In 7-Stellung C-verknüpfte Chinolon- und 1,8-Naphthyridin-4-on-carbonsäuren , ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Zwischenprodukte für antibakterielle Chinolon- und 1,8-Naphthyridin-4-on-carbonsäuren

Abstract

 Die Erfindung betrifft neue in 7-Stellung Kohlenstoffsubstituierte 4-Chinolon-3-carbonsäurederivate und Naphthyridin-4-on-carbonsäurederivate der Formel I

in der Y, X², X³, A, R¹, R², Z¹ und Z² die in der Beschreibung angegebene Bedeutung haben, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Zwischenprodukte für antibakterielle Chinolon- und 1,8-Naphthyridin-4-on-carbonsäuren.

Beschreibung

[0001] Die Erfindung betrifft neue in 7-Stellung Kohlenstoffsubstituierte 4-Chinolon-3-carbonsäurederivate und Naphthyridin-4-on-carbonsäurederivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung sowie deren Verwendung als Zwischenprodukte zur Herstellung antibakteriell hochwirksamer Chinoloncarbonsäuren und 1,8-Naphthyridin-4-on-carbonsäuren.

[0002] Beispielhaft sei auf die Verwendung als Zwischenprodukte für die Darstellung antibakteriell wirksamer Alkylchinoloncarbonsäuren hingewiesen, die in der Europäischen Patentanmeldung 0 181 588 beschrieben werden.

[0003] Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren sind solche Verbindungen wesentlich leichter als bisher zugänglich. Dies betrifft insbesondere auch Derivate mit substituierten Alkylresten.

[0004] Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der Formel I sowie ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I

in der

Y eine Carboxylgruppe, eine Nitrilgruppe, eine Estergruppe -COOR³ oder eine Säureamidgruppe -CONR⁴R⁵ darstellt, wobei R³ für C₁-C₄-Alkyl steht, R⁴ und R⁵ für Wasserstoff oder C₁-C₄-Alkyl stehen, R⁵ außerdem gegebenenfalls substituiertes Phenyl sein kann,

X² für Wasserstoff, Nitro, Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und Halogen insbesondere Chlor, Brom oder Fluor steht

X³ Wasserstoffe Halogen insbesondere Chlor, Brom oder Fluor oder Methyl sein kann,

A für Stickstoff oder einen Rest C-X⁴ steht, wobei X⁴ Wasserstoff, Halogen insbesondere Chlor, Brom oder Fluor, Nitro, Cyano oder Methyl sein kann

R¹ Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Vinyl, Halogenalkyl, Hydroxyalkyl, Cycloalkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl sein kann

R² für Wasserstoff, gegebenenfalls durch Halogen, Alkoxy mit 1-2 Kohlenstoffatomen oder Nitro substituiertes Alkyl mit 1-3 Kohlenstoffatomen, Phenyl sowie für einen Rest

steht, wobei R⁶ Wasserstoff, Alkyl mit 1-3 Kohlenstoffatomen sowie Phenyl bedeutet.

Z¹ und Z² gleich oder verschieden sein können und für Wasserstoff, Alkyl mit 1-3 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituiertes Phenyl, Pyridyl, Alkoxycarbonyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen im Alkoholteil, Cyano, Isocyano, Nitro, Formyl, ferner für Reste COR⁷, SOR^B, S0₂R⁹, SO₂OR¹⁰ und SO₂NR¹¹R¹² stehen können der Maßgabe, daß Z¹ und Z² nicht gleichzeitig Wasserstoff oder Alkyl sind. Außerdem können Z¹ und Z² mit dem Kohlenstoffatom, mit dem sie verknüpft sind, einen 5-oder 6-gliederigen Ring bilden, der als Ringglieder die Gruppen

enthalten kann und an den Kohlenstoffatomen ein- oder zweifach durch C₁-C₃-Alkyl, Phenyl, Halogen, Nitro, Cyano oder Alkoxycarbonyl mit 1-3 Kohlenstoffatomen im Alkoholteil substituiert ist, wobei

R⁷, R⁸, R⁹ und R¹⁰ für Alkyl mit 1-3 Kohlenstoffatomen oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl stehen und

R¹¹ und R¹² gleich oder verslchieden sein können und für Wasserstoff, Alkyl mit 1-3 Kohlenstoffatomen oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl stehen und

R¹³ für C₁-C₃-Alkyl oder Phenyl steht.

[0005] Sie eignen sich als Zwischenprodukte für antibakteriell wirksame Chinoloncarbonsäuren und Naphthyridoncarbonsäuren.

[0006] Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel I in der

Y Cyano oder eine Carbonestergruppe -COOR³ darstellt, wobei R³ für C_l-C₄-Alkyl steht

X² und X³ für Wasserstoff und Halogen insbesondere Chlor oder Fluor stehen

A für Stickstoff oder einen Rest C-X⁴ steht, wobei X⁴ Wasserstoff, Halogen, insbesondere Chlor oder Fluor, Nitro oder Cyano sein kann

R¹ Ethyl, Vinyl, Cyclopropyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl bedeutet

R² für Wasserstoff oder C₁-C₃-Alkyl steht,

Z¹ und Z² gleich oder verschieden sein können und für gegebenenfalls substituiertes Phenyl, Pyridyl, Alkoxycarbonyl mit 1-4 Kohlenstoffatome im Alkoholteil, Cyano, Isocyano, Nitro, Formyl oder den Rest COR⁷ stehen können, wobei

R⁷ für Alkyl mit 1-3 Kohlenstoffatomen steht.

[0007] Es wurde gefunden, daß man die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I erhält, wenn man Verbindungen der Formel II

in der Y, A, X² und X³ die oben angegebene Bedeutung haben und X¹ für Halogen, bevorzugt für Chlor und Fluor steht, mit Verbindungen der Formel III

in der

R², Z¹ und Z² die oben angegebene Bedeutung haben in Gegenwart einer Base umsetzt.

[0008] Verwendet man beispielsweise 1-Cyclopropyl-6,7,8-Trifluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolin-carbonsäure- ethylester und Malonsäurediethylester als Ausgangsstoffe, so kann der Reaktionsablauf durch folgendes Formelschema wiedergegeben werden

Die gemäß diesem Schema als Ausgangsstoffe benötigten Chinoloncarbonsäurederivate der Formel II sind bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden. Als Beispiele seien genannt:

1-Cyclopropyl-6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäureethylester

1-Cyclopropyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäureethylester

7-Chlor-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäureethylester

6,8-Dichlor-1-cyclopropyl-7-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäureethylester

8-Chlor-1-cyclopropyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäureethylester

6-Chlor-1-cyclopropyl-7,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäureethylester

7-Chlor-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäureethylester

6,7-Dichior-1-cyc!opropyM ,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyrid!n-3-carbonsäureethy!ester

1-Cyclopropyl-6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäureethylester

7-Chlor-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1-phenyl-1,8-naphthyridin-3-carbonsäureethyiester

7-Chlor-6-fluor-1-{4-fluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäureethylester

7-Chlor-6-fluor-1-ethyl-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäuremethylester

7-Chlor-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonitril

7-Chlor-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonitril

7-Chlor-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-6-nitro-4-oxo-3-chinolincarbonsäureethylester

6,7-Dichlor-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäureethylester

1-Cyclopropyl-7-chlor-6-fluor-1,4-dihydro-8-nitro-4-oxo-3-chinolincarbonsäureethylester

6,7-Difluor-1-ethyl-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäureethylester

7-Chlor-6-fluor-1-ethyl-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäuremethylester

6,7-Difluor-1-(2-fluorethyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäureethylester

7-Chlor-6-fluor-1,4-dihydro-1-methoxy-4-oxo-3-chinolincarbonsäureethylester

6,7-Difluor-1,4-dihydro-4-oxo-1-phenyl-3-chinolincarbonsäureethylester

7-Chlor-6-fluor-1,4-dihydro-8-nitro-4-oxo-1-phenyl-3-chinolincarbonsäureethylester

7-Chlor-6-fluor-1-(4-fluorphenyl)-1,4-dihydro-8-nitro-4-oxo-3-chinolincarbonsäureethylester

6,7-Difluor-1-(4-fluorphenyl)-1,4-dihydro-8-methyl-4-oxo-3-chinolincarbonsäureethylester

6-Chlor-7-fluor-1-(4-fluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäureethylester

6-Ch)or-7-fluor-1-(2,4-difluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäureethytester

6,7,8-Trifluor-1-(4-fluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäureethylester

6,7,8-Trifluor-1-{2,4-difluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäureethylester

6,7,8-Trifluor-1,4-dihydro-4-oxo-1-phenyl-3-chinolincarbonsäureethylester

7-Chlor-1-ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäureethylester

6,7-Difluor-1,4-dihydro-4-oxo-1-vinyl-3-chinolincarbonsäureethylester.

[0009] Die als Ausgangsstoffe benötigten Verbindungen der Formel III sind bekannt. Als Beispiele seien genannt;

Malonsäurediethylester, Malonsäuredimethylester, Malondinitril, Cyanessigsäuremethylester, Cyanessigsäureethylester, Cyanessigsäure-t-butylester, Benzylcyanis, 4-Nitro-benzylcyanid, 2-Nitro-benzylcyanid, 2-Pyridvlessiasäurenitril. 3-Pvrdidvlessiasäurenitril, Acetessiasäureethylester, Benzylmethylsulfoxid, Benzylmethylsulfon, 2-Benzylpyridin, 4-Benzylpyridin, Isocyanessigsäureethylester, Benzylisocyant.

[0010] Die Umsetzung von II mit III wird vorzugsweise in einem Verdünnungsmittel wie Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Hexamethylphosphorsäuretrisamid, Sulfolan, Dioxan, Tetrahydrofuran oder Pyridin vorgenommen. Ebenso könne Gemische dieser Verdünnungsmittel verwendet werden.

[0011] Als Basen können eingesetzt werden:

Natriumamid, Natriumhydrid, Kalium-t-butylat, n-Butyllithium, Phenyllithium.

[0012] Die Reaktionstemperaturen können in einem größeren Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man zwischen etwa 20 und 200 C, vorzugsweise zwischen 80 und 180" C.

[0013] Die Umsetzung kann bei Normaldruck, aber auch beierhöhtem Druck durchgeführt werden. Im allgemeinen arbeitet man bei Drucken zwischen etwa 1 und etwa 100 bar, vorzugsweise zwischen 1 und 10 bar.

[0014] Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens setzt man auf 1 Mol Carbonsäurederivat (II) 1 bis 5 Mol vorzugsweise 1 bis 3 Mol der Verbindung III ein. Auf ein Mol der Verbindung III setzt man ein Mol einer Base ein, wobei es vorteilhaft sein kann, einen Überschuß von 10 % einzusetzen.

[0015] Außer den in den Beispielen erwähnten Verbindungen seien folgende Derivate genannt: 7-(Cyano- ethoxycarbonyl-methyl)-1-cyclopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonitril,

7-(Cyano-methoxycarbonyl-methyl)-1-cyclopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonitril,

1-Cyclopropyl-7-(bis-ethoxycarbonyl-methyl)-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonitril,

7-(Cyano-phenyl-methyl)-1-cyclopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonitril,

1-Cyclopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-7-(methylsulfonyl-phenyl-methyl)-4-oxo-3-chinolincarbonitril,

7-(3-Acetyiacetony))-1-cyciopropy)-6,8-difiuor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chino)incarbonitrit,

7-(Cyano-ethoxycarbonyl-methyl)-1-cyclopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäuremethylester,

7-(Cyano-methoxycarbonyl-methyl)-1-cyclopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäuremethylester,

1-Cyclopropyl-7-(bis-ethoxycarbonyl-methyl)-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäuremethylester, 7-(Cyano-phenyl-methyl)-1-cyclopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäuremethylester,

1-Cyclopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-7-(methylsulfonyl-phenyf-methyl)-4-oxo-3-chinolincarbonsäuremethylester,

7-(3-Acetylacetonyl)-1-cyclopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäuremethylester,

6-Chlor-7-(cyano-ethoxycarbonyl-methyl-1-cyclopropyl-8-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäureethylester,

6-Chlor-7-(cyano-methoxycarbonyl-methyl)-1-cyclopropyl-8-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäureethylester,

6-Chlor-1-cyclopropyl-7-(bis-ethoxycarbonyl-methyl)-8-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäureethylester,

6-Chlor-7-(cyano-phenyl-methyl)-1-cyclopropyl-8-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäureethylester,

6-Chlor-1-cyclopropyl-8-fluor-1,4-dihydro-7-(methylsulfonyl-phenyl-methyl)-4-oxo-3-chinolincarbonsäureethylester,

7-(3-Acetylacetonyl)-6-chlor-1-cyclopropyl-8-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäureethylester,

8-Chlor-7-(cyano-ethoxycarbonyl-methyl)-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäureethylester,

8-Chlor-7-(cyano-methoxycarbonyl-methyl)-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäureethylester,

8-Chlor-1-cyclopropyl-7-(bis-ethoxycarbonyl-methyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäureethylester,

8-Chlor-7-(cyano-phenyl-methyl)-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäureethylester,

8-Chlor-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-(methylsulfonyl-phenyl-methyl-4-oxo-3-chnolincarbonsäure- ethylester,

7-(3-Acetylacetonyl)-8-chlor-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäureethylester,

7-(Cyano-methoxycarbonyl-methyl)-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-1-phenyl-3-chinolincarbonsäureethylester,

7-(Bis-ethoxycarbonyl-methyl)-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-1-phenyl-3-chinolincarbonsäureethylester,

7-(Cyano-phenyl-methyl)-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-1-phenyl-3-chinolincarbonsäureethylester,

6,8-Difluor-1,4-dihydro-7-(methylsulfonyl-phenylmethyl)-4-oxo-1-phenyl-3-chinolincarbonsäureethylester,

7-(3-Acetylacetonyl)-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-1-phenyl-3-chinolincarbonsäureethylester,

7-(Cyano-ethoxycarbonyl-methyl)-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-1-vinyl-3-chinolincarbonsäureethylester,

7-(Cyano-methoxycarbonyl-methyl)-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-1-vinyl-3-chinolincarbonsäureethylester,

7-(Bis-ethoxycarbonyl-methyl)-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-1-vinyl-3-chinolincarbonsäureethylester,

7-(Cyano-phenyl-methyl)-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-1-vinyl-3-chinolincarbonsäureethylester,

6,8-Difluor-1,4-dihydro-7-(methylsulfonyl-phenylmethyl)-4-oxo-1-vinyf-3-chinolincarbonsäureethylester,

7-(3-Acetylacetonyl)-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-1-vinyl-3-chinolincarbonsäureethylester,

7-(Cyano-ethoxycarbonyl-methyl)-1-ethyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäureethylester,

7-(Cyano-methoxycarbonyl-methyl)-1-ethyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäureethylester,

7-(Bis-ethoxycarbonyl-methyl)-1-ethyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäureethylester,

7-(Cyano-phenyl-methyl)-1-ethyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäureethylester, C

1-Ethyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-7-(methylsulfonylphenyl-methyl)-4-oxo-3-chinolincarbonsäureethylester,

7-(3-Acetylacetonyl)-1-ethyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäureethylester,

7-(Cyano-ethoxycarbonyl-methy))-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-chinolincarbonsäureethylester,

7-(Cyano-methoxycarbonyl-methyl)-2-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäureethylester,

1-Cyclopropyl-7-(bis-ethoxycarbonyl-methyl)-6-fluor1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäureethylester,

7-(Cyano-phenyl-methyl)-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäureethylester, 1-Cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-(methylsulfonyf phenyl-methyl)-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäureethylester,

7-(3-Acetylacetonyl)-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-napthyridin-3-carbonsäureethylester, 1 -Cyc)opropyl-6,8-dif)uor-1,4-dihydro-7-(2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dion-5-yl)-4-oxo-3-chinolincarbonsäureethylester,

1-Cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-(2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dion-5-yl)-4-oxo-3-chinolincarbonsäureethylester,

6-Chlor-1-cyciopropyl-8-fluor-1,4-dihydro-7-(2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dion-5-yl)-4-oxo-3-chinolincarbonsäureethylester,

6,8-Difluor-1,4-dihydro-7-(2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dion-5-yl)-4-oxo-1 -phenyl-3-chinolincarbonsäureethylester,

1-Cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-(2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dion-5-yl)-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäureethylester,

1-Cyclopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-7-(1,3-dimethylhexahydropyrimidin-2,4,6-trion-5-yl)-4-oxo-3-chinolincarbonsäureethylester,

1-Cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-(1,3-dimethyl-hexahydropyrimidin-2,4,6-trion-5-yl)-4-oxo-3-chinolincarbonsäureethylester,

6-Chlor-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-(1,3-dimethyl-hexahydropyrimidin-2,4,6-trion-5-yl)-4-oxo-3-chinolincarbonsäure,

6,8-Difluor-1,4-dihydro-7-(1,3-dimethyl-hexahydropyrimidin-2,4,6-trion-5-yl)-4-oxo-1-phenyl-3-chinolincarbonsäureethylester,

1-Cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-(1,3-dimethyl-hexahydropyrimidin-2,4,6-trion-6-yl)-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäureethylester,

[0016] Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung:

Beispiel 1

[0017] 

7-(Cyano-ethoxycarbonyl-methyl)-1-cyclopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäureethylester

[0018] 86,2 g 1-Cyclopropyl-6,7-trifluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäureethylester und 63,3 g Cyanessigsäureethylester werden in 1000 ml Dioxan vorgelegt. 15,8 g NaH werden portionsweise zugegeben. Anschließend wird 4 Stunden am Rückfluß gekocht. Die Vollständigkeit der Reaktion wird mit Dünnschichtchromatographie überprüft. Nach Beendigung der Reaktion wird Wasser zugetropft. Danach stellt man mit verd. HCI sauer und extrahiert mit Methylenchlorid. Die organische Phase wird getrocknet und eingedampft. Den Rückstand kristallisiert man aus Isopropanol um.

Ausbeute: 86,5 g; Schmelzpunkt; 136-37°.

[0019] 

Beispiel 2

[0020] 

7-(Cyano-ethoxycarbonyl-methyl)-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-8-nitro-4-oxo-3-chinolincarbonsäureethylester,

[0021] 3,0 g 7-Chlor-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-8-nitro-4-oxo-3-chinolincarbonsäureethylester und 1,92 g Cyanessigsäureethylester werden in 30 ml Dioxan vorgelegt. Bei Raumtemperatur werden 1,91 g Kalium tert.-butylat portionsweise zugegeben. Man läßt über Nacht rühren und erwärmt anschließend noch 4 Stunden auf 50°. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird mit Eiswasser verdünnt und mit HCI sauer gestellt. Man extrahiert mit Methylenchlorid, trocknet die organische Phase und engt sie ein. Der Rückstand wird aus Isopropanol umkristallisiert.

Ausbeute: 2,0 g; Schmelzpunkt: 135-137^* C.

[0022] 

Beispiel 3

[0023] 

7-(Dicyano-methyl)-1-cyclopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäureethylester

[0024] 2,7 g 1-Cyclopropyl-6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäureethylester und 1,1 g Malondinitril werden in 30 ml Dioxan vorgelegt. 1,91 g Kalium-tert.-butylat werden portionsweise zugefügt. Man erwärmt 4 Stunden auf 50°, kühlt aus Raumtemperatur, säuert mit HCI an und isoliert den roten Feststoff. Es wird aus Glykolmonomethylether umkristallisiert.

Ausbeute: 1,8 g; Schmelpunkt: 208-10° (Z)

[0025] 

[0026] Nach NMR- und IR-Spektrum liegt die Verbindung praktisch ausschließlich als Enol vor.

Beispiel 4

[0027] 

8-Cyano-7-(cyano-ethoxycarbonyl-methyl)-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäureethylester

[0028] 2,8 g 7-Chlor-8-cyano-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäureethylester und 1,92 g Cyanessigsäureethylester werden in 30 ml Dioxan vorgelegt. Bei Raumtemperatur werden 1,91 g Kalium- tert.-butylat zudosiert. Man läßt über Nacht rühren und gibt dann Eiswasser zu. Es wird mit HCI sauer gestellt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird noch einmal mit Wasser verrührt und der Feststoff isoliert.

Ausbeute: 2,0 g; Schmelzpunkt 95-115° (Z).

[0029] Umkristallisation aus Isopropanol liefert einen Feststoff mit dem Schmelzpunkt 158-59'.

Beispiel 5

[0030] 

7-(Cyano-ethoxycarbonyl-methyl)-1-cyclopropyl-5,6,8-trifluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäureethylester ^.

[0031] 6,6 g 1-Cyclopropyl-5,6,7,8-tetrafluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäureethylester und 3,4 g Cyanessigsäureethylester werden in 100 ml Dioxan vorgelegt. Bei Raumtemperatur werden 1,16 g NaH portionsweise zugefügt. Man kocht 6 Stunden am Rückflüß und verdünnt dann mit Wasser. Nach Ansäuren mit HCI können 9,4 g der Titelverbindung isoliert werden.

Schmelzpunkt: 98-100°.

[0032] Die Verbindung kristallisiert mit einem Mol Dioxan (nachgewiesen durch NMR)

Beispiel 6

[0033] 

8-(t-Butoxycarbonyl-cyano-methyl)-1-cyclopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäureethylester

[0034] 3,1 g Cyclopropyl-6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäureethylester und 2,1 g Cyanessigsäure-t-butylester werden in 30 ml Dioxan vorgelegt. 0,57 g Natriumhydrid werden portionsweise zugefügt. Man kocht 3 Stunden und gibt dann Eiswasser zu. Nach Ansäuern mit HCI wird mit CH₂Cl₂ extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird aus Isopropanol umkristallisiert.

Ausbeute: 3,4 g; Schmelzpunkt: 143-45°.

Beispiel 7

[0035] 

1-Cyclopropyl-7-(ethoxycarbonyl-isocyano-methyl)-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäureethylester

[0036] 2,7 g 1-Cyclopropyl-6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäureethylester und 1,92 g Isocyanessigsäureethylester werden in 30 ml Dioxan vorgelegt. Man fügt 1,91 g Kalium-tert.-butylat zu und kocht 3 Stunden am Rückfluß. Anschließend werden noch einmal 0,39 g Kalium-tert.-butylat zugegeben und man kocht noch einmal 2 Stunden. Danach wird mit Wasser verdünnt, mit HCI angesäuert und der Feststoff isoliert. Nach Trennung an Kieselgel (Laufmittel CH₂Cl₂/MeOH 95/5) werden 1,0 g Titelverbindung erhalten. Schmelzpunkt: 68-71 ° (Z). IR 2149 cm-¹ (- N ≡ C )

Beispiel 8

[0037] 

7-(Cyan-ethoxycarbonyl-methyl)-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäureethylester

[0038] 8,8 g 1-Cyclopropyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäureethylester und 5,1 g Cyanessigsäureethylester werden in 120 ml Dioxan vorgelegt. 1,74 g NaH werden portionsweise zugegeben. Danach kocht man 3 Stunden, verdünnt mit Wasser und stellt mit HCL sauer. Es wird mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet und eingeengt. Den Rückstand kristallisiert man aus Ethanol um. Ausbeute: 9,2 g; Schmelzpunkt 152-54°.

Beispiel 9

[0039] 

7-(Cyano-methyl)-cyclopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure

[0040] 100 g Verbindung aus Beispiel 1, 230 ml Essigsäure, 200 ml Wasser und 20 ml Schwefelsäure werden 5 Stunden gekocht. Nach Abkühlung aus Raumtemperatur wird Wasser zugefügt. Der ausgefallene Feststoff wird isoliert, mit Wasser gewaschen und getrocknet.

Ausbeute: 71,5 g; Schmelzpunkt 219-21°.

Beispiel 10

[0041] 

7-(Carbamoyl-methyl)-1-cyclopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsä ure

[0042] 65 g Verbindung aus Beispiel 9 werden in 600 ml konzentrierte HCI eingetragen. Man läßt bei Raumtemperatur rühren, bis durch Dünnschichtchromatographie kein Edukt mehr nachweisbar ist. Danach wird auf Eis gegossen und der Niederschlag isoliert. Man wäscht mit viel Wasser und trocknet im Vakuumtrockenschrank. Nach Umkristallisation aus einem Gemisch von Glykolmonomethyletheracetat und Dimethylformamid werden 46 g der Titelverbindung erhalten.

Schmelzpunkt: 280-2 (Z).

[0043] 

Beispiel 11

[0044] 

1-Cyclopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-7-(hydroxycarbonyl-methyl)-4-oxo-3-chinolincarbonsäure

[0045] 3,0 g Verbindung aus Beispiel 10 werden in 17 ml 30 %iger Schwefelsäure auf 90-100 °C arwärmt. Bei dieser Temperatur werden 6 ml 2,5 molarer Natriumnitrit-Lösung zugetropft. Man rührt noch eine Stunde bei 100 und kühlt dann ab. Der ausgefallene Feststoff wird isoliert, gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 2,7 g; Schmelzpunkt 206-7° (Z).

Beispiel 12

[0046] 

1-Cyclopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-7-methyl-4-oxo-3-chinolincarbonsäure

[0047] 0,5 g Verbindung aus Beispiel 11 werden in 5 ml Diphenylether eine Stunde auf 240 C erhitzt. Der nach Abdestillieren des Lösungsmittels verbleibende Rückstand besteht aus 0,3 g Rohprodukt vom Schmelzpunkt 208-10°C. Umkristallisation aus Ethanol ergibt einen Schmelzpunkt von 226-28°.

[0048] Diese Verbindung ist als antibakteriell sehr gut wirksam beschrieben. (EP O 181 588).

Beispiel 13

[0049] 

7-(Cyano-4-nitrophenyl-methyl)-1-cyclopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäureethylester

[0050] 3,3 g 4-Nitro-benzylnitril werden in 24 ml DMSO vorgelegt. Anschließend gibt man 0,6 g Natriumhydrid zu. Nach Ende der Gasentwicklung werden 4,0 g 1-Cyclopropyl-6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolin- carbonsäureethylester zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 6 Stunden auf 100°C erwärmt. Danach wird Wasser zugegeben und mit HCI sauer gestellt. Der Feststoff wird isoliert, gewaschen und getrocknet. Die Trennung an Kieselgel (Laufmittel Methylenchlorid/Methanol 96/4) liefert 4,8 g der Titelverbindung vom Schmelzpunkt 85-87 (Z).

Beispiel 14

[0051] 

1-Cyclopropyl-7-(bis-ethoxycarbonyl-methyl)-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäureethylester

[0052] 2,0 g Verbindung aus Beispiel 3 werden in 30 ml Ethanol vorgelegt. Anschließend wird 30 Minuten HCl-Gas eingeleitet. Man kocht 3 Stunden am Rückfluß, kühlt ab, gibt Wasser zu und extrahiert mit Methylenchlorid. Die organische Phase wird getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Ethanol umkristallisiert.

Ausbeute: 1,2 g; Schmelzpunkt: 128-29°.

Beispiel 15

[0053] 

7-(Cyano-ethoxycarbonyl-methyl)-6,8-difluor-phenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäureethylester

[0054] 0,12 g Natriumhydrid werden 15 ml Dioxan vorgelegt. Man gibt 0,51 g Cyanessigsäureethylester zu und läßt zunächst eine Stunde bei Raumtemperatur rühren. Danach werden portionsweise 1,1 g 6,7,8-Trifluor-1-(4-fluor-phenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäureethylester zugefügt. Man läßt 3 Stunden kochen, verdünnt mit Wasser und säuert an. Es wird mit methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird aus Ethanol umkristallisiert.

[0055] Ausbeute: 0,9 g; Schmelzpunkt: 172-73°.

Ansprüche

1. Chinoloncarbonsäuren bzw. 1,8-Naphthyridin-4-on-carbonsäuren der Formel I

in der

Y eine Carboxylgruppe, ein Nitrilgruppe, eine Estergruppe -COOR³ order ein Säureamidgruppe -CONR⁴R⁵ darstellt, wobei R³ für C₁-C₄-Alkyl steht, R⁴ und R⁵ für Wasserstoff oder C₁-C₄-Alkyl stehen, R⁵ außerdem gegebenenfalls substituiertes Phenyl sein kann,

X² für Wasserstoff, Nitro, Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und Halogen, insbesondere Chlor, Brom oder Fluor steht

X³ Wasserstoff, Halogen, insbesondere Chlor, Brom oder Fluor oder Methyl sein kann,

A für Stickstoff oder einen Rest C-X⁴ steht, wobei X⁴ Wasserstoff, Halogen, insbesondere Chlor, Brom order Fluor, Nitro, Cyano oder Methyl sein kann

R¹ Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Vinyl, Halogenalkyl, Hydroxyalkyl, Cycloalkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl sein kann

R² für Wasserstoff, gegebenenfalls durch Halogen, Alkoxy mit 1-2 Kohlenstoffatomen oder Nitro substituiertes Alkyl mit 1-3 Kohlenstoffatomen, Phenyl sowie für einen Rest

² steht, wobei

R⁶ Wasserstoff, Alkyl mit 1-3 Kohlenstoffatomen sowie Phenyl bedeutet.

Z¹ und Z² gleich oder verschieden sein können und für Wasserstoff, Alkyl mit 1-3 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substitiertes Phenyl, Pyridyl, Alkoxycarbonyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen im Alkoholteil, Cyano, Isocyano, Nitro, Formyl, ferner für Reste COR⁷, SOR⁸, S0₂R⁹, SO₂OR¹⁰ und S0₂NR¹¹R¹² stehen können mit der Maßgabe daß Z¹ und Z² nicht gleichzeitig Wasserstoff und Alkyl sind. Außerdem können Z¹ und Z² mit dem Kohlenstoffatom, mit dem sie verknüpft sind, einen 5-oder 6-gliedrigen Ring bilden, der als Ringglieder die Gruppen

enthalten kann und an den Kohlenstoffatomen ein- oder zweifach durch C₁-C₃-Alkyl, Phenyl, Halogen, Nitro, Cyano oder Alkoxycarbonyl mit 1-3 Kohlenstoffatomen im Alkoholteil substituiert ist, wobei

R⁷, R⁸, R⁹ und R¹⁰ für Alkyl mit 1-3 Kohlenstoffatomen oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl stehen und

R¹¹ und R¹² gleich oder verschieden sein können und für Wasserstoff, Alkyl mit 1-3 Kohlenstoffatomen oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl stehen und

R¹³ für C₁-C₃-Aklyl Phenyl steht,

sowie deren physiologisch verträgliche Salze, Ester und Prodrugs.

2. Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1, in der

Y Cyano oder eine Carbonestergruppe -COOR³ darstellt, wobei R³ für C₁-C₄-Alkyl steht

X² und X³ für Wasserstoff, Chlor oder Fluor stehen

A für Stickstoff oder einen Rest C-X⁴ steht, wobei X⁴ Wasserstoff, Chlor oder Fluor, Nitro oder Cyano sein kann

R¹ Ethyl, Vinyl, Cyclopropyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl bedeutet

R² für Wasserstoff oder C₁-C₃-Alkyl steht,

Z¹ und Z² gleich oder verschieden sein können und für gegebenenfalls substituiertes Phenyl, Pyridyl, Alkoxycarbonyl wie 1-4 Kohlenstoffatome im Alkoholteil, Cyano, Isocyano, Nitro, Formyl oder den Rest COR⁷ stehen können, wobei

R⁷ für Alkyl mit 1-3 Kohlenstoffatomen steht.

3. Verfahren zur Herstellung von Chinoloncarbonsäuren bzw. 1,8-Naphthyridin-4-on-carbonsäuren der Formel 1

in der

Y eine Carboxylgruppe, eine Nitrilgruppe, eine Estergruppe -COOR³ oder ein Säureamidgruppe -CONR⁴R⁵ darstellt, wobei R³ für C₁-C₄-Alkyl steht, R⁴ und R⁵ für Wasserstoff oder C₁-C₄- Alkyl stehen, R⁵ außerdem gegebenenfalls substituiert Phenyl sein kann,

X² für Wasserstoff, Nitro, Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und Halogen, insbesondere Chlor, Brom oder Fluor steht

X³ Wasserstoff, Halogen, insbesondere Chlor, Brom oder Fluor oder Methyl sein kann,

A für Stickstoff oder einen Rest C-X⁴ steht, wobei X⁴ Wasserstoff, halogen insbesonder Chlor, Brom oder Fluor, Nitro, Cyano oder Methyl sein kann

R¹ Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Vinyl, Halogenalkyl, Hydroxyalkyl, Cycloalkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl sein kann

R² für Wasserstoff, gegebenenfalls durch Halogen, Alkoxy mit 1-2 Kohlenstoffatomen oder Nitro substituiertes Alkyl mit 1-3 Kohlenstoffatomen, Phenyl sowie für einen Rest

steht, wobei

R⁶ Wasserstoff, Alkyl mit 1-3 Kohlenstoffatomen sowie Phenyl bedeutet.

Z¹ und Z² gleich oder verschieden sein können und für Wasserstoff, Alkyl mit 1-3 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substitiertes Phenyl, Pyridyl, Alkoxycarbonyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen im Alkohlteil, Cyano, Isocyano, Nitro, Formyl, ferner für Reste COR⁷, SOR⁸, S0₂R⁹, SO₂OR¹⁰ und S0₂NR¹¹R¹² stehen können mit der Maßgabe, daß Z¹ und Z² nicht gleichzeitig Wasserstoff und Alkyl sind. Außerdem können Z¹ und Z² mit dem Kohlenstoffatom, mit dem sie verknüpft sind, einen 5-oder 6-gliedrigen Ring bilden, der als Ringglieder die Gruppen

enthalten kann und an den Kohlenstoffatomen ein- oder zweifach durch C₁-C₃-Alkyl, Phenyl, Halogen, Nitro, Cyano oder Alkoxycarbonyl mit 1-3 Kohlenstoffatomen im Alkoholteil substituiert ist, wobei

R⁷, R⁸, R⁹ und R¹⁰ für Alkyl mit 1-3 Kohlenstoffatomen oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl stehen und

R¹¹ und R¹² gleich oder verschieden sein können und für Wasserstoff, Alkyl mit 1-3 Kohlenstoffatomen oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl stehen und

_R¹3 für C₁-C₃-Aklyl oder Phenyl steht, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der Formel II

in der Y, A, X² und X³ die oben angegebene Bedeutung haben und X¹ für Halogen, bevorzugt für Chlor und Fluor steht, mit Verbindungen der Formel III

in der

R², Z¹ und Z² die oben angegebene Bedeutung haben in Gegenwart einer Base umsetzt.

4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß als Basen Natriumamid, Natriumhydrid, Kalium-t.-butylat, n-Butyllithium oder Phenyllithium verwendet.

5. Verfahren nach den Ansprüchen 3 und 4, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung bei 20 bis 200 C durchführt.

6. Verfahren nach den Ansprüchen 3, 4, und 5, dadurch gekennzeichnet, daß man auf 1 Mol Carbonsäurederivat der Formel II bis 5 Mol der Verbindung der Formel III einsetzt.

7. Verwendung von Chinoloncarbonsäuren und 1,8-Naphthyridin-4-on-carbonsäuren der Formel I gemäß Anspruch 1 zur Herstellung von Arzneimitteln.