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(11) | EP 0 332 033 A2 |
| (12) | EUROPÄISCHE PATENTANMELDUNG |
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| (54) | N-Cyclopropylaniline und deren Verwendung in Verfahren zur Herstellung von 1-Cyclopropyl-chinoloncarbonsäuren und deren Derivaten |
| (57) Die Erfindung betrifft N-Cyclopropylaniline der Formel (IV)
in welcher R¹, X¹, X², X³, A, Z und R² die in der Beschreibung angegebene Bedeutung haben, die sich zur Herstellung von 4-Chinolon-3-carbonsäuren eignen, sowie Verfahren zur Herstellung von Chinoloncarbonsäurederivaten unter Verwendung der N-Cyclopropylaniline. |
[0001] Die Erfindung betrifft N-Cyclopropylaniline, die sich zur Herstellung von 4-Chinolon-3-carbonsäuren eignen, sowie Verfahren zur Herstellung von Chinoloncarbonsäurederivaten unter Verwendung der N-Cyclopropylaniline.
[0002] In 7-Stellung aminsubstituierte 4-Chinolon-3-carbonsäuren sind für die gute antibakterielle Wirkung bekannt. Aus dieser Gruppe ragen insbesondere die 1-Cyclopropyl-Verbindungen aufgrund ihres hohen Wirkniveaus heraus.
[0003] Beispielhaft für diese Klasse sei die 1-Cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-(1-piperazinyl)-4-oxo-3-chinolincarbonsäure (Ciprofloxacin) erwähnt.
[0004] Das erfindungsgemäße Verfahren erlaubt es nun, die aufgrund der exzellenten Wirkung wertvollen 1-Cyclopropylchinoloncarbonsäuren beziehungsweise deren Derivate herzustellen.
[0005] Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Chinoloncarbonsäurederivaten der Formel (I)
in der
R² für Wasserstoff, C₁-C₃-Alkyl oder Halogen steht,
X¹ Wasserstoff, C₁-C₃-Alkyl, Halogen oder NR⁸R⁹ bedeutet, wobei
R⁸ und R⁹ gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind einen 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden, der als Ringglieder zusätzlich die Atome bzw. Gruppen
NR¹⁰ oder O enthalten kann und der gegebenenalls ein- bis zweifach durch C₁-C₃-Alkyl, Hydroxy, C₁-C₃-Alkoxy, insbesondere Methoxy oder NR¹¹R¹² substituiert sein kann, wobei
R¹⁰ und R¹¹ gleich oder verschieden sein können und für Wasserstoff oder C₁-C₃-Alkyl stehen und
R¹² Wasserstoff, C₁-C₃-Alkyl, Acetyl oder t-Butoxycarbonyl bedeutet,
X² und X³ gleich oder verschieden sein können und für Wasserstoff, Nitro oder Halogen stehen,
A für Stickstoff oder einen Rest C-X⁴ steht, wobei
X⁴ für Wasserstoff, C₁-C₃-Alkyl, Alkoxy mit 1-3 Kohlenstoffatomen, Alkylmercapto mit 1-3 Kohlenstoffatomen, Halogen, Nitro, Cyano oder Alkoxycarbonyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen in Alkoholteil steht und
Y eine Nitrilgruppe, eine Estergruppe COOR⁵ oder eine Säureamidgruppe CONR⁶R⁷ darstellt, wobei R⁵ für C₁-C₃-Alkyl steht und R⁶ und R⁷ gleich oder verschieden sein können und für Wasserstoff oder C₁-C₃-Alkyl stehen und R⁶ gegebenenfalls substituiertes Phenyl sein kann,
dadurch gekennzeichnet, daß man in einem ersten Schritt Aniline der Formel (II)
in der X¹, X², X³ und A die oben angegebene Bedeutung haben mit Cyclopropanderivaten der Formel (III)
in der
X⁵ für Halogen steht,
R¹ Alkyl mit 1-3 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R² die oben angegebene Bedeutung hat und
Z Sauerstoff oder Schwefel darstellt
unter HX⁵-Abspaltung zu N-Cyclopropylanilinen (IV) umsetzt,
die durch Reduktion in Verbindungen der Formel (V)
überführt werden,
welche man anschließend mit einem Alkenderivat der Formel (VI)
in der
Y die oben angegebene Bedeutung hat und
R³ und R⁴ gleich oder verschieden sein können und für C₁-C₃-Alkyl stehen,
unter Abspaltung von R³OH und R⁴OH nach folgendem Schema zum Chinoloncarbonsäurederivat (I) umsetzt.
[0006] Die Verbindungen, in denen R¹¹ und R¹² Wasserstoff bzw. R¹¹ Wasserstoff und R¹² C₁-C₃-Alkyl bzw. vice versa bedeuten, werden gegebenenfalls durch Abspaltung der vorher eingebrachten Schutzgruppen Acetyl oder tert. -Butoxycarbonyl hergestellt.
[0007] Bevorzugt ist ein Verfahren zur Herstellung von Chinoloncarbonsäurederivaten der Formel (I)
in der
R² für Wasserstoff oder Halogen steht,
X¹ Halogen oder NR⁸R⁹ bedeutet, wobei
R⁸ und R⁹ gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind einen 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden, der als Ringglieder zusätzlich die Atome bzw. Gruppen
NR¹⁰ oder O enthalten kann und der gegebenenfalls ein- bis zweifach durch C₁-C₃-Alkyl, Hydroxy, Methoxy oder NR¹¹-R¹² substituiert sein kann, wobei
R¹⁰ und R¹¹ gleich oder verschieden sein können und für Wasserstoff oder C₁-C₃-Alkyl stehen und
R¹² Wasserstoff, C₁-C₃-Alkyl, Acetyl oder t-Butoxycarbonyl bedeutet,
X² für Fluor steht
X³ Wasserstoff, Nitro oder Halogen bedeutet,
A für Stickstoff oder einen Rest C-X⁴ steht, wobei
X⁴ für Wasserstoff, Halogen oder Nitro steht und
Y eine Nitrilgruppe oder eine Estergruppe COOR⁵ darstellt, wobei
R⁵ für C₁-C₃-Alkyl steht,
das dadurch gekennzeichnet ist, daß man in einem ersten Schritt Aniline der Formel (II)
in der X¹, X², X³ und A die oben angegebene Bedeutung haben mit Cyclopropanderivaten der Formel (III),
in der
X⁵ für Chlor oder Brom steht,
R¹ Alkyl mit 1-3 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R² die oben angegebene Bedeutung hat und
Z Sauerstoff oder Schwefel darstellt
unter HX⁵-Abspaltung nach folgendem Schema zu N-Cyclopropylanilinen (IV) umsetzt,
die durch Reduktion in Verbindungen der Formel (V)
überführt werden, welche man anschließend mit einem Alkenderivat der Formel (VI)
in der
Y die oben angegebene Bedeutung hat und
R³ und R⁴ gleich oder verschieden sein können und für Methyl oder Ethyl stehen,
unter Abspaltung von R³OH und R⁴OH nach folgendem Schema zum Chinoloncarbonsäurederivat (I) umsetzt.
[0008] Besonders bevorzugt ist ein Verfahren zur Herstellung von Chinoloncarbonsäurederivaten der Formel (I)
in der
R² für Fluor oder Chlor steht, ganz besonders aber Wasserstoff bedeutet,
X¹ Chlor, Fluor oder NR⁸R⁹ bedeutet, wobei
R⁸ und R⁹ gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind einen 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden, der als Ringglied zusätzlich die Gruppe
NR¹⁰ enthalten kann und der gegebenenfalls ein- bis zweifach durch Methyl, Hydroxy, Methoxy oder NR¹¹R¹² substituiert sein kann, wobei
R¹⁰ und R¹¹ gleich oder verschieden sein können und für Wasserstoff oder Methyl stehen und
R¹² Wasserstoff, C₁-C₃-Alkyl, Acetyl oder t-Butoxycarbonyl bedeutet,
X² für Fluor steht,
X³ Wasserstoff oder Nitro bedeutet,
A für C-X⁴ steht, wobei
X⁴ für Wasserstoff, Methyl, Fluor oder Chlor steht und
Y die Estergruppe COOR⁵ darstellt, wobei
R⁵ für Methyl oder Ethyl steht,
das dadurch gekennzeichnet ist, daß man in einem ersten Schritt Aniline der Formel (II)
in der X¹, X², X³ und A die oben angegebene Bedeutung haben mit Cyclopropanderivaten der Formel (III)
in der
X⁵ für Brom steht,
R¹ Ethyl bedeutet,
R² die oben angegebene Bedeutung hat und
Z Sauerstoff oder Schwefel bedeutet
unter HX⁵-Abspaltung zu N-Cyclopropylanilinen (IV) umsetzt,
die durch Reduktion in Verbindungen der Formel (V)
überführt werden, welche man anschließend mit einem Alkenderivat der Formel (VI)
in der
Y die oben angegebene Bedeutung hat und
R³ für Methyl steht und
R⁴ Methyl oder Ethyl bedeutet
unter Abspaltung von R³OH und R⁴OH nach folgendem Schema zum Chinoloncarbonsäurederivat (I) umsetzt.
[0009] Die Chinoloncarbonsäurederivate (I) können auf bekannte Weise sauer oder alkalisch in die antibakteriell wirksamen Chinoloncarbonsäuren umgewandelt werden.
[0010] Verwendet man beispielsweise 3,4-Difluoranilin und 1-Brom-1-ethoxycyclopropan als Ausgangsmaterialien im ersten Schritt, so erhält man N-(1-Ethoxycyclopropyl)-3,4-difluoranilin
[0011] Nach der reduktiven Entfernung von -OEt und der Umsetzung mit Methoxymethylenmalonester (5) wird der bekannte 1-Cyclopropyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxochinolincarbonsäureethylester (6) erhalten.
[0012] Die gemäß diesem Verfahren als Ausgangsstoffe benötigten Aniline II sind bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden.
[0013] Als Beispiele seien genannt:
3-Chlor-4-fluoranilin, 3,4-Difluoranilin, 2,3,4-Trifluoranilin, 3-Chlor-4-nitroanilin, 3,4-Difluor-2-methylanilin, 3,4-Dichlor-2-methylanilin, 3,4-Methylendioxy-anilin, 2,3,4,5-Tetrafluoranilin, 2-Chlor-3,4-difluoranilin, 2-Brom-3,4-difluoranilin, 2-Aminopyridin, 2-Amino-6-methylpyridin, 2-Amino-5-chlorpyridin, 2-Amino-5-brom-pyridin.
[0014] Die als Ausgangsstoffe benötigten Cyclopropanderivate der Formel (III) sind bekannt (J. Org. Chem. 1985, 3255; Recl. Trav. Chim. Pays-Bas 100, 184).
[0015] Als Beispiele seien genannt:
1-Chlor-1-methoxycyclopropan, 1-Brom-1-methoxycyclopropan, 1-Brom-1-ethoxycyclopropan, 1-Brom-1-methylmercapto-cyclopropan, 1-Chlor-1-methylmercaptocyclopropan.
[0016] Weitere Ausgangsstoffe werden in Recl. Trav. Chim. Pays-Bas, 100, 184 (1981) z.B.
beschrieben.
[0018] Als Beispiele seinen genannt:
Methoxymethylenmalonsäurediethylester, Methoxymethylenmalonsäuredimethylester, Methoxymethylencyanessigsäureethylester.
[0019] Die Substitutionsreaktionen (II) + (III) → (IV) werden in einem Temperaturbereich von 20-120°C, bevorzugt 40-80°C durchgeführt.
[0020] Als Verdünnungsmittel für diese Reaktion können verwendet werden: Pentan, Hexan, Heptan, Benzol, Toluol, Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform, Methylenchlorid oder Gemische dieser Lösungsmittel.
[0021] Als Säurefänger für diese Reaktion können eingesetzt werden:
Triethylamin, Diazabicyclo[2,2,2]octan, 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en, Pyridin, Kaliumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Dimethylbenzylamin.
[0022] Als Reduktionsmittel für den Reduktionsschritt (IV) → (V) finden Verwendung: Natriumcyanoborhydrid, Natriumborhydrid, Lithiumaluminiumhydrid und bevorzugt ein 1:1-Gemisch aus Natriumborhydrid und Bortrifluorid-Diethylether-Komplex.
[0023] Diese Reaktion kann in einem Verdünnungsmittel wie z.B. Dioxan oder Tetrahydrofuran durchgeführt werden.
[0024] Die Reaktionen (V) + (VI) → (I) werden in einem Temperaturbereich von 50-300°C, bevorzugt 100-250°C durchgeführt.
[0025] Die Abspaltung von R³OH kann durch Erhitzen der reinen Komponenten oder aber unter Zusatz eines Verdünnungsmittels wie zum Beispiel Diphenylether, Biphenyl oder eines Gemisches der beiden Verdünnungsmittel erfolgen.
[0026] Die Cyclisierung zu (I) (Abspaltung von R⁴OH) wird unter Zusatz eines Verdünnungsmittels wie zum Beispiel Diphenylether, Biphenyl oder Polyphosphorsäure durchgeführt.
[0027] Die Reaktion von (V) mit (VI) kann durch Zusatz von Basen wie Diazabicyclo[5.3.0]undec-7-en, 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan, Natriumhydrid oder Kaliumtertiärbutylat durchgeführt werden.
[0028] Die Umsetzung kann bei Normaldruck, aber auch bei erhöhtem Druck durchgeführt werden. Im allgemeinen arbeitet man bei Drucken zwischen etwa 1 und etwa 100 bar, vorzugsweise zwischen 1 und 10 bar.
Beispiel 1
[0031] Eine Mischung aus 2,9 g (20 mmol) 4-Nitroanilin, 4,95 g (30 mmol) 1-Brom-1-ethoxy-cyclopropan und 2 g (30 mmol) Triethylamin in 15 ml Dichlormethan wird 3 Tage unter Rückfluß erhitzt. Man schüttelt mit Wasser aus, trocknet mit Natriumsulfat, engt ein und reinigt den Rückstand durch Chromatographie an Kieselgel mit Dichlormethan als Laufmittel. Zur Reduktion stellt man eine Mischung aus 1,1 g (30 mmol) Natriumborhydrid und 4 g (30 mmol) Borfluorid-etherat in 30 ml absolutem Tetrahydrofuran unter Wasserausschluß und Eiskühlung her, rührt 1 Stunde unter Eiskühlung, fügt das erhaltene 4-(1-Ethoxycyclopropylamino)-nitrobenzol (3,2 g) zu und erhitzt 1,5 Stunden unter Rückfluß. Das Reaktionsgemisch wird eingeengt, in 30 ml Dichlormethan aufgenommen, mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und aus Ethanol umkristallisiert. Das erhaltene 4-Cyclopropylamino-nitrobenzol (2,1 g, Schmelzpunkt 134-136°C) wird in 10 ml Dimethylformamid mit 3,3 g (15 mmol) Ethoxymethylenmalonsäurediethylester versetzt und unter Eiskühlung innerhalb 30 Minuten 375 mg 80 %iges Natriumhydrid unter Wasserausschluß zugefügt. Man läßt 30 Minuten unter Eiskühlung und 1 Stunde bei Raumtemperatur rühren und gießt auf eine Mischung aus 25 ml Eiswasser und 1,4 ml Essigsäure. Der ausgefallene N-(4-Nitrophenyl)-N-cyclopropyl-amino-methylen-malonsäurediethylester wird abgesaugt, mit Wasser und Methanol gewaschen und getrocknet (2,3 g, Schmelzpunkt 116-120° [aus Isopropanol umkristallisiert]). Dieses Produkt wird mit 9 g Polyphosphorsäure 1 Stunde auf 145°C erhitzt, die Mischung abgekühlt und in 50 ml Eiswasser eingetragen. Der angefallene dunkle Niederschlag wird abgesaugt und durch Verrühren mit Dichlormethan/Methanol (95 : 5) und Umkristallisation aus Glykolmonomethylether gereinigt: 1,2 g 1-Cyclopropyl-1,4-dihydro-6-nitro-4-oxo-3-chinolincarbonsäureethylester; Schmelzpunkt 226 - 228°C (unter Zersetzung).
[0032] Der aus diese Weise erhaltene Ester wird in einer Mischung aus 7,6 ml Essigsäure, 5,4 ml Wasser und 0,9 ml Schwefelsäure 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt und die Suspension im 40 ml Eiswasser eingegossen. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet: 0,95 g 1-Cyclopropyl-1,4-dihydro-6-nitro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure; Schmelzpunkt 256 - 262°C (unter Zersetzung).
Beispiel 2
[0034] Analog Beispiel 1 wird 3-Chlor-4-nitro-anilin über 4-Cyclopropylamino-2-chlor-nitrobenzol (Schmelzpunkt 94 - 98°C) zu 7-Chlor-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-6-nitro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure vom Schmelzpunkt 278 - 281°C (unter Zersetzung) umgesetzt.
Beispiel 3
[0036] 4,37 g 3-Chlor-4-fluoranilin (30 mmol), 7,4 g 1-Brom-1-ethoxy-cyclopropan (45 mmol) und 4,5 g Triethylamin (45 mmol) werden 48 Stunden in 30 ml Methylenchlorid gekocht. Danach wird mehrfach mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel mit Methylenchlorid als Laufmittel gereinigt.
[0037] Zur Reduktion stellt man eine Mischung aus 2,28 g Natriumborhydrid (60 mmol) und 8,5 g Bortrifluorid-etherat (60 mmol) in 60 ml absolutem Tetrahydrofuran unter Eiskühlung her, rührt eine Stunde unter Eiskühlung und fügt das erhaltene 3-Chlor-N-(1-ethoxycyclopropyl)-4-fluoranilin zu und erhitzt 1,5 Stunden unter Rückfluß. Danach engt man das Reaktionsgemisch ein, nimmt in Methylenchlorid auf, wäscht mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und engt ein.
[0038] Das erhaltene Rohprodukt (5,4 g) wird mit 6,1 g Methoxymethylenmalonsäurediethylester in 50 ml Diphenylether 30 Minuten auf 240°C erhitzt. Danach wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Man kristallisiert den Rückstand aus Glykolmonomethylether um und erhält 5,6 g 7-Chlor-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäureethylester.
Schmelzpunkt 219 - 221°C
Lit (Liebigs Ann. Chem. 1987, 29): 220°C
Beispiel 4
[0040] Analog Beispiel 3 erhält man ausgehend von 3,4-Difluoranilin 1-Cyclopropyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäureethylester.
Schmelzpunkt 225 - 227°C.
Beispiel 5
1. Verfahren zur Herstellung von Chinoloncarbonsäurederivaten der Formel (I)
in der
R² für Wasserstoff, C₁-C₃-Alkyl oder Halogen steht,
X¹ Wasserstoff, C₁-C₃-Alkyl, Halogen oder NR⁸R⁹ bedeutet, wobei
R⁸ und R⁹ gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind einen 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden, der als Ringglieder zusätzlich die Atome bzw. Gruppen
NR¹⁰ oder O enthalten kann und der gegebenenfalls ein- bis zweifach durch C₁-C₃-Alkyl, Hydroxy, C₁-C₃-Alkoxy oder NR¹¹R¹² substituiert sein kann, wobei
R¹⁰ und R¹¹ gleich oder verschieden sein können und für Wasserstoff oder C₁-C₃-Alkyl stehen und
R¹² C₁-C₃-Alkyl, Wasserstoff, Acetyl oder t-Butoxycarbonyl bedeutet,
X² und X³ gleich oder verschieden sein können und für Wasserstoff, Nitro oder Halogen stehen,
A für Stickstoff oder einen Rest C-X⁴ steht, wobei
X⁴ für Wasserstoff, C₁-C₃-Alkyl, Alkoxy mit 1-3 Kohlenstoffatomen, Alkylmercapto mit 1-3 Kohlenstoffatomen, Halogen, Nitro, Cyano oder Alkoxycarbonyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen im Alkoholteil steht und
Y eine Nitrilgruppe, eine Estergruppe COOR⁵ oder eine Säureamidgruppe CONR⁶R⁷ darstellt, wobei R⁵ für C₁-C₃-Alkyl steht und R⁶ und R⁷ gleich oder verschieden sein können und für Wasserstoff oder C₁-C₃-Alkyl stehen und R⁶ gegebenenfalls substituiertes Phenyl sein kann,
dadurch gekennzeichnet, daß man in einem ersten Schritt Aniline der Formel (II)
in der X¹, X², X³ und A die oben angegebene Bedeutung haben mit Cyclopropanderivaten der Formel (III)
in der
X⁵ für Halogen steht,
R¹ Alkyl mit 1-3 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R² die oben angegebene Bedeutung hat und
Z Sauerstoff oder Schwefel darstellt
unter HX⁵-Abspaltung zu N-Cyclopropylanilinen (IV) nach dem folgenden Schema umsetzt
die durch Reduktion in Verbindungen der Formel (V)
überführt werden,
welche man anschließend mit einem Alkenderivat der Formel (VI)
in der
Y die oben angegebene Bedeutung hat und
R³ und R⁴ gleich oder verschieden sein können und für C₁-C₃-Alkyl stehen,
unter Abspaltung von R³OH und R⁴OH zum Chinoloncarbonsäurederivat (I) umsetzt.
in der
R² für Wasserstoff, C₁-C₃-Alkyl oder Halogen steht,
X¹ Wasserstoff, C₁-C₃-Alkyl, Halogen oder NR⁸R⁹ bedeutet, wobei
R⁸ und R⁹ gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind einen 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden, der als Ringglieder zusätzlich die Atome bzw. Gruppen
NR¹⁰ oder O enthalten kann und der gegebenenfalls ein- bis zweifach durch C₁-C₃-Alkyl, Hydroxy, C₁-C₃-Alkoxy oder NR¹¹R¹² substituiert sein kann, wobei
R¹⁰ und R¹¹ gleich oder verschieden sein können und für Wasserstoff oder C₁-C₃-Alkyl stehen und
R¹² C₁-C₃-Alkyl, Wasserstoff, Acetyl oder t-Butoxycarbonyl bedeutet,
X² und X³ gleich oder verschieden sein können und für Wasserstoff, Nitro oder Halogen stehen,
A für Stickstoff oder einen Rest C-X⁴ steht, wobei
X⁴ für Wasserstoff, C₁-C₃-Alkyl, Alkoxy mit 1-3 Kohlenstoffatomen, Alkylmercapto mit 1-3 Kohlenstoffatomen, Halogen, Nitro, Cyano oder Alkoxycarbonyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen im Alkoholteil steht und
Y eine Nitrilgruppe, eine Estergruppe COOR⁵ oder eine Säureamidgruppe CONR⁶R⁷ darstellt, wobei R⁵ für C₁-C₃-Alkyl steht und R⁶ und R⁷ gleich oder verschieden sein können und für Wasserstoff oder C₁-C₃-Alkyl stehen und R⁶ gegebenenfalls substituiertes Phenyl sein kann,
dadurch gekennzeichnet, daß man in einem ersten Schritt Aniline der Formel (II)
in der X¹, X², X³ und A die oben angegebene Bedeutung haben mit Cyclopropanderivaten der Formel (III)
in der
X⁵ für Halogen steht,
R¹ Alkyl mit 1-3 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R² die oben angegebene Bedeutung hat und
Z Sauerstoff oder Schwefel darstellt
unter HX⁵-Abspaltung zu N-Cyclopropylanilinen (IV) nach dem folgenden Schema umsetzt
die durch Reduktion in Verbindungen der Formel (V)
überführt werden,
welche man anschließend mit einem Alkenderivat der Formel (VI)
in der
Y die oben angegebene Bedeutung hat und
R³ und R⁴ gleich oder verschieden sein können und für C₁-C₃-Alkyl stehen,
unter Abspaltung von R³OH und R⁴OH zum Chinoloncarbonsäurederivat (I) umsetzt.
2. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Chinoloncarbonsäurederivaten der
Formel (I)
in der
R² für Wasserstoff oder Halogen steht,
X¹ Halogen oder NR⁸R⁹ bedeutet, wobei
R⁸ und R⁹ gemeinsam mit dem Stickstoffatomen, an das sie gebunden sind einen 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden, der als Ringglieder zusätzlich die Atome bzw. Gruppen
NR¹⁰ oder O enthalten kann und der gegebenenfalls ein- bis zweifach durch C₁-C₃-Alkyl, Hydroxy, Methoxy oder NR¹¹R¹² substituiert sein kann, wobei
R¹⁰ und R¹¹ gleich oder verschieden sein können und für Wasserstoff oder C₁-C₃-Alkyl stehen und
R¹² Wasserstoff, C₁-C₃-Alkyl, Acetyl oder t-Butoxycarbonyl bedeutet,
X² für Fluor steht,
Y³ Wasserstoff, Nitro oder Halogen bedeutet
A für Stickstoff oder einen Rest C-X⁴ steht, wobei
X⁴ für Wasserstoff, Halogen, Nitro steht und
Y eine Nitrilgruppe oder eine Estergruppe COOR⁵ darstellt, wobei
R⁵ für C₁-C₃-Alkyl steht,
dadurch gekennzeichnet, daß man in einem ersten Schritt Aniline der Formel (II)
in der X¹, X², X³ und A die oben angegebene Bedeutung haben mit Cyclopropanderivaten der Formel (III)
in der
X⁵ für Chlor oder Brom steht,
R¹ Alkyl mit 1-3 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R² die oben angegebene Bedeutung hat und
Z Sauerstoff oder Schwefel bedeutet
unter HX⁵-Abspaltung nach folgendem Schema zu N-Cyclopropylanilinen (IV) umsetzt,
die durch Reduktion in Verbindungen der Formel (V)
überführt werden,
welche man anschließend mit einem Alkenderivat der Formel (VI)
in der
Y die oben angegebene Bedeutung hat und
R³ und R⁴ gleich oder verschieden sein können und für Methyl oder Ethyl stehen
unter Abspaltung von R³OH und R⁴OH zum Chinolonsäurederivat (I) umsetzt.
in der
R² für Wasserstoff oder Halogen steht,
X¹ Halogen oder NR⁸R⁹ bedeutet, wobei
R⁸ und R⁹ gemeinsam mit dem Stickstoffatomen, an das sie gebunden sind einen 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden, der als Ringglieder zusätzlich die Atome bzw. Gruppen
NR¹⁰ oder O enthalten kann und der gegebenenfalls ein- bis zweifach durch C₁-C₃-Alkyl, Hydroxy, Methoxy oder NR¹¹R¹² substituiert sein kann, wobei
R¹⁰ und R¹¹ gleich oder verschieden sein können und für Wasserstoff oder C₁-C₃-Alkyl stehen und
R¹² Wasserstoff, C₁-C₃-Alkyl, Acetyl oder t-Butoxycarbonyl bedeutet,
X² für Fluor steht,
Y³ Wasserstoff, Nitro oder Halogen bedeutet
A für Stickstoff oder einen Rest C-X⁴ steht, wobei
X⁴ für Wasserstoff, Halogen, Nitro steht und
Y eine Nitrilgruppe oder eine Estergruppe COOR⁵ darstellt, wobei
R⁵ für C₁-C₃-Alkyl steht,
dadurch gekennzeichnet, daß man in einem ersten Schritt Aniline der Formel (II)
in der X¹, X², X³ und A die oben angegebene Bedeutung haben mit Cyclopropanderivaten der Formel (III)
in der
X⁵ für Chlor oder Brom steht,
R¹ Alkyl mit 1-3 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R² die oben angegebene Bedeutung hat und
Z Sauerstoff oder Schwefel bedeutet
unter HX⁵-Abspaltung nach folgendem Schema zu N-Cyclopropylanilinen (IV) umsetzt,
die durch Reduktion in Verbindungen der Formel (V)
überführt werden,
welche man anschließend mit einem Alkenderivat der Formel (VI)
in der
Y die oben angegebene Bedeutung hat und
R³ und R⁴ gleich oder verschieden sein können und für Methyl oder Ethyl stehen
unter Abspaltung von R³OH und R⁴OH zum Chinolonsäurederivat (I) umsetzt.
3. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Chinoloncarbonsäurederivaten der
Formel (I)
in der
R² für Fluor oder Chlor steht, ganz besonders bevorzugt aber Wasserstoff darstellt,
X¹ Chlor, Fluor oder NR⁸R⁹ bedeutet, wobei
R⁸ und R⁹ gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind einen 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden, der als Ringglieder zusätzlich die Gruppe
NR¹⁰ enthalten kann und der gegebenenfalls ein-bis zweifach durch Methyl, Hydroxy, Methoxy oder NR¹¹R¹² substituiert sein kann, wobei
R¹⁰ und R¹¹ gleich oder verschieden sein können und für Wasserstoff oder Methyl stehen und
R¹² Wasserstoff, C₁-C₃-Alkyl, Acetyl oder t-Butoxycarbonyl bedeutet,
X² für Fluor steht,
X³ Wasserstoff oder Nitro bedeutet,
A für C-X⁴ steht, wobei
X⁴ für Wasserstoff, Methyl, Fluor oder Chlor steht und
Y eine Estergruppe COOR⁵ darstellt, wobei
R⁵ für Methyl oder Ethyl steht,
dadurch gekennzeichnet, daß man in einem ersten Schritt Aniline der Formel (II)
in der X¹, X², X³ und A die oben angegebene Bedeutung haben mit Cyclopropanderivaten der Formel (III)
in der
X⁵ für Brom steht,
R¹ Ethyl bedeutet,
R² die oben angegebene Bedeutung hat und
Z Sauerstoff oder Schwefel bedeutet
unter HX⁵-Abspaltung nach folgendem Schema zu N-Cyclopropylanilinen (IV) umsetzt,
die durch Reduktion in Verbindungen der Formel (V)
überführt werden,
welche man anschließend mit einem Alkenderivat der Formel (VI)
in der
Y die oben angegebene Bedeutung hat und
R³ für Methyl steht und
R⁴ Methyl oder Ethyl bedeutet,
unter Abspaltung von R³OH und R⁴OH zum Chinoloncarbonsäurederivat (I) umsetzt.
in der
R² für Fluor oder Chlor steht, ganz besonders bevorzugt aber Wasserstoff darstellt,
X¹ Chlor, Fluor oder NR⁸R⁹ bedeutet, wobei
R⁸ und R⁹ gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind einen 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden, der als Ringglieder zusätzlich die Gruppe
NR¹⁰ enthalten kann und der gegebenenfalls ein-bis zweifach durch Methyl, Hydroxy, Methoxy oder NR¹¹R¹² substituiert sein kann, wobei
R¹⁰ und R¹¹ gleich oder verschieden sein können und für Wasserstoff oder Methyl stehen und
R¹² Wasserstoff, C₁-C₃-Alkyl, Acetyl oder t-Butoxycarbonyl bedeutet,
X² für Fluor steht,
X³ Wasserstoff oder Nitro bedeutet,
A für C-X⁴ steht, wobei
X⁴ für Wasserstoff, Methyl, Fluor oder Chlor steht und
Y eine Estergruppe COOR⁵ darstellt, wobei
R⁵ für Methyl oder Ethyl steht,
dadurch gekennzeichnet, daß man in einem ersten Schritt Aniline der Formel (II)
in der X¹, X², X³ und A die oben angegebene Bedeutung haben mit Cyclopropanderivaten der Formel (III)
in der
X⁵ für Brom steht,
R¹ Ethyl bedeutet,
R² die oben angegebene Bedeutung hat und
Z Sauerstoff oder Schwefel bedeutet
unter HX⁵-Abspaltung nach folgendem Schema zu N-Cyclopropylanilinen (IV) umsetzt,
die durch Reduktion in Verbindungen der Formel (V)
überführt werden,
welche man anschließend mit einem Alkenderivat der Formel (VI)
in der
Y die oben angegebene Bedeutung hat und
R³ für Methyl steht und
R⁴ Methyl oder Ethyl bedeutet,
unter Abspaltung von R³OH und R⁴OH zum Chinoloncarbonsäurederivat (I) umsetzt.
4. N-Cyclopropylaniline der Formel (IV)
in der
R² für Wasserstoff, C₁-C₃-Alkyl oder Halogen steht,
X¹ Wasserstoff, C₁-C₃-Alkyl, Halogen oder NR⁸R⁹ bedeutet, wobei
R⁸ und R⁹ gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden, der als Ringglieder zusätzlich die Atome bzw. Gruppen
NR¹⁰ oder O enthalten kann und der gegebenenfalls ein- bis zweifach durch C₁-C₃-Alkyl, Hydroxy, Methoxy oder NR¹¹R¹² substituiert sein kann, wobei
R¹⁰ und R¹¹ gleich oder verschieden sein können und für Wasserstoff oder C₁-C₃-Alkyl stehen und
R¹² Wasserstoff, C₁-C₃, Acetyl oder t-Butoxycarbonyl bedeutet
X² und X³ gleich oder verschieden sein können und für Wasserstoff, Nitro oder Halogen stehen,
A für Stickstoff oder einen Rest C-X⁴ steht, wobei
X⁴ für Wasserstoff, C₁-C₃-Alkyl, Alkoxy mit 1-3 Kohlenstoffatomen, Alkylmercapto mit 1-3 Kohlenstoffatomen, Halogen, Nitro, Cyano oder Alkoxycarbonyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen im Alkoholteil steht und
R¹ Alkyl mit 1-3 Kohlenstoffatomen bedeutet und
Z Sauerstoff oder Schwefel darstellt.
in der
R² für Wasserstoff, C₁-C₃-Alkyl oder Halogen steht,
X¹ Wasserstoff, C₁-C₃-Alkyl, Halogen oder NR⁸R⁹ bedeutet, wobei
R⁸ und R⁹ gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden, der als Ringglieder zusätzlich die Atome bzw. Gruppen
NR¹⁰ oder O enthalten kann und der gegebenenfalls ein- bis zweifach durch C₁-C₃-Alkyl, Hydroxy, Methoxy oder NR¹¹R¹² substituiert sein kann, wobei
R¹⁰ und R¹¹ gleich oder verschieden sein können und für Wasserstoff oder C₁-C₃-Alkyl stehen und
R¹² Wasserstoff, C₁-C₃, Acetyl oder t-Butoxycarbonyl bedeutet
X² und X³ gleich oder verschieden sein können und für Wasserstoff, Nitro oder Halogen stehen,
A für Stickstoff oder einen Rest C-X⁴ steht, wobei
X⁴ für Wasserstoff, C₁-C₃-Alkyl, Alkoxy mit 1-3 Kohlenstoffatomen, Alkylmercapto mit 1-3 Kohlenstoffatomen, Halogen, Nitro, Cyano oder Alkoxycarbonyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen im Alkoholteil steht und
R¹ Alkyl mit 1-3 Kohlenstoffatomen bedeutet und
Z Sauerstoff oder Schwefel darstellt.
5. Verwendung von N-Cyclopropylanilinen der Formel (IV) nach Anspruch 4 zur Herstellung
von Chinoloncarbonsäurederivaten.