|
(11) | EP 0 198 762 A1 |
| (12) | DEMANDE DE BREVET EUROPEEN |
|
|
|
|
|||||||||||||||||||||||||||
| (54) | Dérivés d'acide dibenzo[be]oxépinne-acétique, leur préparation, et des médicaments les contenant |
| (57) Composés de formule générale
dans laquelle R1, pris isolément, représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4, et R2, pris isolément, représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C4 ou un groupe phénylthio ou phénylsulfonyle, ou bien R, et R2 forment ensemble un pont éthano ou, avec les deux atomes de carbone 8 et 9, forment ensemble un noyau benzo condensé, R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyl, et R4 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C4, ou un cation d'une base acceptable en pharmacologie, le groupe CH(R3)COOR4 étant en position 2 ou 3. Application en thérapeutique. |
[0001] La présente invention a pour objet des dérivés d'acide dibenzo[be]oxépinne-acétique, leur préparation et leur application en thérapeutique.
[0002] Les composés de l'invention répondent à la formule générale I,
dans laquelle
R1, pris isolément, représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4, et
R2, pris isolément, représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C4 ou un groupe phénylthio ou phénylsulfonyle, ou bien
R1 et R forment ensemble un pont éthano ou, avec les deux atomes de carbone 8 et 9, forment ensemble un noyau benzo condensé,
R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, et R4 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C4, ou un cation d'une base acceptable en pharmacologie, le groupe CH(R3)COOR4 étant en position 2 ou 3.
[0003] Les diverses formes isomères que peuvent présenter les composés de formule I font également partie de l'invention. Les composés peuvent en effet présenter une isomérie cis ou trans par rapport à l'axe défini par les atomes de carbone 6a et 10a. Par ailleurs, lorsque R3 représente un groupe méthyle, l'atome de carbone qui le porte est chiral, de même que les atomes 7 et 10 lorsqu'ils portent un groupe méthyle.
[0004] Parmi les composés de l'invention, on préfère ceux dans la formule desquels R3 et R4 représentent chacun un atome d'hydrogène, et plus particulièrement ceux dans la formule desquels R1 et R2 représentent chacun, simultanément, un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, liés de préférence aux positions 8 et 9.
[0005] Conformément à l'invention, on peut préparer les composés de formule I selon le schéma donné à la page suivante.
[0006] On fait réagir d'abord un ester halogéné de formule II, dans laquelle R' représente un groupe alkyle en C1-C4, avec un hydroxyphénylacétate de formule III, dans laquelle R" représente un groupe alkyle en C1-C4 et R3 est tel que défini ci-dessus, puis on hydrolyse le diester obtenu, de formule IV, en diacide de formule V. Ensuite on cyclise ce dernier de manière classique, par exemple en présence de chlorure de thionyle, pour obtenir le dérivé benzo [b] oxépinne-2-acétique de formule VI. On protège ce dernier en l'estérifiant (formule VII) avec un alcanol de formule ROH, R étant un alkyle en C1-C4 puis, en passant par l'intermédiaire 0-triméthylsilylé, on effectue une déshydrogénation donnant l'ester de formule VIII.
[0007] On soumet enfin ce dernier à une réaction de Diels-Alder avec un butadiène de formule IX, dans laquelle R1 et R2 sont tels que définis ci-dessus, obtenant ainsi un ester de formule 1 (R4 étant un groupe alkyle en C1-C4) que l'on peut hydrolyser pour obtenir un acide de formule I (R4 étant un atome d'hydrogène).
[0008] Lorsque l'on désira préparer des composés de formule 1 dans laquelle R3 représente un groupe méthyle, on peut également partir d'un dérivé acétique de formule III, dans laquelle R3 représente l'hydrogène, et insérer dans le procédé une étape de méthylation en α, de préférence une méthylation de l'ester de formule VII, avant la réaction de Diels-Alder.
[0009] Enfin, si l'on veut séparer les énantiomères, on peut par exemple faire réagir un acide de formule 1 (R4=H) avec un énantiomère d'une base optiquement active, séparer les sels énantiomères ainsi obtenus par cristallisation fractionnée, et libérer les acides des deux fractions séparées.
Les exemples suivants illustrent de manière détaillée la préparation de quelques composés selon l'invention. Les microanalyses et les spectres IR et RMN confirment les structures des composés obtenus.
a) (Hydroxy-4 phényl)acétate d'éthyle.
[0011] On chauffe au reflux un mélange de 400 g d'acide (hydroxy-4 phényl)acétique, 2,5 1 d'éthanol et 30 ml d'acide sulfurique à 96% pendant 5 h. On évapore à sec, on reprend le résidu avec 1 1 de dichlorométhane, on lave avec une solution saturée de bicarbonate de sodium puis avec de l'eau. On sèche la phase organique et on l'évapore. Il reste une huile.
b) (Ethoxycarbonylméthyl-4 phénoxy)-4 butanoate d'éthyle.
[0012] On fait réagir 45 g de sodium avec 1,6 1 d'éthanol. On ajoute 279 g de l'ester précédemment préparé, puis 270 ml de bromo-4 butanoate d'éthyle et on chauffe le mélange au reflux pendant 10 h. On sépare le bromure de sodium par filtration, on évapore le filtrat, on le lave à l'eau et on le reprend avec du dichlorométhane. On lave la phase organique avec de la soude, puis avec de l'eau, on la sèche, on la filtre et on l'évapore. Il reste une huile.
c) Acide (carboxyméthyl-4 phénoxy)-4 butanoique.
[0013] On chauffe au reflux un mélange de 640 g de l'huile précédemment obtenue avec 624 ml de soude à 30% dans 1,3 1 d'eau pendant 6 h. On acidifie le mélange obtenu, on sépare le précipité beige par filtration, on le lave à l'éther de pétrole et on le sèche.
d) Acide oxo-5 tétrahydro-2,3,4,5 benzo [b]oxépinne-7-acétique.
[0014] On chauffe à 90°C un mélange de 50 g du diacide précédemment préparé et de 500 g d'acide polyphosphorique pendant 3/4 h. On verse le mélange sur de l'eau glacée, on l'alcalinise avec de la soude à 33% jusqu'à pH 10, on le chauffe, on acidifie la phase aqueuse jusqu'à pH 3 et on l'extrait avec du dichlorométhane. On réunit les phases organiques, on les sèche, filtre et évapore le solvant. Il reste une huile.
e) Oxo-5 tétrahydro-2,3,4,5 benzo[b]oxépinne-7-acétate de méthyle.
[0015] On chauffe au reflux un mélange de 33 g de l'acide précédent, 200 ml de méthanol et 3 ml d'acide sulfurique pendant 4 h. On évapore le solvant et on distille l'huile résiduelle. On recueille une huile transparente.
[0016] f) Oxo-5 dihydro-2,5 benzo[b]oxépinne-7- acétate de méthyle. A un mélange de 60 g de l'ester précédent, 500 ml de dichlorométhane et 145 ml de triéthylamine on ajoute 40 ml de iodo- triméthylsilane, tout en maintenant la température à moins de 20°C, sous atmosphère d'argon, et on laissse reposer le mélange à température ambiante. On chasse le solvant, on reprend le résidu dans de l'éther, on filtre les sels insolubles et on évapore l'éther. A une suspension de 77 g de dichlorodicyanoquinone dans 1 1 de benzène on ajoute 15 ml de hexaméthyldisilazane puis, en une fois, le résidu d'évaporation précédent, et on agite le mélange pendant 2 h. On évapore le solvant et on chromatographie le résidu sur silice en éluant avec un mélange 20/80 d'acétate d'éthyle/cy- clohexane. On recueille une huile rousse.
g) Oxo-11 hexahydro-6,6a,7,10,10a,11 dibenzo[be]oxépinne-2 acétate de méthyle.
[0017] On chauffe à 170°C un mélange de 2,5 g de l'huile précédente et 1,8 g de butadiène dans 15 ml de toluène pendant 40 h. On chasse le solvant et on chromatographie le résidu sur silice en éluant avec un mélange 90/10 de cyclohexane/acétate d'éthyle.
h) Acide oxo-11 hexahydro-6,6a,7,10,10a, 11 dibenzo[be] oxépinne-2-acétique.
[0018] On hydrolyse l'ester précédent en en chauffant 1,5 g avec 0,63 g de soude à 30% à 50°C dans 17 ml d'eau et 17 ml de méthanol, de manière classique.0n obtient finalement une huile qu'on laisse cristalliser dans l'éther de pétrole. Point de fusion : 112-113°C.
Exemple 2. Acide diméthyl-8,9 oxo-11 hexadydro-6, 6a, 7, 10, 10a, 11 dibenzo[be]oxépinne-3-acétique.
a) Acide oxo-5 tétrahydro-2,3,4,5 benzo[b]oxépinne-8-acétique.
[0019] En partant d'acide (hydroxy-3 phényl) acétique, et en manipulant comme dans les étapes la et le ci-dessus on obtient l'acide (carboxyméthyl-3 phénoxy)-4 butanoique sous forme d'huile. On en introduit 50 g dans 500 ml de benzène, avec 60 ml de chlorure de thionyle et une trace de diméthylfor- mamide, et on chauffe pendant 2 h au reflux. On chasse le solvant et on recueille une huile. On dissout cette dernière dans 400 ml de dichlorométhane et on l'ajoute goutte à goutte à une suspension de 37 g de chlorure d'aluminium dans 1 1 de dichloroéthane, en maintenant la température entre -5 et +5°C. On agite 15 minutes à 0°C, puis on hydrolyse le mélange sur de la glace, on l'acidifie et on l'extrait au dichlorométhane. Après un traitement classique on recueille une huile.
b) Acide diméthyl-8,9 oxo-11 hexahydro -6,6a,7,10,10a,11 dibenzo[be]oxépinne-3- acétique.
[0020] En opérant comme aux exemples le à lh, en effectuant toutefois la réaction de Diels-Alder avec le diméthyl-2,3 butadiène, on obtient un composé qui fond à 168-170°C. c) Enantiomères de l'acide diméthyl-8,9 oxo-11 hexahydro -6,6a,7,10,10a,11 dibenzo[beJoxépinne-3- acétique.
[0021] On dissout 57,65 g (0,19 mole) du racémate précédemment obtenu et 61,6 g (0,19 mole) de quinidine dans 800 ml d'acé- tonitrile et on chauffe la solution au reflux. On arrête le chauffage et on ajoute 30 ml d'eau. Quelques cristaux apparaissent rapidement, puis le précipité se prend en masse. Après complet refroidissement on sépare la liqueur mère par filtration, on la conserve et on sèche les cristaux isolés. 0n les fait recristalliser dans un mélange de 450 ml d'acéto- nitrile et 50 ml d'eau, en chauffant au reflux puis en laissant refroidir très lentement. Après filtration et séchage du précipité on libère l'acide en traitant les cristaux avec de l'acide chlorhydrique à 10%, en ajoutant un minimum de dichlorométhane pour obtenir une solution. On sépare la phase organique, on la lave avec une solution saturée de chlorure de sodium et on chasse les solvants sous vide. On reprend le résidu avec 200 ml d'un mélange 1/1 d'acétate d'éthyle et d'acétone, on chauffe au reflux, on laisse refroidir lentement, on sépare les cristaux par filtration et on les sèche. On recueille des cristaux blancs brillants. Point de fusion : 168-170°C [α]20D =+17,6° (c=1,0035, CHC13)
[0022] On concentre la liqueur mère issue de la salification avec la quinidine, on la traite avec de l'acide chlorhydrique à 10% et on extrait le mélange par de l'éther éthylique. On sépare la phase éthérée, on l'évapore et on fait cristalliser le résidu dans 200 ml d'un mélange 1/1 d'acétate d'éthyle et d'acétone. On termine la purification comme pour l'énantiomère dextrogyre.
Exemple 3. Acide α-méthyl oxo-11 hexahydro-6, 6a, 7, 10, 10a, 11 dibenzo[be]oxépinne-3-acétique.
a) Oxo-5 tétrahydro-2,3,4,5 benzo[b]oxépinne-8-acétate de méthyle.
[0024] 0n estérifie 42 g de l'acide obtenu selon l'exemple 2a en le chauffant pendant 2 h au reflux dans 500 ml de méthanol en présence de 5 ml d'acide sulfurique concentré. On évapore le mélange à sec, on reprend le résidu avec un mélange de dichlorométhane et d'une solution aqueuse saturée de carbonate de sodium, on sépare la phase organique, on la lave, on la sèche, on sépare le solide minéral par filtration et on évapore le filtrat. Il reste une huile qu'on distille sous vide.
b) α-Méthyl Oxo-5 tétrahydro-2,3,4,5 benzo[b]oxépinne-8- acétate de méthyle.
[0025] On prépare du diisopropylamidure de lithium en mélangeant, dans 100 ml de tétrahydrofuranne, 3,11 ml de diisopropyl- amine et 17,6 ml de n-butyllithium, à -30°C. On refroidit le mélange à -70°C et on y ajoute lentement une solution de 2,34 g de l'ester précédemment préparé dans 20 ml de tétrahydrofuranne ; il se forme un précipité jaune- orange, et on agite la suspension pendant 2 h.
[0026] On ajoute alors 0,74 ml de iodométhane, on agite 30 minutes à -50°C et on obtient une solution.
[0027] 0n laisse revenir à température ambiante, on agite encore 30 minutes, puis on refroidit la solution à 0°C et on lui ajoute 5 ml de solution saturée de chlorure d'ammonium et 20 ml d'acide chlorhydrique à 5 %.
[0028] On ajoute 200 ml d'eau et on extrait le mélange deux fois avec 200 ml de dichlorométhane. On sépare les phases organiques, on les réunit, on les sèche et on les évapore. Il reste une huile qu'on purifie par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange 3/7 d'acétate d'éthyle/cyclohexanne. On obtient une huile incolore. c) Acide α-méthyl oxo-11 hexahydro-6, 6a, 7, 10, 10a, 11 dibenzo[be]oxépinne-3-acétique.
[0029] On procède dans des conditions analogues à celles décrites dans l'exemple lf à lh, en utilisant l'huile précédemment obtenue. Point de fusion : 158-160°C.
[0030] Le tableau suivant illustre les structures et propriétés physiques de quelques composés selon l'invention.
Les composés de l'invention ont fait l'objet d'essais pharmacologiques qui mettent en évidence leur intérêt comme substances à activités thérapeutiques.
[0031] Pour l'étude de l'activité anti-inflammatoire, des essais ont été effectués sur le test de l'oedème à la carragénine chez le rat selon la méthode de Winter et al. ("Carrageenin induced edema in hind paw of the rat as an assay for anti- inflammatory drugs". Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1962, 111, 544-547). Les animaux utilisés sont des rats mâles Sprague Dawley SPF de Charles River (France) d'un poids moyen de 150 g, répartis en lots au hasard à l'aide d'une table de répartition.
[0032] Les composés sont administrés par voie orale à des doses comprises entre 1 et 200 mg/kg, 1 heure avant l'injection sous l'aponévrose plantaire à l'une des pattes postérieures, de 0,1 ml de carragénine, en suspension à 1% dans du sérum physiologique stérile. Les animaux témoins ne reçoivent que le placebo, une solution de tween 80 à 1%. L'augmentation du volume de la patte est mesurée 3 heures après l'injection de carragénine au moyen d'un pléthysmomètre Ugo Basile.
Résultats
[0033] Par rapport aux animaux témoins, les animaux traités par les composés de l'invention présentent une diminution de 40 % du volume de l'oedème à des doses de 2 à 200 mg/kg. Par ailleurs ils ont la propriété inattendue de ne pas être ulcérigènes.
[0034] D'autres essais pharmacologiques ont montré que les composés de l'invention sont également actifs comme analgésiques et comme anti-agrégants plaquettaires.
[0035] Les résultats montrent que les composés de l'invention peuvent être utilisés comme substances actives de médicaments et compositions pharmaceutiques utilisables pour le traitement d'inflammations d'origines diverses, pour le traitement de la douleur et pour le traitement de l'agrégation des plaquettes.
dans laquelle
R1, pris isolément, représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4, et
R2, pris isolément, représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C4 ou un groupe phénylthio ou phénylsulfonyle, ou bien
R1 et R forment ensemble un pont éthano ou, avec les deux atomes de carbone 8 et 9, forment ensemble un noyau benzo condensé,
R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyl, et R4 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C4, ou un cation d'une base acceptable en pharmacologie, le groupe CH(R3)COOR4 étant en position 2 ou 3.
dans lesquelles R' et R" représentent chacun un groupe alkyle en C1-C4 et R3 est tel que défini dans la revendication 1, puis on hydrolyse le diester obtenu,
de formule IV
en un diacide de formule V
puis on cyclise ce dernier pour obtenir un composé de formule VI
que l'on estérifie avec un alcanol R-OH pour obtenir un ester de formule VII
dans laquelle R représente un groupe alkyle en C1-C4, puis, en passant par le dérivé 0-triméthylsilylé, on effectue une déshydrogénation
donnant un ester de formule VIII
que l'on soumet à une réaction de Diels-Alder avec un butadiène de formule IX
dans laquelle R1 et R2 sont tels que définis dans la revendication 1,
et, si on le désire, on hydrolyse le composé de formule 1 ainsi obtenu, dans laquelle R4 est un groupe alkyle en C1-C4, pour obtenir un composé de formule I dans laquelle R4 est un atome d'hydrogène.
dans laquelle
R1, pris isolément, représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4, et
R2, pris isolément, représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C4 ou un groupe phénylthio ou phénylsulfonyle, ou bien
R1 et R forment ensemble un pont éthano ou, avec les deux atomes de carbone 8 et 9, forment ensemble un noyau benzo condensé,
R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyl, et R4 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C4, ou un cation d'une base acceptable en pharmacologie, le groupe CH(R3)COOR4 étant en position 2 ou 3,
procédé caractérisé en ce qu'on fait réagir des composés de formules II et III
dans lesquelles R' et R" représentent chacun un groupe alkyle en C1-C4 et R3 est tel que défini ci-dessus, puis on hydrolyse le diester obtenu, de formule IV
en un diacide de formule V
puis on cyclise ce dernier pour obtenir un composé de formule VI
que l'on estérifie avec un alcanol R-OH pour obtenir un ester de formule VII
dans laquelle R représente un groupe alkyle en C1-C4, puis, en passant par le dérivé 0-triméthylsilylé, on effectue une déshydrogénation
donnant un ester de formule VIII
que l'on soumet à une réaction de Diels-Alder avec un butadiène de formule IX
dans laquelle R1 et R2 sont tels que définis ci-dessus, et, si on le désire, on hydrolyse le composé de formule I ainsi obtenu, dans laquelle R4 est un groupe alkyle en C1-C4, pour obtenir un composé de formule I dans laquelle R4 est un atome d'hydrogène.