, NHCONH2
- durch die Gruppen COOR5, NHCOR5, COR5, wobei R5 - für Wasserstoff, Alkyl mit bis zu 6-C-Atomen, Phenyl pder Benzyl steht,
- durch Fluor, Chlor, Brom oder SO3H,
- durch die Gruppen
oder
wobei R6 und R7 unabhängig voneinander für Wasserstoff, für C1-C3-Alkyl oder Phenyl stehen oder wobei die Substituenten R6, R7 gegebenenfalls mit dem Stickstoffatom einen 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden, der
als weitere Heteroatome ein Sauerstoff-, Schwefel- und/oder 1-2 Stickstoffatome enthalten
kann und der gegebenenfalls durch C1-C2-Alkyl substituiert ist, oder
- durch die Gruppe -S02-Y oder -O-Y, wobei Y - für C1-C6-Alkyl, Phenyl oder Benzyl steht,
und
R4 a) für geradkettiges, verzweigtes oder cyclisches, gesättigtes oder ungesättigtes Alkyl mit bis zu 8 C-Atomen steht, das mindestens einmal substituiert ist
- durch OH, CHO, OCONH2, NHCONH2
- durch die Gruppen COOR5, NHCOR5, COR5 wobei R5 - für Wasserstoff, Alkyl mit bis zu 6 C-Atomen, Phenyl oder Benzyl steht,
- durch Fluor, Chlor, Brom oder S03H
- durch die Gruppen
wobei R6 und R7 die oben angegebene Bedeutung haben
- durch die Gruppe -SO2-Y oder -O-Y wobei Y - für C1-C6-Alkyl, Phenyl oder Benzyl steht, oder
b) für CHO oder S03H steht,
c) für COOR5 steht, wobei R5 die oben angegebene Bedeutung hat, oder
d) für die Gruppe -Z-R8 steht, wobei Z - für
oder -SO2- steht und RS - für geradkettiges, verzweigtes oder cyclisches, gesättigtes oder ungesättigtes Alkyl
mit bis zu 6 C-Atomen, steht, das gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy,
Carboxy, Alkoxy oder, Alkylthio mit bis. zu 3 C-Atomen, Phenyloxy, Phenylthio, Alkoxycarbonyl
mit bis zu 3 C-Atomen, durch OCONH2,
oder
, substituiert ist, wobei R6 und R7 die oben angegebene Bedeutung haben,
- für Phenyl,
- für Benzyl,
- für Pyridyl, Furyl, Thienyl, Thiazolyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Isoxazolyl, Oxazolyl, Morpholinyl, Piperidinyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Thiazolyl oder Piperazinyl steht,_ oder
- für die Gruppe
steht, wobei R6 und R7 die oben angegebene Bedeutung haben.
[0005] Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel I sind solche, in welchen
R1 - für Methyl, Ethyl, Allyl oder 1-Carboxy-1-meth- ylethyl steht,
R2 - für Methyl, Ethyl, 2-Hydroxyethyl oder Carboxymethyl steht, der Rest
für die gegebenenfalls substituierten Gruppen
steht, worin
R3 - für geradkettiges, verzweigtes oder cyclisches, gesättigtes oder ungesättigtes Alkyl mit bis zu 6 C-Atomen steht, das gegebenenfalls substituiert ist
- durch OH, CHO, OCONH2, NHCONH2
- durch die Gruppen COOR5, NHCOR5, oder COR5. wobei R5 - für Wasserstoff, Alkyl mit bis zu 4 C-Atomen, Phenyl oder Benzyl steht,
- durch Fluor, Chlor oder S03H,
- durch die Gruppen
oder
wobei R6, R7 unabhänging voneinander für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Phenyl stehen oder mit dem
Stickstoffatom einen Ring bilden wie Pyrrolidin, Piperazin, Piperidin, Morpholin oder
Thiomorpholin, oder
- durch die Gruppe -S02-Y oder -O-Y, wobei Y - für Alkyl (bis C4), Phenyl oder Benzyl steht,
undR4 a) für geradkettiges, verzweigtes oder cyclisches gesättigtes oder ungesättigtes Alkyl mit bis zu 6 C-Atomen steht, das mindestens einmal substituiert ist
- durch OH, CHO, OCONH2, NHCONH2
- durch die Gruppen COOR5, NHCOR5, COR5 wobei R5 - für Wasserstoff, Alkyl (bis C4), Phenyl oder Benzyl steht,
- durch Fluor,-Chlor oder SO3N,
- durch die Gruppen
oder
wobei R6 und R7 die oben angegebene Bedeutung haben oder
- durch die Gruppe -S02-Y oder -O-Y, wobei Y - für Alkyl mit bis zu 4 C-Atomen, Phenyl oder Benzyl steht, oder
b) für CHO oder S03H steht,
c) für COOR5 steht,
wobei
R5 die oben angegebene Bedeutung hat, oder
d) für die Gruppe -Z-R8 steht,
wobei Z - für
oder -S02- steht und
R8 - für geradkettiges oder verzweigtes, gesättigtes oder ungesättigtes Alkyl mit bis
zu 4 C-Atomen steht, das gegebenenfalls durch Chlor, Fluor, Hydroxy, Carboxy, OCONH2, NHCONH2, S03H,
substituiert ist, wobei R6 und R7 die oben angegebene Bedeutung haben,
- für Phenyl,
- für Benzyl,
- für Pyridyl, Furyl, Thienyl, Thiazolyl, Isoxazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl steht oder
- für die Gruppe
steht, wobei R6, R7 wiederum die oben angegebene Bedeutung haben.
[0006] Wenn die Reste
substituiert sind, dann sowohl bei den bevorzugten als auch bei den besonders bevorzugten Verbindungen der allgemeinen Formel I jeweils durch einen Substituenten wie:
a) geradkettiges, verzweigtes oder cyclisches, gesättigtes oder ungesättigtes Alkyl mit bis zu 6 C-Atomen, das gegebenenfalls wieder substituiert ist
- durch OH, CHO, OCONH2, NHCONH2
- durch die Gruppe COOR5, NHCOR5, COR5 wobei R5 - für Wasserstoff, Alkyl mit bis zu 4 C-Atomen, Phenyl oder Benzyl steht,
- durch Fluor, Chlor, SO3H
- durch die Gruppe
oder
wobei R6 und R7 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Phenyl stehen oder wobei R6, R7 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Ring bilden wie Pyrrolidin, Piperidin, Piperazin, Morpholin oder Thiomorpholin, oder
- durch die Grupope -S02-Y oder 0-Y, wobei Y - für Alkyl mit bis zu 4 C-Atomen, Phenyl oder Benzyl steht,
b) die Gruppe -Z-R8 wobei Z - für
oder -SO2 - steht und R8 - für geradkettiges, verzweigtes, gesättigtes oder ungesättigtes Alkyl mit bis zu 4
C-Atomen steht, das gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Hydroxy, Carboxy, OCONH2, NHCONH2, S03H,
substituiert ist, wobei R6, R7 die oben angegebene Bedeutung haben,
- für Phenyl,
- für Benzyl,
- für Pyridyl, Thienyl, Furyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Imidazolyl, Pyrimidyl, Morpholinyl, Piperidinyl oder
- für die Gruppe
steht, wobei R6, R7 wiederum die obengenannte Bedeutung haben,
c) OH, CHO, OCONH2, NHCONH2,
d) die Gruppen COOR5, NHCOR5, COR5, wobei R5 die obengenannte Bedeutung hat
e) Fluor, Chlor, SO3H,
f) die Gruppe
wobei R6, R7 wiederum die obengenannte Bedeutung haben, oder
g) die Gruppe -O-Y wobei Y- für Alkyl mit bis zu 4 C-Atomen, Phenyl oder Benzyl steht.
[0007] Von den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I können mehrere Isomere entstehen, welche alle antibiotisch wirksam sind und bei Bedarf durch Chromatographie oder Kristallisation getrennt werden können.
[0008] Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können dadurch erhalten wrden, daß Verbindungen der allgemeinen Formel II
worin
R1 die oben angegebene Bedeutung hat,
in denen die Aminogruppe geschützt oder ungeschützt vorliegen kann, nach Aktivierung der Carboxylgruppe durch Überführung in ein gemischtes Anhydrid, beispielsweise mit Chlorameisensäureethylester oder Methansulfonsäurechlorid durch Überführung in das Säurehalogenid oder durch Überführung in einen aktivierten Ester mit beispielsweise N-Hydroxybenztriazol und Dicyclohexylcarbodiimid, mit Verbindungen der allgemeinen Formel III,worin
die obengenannte Bedeutung besitzt, umgesetzt werden, dann gegebenenfalls Schutzgruppen abgespalten werden und die gewünschten Salze oder aus Salzen die freien Säuren hergestellt werden.
[0009] Für die Kupplung von Carbonsäuren (II) an β-Lactame der Formel (III) kann eine große Zahl von aus der Cephalosporin- bzw. Penicillinchemie bekannten Methoden verwendet werden. Es hat sich als vorteilhaft erwiesen, die Carbonsäuren der allgemeinen Formel (II) ohne Amin- Schutzgruppe zu aktivieren und dann mit den ß-Lactamen der Formel (III), die als Salze mit einem Amin in Lösung gebracht wurden, zu kuppeln.
[0010] Besonders vorteilhaft ist die Aktivierung mit Sulfonsäurederivaten der Formel V zu Anhydriden der Formel IV
in welchen
T - für den Rest R9-SO2-O- oder Halogen steht, und
R9- für Alkyl mit bis zu 10 C-Atomen steht, das gegebenenfalls substituiert ist durch Fluor, Chlor, Cyano, Phenyl, Alkoxycarbonyl, Alkoxy oder Alkyl mit jeweils bis zu 4 C-Atomen, oder
- für Phenyl steht, das gegebenenfalls substituiert ist durch Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 C-Atomen, Nitro, Trifluormethyl oder Phenyl.
Wenn R9 substituiert ist, sind bevorzugt 1 bis 3 Substituenten, besonders bevorzugt die genannten vorhanden.
[0012] Die gemischten Anhydride der Formel (IV) werden hergestellt, indem man die Carbonsäuren der Formel (II) und 1-1,4-Aquivalente eines Amins in einem Lösungsmittel löst und mit 1 bis 1,2 Aquivalenten eines Sulfonsäurederivates der Formel (V) reagieren läßt.
[0013] Als Lösungsmittel eignen sich alle Solventien, die unter den Reaktionsbedingungen stabil sind, wie z.B. Diethylether, Tetrahydrofuran, Acetonitril, Aceton, Methylenchlorid, Chloroform oder Dimethylformamid.
[0014] Als Amine eignen sich tertiäre Amine wie z.B. Triethylamin oder Tributylamin, aber auch sterisch gehinderte sekundäre Amine wie z.B. Diisopropylamin, oder Gemische aus diesen Aminen.
[0015] Die Umsetzungen können bei Iemperaturen zwischen -80°C und Raumtemperatur durchgeführt werden. Vorteilhaft wird die Aktivierung mit Cl-SO2CH3, in Dimethylformamid bei -40°C bis -60°C innerhalb von 0,2 bis 24 Stunden, vorzugsweise 0,5 bis 5 Stunden, durchgeführt.
[0016] Zum Lösen der Verbindungen der Formel (III) können die bei der Herstellung der Verbindungen der Formel (IV) genannten Lösungsmittel oder Wasser sowie als Base die dort genannten Amine verwendet werden.
[0017] Besonders vorteilhaft ist auch eine Aktivierung der Carbonsäuren der allgemeinen Formel (II) durch Uberführung in einen aktivierten Ester mit beispielsweise N-Hydroxysuccinimid und Dicyclohexylcarbodiimid oder 1-Hydroxybenztriazol und Dicyclohexylcarbodiimid.
[0018] Als Lösungsmittel eignen sich alle Solventien, die sich auch für die Herstellung von Anhydriden der Formel (IV) eignen.
[0019] Die Umsetzungen können bei Temperaturen zwischen -30*C und +100°C durchgeführt werden. Vorteilhaft wird mit 1-Hydroxybenztriazol und Dicyclohexylcarbodiimid in Dimethylformamid bei Raumtemperatur 2 bis 6 Stunden aktiviert, dann vom ausgefallenen Dicyclohexylharnstoff abgesaugt und mit einer Verbindung der Formel (III) in Form einer Lösung ihres Aminsalzes innerhalb von 2 bis 24 Stunden umgesetzt. Zum Lösen der Verbindungen der Formel (III) können die bei der Herstellung der Verbindungen der Formel (IV) genannten Lösungsmittel sowie als Base die dort genannten Amine verwendet werden.
[0020] Die Verbindungen der Formel (III) erhält man, indem man aus Verbindungen der Formel (VI) die Aminschutzgruppe R10 abspaltet.
[0021] Dabei kann R10 entweder eine säurelabile Schutzgruppe wie die t-Butyloxycarbonylgruppe oder vorteilhaft eine enzymatisch abspaltbare Schutzgruppe sein. Bevorzugte enzymatisch abspaltbare Schutzgruppen sind Phenylacetyl oder 2-Thienylacetyl.
[0022] Die enzymatische Abspaltung erfolgt bei Raumtemperatur in Wasser oder einem Gemisch aus Wasser und einem polaren organischen Lösungsmittel, wie z.B. Acetonitril oder Tetrahydrofuran, mit immobilisierter Penicillin G-Acylase bei pH 7-8, bevorzugt bei pH 7,5-7,8.
[0023] Während der enzymatischen Spaltung wird der pH-Wert durch Zugabe einer Base wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder eines tert. Amins wie z.B. Triethylamin, Tripropylamin, Tributylamin oder Pyridin, konstant gehalten.
[0024] Die Verbindungen der Formel (VI) lassen sich aus Estern der Formel (VII) über Zwischenverbindungen der Formel (VIII) herstellen.
[0025] In den Estern der Formel (VII) stellt X eine Fluchtgruppe wie Mesylat, Tosylat, Brosylat, Triflat, Nonaflat, Iodid, Bromid, Chlorid und R11 eine in der Cephalosporinchemie übliche Säureschutzgruppe, bevorzugt eine sauer abspaltbare Schutzgruppe, wie z.B. Benzhydryl, 4-Methoxydiphenylmethyl, t-Butyl, dar.
[0026] Die Verbindungen der Formel (VII) werden durch Abspaltung der Säureschutzgruppe R11 in die reaktiven freien Säuren der Formel (VIII) überführt. Bei den bevorzugten säurelabilen Schutzgruppen R11 wird die Schutzgruppe in einem organischen Lösungsmittel abgespalten. Bevorzugt ist die Abspaltung der Benzhydrylschutzgruppe in Methylenchlorid mit Trifluoressigsäure möglicherweise unter Zusatz eines Alkoxybenzols, bevorzugt Methoxybenzol. Die Abspaltung erfolgt bei -20°C bis +30°C, bevorzugt bei 0°C innerhalb von 5 Minuten bis einer Stunde, bevorzugt innerhalb von 20 Minuten.
[0027] Die Säure der Formel (VIII) kann nach Abspaltung der Schutzgruppe isoliert werden. Vorteilhaft wird jedoch nicht isoliert, sondern direkt und ohne Reinigung zu Verbindungen der Formel (VI) umgesetzt. Dazu wird die bei der Reaktion (VII) ----> (VIII) entstehende Lösung von (VIII) schonend im Vakuum eingeengt. Die zurückbleibende rohe Säure wird in einem organischen Lösungsmittel, bevorzugt in Tetrahydrofuran, aufgenommen und mit 2 bis 50 Äquivalenten, bevorzugt mit 5 bis 20 Äquivalenten, eines tert. Amins der Formel
wobei
die vorstehend genannte Bedeutung hat, zu Verbindungen der Formel (VI) umgesetzt.
[0028] Die Umsetzung wird bei Temperaturen zwischen -20°C und 40°C, bevorzugt bei 25°C, innerhalb von 10 Minuten bis 2 Stunden, bevorzugt innerhalb 30 Minuten durchgeführt. Das Produkt kann nach Beendigung der Reaktion durch Zugabe von Diethylether ausgefällt werden. Das so erhaltene Rohprodukt kann an einem Harz wie Diaion HP 20 oder XAD 7 gereinigt werden. Es ist auch vorteilhaft möglich, das Rohprodukt direkt zu Verbindungen der Formel (III) weiter umzusetzen.
[0029] Die Verbindungen der Formel (VI) lassen sich alternativ auch aus Säuren der Formel (IX) herstellen, in denen R10 die vorstehend genannte Bedeutung hat und R12 ein gegebenenfalls substituiertes Alkyl oder Aryl darstellt, wie Methyl, Ethyl, Propyl, Chlormethyl, Dichlormethyl, Trichlormethyl, Trifluormethyl, Phenyl. Ganz besonders bevorzugt stellt R12 eine Methylgruppe dar.
[0030] Die Ausgangsverbindungen der Formel (IX) werden in einem geeigneten organischen Lösungsmittel suspendiert und durch Silylierung zum Silylester X in Lösung gebracht. Besonders geeignete organische Lösungsmittel sind Chloroform, Methylenchlorid, Dichlorethan. Die Silylierung wird mit einem üblichen Silylierungsmittel wie Trimethylchlorsilan (TMCS), Hexamethyldisilazan (HMDS), N,O-Bis-(trimethylsilyl)acetamid (BSA), N,O-Bisttrimethylsilyl)-trifluoracetamid (BSTFA), N-Methyl-N-trimethylsilylacetamid (MSA), N-Methyl-N-trimethylsilyltrifluoracetamid (MSTFA), 1,3-Bis(trimethylsilyl)harnstoff oder Trimethylsilyltrifluormethansulfonat durchgeführt.
[0032] Die Silylierung erfolgt bei -30°C bis +70°C, bevorzugt bei -10°C bis +10°C, innerhalb von 5 Minuten bis 30 Minuten. Vorteilhaft wird ein bis zu zehnfacher Uberschuß des Silylierungsmittels eingesetzt, bevorzugt ein zweibis fünffacher Überschuß.
[0033] Die so erhaltene Lösung des Trimethylsilylesters der Formel (X) wird bei -40°C bis +30°C, bevorzugt mit drei bis vier Aquivalenten eines Trialkylsilyliodids, besonders bevorzugt Trimethylsilyliodid, innerhalb von 15 Minuten bis 2 Stunden, bevorzugt innerhalb von 30 Minuten bis 1 Stunde, zu Verbindungen der Formel (XI) umgesetzt.
[0034] Die Verbindungen der Formel XI werden vorteilhaft nicht isoliert, sondern direkt ohne Reinigung mit Aminen
zu den Verbindungen der Formel VI umgesetzt.
[0035] Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können alternativ auch dadurch hergestellt werden, daß Verbindungen der Formel (XII),
in denen R1 und R12 die obengenannten Bedeutung haben, analog wie vorher für die Umsetzung von Verbindungen der Formel VI beschrieben, direkt ohne Isolierung der Zwischenstufen nach Silylierung und Uberführung ins Iodid mit Aminen
zu Verbindungen der Formel I umgesetzt werden.
[0036] Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen eine starke und breite antimikrobielle Wirksamkeit besonders gegen gramnegative und grampositive Bakterien auf. Diese Eigenschaften ermöglichen ihre Verwendung als chemoterapeutische Wirkstoffe in der Medizin.
[0037] Besonders wirksam sind die erfindungsgemäßen Verbindungen-gegen Bakterien und bakterienähnliche Mikroorganismen. Sie sind daher besonders gut zur Prophylaxe und Chemotherapie von lokalen und systemischen Infektionen in der Human- und Tiermedizin geeignet, die durch diese Erreger hervorgerufen werden.
[0038] Beispielsweise können lokale und/oder systemische Erkrankungen behandelt und/oder verhindert werden, die durch die folgenden Erreger oder durch Mischungen der folgenden Erreger verursacht werden:
Micrococcaceae, wie Staphylokokken, z.B. Staphylococcus aureus, Staph. epidermidis, Staph. aerogenes und Graffkya tetragena (Staph. = Staphylococcus);
Lactobacteriaceae-wie Streptokokken, z.B. Streptococcus pyogenes, «- bzw. ß-hämolysierende Streptokokken, nicht hämolysierende Streptokokken, Str. viridans, Str. faecalis (Enterokokken) und Dipolococcus pneumoniae (Pneumokokken) (Str. = Streptococcus);
Enterobacteriaceae, wie Escherichiae-Bakterien der Coli-Gruppe: Escherichia-Bakterien, z.B. Escherichia coli, Enterobacter-Bakterien, z.B. E-Aerogenes, E-Cloacae, Klebsiella-Bakterien, z.B. K. pneumoniae, Serratia, z.B. Serratia marcescens (E. = Enterobacter) (K. = Klebsiella), Proteae-Bakterien der Proteus-Gruppe: z.B. Proteus vulgaris, Pr. morganii, Pr. rettgeri, Pr. mitabilis, (Pr. = Proteus);
Pseudomonadaceae, wie Pseudomonas-Bakterien, z.B. Pseudomonas aeruginosa, (Ps. = Pseudomonas);
Bacteroidaceae, wie Bacteroides-Bakterien. z.B. Bacteroides fragilis (B. = Bacteroides).
[0039] Die obige Aufzählung von Erregern ist lediglich beispielhaft und keineswegs beschränkend aufzufassen.
[0040] Als Krankheiten, die durch die erfindungsgemäßen Verbindungen verhindert, gebessert und/oder geheilt werden können, seien beispielsweise genannt:
Erkrankungen der Atemwege und des Rachenraumes; Otitis, Pharyngitis; Pneumonie; Peritonitis, Pyelonephritis; Cystitis; Endocarditis; Systeminfektionen; Bronchitis, Arthritis, lokale Infektionen.
[0041] Zur vorliegenden Erfindung gehören pharmazeutische Zubereitungen, die neben nichttoxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen einen oder mehrere erfindungsgemäße Verbindungen enthalten oder die aus einem oder mehreren erfindungsgemäßen Wirkstoffen bestehen, sowie Verfahren zur Herstellung dieser Zubereitungen.
[0042] Zur vorliegenden Erfindung gehören auch pharmazeutische Zubereitungen in Dosierungseinheiten. Dies bedeutet, daß die Zubereitungen Form einzelner Teile, z.B. Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Suppositorien und Ampullen vorliegen, deren Wirkstoffgehalt einem Bruchteil oder einem Vielfachen einer Einzeldosis entspricht. Die Dosierungseinheiten können z.B. 1, 2, 3 oder 4 Einzeldosen oder 1/2, 1/3 oder 1/4 einer Einzeldosis enthalten. Eine Einzeldosis enthält vorzugsweise die Menge Wirkstoff, die bei einer Applikation verabreicht wird und die gewöhnlich einer ganzen, einer halben oder einem Drittel oder einem Viertel einer Tagesdosis entspricht.
[0043] Unter nichttoxischen inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen sind feste, halbfest oder flüssige Verdünnungsmittel, Füllstoffe und Formulierungshilfsmittel jeder Art zu verstehen.
[0044] Als bevorzugte pharmazeutische Zubereitungen seien Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Granulate, Suppositorien, Lösungen, Suspensionen und Emulsionen, Pasten, Salben, Gele, Cremes, Lotions, Puder und Sprays genannt.
[0045] Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können den oder die Wirkstoffe neben den üblichen Trägerstoffen enthalten wie (a) Füll- und Streckmittel, z.B. Stärken, Milchzucker, Rohrzucker, Glukose, Mannit und Kieselsäure.
[0046] (b) Bindemittel, z.B. Carboxymethylcellulose, Alginate, Gelatine, Polyvinylpyrrolidon (c) Feuchthaltemittel, z.B. Glycerin, (d) Sprengmittel, z.G. Agar-Agar, Calciumcarbonat und Natriumcarbonat, (e) Lösungsverzögerer, z.B. Paraffin und (f) Resorptionsbeschleuniger, z.B. quarternäre Ammoniumverbindungen, (g) Netzmittel, z.B. Cetylalkohol, Glycerinmonostearat, (h) Adsorptionsmittel, z.B. Kaolin und Bentonit und (i) Gleitmittel, z.B. Talkum, Calcium- oder Magnesiumstearat und feste Polyethylenglykole oder Gemische der unter (a) bis (i) aufgeführten Stoffe.
[0047] Die Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können mit den üblichen gegebenenfalls Opakisierungsmitteln enthaltenen Uberzügen und Hüllen versehen sein und auch so zusammengesetzt sein, daß sie den oder die Wirkstoffe nur.oder bevorzugt in einem bestimmten Teil des Intestinaltraktes gegebenenfalls verzögert abgeben, wobei als Einbettungsmassen z.B. Polymersubstanzen und Wachse verwendet werden können.
[0048] Der oder die Wirkstoffe können gegebenenfalls mit einem oder mehreren der oben angegebenen Trägerstoffe auch in mikroverkapselter Form vorliegen.
[0049] Suppositorien können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Trägerstoffe enthalten, z.B. Polyethylenglykole, Fette, z.B. Kakaofett'und höhere Ester (z.B. C14-Alkohol mit C16-Fettsäure) oder Gemische dieser Stoffe.
[0050] Zur parenteralen Applikation können die Lösungen auch in steriler und blutisotonischer Form vorliegen.
[0051] Die therapeutisch wirksamen Verbindungen sollen in den oben angeführten pharmazeutischen Zubereitungen vorzugsweise in einer Konzentration von etwa 0,1 bis 99,5, vorzugsweise von etwa 0,5 bis 95 Gew.-% der Gesamtmischung vorhanden sein.
[0052] Die oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen können außer den erfindungsgemäßen Verbindungen auch weitere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten.
[0053] Die Herstellung der oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen erfolgt in üblicher Weise nach bekannten Methoden, z.B. durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit dem oder den Trägerstoffen.
[0054] Die Wirkstoffe oder die pharmazeutischen Zubereitungen können lokal, oral, parenteral, intraperitonal und/oder rectal, vorzugsweise oral oder parenteral wie intravenös oder intramuskulär appliziert werden.
[0055] Im allgemeinen hat es sich sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedizin als vorteilhaft erwiesen, den oder die erfindungsgemäßen Wirkstoffe in Gesamtmengen von etwa 1 bis etwa 1.000, vorzugsweise 1 bis 200 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden, gegebenenfalls in Form mehrerer Einzelgaben zur Erzielung der gewünschten Ergebnisse zu verabreichen. Eine Einzelgabe enthält den oder die erfindungsgemäßen Wirkstoffe, vorzugsweise in Mengen von etwa 1 bis 250, insbesondere 1 bis 60 mg/kg Körpergewicht. Es kann jedoch erforderlich sein, von den genannten Dosierungen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von der Art und dem Körpergewicht des zu behandelnden Objektes, der Art und der Schwere der Erkrankung, der Art und der Zubereitung und der Applikation des Arzneimittels sowie dem Zeitraum bzw. Intervall, innerhalb welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein. mit weniger als der obengenannten Menge Wirkstoff auszukommen, während in anderen Fällen die oben angegebene Wirkstoffmenge überschritten werden muß. Die Festlegung der jeweils erforderlichen optimalen Dosierung und Applikationsart der Wirkstoffe kann durch jeden Fachmann aufgrund seines Fachwissens leicht erfolgen.
[0056] Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zum Zwecke der Erweiterung des Wirkungsspektrums mit einem anderen B-Lactamantibiotikum oder auch mit Aminoglykosidantibiotika, wie z.B. Gentamicin, Sisomicin, Kanamicin, Amikacin oder Tobramicin kombiniert werden.
[0057] Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe können in allen Bereichen der Tierzucht als Mittel zur Förderung und Beschleunigung des Wachstums und zur Verbesserung der Futterverwertung bei gesunden und kranken Tieren verwendet werden.
[0058] Die Wirksamkeit der Wirkstoffe ist hierbei weitgehend unabhängig von der Art und dem Geschlecht der Tiere. Besonders wertvoll erweisen sich die Wirkstoffe bei der Aufzucht und Haltung von Jung- und Masttieren. Als Tiere, bei denen die Wirkstoffe zur Förderung und Beschleunigung des Wachstums und zur Verbesserung der Futterverwertung eingesetzt werden können, seien beispielsweise folgende Nutz- und Ziertiere genannt: Warmblüter wie Rinder, Schweine, Pferde, Schafe, Ziegen, Katzen, Hunde, Kaninchen; Pelztiere, z.B. Nerze und Chinchilla; Geflügel, z.B. Hühner, Gänse, Enten, Truthähne, Tauben, Papageien und Kanarienvögel, und Kaltblüter wie Fische, z.B. Karpfen, und Reptilien, z.B. Schlangen.
[0059] Die Mengen der Wirkstoffe, die den Tieren zur Erreichung des gewünschten Effektes verabreicht wird, kann wegen der günstigen Eigenschaften der Wirkstoffe weitgehend variiert werden. Sie liegt vorzugsweise bei etwa 0,01 bis 50, insbesondere 0,1 bis 10 mg/kg Körpergewicht pro Tag. Die Dauer der Verabreichung kann von wenigen Stunden oder Tagen bis zu mehreren Jahren betragen.
[0060] Die zu verabreichende Menge des Wirkstoffs sowie die entsprechende Dauer der Verabreichung hängen insbesondere von der Art, dem Geschlecht, dem Gesundheitszustand und der Art der Haltung und Fütterung der Tiere ab und sind durch jeden Fachmann leicht zu ermitteln.
[0061] Die Wirkstoffe werden den Tieren nach den üblichen Methoden verabreicht. Die Art der Verabreichung hängt insbesondere von der Art, dem Verhalten und dem Gesundheitszustand der Tiere ab. So kann die Verabreichung einmal oder mehrmals täglich in regelmäßigen oder unregelmäßigen Abständen oral oder parental erfolgen. Aus ZweckmäßigkeitsgrUnden ist in den meisten Fällen eine orale Verabreichung, insbesondere im Rhythmus der Nahrungs- und/oder Getränkeaufnahme der Tiere, vorzuziehen. Unter Nahrung im Sinne der vorliegenden Erfindung werden sowohl feste als auch flüssige Nahrung und auch Getränke und Wasser verstanden.
[0062] Die Wirkstoffe können als reine Stoffe oder in formulierter Form. also in Mischung mit nichttoxischen inerten Trägerstoffen beliebiger Art, z.B. mit Trägerstoffen und in Formulierungen, wie sie bei nutritiven Zubereitungen üblich sind, verabreicht werden.
[0063] Die Wirkstoffe werden gegebenenfalls in formulierter Form zusammen mit pharmazeutischen Wirkstoffen, Mineralsalzen, Spurenelementen, Vitaminen, Eiweißstoffen, Fetten, Farbstoffen undloder Geschmacksstoffen in geeigneter Form verabreicht.
[0064] Empfehlenswert ist die orale Verabreichung zusammen mit dem Futter und/oder Trinkwasser, wobei je nach Bedarf der Wirkstoff der Gesamtmenge oder nur Teilen des Futters undloder des Trinkwassers zugegeben wird.
[0065] Die Wirkstoffe werden nach üblichen Methoden durch einfaches Mischen als reine Stoffmischung, vorzugsweise in fein verteilter Form oder in formulierter Form in Mischung mit eßbaren nichttoxischen Trägerstoffen, gegebenenfalls in Form eines Praemix oder eines Futterkonzentrates, dem Futter und/oder Trinkwasser beigefügt.
[0066] Das Futter-undloder Trinkwasser kann beispielsweise die Wirkstoffe in einer Gewichtkonzentration von etwa 0,01 bis 50, insbesondere 0,1 bis 10 ppm enthalten. Die optimale Höhe der Konzentration der Wirkstoffe in dem Futter und/oder Trinkwasser ist insbesondere abhängig von der Menge der Futter- und/oder Trinkwasseraufnahme der Tiere und kann durch jeden Fachmann leicht ermittelt werden.
[0067] Die Art des Futters und seine Zusammensetzung ist hierbei ohne Belang. Es können alle gebräuchlichen oder speziellen Futterzusammensetzungen verwendet werden, die vorzugsweise das übliche, für eine ausgewogene Ernährung notwendige Gleichgewicht aus Energie- und Aufbaustoffen enthalten. Das Futter kann sich beispielsweise zusammensetzen aus pflanzlichen Stoffen, z.B. Heu, Rüben, Getreide, Getreidenebenprodukten, tierischen Stoffen, z..B. Fleisch, Fetten, Knochenmehl, Fischprodukten, Vitaminen, z.B. Vitamin A, D-Komplex und B-Komplex, Proteinen, Aminosäuren, z.B. DL-Methionin und anorganischen Stoffen, z.B. Kalk und Kochsalz.
[0068] Futterkonzentrate enthalten die Wirkstoffe neben eßbaren Stoffen, z.B. Roggenmehl, Maismehl, Sojabohnenmehl oder Kalk, gegebenenfalls mit weiteren Nähr- und Aufbaustoffen sowie Proteinen, Mineralsalzen und Vitaminen. Sie können nach den üblichen Mischmethoden hergestellt werden.
[0069] Vorzugsweise in Praemixen und Futterkonzentraten können die Wirkstoffe, gegebenenfalls auch durch ihre Oberfläche bedeckende geeignete Mittel, z.B. mit nichttoxischen Wachsen oder Gelatine vor Luft, Licht und/oder Feuchtigkeit geschützt werden.
[0070] Beispiel für die Zusammensetzung eines Kükenaufzuchtfutters, das einen erfindungsgemäßen Wirkstoff enthält:
200 g Weizen, 340 g Mais, 361 g Sojaschrot, 60 g Rindertalg, 15 g Dicalciumphosphat, 10 g Calciumcarbonat, 4 g iodiertes Kochsalz, 7,5 g Vitamin-Mineral-Mischung und 2,5 g Wirkstoff-Praemix ergeben nach sorgfältigem Mischen 1 kg Futter.
[0071] In einem kg Futtermischung sind enthalten:
600 I.E. Vitamin A, 100 I.E. Vitamin D3, 10 mg Vitamin E, 1 mg Vitamin K3, 3 mg Riboflavin, 2 mg Pyridoxin, 20 mcg Vitamin B12, 5 mg Calciumpantothenat, 30 mg Nikotinsäure, 200 mg Cholinchlorid, 200 mg MnS04 x H20, 140 mg ZnSO4 x 7 H20, 100 mg FeS04 x 7 H20 und 20 mg CuSO4 x 5 H20.
[0072] Der Wirkstoff-Praemix enthält die Wirkstoffe in der gewünschten Menge, z.B. 10 mg und zusätzlich 1 g DL-Methionin sowie so viel Sojabohnenmehl, daß 2,5 g Praemix entstehen.
[0073] Beispiel für die Zusammensetzung eines Schweineaufzuchtfutters, das einen erfindungsgemäßen Wirkstoff enthält:
630 g Futtergetreideschrot (zusammengesetzt aus 200 g Mais, 150 g Gerste-, 150 g Hafer- und 130 g Weizenschrot), 80 g Fischmehl, 60 g Sojaschrot, 60 g Tapiokamehl, 38 g Bierhefe, 50 g Vitamin-Mineral-Mischung für Schweine (Zusammensetzung z.B. wie bei Kükenfutter), 30 g Zuckerrohrmelasse und 2 g Wirkstoff-Praemix (Zusammensetzung z.B. wie beim Kükenfutter) ergeben nach sorgfältigem Mischen 1 kg Futter.
[0074] Die angegebenen Futtergemische sind vorzugsweise zur Aufzucht und Mast von Küken bzw. Schweinen abgestimmt, sie können jedoch in gleicher oder ähnlicher Zusammensetzung auch zur Aufzucht und Mast anderer Tiere verwendet werden.
Herstellungsbeispiele
Beispiel 1
a) 3-[1,4-Dimethyl-3-oxo-piperaziniumlmethyl-7β-phenyl- acetamido-3-cephem-4-carboxylat
[0075] Unter Stickstoff werden 9,36 g (24 mmol) 3-Acetoxymethyl-7ß-phenylacetamido-3-cephem-4-carbonsäure bei Raumtemperatur in 100 ml absol. Methylenchlorid aufgeschlämmt und durch Zugabe von 15,2 ml (72 mmol) N-Methyl-N-trimethylsilyltrifluoracetamid (MSTFA) in Lösung gebracht. Nach Abkühlen auf 0°C werden 14 ml (96 mmol) Trimethylsilyliodid zugegeben und die Reaktionslösung wird 1 h bei 0°C gerührt. Anschließend werden 15,3 g (120 mmol) 1,4-Dimethyl-3-oxo-piperazin zugegeben und die Lösung wird 30 Minuten nachgerührt. Dann werden 4,8 ml Wasser zugegeben und nach weiteren 5 Minuten wird auf 400 ml Ether gegossen. Der Ether wird vom öligen Rückstand abdekantiert, der Rückstand nochmals mit Ether verrührt und nach erneutem Dekantieren in Wasser aufgenommen und über Absorberharz HP 20 chromatographiert (Elutionsmittel: Acetonitril/Wasser 5/95). Ausbeute 5,3 g eines Gemisches aus 2 Isomeren.
[0077] 6 (ppm) = 9,20 [1]bd, J = 7 Hz, 7,32 [5]m, 5,61 [1]dd, J = 7 Hz, J = 5 Hz, 5,12 und 5,10 [1]d, J = 5 Hz, 5,02 [1]bd, J = 13 Hz, 4,33 und 4,18 [1]d, J = 13 Hz, 3,34-4,24 [10]m, 3,10 [3]s, 2,92 [3]s.
b) 7-Amino-3-(1,4-Dimethvl-3-oxopiperazinium)methvl-3-cephem-4-carboxvlat
[0078] 5,0 g 3-(1,4-Dimethyl-3-oxopiperazinium)methyl-7ß- phenylacetamido-3-cephem-4-carboxylat werden in 100 ml Wasser gelöst. Mit 4 N Triethylamin in Ethanol wird pH 7,8 eingestellt. Anschließend werden 6 g Penicillin-G-Acylase zugegeben und der pH wird durch Zugabe von Triethylamin konstant gehalten. Nach Beendigung der enzymatischen Spaltung wird von der Acyla'se abfiltriert und das Fitrat mit konz. Salzsäure auf pH 2 gestellt. Vom entstandenen Niederschlag wird über Kieselgelgur abgesaugt und das Filtrat wird zu 2 1 Aceton getropft. Das gewünschte Produkt kristallisiert als Hydrochlorid aus und wird abgesaugt und getrocknet.
[0081] δ(ppm) = 5,40 und 5,39 [1]d, J = 5 Hz, 5,19 und 5,18 [1]d, J = 5 Hz, 4,86 und 4,76 [1]d J = 13 Hz, 4,24 und 4,21 [1]d, J = 13 Hz, 4,24 [1]d, J = 18 Hz, 4,06 [1]m, 3,62 - 4,00[5]m, 3,56 und 3,54 [1]d, J = 18 Hz, 3,17 und 3,15 [3]s, 2,98 [3]s.
c) 7ß-[(Z)-2-2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacet- amido7-3-(1,4-dimethyl-3-oxopiperazinium)methyl-3-cephem-4-carboxvlat
[0082] 1,1 g (5,3 mmol) (Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2- , methoxyiminoessigsäure werden unter Stickstoff bei Raumtemperatur in 8,1 ml absol. Dimethylformamid gelöst. Nach Zugabe von 339 µl N-Ethyldiisopropylamin, 369 µl Tripropylamin und 456 µl Tributylamin wird auf -50°C gekühlt. 435 µl Methansulfonsäurechlorid werden zugegeben und die Lösung wird 30 Minuten bei -50°C gerührt. Anschließend wird diese Lösung schnell zu einer auf 0°C gekühlten Lösung von 1,6 g (4,0 mmol) 7-Amino-3-(l,4-dimethyl-3-oxopiper- azinium)methyl-3-cephem-4-carboxylat (x HC1 x H20) in 2,55 ml Wasser und 2,1 ml Triethylamin gegeben. Nach 5 Minuten wird die Reaktionslösung auf 500 ml Aceton gegeben. Der entstehende Niederschlag wird abgesaugt, getrocknet und über Adsorberharz HP 20 chromatographiert (Elutionsmittel: Acetonitril/Wasser 5/95). Ausbeute 700 mg eines Gemisches aus zwei Isomeren.
[0084] δ(ppm) = 9,63 [1]bd. J = 7 Hz, 7,26 [2]bs, 6,76 [1]s, 5,71 [1]dd, y = 7 Hz, J = 5 Hz, 5,17/5,15 [1]d, J = 5 Hz, 5,08/5,03 [1]d, J = 12 Hz, 4,32 [1]d, J = 16 Hz, 4,13 [1]d, J = 16 Hz, 4,13/4,07 [1]d, J = 12 Hz, 3,87 [3]s, 3,30 - 4,00 [6]m, 3,09 [3]bs, 2,92 [3]s.
Beispiel 2,
a) 7-Amino-3-(4-methylsulfonyl-1-methylpiperazinium)-methyl-3-cephem-4-carboxylat
[0085] Analog Beispiel la werden 4,68 g 3-Acetoxymethyl-7- ß-phenylacetamido-3-cephem-4-carbonsäure mit 21 g 4-Methylsulfonyl-1-methylpiperazin umgesetzt. Das Produkt wird aus Aceton gefällt und direkt analog Beispiel lb mit Penicillin G-Acylase gespalten und aufgearbeitet.
[0088] δ(ppm) = 5,39 [1]d, J = 5 Hz, 5,17 [1]d, J = 5 Hz, 4,78 [1]d, J = 13 Hz, 4,14 [1]d, J = 13 Hz, 3,92 [1]d, J = 18 Hz, 3,40 - 3,80 [9]m, 3,10 [3]s, 3,06 [3]s.
b) 7β-[Z-2-(Aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetami- do]-3-(4-methylsulfonyl-1-methylpiperazinium)methyl-3-cephem-4-carboxylat
[0089] Analog Beispiel 1c werden 0,5 g des Produktes aus Beispiel 2a mit 0,34 g Z-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoessigsäure umgesetzt. Ausbeute nach Chromatographie an Adsorberharz HP 20 0,56 g.
[0091] ö(ppm) = 9,55[1]d, J = 7 Hz, 7,25 [2]bs, 6,73 [1]s, 5,66 [1]dd, J = 7 Hz, J = 5 Hz, 5,13 [1]d, J = 5 Hz. 5,14 [1]bd, J = 13 Hz, 4,06 [1]bd, J = 13 Hz, 3,83 [3]s, 3,26 [3]s, 3,20 - 4,00 [10]m, 3,04 [3]s.
Beispiel 3
a) 7-Amino-3-(4-formyl-1-methylpiperazinium)methyl-3-cephem-4-carboxylat
[0092] Analog Beipiel la werden 4,68 g 3-Acetoxymethyl-7- ß-phenylacetamido-3-cephem-4-carbonsäure mit 15 g 4-Formyl-1-methyl-piperazin umgesetzt. Das Produkt wird aus Aceton gefällt und direkt analog Beispiel 1b mit Penicillin G-Acylase gespalten und aufgearbeitet. Ausbeute 1,2 g (x HCl x H20).
[0094] δ(ppm) = 8,02 [1]s, 5,38 [1]d, J = 5 Hz, 5,17 [1]d, J = 5 Hz, 4,78 [1]d, J = 13 Hz, 4,14 [2]d, J = 13 Hz, 3,70 - 3,98 [3]m, 3,30 - 3,64 [6]m, 3,13 [3]s.
b) 7β-[Z-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacet- amido]-3-(4-formyl-1-methylpiperazinium)methyl-3-cephem-4-carboxylat
[0095] Analog Beispiel 1c werden 0,6 g des Produktes aus Beispiel 3a mit 0,47 g Z-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoessigsäure umgesetzt. Ausbeute nach Reinigung über Adsorberharz HP 20 0,2 g.
[0097] δ(ppm) = 9,62 [1]d, J = 7 Hz, 8,12 [1]s, 7,26 [2]bs, 6,77 [1]s, 5,20 [1]dd, J = 7 Hz, J = 5 Hz, 5,17 [1]d, J = 5 Hz, 5,14 [1]bd, J = 13 Hz, 4,07 [1]bd, J = 13 Hz, 3,87 [3]s, 3,10 [3]s, 3,00 - 4,00 [8]m.
Beispiel 4
a) 7-Amino-3-(4-aminocarbonyl-1-methylpiperazinium)me- thvl-3-cephem-4-carboxylat
[0098] Analog Beispiel la werden 9,4 g 3-Acetoxymethyl-7-β-phenylacetamido-3-cephem-4-carbonsäure mit einer Lösung von 34 g 1-Aminocarbonyl-4-methylpiperazin in 150 ml Dimethylformamid umgesetzt. Das Produkt wird aus Ether gefällt und direkt analog Beispiel 1b mit Penicillin G-Acylase gespalten und aufgearbeitet. Ausbeute 3,1 g (x HC1 x H20).
[0100] δ(ppm) = 5,39 [1]d, J = 5 Hz, 5,16 [1]d, J = 5 Hz. 4,80 [1]d, J = 13 Hz, 4,14 [1]d, J = 13 Hz, 3,85 - 4,02 [3]m, 3,35 - 3,72 [7]m. 3,22 [3]s.
b) 7ß-[Z-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacet- amido7-3-(4-aminocarbonyl-1-methylpiperazinium)methyl-3-cephem-4-carboxylat
[0101] Analog Beispiel Ic werden 0,98 g des Produktes aus Beispiel 4a mit 0,68 g Z-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoessigsäure umgesetzt. Ausbeute nach Chromatographie an Adsorberharz HP 20 0,9 g.
[0103] δ(ppm) = 9,58 [1]d, J = 7 Hz, 7,53 [2]bs, 6,72 [1]s, 6,29 [2]bs, 5,66 [1]dd, J = 7 Hz, J = 5 Hz, 5,13 [1]d, J = 5 Hz, 5,09 [1]bd, J = 13 Hz, 3,99 [1]bd, J = 13 Hz, 3,82 [3]s, 3,18 - 3,92 [10]m, 3,00 [3]s.
Beispiel 5
a) 7-Amino-3-(4-dimethylaminosulfonyl-1-methylpiperazin- ium)methyl-3-cephem-4-carboxylat
[0104] Analog Beispiel la werden 9,4 g 3-Acetoxymethyl-7-ß- phenylacetamido-3-cephem-4-carbohsäure mit 49 g 1-Dimethylaminosulfonyl-4-methyl-piperazin umgesetzt. Das Rohoprodukt wird direkt analog Beispiel lb mit Penicillin G-Acylase gespalten.
[0107] δ(ppm) = 5,39 [1]d, J = 5 Hz, 5,96 [1]d, J = 5 Hz, 4,82 [1]d, J = 13 Hz, 4,18 [1]d, J = 13 Hz, 3,98 [1]d, J = 18 Hz, 3,48 - 3,80 [9]m, 3,13 [3]s, 2,89 [6]s.
b) 7β-[Z-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacet- amido]-3-(4-dimethylaminosulfonyl-1-methylpiperazin- ium)methyl-3-cephem-4-carboxylat
[0108] Analog Beispiel lc werden 0,9 g des Produktes aus Beispiel 5a mit 0,55 g Z-C2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoessigsäure umgesetzt. Ausbeute nach Chromatographie an Adsorberharz HP 20 0,45 g.
[0110] δ(ppm) = 9,59 [1]d, J = 7 Hz, 7,24 [2]bs, 6,74 [1]s, 5,67 [1]dd, J = 7 Hz, J = 5 Hz, 5,13 [1]d, J = 5 Hz, 5,14 [1]bd, J = 13 Hz, 4,03 [1]bd, J = 13 Hz, 3,84 [3]s, 3,81 [1]d, J = 18 Hz, 3,20 - 3,60 [9]m, 3,04 [3]s, 2,82 [6]s.
Beispiel 6
a) 7-Amino-3-(4-acetyl-1-methylpiperazinium)methyl-3-cephem-4-carboxylat
[0111] Analog zu Beispiel la werden 9,4 g 3-Acetoxymethyl-7-β-phenylacetamido-3-cephem-4-carboxylat mit 34 g 1-Acetyl-4-methyl-piperazin umgesetzt. Nach Chromatographie des aus Ether gefällten Rohprodukts an Adsorberharz HP 20 erhält man 7,5 g 3-(4-Acetyl-1-methylpiperazinium)methyl-7-ß-phenylacetamido-3-cephem-4-carboxylat, die anlaog zu Beispiel 1b mit Penicillin G-Acylase gespalten werden.
[0114] δ(ppm) = 5,31 [1]d, J = 5 Hz, 5,08 [1]d, J = 5 Hz, 4,80 [1]d, J = 13 Hz, 4,10 [1]d, J = 13 Hz, 3,20 - 4,00 [10]m, 3,05 [3]s, 2,03 [3]s.
b) 7β-[Z-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacet- amido]-3-(4-acetyl-1-methylpiperazinium)methyl-3-cephem-4-carboxylat
[0116] Z-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoessigsäure umgesetzt. Ausbeute nach Chromatographie an Adsorberharz HP 20 0,8 g.
[0118] δ(ppm) = 9,61 [1]d, J = 7 Hz, 7,26 [2]bs, 6,75 [1]s, 5,69 [1]dd, J = 7 Hz, J = 5 Hz, 5,16 [1]d, J = 5 Hz, 5,15 [1]bd, J = 13 Hz, 4,03 [1]bd, J = 13 Hz, 3,86 [3]s, 3,2 - 4,0 [10]m, 3,07 [3]s, 2,07 [3]s.
Beispiel 7
a) 7-Amino-3-(4-tert.-butoxycarbonyl-1-methylpiperazi- nium)methyl-3-cephem-4-carboxylat
[0119] Analog Beispiel la werden 9,4 g 3-Acetoxymethyl-7- ß-phenylacetamido-3-cephem-4-carboxylat mit 48 g 1-Methyl-4-tert.-butoxycarbonylpiperazin umgesetzt. Das Rohprodukt wird direkt analog Beispiel 1b mit Penicillin G-Acylase gespalten. Ausbeute 1,9 g (x HC1 x H2O).
[0121] δ(ppm) = 5,29 [1]d, J = 5 Hz, 5,06 [1]d, J = 5 Hz, 4,64 [1]d, J = 13 Hz, 4,00 [1]d, J = 13 Hz, 3,75 - 4,00 [3]m, 3,20 - 3,55 [7]m, 2,98 [3]s, 1,32 [9]s.
b) 7-β-[Z-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacet- amido]-3-(4-tert.-butoxycarbonyl-1-methylpioerazin- ium)methyl-3-cephem-4-carboxylat
[0122] Analog Beispiel 1c werden 0,85 g des Produktes aus Beispiel 7a mit 0,52 g Z-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoessigsäure umgesetzt. Ausbeute nach Chromatographie an Adsorberharz HP 20 0,2 g.
[0124] δ(ppm) = 9,64 [1]d, J = 7 Hz, 7,30 [2]bs, 6,77 [1]s, 5,70 [1]dd, J = 7 Hz, J = 5 Hz, 5,17 [1]d, J = 5 Hz, 5,14 [1]bd. J = 13 Hz, 4,03 [1]bd, J = 13 Hz, 3,87 [3]s, 3,24 - 3,95 [10]m, 3,05 [3]s, 1,45 [9]s.
Beispiel 8
a) 7-Amino-3-[4-(3-hydroxyoropyl)-1-methylpiperazinium] ethyl-3-cephem-4-carboxylat
[0125] Analog Beispiel la werden 4,68 g 3-Acetoxymethyl-78-phenylacetamido-3-cephem-4-carbonsäure mit 19 g 4-(3-Hydroxypropyl)-1-methyl-piperazin umgesetzt. Das Produkt wird aus Aceton gefällt und direkt analog Beispiel 1b mit Penicillin G-Acylase gespalten und aufgearbeitet. Ausbeute: 2,3 g (x HC1 x H20).
[0127] δ(ppm) = 5,47 [1]d, J = 5 Hz, 5,26 [1]d, J = 5 Hz, 4,97 C13d, J = 15 Hz, 4,37 [1]d. J = 15 Hz, 4,02 [1]d, J = 18 Hz, 3,70 - 3,90 [10]m, 3,64 [1]d, J = 18 Hz, 3,45 [2]m, 3,33 [3]s, 2,04 [2]m.
b) 7β-[Z-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacet- amido]-3-[4-(3-hydroxypropyl)-1-methylaiperazinium]-methvl-3-cephem-4-carboxvlat
[0128] Analog Beispiel 1 c werden 1,0 g des Produktes aus Beispiel 8a mit 0,66 g Z-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoessigsäure umgesetzt. Ausbeute nach Chromatographie an Adsorberharz HP 20 0,68 g.
[0130] δ(ppm) = 9,60 [1]d, J = 7 Hz, 7,27 [2]bs, 6,74 [1]6, 5,66 [1] dd, J = 7 Hz, J = 5 Hz, 5,15 [1]d, J = 5 Hz, 5,08 [1]d, J = 14 Hz, 4,02 [1]d, J = 14 Hz, 3,83 [3]s, 3,81 [1]d, J = 18 Hz, 3,30 - 3,50 [7]m, 2,97 [3]s, 2,40 - 2,80 [6]m, 1,55 [2]m.
Beispiel 9
7β-[Z-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-(4-aminocarbonyl-1-ethylpierazinium)methyl-3-cephem-4-carboxylat
[0132] δ (ppm)= 9,64 [1] d, J=7 Hz, 7,29 [2] bs, 6,77 [1] s, 6,33 [2] bs, 5,68 [1] dd, J=7 Hz, J= 5 Hz, 5,10 [1] d, J=13 Hz, 5,08 [1] d, J=5 Hz, 3,96 [1] d, J=13 Hz, 3,88 [3] s, 3,20 - 3,92 [12] m, 1,26 [3] m.
Beispiel 10
7β-[Z-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-[4-(2-hydroxyethyl)-1-methylpiperaziniumlmethyl-3- cephem-4-carboxylat
[0134] δ (ppm)= 9,64 [1] d, J=7 Hz, 7,30 [2] bs, 6,78 [1] s, 5,70 [1] dd, J=7 Hz, J= 5 Hz, 5,18 [1] d, J=5 Hz, 5,12 [1] d, J=13 Hz, 4,01 [1] d, J=13 Hz, 3,88 [3] s, 3,85 [1] d, J=18 Hz, 3,20 - 360 [7] m, 3,01 [3] s, 2,40 - 280 [6] m.
Beispiel 11
7β-[Z-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-[1-methyl-4-(2-oxoimidazolidino)carbonylpiperazinium] methyl-3-cephem-4-carboxylat
[0136] δ (ppm)= 9,61 [1] d, J=7 Hz, 7,50 [1] bs, 7,28 [2] bs, 6,76 [1] s, 5,69 [1] dd, J=7 Hz, J= 5 Hz, 5,16 [1] d, J=13 Hz, 5,15 [1] d, J=5 Hz, 4,05 [1] d, J=13 Hz, 3,88 [3] s, 3,20 - 3,96 [14] m, 3,08 [3] s.
Beispiel 12
7β-[Z-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-[1-methyl-4-(3-methylsulfonyl-2-oxoimidazolidino) carbonyl-pinerazinium]methyl- 3- cephem-4-carboxylat
[0138] δ (ppm)= 9,58 [1] d, J=7 Hz, 7,24 [2] bs, 6,73 [1] s, 5,67 [1] dd, J=7 Hz, J=5 Hz, 5,15 [1] d, J=13 Hz, 5,12 [1] d, J=5 Hz, 4,04 [1] d, J=13 Hz, 3,84 [3] s, 3,20 - 3,98 [14] m, 3,35 [3] s, 3,08 [3] s.
Beispiel 13
7β-[Z-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-[1-methyl-4-tmethylphenylsulfanyl)piperazinium] methyl-3-cephem-4-carboxylat
in welcher
Rl - für geradkettiges oder verzweigtes. gesättigtes oder ungesättigtes, gegebenenfalls durch Carboxy substituiertes Alkyl mit bis zu 6 C-Atomen steht.
R2 - für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 C-Atomen steht, das gegebenenfalls
substituiert ist durch Hydroxy, Carboxy, Alkoxy. Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu
3 C-Atomen, Halogen oder Cyano, - der Rest
für die gegebenenfalls substituierten Gruppen
oder
steht.
R3 - für geradkettiges. verzweigtes oder cyclisches gesättigtes oder ungesättigtes Alkyl mit bis zu 10 C-Atomen steht, das gegebenenfalls sub stituiert ist
- durch -OH, CHO, OCONH2, NHCONH2,
- durch die Gruppen COOR5, NHCOR5. COR5, wobei R5 - für Wasserstoff, Alkyl mit bis zu 8 C-Atomen, Aryl mit 6 bis 10 C-Atomen. oder C7-C14-Aralkyl steht,
- durch Halogen, Cyano, S03H,
- durch die Gruppen
oder
wobei
R6 und R7 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder gemeinsam oder einzeln für C1-C6-Alkyl. C2-C6-Alkenyl oder Phenyl stehen, oder wobei die Substituenten R6. R7 gegebenenfalls mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 7-gliedrigen Ring bilden, der als weitere Heteroatome ein Sauerstoff-. Schwefel- und/oder 1-2 Stickstoffatome enthalten kann
und der gegebenenfalls durch C1-C4-Alkyl substituiert ist, oder
durch die Gruppe -SO2-Y oder -O-Y. wobei Y - für C1-C8-Alkyl, Aryl mit 6 bis 10 C-Atomen oder - für C7-C14-Aralkyl steht, und
R4 a) für geradkettiges, verzweigtes oder cyclisches gesättigtes oder ungesättigtes Alkyl mit bis zu 10 C-Atomen steht, das mindestens einmal substituiert ist
- durch OH, CHO, OCONH2, -NHCONN2.
- durch die Gruppen COOR5, NHCOR5, COR5, wobei R5 - für Wasserstoff, Alkyl mit bis zu 8 C-Atomen, Aryl mit 6 bis 10 C-Atomen, oder C7-C14-Aralkyl steht,
- durch Halogen, Cyano, S03H,
- durch die Gruppen
oder
wobei R6 und R7 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder gemeinsam oder einzeln für C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl oder Phenyl stehen oder wobei die Substituenten R6, R7 gegebenenfalls mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 7-gliedrigen Ring bilden, der
als weitere Heteroatome ein Sauerstoff-. Schwefel- und/oder 1 bis 2 Stickstoffatome
enthalten kann und der gegebenenfalls durch Cl-C4-Alkyl substituiert ist, oder
- durch die Gruppe -S02-Y oder -O-Y wobei
Y - für C1-C8-alkyl. Aryl mit 6 bis 10 C-Atomen oder
- für C7-C14-Aralkyl steht,
b) für CHO, SO3H steht,
c) für COOR5 steht, wobei R5 die oben angegebene Bedeutung hat, oder
d) für die Gruppe -Z-R8 steht, wobei Z - für
oder -SO2- steht und R8 - für geradkettiges, verzweigtes oder cyclisches gesättigtes oder ungesättigtes Alkyl
mit bis zu C8 steht, das gegebenenfalls durch Halogen, Hydroxy, Cyano, Alkoxy, Alkylthio mit jeweils
bis zu 6C-Atomen, Aryloxy, Arylthio mit bis zu 10 C-Atomen, Carboxy, C1-C6-Alkoxycarbonyl. -OCONH2, -NHCONH2, S03H oder
substituiert ist, wobei R6, R7 die oben angegebene Bedeutung haben,
- für Aryl mit 6 bis 10 C-Atomen
- für C7-C14-Aralkyl
- für Heterocyclyl oder
- für die Gruppe
steht, wobei R6, R7 die obengenannte Bedeutung haben.
substituiert sind, durch bis zu vier gleiche oder unterschiedliche Substituenten aus der Gruppe, bestehend aus
a) geradkettigem, verzweigtem oder cyclischem gesättigtem oder ungesättigtem Alkyl mit bis zu 10 C-Atomen, das gegebenenfalls wieder substituiert ist
- durch -OH, CHO, -OCONH2, -NHCONH2,
- durch die Gruppen COOR5, NHCORS, COR5,
wobei
R5 - für Wasserstoff, Alkyl mit bis zu 8 C-Atomen, Aryl mit 6 bis 10 C-Atomen oder C7-C14-Aralkyl steht,
- durch Halogen, Cyano, SO3H,
durch die Gruppen
wobei i R6 und R7 unabhängig voneinander Wasserstoff oder gemeinsam oder einzeln für C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl oder Phenyl stehen oder wobei die Substituenten R6. R7 gegebenenfalls mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 7-gliedrigen Ring bilden, der
als weitere Heteroatome ein Sauerstoff-. Schwefel- und/oder 1-2 Stickstoffatome enthalten
kann und der gegebenenfalls durch C1-C4-Alkyl substituiert ist. oder
- durch die Gruppe -SO2-Y oder -O-Y wobei Y - für C1-C6-Alkyl, Aryl mit 6 bis 10 C-Atomen oder
- für C7-C14-Aralkyl steht oder
b) der Gruppe -Z-R8, wobei Z - für
oder -S02- steht und R8 - für geradkettiges, verzweigtes oder cyclisches gesättigtes oder ungesättigtes Alkyl
mit bis zu 6 C-Atomen steht, das gegebenenfalls durch Halogen, Hydroxy, Cyano, Alkoxy,
Alkylthio mit jeweils 6 C-Atomen, Aryloxy, Arylthio (6-10 C-Atome), Carboxy, Cl-C6-Alkoxycarbonyl, -OCONH2-, -NHCONH2, -SO3H,
oder
substituiert ist, wobei R6, R7 die oben angegebene Bedeutung haben
- für Aryl mit 6 bis 10 C-Atomen
- für C7-C14-Aralkyl
- für Heterocyclyl oder
- für die Gruppe
steht. wobei R6. R7 wiederum die obengenannte Bedeutung haben.
c) -OH, CHO. OCONH2. NHCONH2.
d) den Gruppen COOR5, NHCOR5, CORS, wobei R5 - für Wasserstoff, Alkyl mit bis zu 8 C-Atomen, Aryl mit 6 bis 10 C-Atomen, oder C7-C14-Aralkyl steht,
e) Halogen, Cyano, S03H
f) die Gruppe
wobei R6 und R7 die oben angegebene Bedeutung hat,
g) der Gruppe -O-Y, wobei Y - für C1-C6-Alkyl, Aryl mit 6 bis 10 C-Atomen oder
- für C7-C14-Aralkyl steht.
R1 -für geradkettiges, verzweigtes, gesättigtes oder ungesättigtes, gegebenenfalls durch Carboxy substituiertes Alkyl mit bis zu 4 C-Atomen, steht,
R2 -für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 C-Atomen steht, das gegebenenfalls
substituiert ist durch Hydroxy, Carboxy, Methoxy, Methoxycarbonyl, Fluor, Chlor oder
Brom, der Rest
für die gegebenenfalls substituierten Reste
oder
steht. in denen
R3- für geradkettiges, verzweigtes oder cyclisches, gesättigtes oder ungesättigtes Alkyl mit bis zu 8 C-Atomen steht, das gegebenenfalls substituiert ist
- durch OH, CHO, OCONH2, NHCONH2,
- durch die Gruppen COOR5. NHCOR5. COR5, wobei R5 - für Wasserstoff, Alkyl mit bis zu 6-C-Atomen, Phenyl oder Benzyl steht.
- durch Fluor, Chlor, Brom oder S03H,
- durch die Gruppen
oder
wobei R6 und R7 unabhängig voneinander für Wasserstoff, für Cl-C3-Alkyl oder Phenyl stehen oder wobei die Substituenten R6. R7 gegebenenfalls mit dem Stickstoffatom einen 5- oder 6-gli.e-drigen Ring bilden, der
als weitere Heteroatome ein Sauerstoff-. Schwefel- und/oder 1-2 Stickstoffatome enthalten
kann und der gegebenenfalls durch C1-C2-Alkyl substituiert ist. oder
- durch die Gruppe -SO2-Y oder -O-Y. wobei Y - für C1-C6-Alkyl, Phenyl oder Benzyl steht,
undR4 a) für geradkettiges, verzweigtes oder cyclisches, gesättigtes oder ungesättigtes Alkyl mit bis zu 8 C-Atomen steht, das mindestens einmal substituiert ist
- durch OH. CHO, OCONH2, NHCONH2,
- durch die Gruppen COOR5, NHCOR5, CORS, wobei R5 - für Wasserstoff. Alkyl mit bis zu 6 C-Atomen, Phenyl oder Benzyl steht,
- durch Fluor, Chlor. Brom oder S03H
- durch die Gruppen
wobei R6 und R7 die oben angegebene Bedeutung haben
- durch die Gruppe -SO2-Y oder -O-Y wobei
Y - für C1-C6-Alkyl, Phenyl oder Benzyl steht, oder
b) für CHO oder SO3H steht.
c) für COORS steht. wobei RS die oben angegebene Bedeutung hat. oder
d) für die Gruppe -Z-R8 steht. wobei Z - für
oder -SO2- steht und R8 - für geradkettiges, verzweigtes oder cyclisches, gesättigtes oder ungesättigtes Alkyl
mit bis zu 6 C-Atomen. steht. das gegebenenfalls durch Fluor. Chlor, Brom, Hydroxy,
Carboxy, Alkoxy oder Alkylthio mit bis zu 3 C-Atomen, Phenyloxy, Phenylthio, Alkoxycarbonyl
mit bis zu 3 C-Atomen, durch - OCONH2.
oder
substituiert ist, wobei R6 und R7 die oben angegebene Bedeutung haben,
- für Phenyl,
- für Benzyl,
- für Pyridyl, Furyl, Thienyl, Thiazolyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Isoxazolyl, Oxazolyl, Morpholinyl, Piperidinyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Thiazolyl oder Piperazinyl steht, oder
- für die Gruppe
wobei R6 und R7 die oben angegebene Bedeutung haben.
R1 - für Methyl, Ethyl, Allyl oder 1-Carboxy-1-methylethyl steht,
R2 - für Methyl, Ethyl, 2-Hydroxyethyl oder Carboxymethyl steht, der Rest
für die gegebenenfalls substituierten Gruppen
oder
steht, worin
R3 - für geradkettiges, verzweigtes oder cyclisches, gesättigtes oder ungesättigtes Alkyl mit bis zu 6 C-Atomen steht, das gegebenenfalls substituiert ist
- durch OH, CHO, OCONH2, NHCONH2,
- durch die Gruppen COORS, NHCOR5, oder CORS, wobei RS - für Wasserstoff. Alkyl mit bis zu 4-C-Atomen, Phenyl oder Benzyl steht.
- durch Fluor. Chlor oder SO3H.
- durch die Gruppen
wobei R6, R7 unabhänging voneinander für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Phenyl stehen oder mit dem
Stickstoffatom einen Ring bilden wie Pyrrolidin, Piperazin, Piperidin, Morpholin oder
Thiomorpholin, oder
- durch die Gruppe -SO2-Y oder -O-Y. wobei Y - für Alkyl mit bis zu 4 C-Atomen. Phenyl oder Benzyl steht,
undR4 a) für geradkettiges, verzweigtes oder cyclisches gesättigtes oder ungesättigtes Alkyl mit bis zu 6 C-Atomen steht das mindestens einmal substituiert ist
- durch OH. CHO. OCONH2. NHCONH2
- durch die Gruppen COORS. NHCOR5. COR5 wobei R5 - für Wasserstoff. Alkyl mit bis zu 4 C-Atomen, Phenyl oder Benzyl steht.
- durch Fluor, Chlor oder SO3H,
- durch die Gruppen
oder
wobei R6 und R7 die oben angegebene Bedeutung haben, oder
- durch die Gruppe -S02-Y oder -O-Y, wobei Y - für Alkyl mit bis zu 4 C-Atomen, Phenyl oder Benzyl steht, oder
b) für CHO oder SO3H steht,
c) für COOR5 steht, wobei R5 die oben angegebene Bedeutung hat, oder
d) für die Gruppe -Z-R8 steht. wobei Z - für
oder -SO2- steht und R8 - für geradkettiges oder verzweigtes. gesättigtes oder ungesättigtes Alkyl mit bis
zu 4 C-Atomen steht, das gegebenenfalls durch Chlor, Fluor, Hydroxy, Carboxy, OCONH2. NHCONH2. SO3H
substituiert ist, wobei R6 und R7 die oben angegebene Bedeutung haben,
- für Phenyl,
- für Benzyl,
- für Pyridyl, Furyl, Thienyl, Thiazolyl, Isoxazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl steht oder
- für die Gruppe
wobei R6, R7 wiederum die oben angegebene Bedeutung haben.
substituiert sind. durch einen Substituenten aus der Gruppe bestehend aus:
a) geradkettigem, verzweigtem oder cyclischem, gesättigtem oder ungesättigtem Alkyl mit bis zu 6 C-Atomen, das gegebenenfalls wieder substituiert ist
- durch OH, CHO, OCONH2, NHCONH2
- durch die Gruppe COOR5, NHCOR5, COR5 wobei R5 - für Wasserstoff, Alkyl mit bis zu 4 C-Atomen, Phenyl oder Benzyl steht,
- durch Fluor, Chlor, SO3H
- durch die Gruppe
oder
wobei R6 und R7 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Phenyl stehen oder wobei R6, R7 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Ring bilden wie Pyrrolidin, Piperidin, Piperazin,
Morpholin oder Thiomorpholin, oder
- durch die Grupope -S02-Y oder 0-Y, wobei Y - für Alkyl mit bis zu 4 C-Atomen, Phenyl oder Benzyl steht,
b) der Gruppe -Z-R8 wobei Z - für
oder -S02 - steht und R8 - für geradkettiges, verzweigtes, gesättigtes oder ungesättigtes Alkyl mit bis zu 4
C-Atomen steht, das gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Hydroxy, Carboxy, OCONH2, NHCONH2, S03H,
substituiert ist. wobei R6, R7 die oben angegebene Bedeutung haben,
- für Phenyl,
- für Benzyl,
- für Pyridyl, Thienyl, Furyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Imidazolyl, Pyrimidyl, Morpholinyl, Piperidinyl oder
- für die Gruppe
, wobei R6, R7 wiederum die obengenannte Bedeutung haben,
c) OH, CHO, OCONH2, NHCONH2
d) den Gruppen COOR5. NHCOR5. COR5. wobei R5 die obengenannte Bedeutung hat
e) Fluor, Chlor, SO3H.
f) der Gruppe
wobei R6. R7 wiederum die obengenannte Bedeutung haben, oder
g) der Gruppe -O-Y wobei Y- für Alkyl mit bis zu 4 C-Atomen, Phenyl oder Benzyl steht.
in welcher
Rl - für geradkettiges oder verzweigtes. gesättigtes oder ungesättigtes, gegebenenfalls durch Carboxy substituiertes Alkyl mit bis zu 6 C-Atomen steht,
R2 - für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 C-Atomen steht, das gegebenenfalls
substituiert ist durch Hydroxy, Carboxy, Alkoxy, Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu
3 C-Atomen, Halogen oder Cyano, - der Rest
für die gegebenenfalls substituierten Gruppen
oder
steht,
R3 - für geradkettiges, verzweigtes oder cyclisches gesättigtes oder ungesättigtes Alkyl mit bis zu 10 C-Atomen steht, das gegebenenfalls substituiert ist
- durch -OH, CHO, OCONH2, NHCONH2,
- durch die Gruppen COORS, NHCOR5, CORS, wobei RS - für Wasserstoff, Alkyl mit bis zu 8 C-Atomen, Aryl mit 6 bis 10 C-Atomen, oder C7-Cl 4-Aralkyl steht,
- durch Halogen, Cyano, S03H,
- durch die Gruppen
oder
wobei
R6 und R7 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder gemeinsam oder einzeln für C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl oder Phenyl stehen, oder wobei die Substituenten R6, R7 gegebenenfalls mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 7-gliedrigen Ring bilden, der als weitere Heteroatome ein Sauerstoff-. Schwefel- und/oder 1-2 Stickstoffatome enthalten kann und der gegebenenfalls durch Ci-C4-Alkyl substituiert ist,
- oder durch die Gruppe -SO2-Y oder -O-Y, wobei Y - für C1-C8-Alkyl, Aryl mit 6 bis 10 C-Atomen oder
- für C7-C14-Aralkyl steht, und
R4 a) für geradkettiges, verzweigtes oder cyclisches gesättigtes oder ungesättigtes Alkyl mit bis zu 10 C-Atomen steht, das mindestens einmal substituiert ist
- durch OH, CHO, OCONH2, -NHCONH2.
- durch die Gruppen COOR5, NHCOR5, COR5, wobei RS - für Wasserstoff, Alkyl mit bis zu 8 C-Atomen, Aryl mit 6 bis 10 C-Atomen, oder C7-C14-Aralkyl steht,
- durch Halogen, Cyano, S03H
- durch die Gruppen
wobei R6 und R7 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder gemeinsam oder einzeln für C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl oder Phenyl stehen oder wobei die Substituenten R6. R7 gegebenenfalls mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 7-gliedrigen Ring bilden, der
als weitere Heteroatome ein Sauerstoff-. Schwefel- und/oder 1 bis 2 Stickstoffatome
enthalten kann und der gegebenenfalls durch C1-C4-Alkyl substituiert ist, oder
- durch die Gruppe -SO2-Y oder -O-T wobei Y - für C1-C8-Alkyl, Aryl mit 6 bis 10 men oder
- für C7-C14-Aralkyl steht,
b) für CHO, SO3H steht.
c) für COOR5 steht, wobei R5 die oben angegebene Bedeutung hat, - oder
d) für die Gruppe -Z-R8 steht, wobei Z - für
oder -S02- steht und R8 - für geradkettiges, verzweigtes oder cyclisches gesättigtes oder ungesättigtes Alkyl
mit bis zu C8 steht, das gegebenenfalls durch Halogen, Hydroxy, Cyano., Alkoxy, Alkylthio mit jeweils
bis zu 6 C-Atomen, Aryloxy, Arylthio mit bis zu 10 C-Atomen, Carboxy, C1-C6-Alkoxycarbonyl, -OCONH2, -NHCONH2, S03H oder
substituiert ist, wobei R6, R7 die oben angegebene Bedeutung haben,
- für Aryl mit 6 bis 10 C-Atomen
- für C7-C14-Aralkyl
- für Heterocyclyl oder
- für die Gruppe
wobei R6. R7 die obengenannte Bedeutung haben.
dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der allgemeinen Formel II
worin
R1 die oben angegebene Bedeutung hat.
in denen die Aminogruppe geschützt oder ungeschützt vorliegen kann, nach Aktivierung der Carboxylgruppe durch Uberführung in ein gemischtes Anhydrid, durch Uberführung in das Säurehalogenid oder durch Uberführung in einen aktivierten Ester, mit Verbindungen der allgemeinen Formel III,
worin
die obengenannte Bedeutung besitzt. umgesetzt werden, dann gegebenenfalls Schutzgruppen abgespalten werden und die gevünschten Salze oder aus Salzen die freien Säuren hergestellt werden.
in welcher
R1 - für geradkettiges oder verzweigtes, gesättigtes oder ungesättigtes, gegebenenfalls durch Carboxy substituiertes Alkyl mit bis zu 6 C-Atomen steht,
R2 - für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 C-Atomen steht, das gegebenenfalls
substituiert ist durch Hydroxy, Carboxy. Alkoxy, Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu
3 C-Atomen, Halogen oder Cyano, - der Rest
für die gegebenenfalls substituierten Gruppen
oder
steht.
R3 - für geradkettiges. verzweigtes oder cyclisches gesättigtes oder ungesättigtes Alkyl mit bis zu 10 C-Atomen steht, das gegebenenfalls substituiert ist
- durch -OH, CHO, OCONH2, NHCONH2.
- durch die Gruppen COOR5, NHCOR5. COR5, wobei R5 - für Wasserstoff, Alkyl mit bis zu 8 C-Atomen, Aryl mit 6 bis 10 C-Atomen oder C7-C14-Aralkyl steht,
- durch Halogen, Cyano, SO3H
- durch die Gruppen
wobei
R6 und R7 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder gemeinsam oder einzeln für C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl oder Phenyl stehen, oder wobei die Substituenten R6. R7 gegebenenfalls mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 7-gliedrigen Ring bilden. der
als weitere Heteroatome ein Sauerstoff-. Schwefel- und/oder 1-2 Stickstoffatome enthalten
kann und der gegebenenfalls durch Cl-C4-Alkyl substituiert ist,
oder
- durch die Gruppe -SO2-Y oder -O-Y. wobei Y - für C1-C8-Alkyl, Aryl mit 6 bis 10 C-Atomen oder
- für C7-C14-Aralkyl steht.
und
R4 a) für geradkettiges, verzweigtes oder cyclisches gesättigtes oder ungesättigtes Alkyl mit bis zu 10 C-Atomen steht. das mindestens einmal substituiert ist
- durch OH. CHO. OCONH2, -NHCONH2,
- durch die Gruppen COORS, NHCORS, CORS, wobei R5 - für Wasserstoff, Alkyl mit bis zu 8 C-Atomen, Aryl mit 6 bis 10 C-Atomen, oder C7-C14-Aralkyl steht.
- durch Halogen, Cyano, SO3H.
- durch die Gruppen
wobei R6 und R7 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder gemeinsam oder einzeln für C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl oder Phenyl stehen oder wobei die Substituenten R6. R7 gegebenenfalls mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 7-gliedrigen Ring bilden, der als weitere Heteroatome ein Sauerstoff-. Schwefel- und/oder 1 bis 2 Stickstoffatome enthalten kann und der gegebenenfalls durch C1-C4-Alkyl substituiert ist. oder
- durch die Gruppe -SO2-Y oder -O-Y wobei Y - für C1-C8-Alkyl. Aryl mit 6 bis 10 C-Atomen oder
- für C7-C14-Aralkyl steht,
b) für CHO. SO3H steht.
c) für COOR5 steht, wobei R5 die oben angegebene Bedeutung hat, oder
d) für die Gruppe -Z-R8 steht, wobei Z - für
oder -S02- steht und R8 - für geradkettiges, verzweigtes oder cyclisches gesättigtes oder ungesättigtes Alkyl
mit bis zu C8 steht. das gegebenenfalls durch Halogen, Hydroxy, Cyano, Alkoxy, Alkylthio mit jeweils
bis zu 6 C-Atomen, Aryloxy, Arylthio mit bis zu 10 C-Atomen, Carboxy, C1-C6-Alkoxycarbonyl, -OCONH2, -NHCONH2, S03H oder
substituiert ist, wobei R6, R7 die oben angegebene Bedeutung haben,
- für Aryl mit 6 bis 10 C-Atomenhen
- für C7-C14-Aralkyl
- für Heterocyclyl oder
- für die Gruppe
steht, wobei R6 und R7 die obengenannte Bedeutung haben,
zur Anwendung bei der therapeutischen Behandlung des menschlichen und tierischen Körpers.
in welcher
Rl - für geradkettiges oder verzweigtes, gesättigtes oder ungesättigtes, gegebenenfalls durch Carboxy substituiertes Alkyl mit bis zu 6 C-Atomen steht,
R2 - für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 C-Atomen steht, das gegebenenfalls
substituiert ist durch Hydroxy, Carboxy, Alkoxy, Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu
3 C-Atomen, Halogen oder Cyano, - der Rest
für die gegebenenfalls substituierten Gruppen
oder
steht.
R3 - für geradkettiges, verzweigtes oder cyclisches gesättigtes oder ungesättigtes Alkyl mit bis zu 10 C-Atomen steht, das gegebenenfalls substituiert ist
- durch -OH, CHO. OCONH2. NHCONH2,
- durch die Gruppen COOR5, NHCOR5. CORS, wobei R5 - für Wasserstoff, Alkyl mit bis zu 8 C-Atomen, Aryl mit 6 bis 10 C-Atomen. oder C7-C14-Aralkyl steht,
- durch Halogen, Cyano, SO3H
- durch die Gruppen
wobei
R6 und R7 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder gemeinsam oder einzeln für Cl-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl oder Phenyl stehen, oder wobei die Substituenten R6. R7 gegebenenfalls mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 7-gliedrigen Ring bilden, der
als weitere Heteroatome ein Sauerstoff-. Schwefel- und/oder 1-2 Stickstoffatome enthalten
kann
und der gegebenenfalls durch Cl-C4-Alkyl substituiert ist,
oder
- durch die Gruppe -SO2-Y oder -O-Y, wobei Y - für C1-C8-Alkyl, Aryl mit 6 bis 10 C-Atomen oder
- für C7-C14-Aralkyl steht,
undR4 a) für geradkettiges, verzweigtes oder cyclisches gesättigtes oder ungesättigtes Alkyl mit bis zu 10 C-Atomen steht, das mindestens einmal substituiert ist
- durch OH, CHO, OCONH2, -NHCONH2,
- durch die Gruppen COOR5, NHCOR5, COR5, wobei R5 - für Wasserstoff, Alkyl mit bis zu 8 C-Atomen, Aryl mit 6 bis 10 C-Atomen, oder C7-C14-Aralkyl steht,
- durch Halogen, Cyano, S03H,
- durch die Gruppen
wobei R6 und R7 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder gemeinsam oder einzeln für C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl oder Phenyl stehen oder wobei die Substituenten R6. R7 gegebenenfalls mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 7-gliedrigen Ring bilden, der
als weitere Heteroatome ein Sauerstoff-, Schwefel- und/oder 1 bis 2 Stickstoffatome
enthalten kann und der gegebenenfalls durch C1-C4-Alkyl substituiert ist, oder
- durch die Gruppe -SO2-Y oder -O-Y wobei Y - für C1-C8-Alkyl, Aryl mit 6 bis 10 men oder
- für C7-C14-Aralkyl steht,
b) für CHO, SO3H steht,
c) für COORS steht, wobei R5 die oben angegebene Bedeutung hat, oder
d) für die Gruppe -Z-R8 steht, wobei Z - für
oder -SO2- steht und R8 - für geradkettiges, verzweigtes oder cyclisches gesättigtes oder ungesättigtes Alkyl
mit bis zu C8 steht. das gegebenenfalls durch Halogen, Hydroxy, Cyano, Alkoxy, Alkylthio mit jeweils
bis zu 6 C-Atomen, Aryloxy, Arylthio mit bis zu 10 C-Atomen, Carboxy, C1-C6-Alkoxycarbonyl, -OCONH2, -NHCONH2, S03H oder
substituiert ist, wobei R6, R7 die oben angegebene Bedeutung haben,
- für Aryl mit 6 bis 10 C-Atomen
- für C7-C14-Aralkyl
- für Heterocyclyl oder
- für die Gruppe
steht, wobei
- R6, R7 die oben genannte Bedeutung haben.
in welcher
R1 - für geradkettiges oder verzweigtes, gesättigtes oder ungesättigtes, gegebenenfalls durch Carboxy substituiertes Alkyl mit bis zu 6 C-Atomen steht,
R2 - für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 C-Atomen steht, das gegebenenfalls
substituiert ist durch Hydroxy, Carboxy, Alkoxy, Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu
3 C-Atomen, Halogen oder Cyano, - der Rest
für die gegebenenfalls substituierten Gruppen
oder
steht,
R3 - für geradkettiges, verzweigtes oder cyclisches gesättigtes oder ungesättigtes Alkyl mit bis zu 10 C-Atomen steht, das gegebenenfalls substituiert ist
durch -OH, CHO, OCONH2, NHCONH2,
- durch die Gruppen COOR5, NHCOR5, CORS, wobei R5 - für Wasserstoff, Alkyl mit bis zu 8 C-Atomen, Aryl mit 6 bis 10 C-Atomen, oder C7-C14-Aralkyl steht,
- durch Halogen, Cyano, SO3H,
- durch die Gruppen
R6 und R7 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder gemeinsam oder einzeln für Cl-C6-Alkyl, C2-C6-Älkenyl oder Phenyl stehen, oder wobei die Substituenten R6. R7 gegebenenfalls mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 7-gliedrigen Ring bilden, der als weitere Heteroatome ein Sauerstoff-, Schwefel- und/oder 1-2 Stickstoffatome enthalten kann und der gegebenenfalls durch C1-C4-Alkyl substituiert ist, oder
- durch die Gruppe -SO2-Y oder -O-Y, wobei Y - für C1-C8-Alkyl, Aryl mit 6 bis 10 C-Atomen oder
- für C7-C14-Aralkyl steht,
undR4 a) für geradkettiges, verzweigtes oder cyclisches gesättigtes oder ungesättigtes Alkyl mit bis zu 10 C-Atomen steht, das mindestens einmal substituiert ist
- durch OH, CHO, OCONH2, -NHCONH2,
- durch die Gruppen COOR5, NHCOR5, COR5, wobei R5 - für Wasserstoff. Alkyl mit bis zu 8 C-Atomen, Aryl mit 6 bis 10 C-Atomen oder C7-C14-Aralkyl steht,
- durch Halogen, Cyano, SO3H,
- durch die Gruppen
wobei R6 und R7 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder gemeinsam oder einzeln für C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl oder Phenyl stehen oder wobei die Substituenten R6, R7 gegebenenfalls mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 7-gliedrigen Ring bilden, der als weitere Heteroatome ein Sauerstoff-, Schwefel- und/oder 1 bis 2 Stickstoffatome enthalten kann und der gegebenenfalls durch C1-C4-Alkyl substituiert ist, oder
- durch die Gruppe -SO2-Y oder -O-Y wobei
Y - für C1-C8-Alkyl, Aryl mit 6 bis 10 men oder
- für C7-C14-Aralkyl steht,
b) für CHO. SO3H steht.
c) für COORS steht. wobei R5 die oben angegebene Bedeutung hat.
oder
d) für die Gruppe -Z-R8 steht. wobei Z - für
oder -SO2- steht und - R8 - für geradkettiges, verzweigtes oder cyclisches gesättigtes oder ungesättigtes Alkyl
mit bis zu Ca steht, das gegebenenfalls durch Halogen, Hydroxy, Cyano, Alkoxy, Alkylthio mit jeweils
bis zu 6 C-Atomen, Aryloxy, Arylthio mit bis zu 10 C-Atomen. Carboxy, C1-C6-Alkoxycarbonyl, -OCONH2, -NHCONH2, SO3H oder
substituiert ist, wobei R6, R7 die oben angegebene Bedeutung haben,
- für Aryl mit 6 bis 10 C-Atomen
- für C7-C14-Aralkyl
- für Heterocyclyl oder
- für die Gruppe
steht, wobei R6 und R7 die obengenannte Bedeutung haben ,
bei der Herstellung von Arzneimitteln.
in welcher
R1 - für geradkettiges oder verzweigtes. gesättigtes oder ungesättigtes, gegebenenfalls durch ; Carboxy substituiertes Alkyl mit bis zu 6 C-Atomen steht,
R2 - für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 C-Atomen steht, das gegebenenfalls
substituiert ist durch Hydroxy, Carboxy, Alkoxy, Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu
3 C-Atomen. Halogen oder Cyano, - der Rest
für die gegebenenfalls substituierten Gruppen
oder
steht,
R3 - für geradkettiges, verzweigtes oder cyclisches gesättigtes oder ungesättigtes Alkyl mit bis zu 10 C-Atomen steht, das gegebenenfalls substituiert ist
- durch -OH, CHO, OCONH2. NHCONH2,
- durch die Gruppen COORS, NHCOR5, CORS, wobei R5 - für Wasserstoff, Alkyl mit bis zu 8 C-Atomen, Aryl mit 6 bis 10 C-Atomen, oder C7-C1 4-Aralkyl steht,
- durch Halogen, Cyano, SO3H,
- durch die Gruppen
oder
wobei
; R6 und R7 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder gemeinsam oder einzeln für C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl oder Phenyl stehen, oder wobei die Substituenten R6. R7 gegebenenfalls mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 7-gliedrigen Ring bilden. der als weitere Heteroatome ein Sauerstoff-. Schwefel- und/oder 1-2 Stickstoffatome enthalten kann und der gegebenenfalls durch C1-C4-Alkyl substituiert ist,
oder durch die Gruppe -SO2-Y oder -O-Y, wobei Y - für C1-C8-Alkyl, Aryl mit 6 bis 10 C-Atomen oder
- für C7-C14-Aralkyl steht,
undR4 a) für geradkettiges, verzweigtes oder cyclisches gesättigtes oder ungesättigtes Alkyl mit bis zu 10 C-Atomen steht, das mindestens einmal substituiert ist
- durch OH, CHO, OCONH2, -NHCONH2.
- durch die Gruppen COOR5, NHCOR5, COR5, wobei
R5 - für Wasserstoff. Alkyl mit bis zu 8 C-Atomen, Aryl mit 6 bis 10 C-Atomen, oder C7-C14-Aralkyl steht,
- durch Halogen, Cyano, S03H
- durch die Gruppen
wobei
R6 und R7 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder gemeinsam oder einzeln für C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl oder Phenyl stehen oder wobei die Substituenten R6. R7 gegebenenfalls mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 7-gliedrigen Ring bilden, der als weitere Heteroatome ein Sauerstoff-. Schwefel- und/oder 1 bis 2 Stickstoffatome enthalten kann und der gegebenenfalls durch C1-C4-Alkyl substituiert ist, oder
- durch die Gruppe -S02-Y oder -O-Y wobei Y - für C1-C8-Alkyl, Aryl mit 6 bis 10 C-Atomen oder
- für C7-C14-Aralkyl steht,
b) für CHO, S03H steht.
c) für COOR5 steht, wobei R5 die oben angegebene Bedeutung hat,
oder
d) für die Gruppe -Z-R8 steht, wobei Z - für
oder -SO2- steht und R8 - für geradkettiges, verzweigtes oder cyclisches gesättigtes oder ungesättigtes Alkyl
mit bis zu C8 steht, das gegebenenfalls durch Halogen, Hydroxy, Cyano, Alkoxy, Alkylthio mit jeweils
bis zu 6 C-Atomen, Aryloxy, Arylthio mit bis zu 10 C-Atomen, Carboxy, Cl-C6-Alkoxycarbonyl, -OCONH2, -NHCONH2, SO3H oder
substituiert ist, wobei R6, R7 die oben angegebene Bedeutung haben,
- für Aryl mit 6 bis 10 C-Atomen
- für C7-C14-Aralkyl
- für Heterocyclyl oder
- für die Gruppe
steht. wobei R6. R7 die obengenannte Bedeutung haben.
dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der allgemeinen Formel II
worin
R1 die oben angegebene Bedeutung hat.
in denen die Aminogruppe geschützt oder ungeschützt vorliegen kann, nach Aktivierung der Carboxylgruppe durch Uberführung in ein gemischtes Anhydrid, durch Uberführung in das Säurehalogenid oder durch Uberführung in einen aktivierten Ester, mit Verbindungen der allgemeinen Formel III,
worin
die obengenannte Bedeutung besitzt. umgesetzt werden, dann gegebenenfalls Schutzgruppen abgespalten werden und die gewünschten Salze oder aus Salzen die freien Säuren hergestellt werden.
in welchen
für den Rest R9-SO2-O- oder Halogen steht, und
für Alkyl mit bis zu 10 C-Atomen steht. das gegebenenfalls substituiert ist durch Fluor. Chlor, Cyano, Phenyl, Alkoxycarbonyl, Alkoxy oder Alkyl mit jeweils bis zu 4 C-Atomen, oder - für Phenyl steht. das gegebenenfalls substituiert ist durch Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 C-Atomen, Nitro, Trifluormethyl oder Phenyl, aktiviert werden.