Verwendung von Pteridinen zur Verhinderung der primären und sekundären Resistenz bei der Chemotherapie und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel

Abstract

 Die Erfindung betrifft neue Arzneimittel, enthaltend ein Pteridin der Formel


in der
n die Zahl 0 oder 1,
R₂ und R₇ jeweils eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Methylgruppen substituierte Pyrrolidiono-, Piperidino-oder Morpholinogruppe,
R₃ eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe, in welcher mit Ausnahme des zum Stickstoffatom benachbarten Kohlenstoffatoms ein oder zwei Kohlenstoffatome durch eine Hydroxygruppe substituiert sein kann,
R₄ eine Alkyl- oder Phenylalkylgruppe, in welcher mit Ausnahme des zum Stickstoffatom benachbarten Kohlenstoffatoms ein Kohlenstoffatom durch eine Hydroxygruppe substituiert sein kann, und
R₅ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeuten,
oder dessen Säureadditionssalze und mindestens ein Chemotherapeuticum aus der Reihe der Naturprodukte, und die neue Verwendung der obigen Pteridine zur Sensibilisierung von Tumoren bei der Chemotherapie mit den vorstehend erwähnten Chemotherapeutica sowie neue Pteridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Pteridine enthaltende Arzneimittel.

Beschreibung

[0001] Bei der Behandlung von neoplastischen Erkrankungen werden u. a. Naturprodukte, z. B. Vinca Alkaloide wie Vinblastin, Vincristin oder Vindesin, Epipodophyllotoxine wie Etoposid oder Teniposid und Antibiotica wie Dactinomycin, Daunorubi­cin, Doxorubicin, Bleomycin, Mithramycin oder Mitomycin (siehe Goodman and Gilman's, The Pharmacoligical Basis of Therapeutics, Macmillan Publishing Company, New York, 7. Auflage, Seiten 1240-1247 und 1277-1289 (1985)) eingesetzt. Bei der Chemotherapie mit den oben aufgeführten Substanzen ist häufig zu beobachten, daß die zu behandelnden Tumoren auf Grund einer primären Resistenz oder auf Grund einer sich wegen einer vorgegangenen Therapie gebildeten sekundären Re­sistenz auf die Therapie nicht ansprechen, oder, daß nach Remission der Tumoren therapieresistente Tumorzellen mög­licherweise latent verbleiben. Diese resistente Tumorzellen führen in der Regel zu einem späteren Zeitpunkt zum Rezidiv.

[0002] Es wurde gefunden, daß durch die Applikation eines Pteridins der Formel

in der
n die Zahl 0 oder 1,
R₃ eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, in welcher mit Ausnahme des zum Stick­stoffatom benachbarten Kohlenstoffatoms ein oder zwei Kohlen­stoffatome durch eine Hydroxygruppe substituiert sind, und
R₄ eine Benzylgruppe oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, in welcher mit Ausnahme des zum Stick­stoffatom benachbarten Kohlenstoffatoms ein Kohlenstoffatom durch eine Hydroxygruppe substituiert sein kann, oder
R₃ eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und
R₄ eine Phenylalkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil,
R₂ und R₇, die gleich oder verschieden sein können, je­weils eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Methyl- oder Ethylgruppen substituierte Pyrrolidino-, Piperidino- oder Morpholinogruppe, und
R₅ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeuten, eines seiner geometrischen oder optischen Isomeren sowie dessen Säureadditionssalze, insbesondere dessen physiolo­gisch verträglichen Säureadditionssalze mit einer anorga­nischen oder organischen Säure,
resistente Tumore zur Remission gebracht werden.

[0003] Durch die vorherige, gleichzeitige oder spätere Gabe eines Pteridins der obigen allgemeinen Formel I oder dessen phy­siologisch verträglichen Säureadditionssalzes wird erfin­dungsgemäß eine Sensibilisierung von Tumoren mit einer pri­mären oder sekundären Resistenz gegenüber den oben erwähnten Chemotherapeutica erzielt.

[0004] Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind daher neue Arznei­mittel, enthaltend ein Pteridin der obigen allgemeinen For­mel I, eines seiner geometrischen oder optischen Isomeren oder dessen physiologisch verträgliches Säureadditionssalz und mindestens ein Chemotherapeuticum aus der Reihe der Na­turprodukte, und die neue Verwendung der obigen Pteridine zur Sensibilisierung von Tumoren bei der Chemotherapie mit den vorstehend erwähnten Chemotherapeutica aus der Reihe der Naturprodukte.

[0005] Für die bei der Definition der Reste eingangs erwähnten Bedeutungen kommt beispielsweise für
R₂ und R₇ jeweils die der Pyrrolidino-, 2-Methyl-pyrro­lidino-, 3-Methyl-pyrrolidino-, 3,3-Dimethyl-pyrrolidino-, 2-Ethyl-pyrrolidino-, 3-Ethyl-pyrrolidino-, 3,3-Diethyl-pyr­rolidino-, Piperidino-, 2-Methyl-piperidino-, 3-Methyl-piper­idino-, 4-Methyl-piperidino-, 2-Ethyl-piperidino-, 3-Ethyl-­piperidino-, 4-Ethyl-piperidino-, 3,5-Dimethyl-piperidino-, 3,5-Diethyl-piperidino-, Morpholino-, 2-Methyl-morpholino-, 2-Ethyl-morpholino-, 3-Methyl-morpholino-, 3-Ethyl-morpholi­no-, 2,6-Dimethyl-morpholino-, cis-2,6-Dimethyl-morpholino-, trans-2,6-Dimethyl-morpholino-, 2,6-Diethyl-morpholino-, cis-­2,6-Diethyl-morpholino-, trans-2,6-Diethyl-morpholino-, 3,5-­Dimethyl-morpholino- oder 3,5-Diethyl-morpholinogruppe,
für R₃ die der 2-Hydroxy-ethyl-, 2-Hydroxy-n-propyl-, 2-Hy­droxy-isopropyl-, 3-Hydroxy-propyl-, 4-Hydroxy-n-butyl-, 2-Hydroxy-2-methyl-n-propyl-, 5-Hydroxy-n-pentyl-, 6-Hydroxy-­n-hexyl-, 2,3-Dihydroxy-n-propyl-, Methyl-, Ethyl-, n-Propyl- oder Isopropylgruppe,
für R₄ die der Benzyl-, 2-Phenyl-ethyl-, 2-Phenyl-n-pro­pyl-, 3-Phenyl-propyl-, 2-Hydroxy-ethyl-, 2-Hydroxy-n-pro­pyl-, 3-Hydroxy-propyl-, 4-Hydroxy-n-butyl- oder 2-Hydroxy-­2-methyl-n-propylgruppe und
für R₅ die des Wasserstoffatoms oder der Methylgruppe in Betracht.

[0006] Hierbei sind die Pteridine der vorstehend erwähnten allgemei­nen Formel I neu, in denen
n die Zahl 0 oder 1,
R₂ und R₇, die gleich sind, jeweils eine in 2- oder in 2- und 6-Stellung durch eine Methyl- oder Ethylgruppe sub­stituierte Morpholinogruppe oder eine 3,5-Dimethyl-piperi­dinogruppe,
R₃ eine 2-Hydroxy-ethyl-, 2-Hydroxy-n-propyl-, 2,3-Dihy­droxy-n-propyl- oder 2-Hydroxy-2-methyl-n-propylgruppe,
R₄ eine 2-Hydroxy-2-methyl-n-propylgruppe und
R₅ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe
oder, wenn n die Zahl 0 und R₅ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellen,
R₂ und R₇, die gleich sind, jeweils eine 2,6-Dimethyl- oder 2,6-Diethylmorpholinogruppe,
R₃ und R₄ zusammen mit dem dazwischenliegenden Stick­stoffatom eine N-Alkyl-phenylalkylaminogruppe, in welcher der Alkylteil jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten kann, eine N-Benzyl-ethanolamino-, N-Ethyl-ethanolamino-, N-Ethyl-isopropanolamino-, Ethanol-isopropanolamino- oder N-(2,3-Dihydroxy-n-propyl)-ethanolaminogruppe oder
einer der Reste R₂ oder R₇ eine Morpholinogruppe,
der andere der Reste R₂ oder R₇ eine 2,6-Dimethyl- oder 2,6-Diethylmorpholinogruppe und
R₃ und R₄ zusammen eine N-(2-Hydroxy-2-methyl-n-propyl)-­ethanolaminogruppe oder,
wenn n die Zahl 0 und R₅ eine Methylgruppe darstellen,
R₂ und R₇ jeweils eine 2-Methyl-morpholinogruppe,
R₃ und R₄ zusammen mit dem dazwischen liegenden Stick­stoffatom eine Ethanol-isopropanolaminogruppe bedeuten,
deren optische und geometrische Isomere sowie deren Säure­additionssalze, insbesondere deren physiologisch verträg­liche Säureadditionssalze.

[0007] Die vorstehend erwähnten neuen Pteridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Pteridine enthaltende Arzneimittel sind ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung.

[0008] Bevorzugte Pteridine der obigen allgemeinen Formel I sind hierbei diejenigen, in denen
n die Zahl 0,
R₂ und R₇, die gleich oder verschieden sein können, eine Piperidino-, 3,5-Dimethyl-piperidino-, Morpholino-, 2-Methyl=­morpholino-, 2,6-Dimethyl-morpholino-, cis-2,6-Dimethyl-mor­pholino- oder trans-2,6-Dimethyl-morpholinogruppe,
R₃ eine Methyl-, Ethyl-, Benzyl-, 2-Hydroxy-ethyl-, 2-Hy­droxy-n-propyl-, 2,3-Dihydroxy-n-propyl- oder 2-Methyl-2-hy­droxy-n-propylgruppe,
R₄ eine 2-Hydroxy-ethyl-, 2-Hydroxy-n-propyl- oder 2-Me­thyl-2-hydroxy-n-propylgruppe und
R₅ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeuten,
deren optische und geometrische Isomere sowie deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze, wobei die Verbindungen
4-[N-(2-Hydroxy-2-methyl-n-propyl)-ethanolamino]-2,7-bis(2,6-­dimethyl-morpholino)-6-phenyl-pteridin,
4-(N-Ethyl-ethanolamino)-2,7-bis(2,6-dimethyl-morpholino)-­6-phenyl-pteridin,
4-(Ethanol-isopropanolamino)-2,7-bis(2,6-dimethyl-morpholino)-­6-phenyl-pteridin, 4-[N-(2-Hydroxy-2-methyl-n-propyl)-ethanolamino]-2,7-bis(2-me­thyl-morpholino)-6-phenyl-pteridin,
4-(Ethanol-isopropanolamino)-2,7-bis(2-methyl-morpholino)-­6-benzyl-pteridin,
4-(Ethanol-isopropanolamino)-2,7-bis(2-methyl-morpholino)-6-­(o-tolyl)-pteridin,
4-[Bis(2-hydroxy-2-methyl-n-propyl)-amino]-2,7-bis(2,6-di­methyl-morpholino)-6-phenyl-pteridin,
4-(2,3-Dihydroxy-n-propyl-ethanolamino)-2,7-bis(2,6-dimethyl­morpholino)-6-phenyl-pteridin,
4-[N-(2-Hydroxy-2-methyl-n-propyl)-ethanolamino]-2,7-bis­(3,5-dimethyl-piperidino)-6-phenyl-pteridin,
4-(N-Ethanol-benzylamino)-2,7-bis(2,6-dimethyl-morpholino)-6-­phenyl-pteridin,
4-[N-(2-Hydroxy-2-methyl-n-propyl)-ethanolamino]-2,7-bis(cis-­2,6-dimethyl-morpholino)-6-phenyl-pteridin,
4-[N-(2-Hydroxy-2-methyl-n-propyl)-ethanolamino]-2-(2,6-di­methyl-morpholino)-7-morpholino-6-phenyl-pteridin,
4-[N-(2-Hydroxy-2-methyl-n-propyl)-ethanolamino]-7-(2,6-di­methyl-morpholino)-2-morpholino-6-phenyl-pteridin und
4-(N-Ethyl-benzylamino)-2,7-bis(2,6-dimethyl-morpholino)-6-­phenyl-pteridin
neu sind.

[0009] Bevorzugte neue Verbindungen sind Jedoch diejenigen, in denen
n die Zahl 0,
R₂ und R₇ jeweils eine 2,6-Dimethyl-morpholinogruppe oder
einer der Reste R₂ oder R₇ eine Morpholinogruppe und
der andere der Reste R₂ oder R₇ eine 2,6-Dimethyl-morpho­linogruppe,
R₃ und R₄ zusammen eine N-(2-Hydroxy-2-methyl-n-propyl)-­ethanolaminogruppe und
R₅ ein Wasserstoffatom bedeuten.

[0010] Erfindungsgemäß haben sich folgende Pteridine als besonders wirksam erwiesen:
4-[N-(2-Hydroxy-2-methyl-n-propyl)-ethanolamino]-2,7-bis(2,6-­dimethyl-morpholino)-6-phenyl-pteridin,
4-(N-Ethyl-ethanolamino)-2,7-bis(2,6-dimethyl-morpholino)-­6-phenyl-pteridin,
4-(Ethanol-isopropanolamino)-2,7-bis(2,6-dimethyl-morpholino)-­6-phenyl-pteridin,
4-(Diethanolamino)-2,7-bis(2,6-dimethyl-morpholino)-6-phenyl-­pteridin,
4-[N-(2-Hydroxy-2-methyl-n-propyl)-ethanolamino]-2,7-bis(2-me­thyl-morpholino)-6-phenyl-pteridin,
4-(Ethanol-isopropanolamino)-2,7-bis(2-methyl-morpholino)-­6-benzyl-pteridin,
4-(Ethanol-isopropanolamino)-2,7-bis(2-methyl-morpholino)-6-­phenyl-pteridin,
4-(Ethanol-isopropanolamino)-2,7-bis(2-methyl-morpholino)-6-­(o-tolyl)-pteridin,
4-(N-Benzyl-ethanolamino)-2,7-dimorpholino-6-phenyl-pteridin,
4-[Bis(2-hydroxy-2-methyl-n-propyl)-amino]-2,7-bis(2,6-di­methyl-morpholino)-6-phenyl-pteridin,
4-(2,3-Dihydroxy-n-propyl-ethanolamino)-2,7-bis(2,6-dimethyl­morpholino)-6-phenyl-pteridin
4-(Diethanolamino)-2,7-dipiperidino-6-phenyl-pteridin,
4-(Diethanolamino)-2,7-dimorpholino-6-phenyl-pteridin,
4-(N-Ethyl-ethanolamino)-2,7-dimorpholino-6-phenyl-pteridin,
4-(N-Methyl-ethanolamino)-2,7-dimorpholino-6-phenyl-pteridin,
4-[N-(2-Hydroxy-2-methyl-n-propyl)-ethanolamino]-2,7-bis­(3,5-dimethyl-piperidino)-6-phenyl-pteridin,
4-(N-Ethanol-benzylamino)-2,7-bis(2,6-dimethyl-morpholino)-6-­phenyl-pteridin,
4-[N-(2-Hydroxy-2-methyl-n-propyl)-ethanolamino]-2,7-bis(cis-­2,6-dimethyl-morpholino)-6-phenyl-pteridin,
4-[N-(2-Hydroxy-2-methyl-n-propyl)-ethanolamino]-2,7-bis­(trans-2,6-dimethyl-morpholino)-6-phenyl-pteridin,
4-[N-(2-Hydroxy-2-methyl-n-propyl)-ethanolamino]-2-(2,6-di­methyl-morpholino)-7-morpholino-6-phenyl-pteridin und
4-[N-(2-Hydroxy-2-methyl-n-propyl)-ethanolamino]-7-(2,6-di­methyl-morpholino)-2-morpholino-6-phenyl-pteridin,
sowie deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze.

[0011] Beispielsweise wurde die Sensibilisierung durch die Verbin­dungen

A = 4-[N-(2-Hydroxy-2-methyl-propyl)-ethanolamino]-2,7-bis­(2,6-dimethyl morpholino)-6-phenyl-pteridin,

B = 4-Ethyl-ethanolamino-2,7-bis(2,6-dimethyl-morpholino)-­6-phenyl-pteridin,

C = 4-Ethanol-isopropanolamino-2,7-bis(2,6-dimethyl-morpho­lino)-6-phenyl-pteridin,

D = 4-Diethanolamino-2,7-bis(2,6-dimethyl-morpholino)-6-­phenyl-pteridin und

E = 4-[N-(2-Hydroxy-2-methyl-propyl)-ethanolamino]-2,7-bis­(cis-2,6-dimethyl-morpholino)-6-phenyl-pteridin

am Beispiel von gegen Adriamycin resistenten Zellen wie folgt geprüft:

[0012] Proliferierende, adriamycinresistente S 180 Maus Sarcoma­zellen werden in Anwesenheit unterschiedlicher Konzentra­tionen Testsubstanzen für sechs Tage kultiviert. Zytotoxisch oder zytostatisch wirkende Konzentrationen der Testsubstan­zen werden durch vermindertes Zellwachstum oder durch das Absterben der Zellen angezeigt. Endpunkt des Assays ist die Zahl der lebenden Zellen pro Kultur, die indirekt ermittelt wird, indem die Eigenschaft vitaler Zellen, den Farbstoff MTT [= 3-(4,5-Dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium­bromid] zum farbigen Formazan zu reduzieren, ausgenützt wird. Als IC50 wird die Konzentration einer Testsubstanz bezeich­net, welche die Zahl der vitalen Zellen pro Kulturgefäß auf 50 % der unbehandelten Kontrolle reduziert. Die Testsubstan­zen werden sowohl in Abwesenheit von Adriamycin als auch in Anwesenheit einer unter Kulturbedingungen nicht prolifera­tionshemmend wirkenden Menge Adriamycin getestet. Pro Test­substanz erhält man daher zwei IC50-Werte, einen in Anwesen­heit (IC50 ADR), den anderen in Abwesenheit (IC50) von Adria­mycin. Die Differenz der Zehnerlogarithmen der beiden IC50-­Werte: Δ = 1gIC50-1gIC50 ADR ist ein Maß für die Erhöhung der Zytotoxizität der Testsubstanz durch Adriamycin.

Versuchungsdurchführung:

[0013] Exponentiell wachsende, adriamycinresistente oder adriamycin­sensitive S 180-Zellen werden in 96-Loch Flachboden-Mikro­titerplatten zu 2000 Zellen pro Loch in 100 µl Wachstumsme­ dium (RPMI-1640, das 10 % fötales Rinderserum enthält) aus­plattiert. Die Kulturplatten werden im Brutschrank bei 37°C, 5 % CO₂ und 100 % relativer Luftfeuchtigkeit inkubiert. Nach 24 Stunden werden pro Loch 50 µl Wachstumsmedium, das unter­schiedliche Konzentrationen an Testsubstanz enthält, und 50 µl Wachstumsmedium mit oder ohne Adriamycin hinzugefügt. Im Anschluß an eine weitere sechstägige Kultivierung werden 50 µl Tetrazoliumsalzlösung [5 mg 3-(4,5-Dimethylthiazol-2-­yl)-2,5-diphenyltetrazoliumbromid pro ml Phosphat-gepufferter Salinelösung, vor Gebrauch 1:5 (v/v) mit RPMI-1640 verdünnt] in jedes Loch pipettiert. Nach vier Stunden Inkubation wird das Kulturmedium vorsichtig abgesaugt und intrazellulär ge­bildetes Formazan durch 150 µl Dimethylsulfoxid pro Loch solubilisiert. Die Platten werden kurz geschüttelt und die optische Dichte bei 570 nm mit einem Photometer wie einem Dynatech MR-600-Gerät gemessen. Die Bildung des farbigen Form­azans durch Reduktion des Tetrazoliumsalzes ist proportional der Zahl der lebenden Zellen. Die Mittelwerte von Dreifach-­Bestimmungen wurden bei der Berechnung der IC50-Werte ver­wendet (Verdünnungsstufe: 1:2).

[0014] Die Pteridine der obigen allgemeinen Formel I weisen somit eine ausgeprägte Sensibilisierung auf adriamycinresistente Sarcomazellen auf und eignen sich daher in Kombination mit Vinca Alkaloiden, Epipodophyllotoxinen oder Antibiotica wie Daunorubicin, Doxorubicin, Bleomycin, Mithramycin oder Mito­mycin zur Behandlung von neoplastischen Erkrankungen, um deren Resistenz gegenüber einer diesbezüglichen Chemotherapie aufzuheben und somit die Remission der gegenüber diesen Sub­stanzen resistenten Tumoren zu bewirken. Bei gegenüber den erwähnten Chemotherapeutica sensiblen Tumoren verhindern die Pteridine der Formel I also zusammen mit dem Chemotherapeu­ticum, daß therapieresistente Tumorzellsubpopulationen die Therapie überleben und zum Rezidiv führen können.

[0015] Die Application der Pteridine, die überdies gut verträglich sind, erfolgt getrennt oder kombiniert mit einem in der üb­lichen Dosis applizierten Chemotherapeuticum; die Dosis des eingesetzten Pteridins liegt hierbei zwischen 1 und 50 mg/kg Körpergewicht pro Tag, vorzugsweise zwischen 3 bis 20 mg/kg Körpergewicht pro Tag, verteilt auf 1 bis 4 Einzeldosen.

[0016] Kombiniert mit einem entsprechenden Chemotherapeuticum kommt hierbei eine intravenöse Darreichungsform wie Ampullen und bei einer getrennten Application eine parallele Darrei­chungsform von Tabletten, Dragees, Suspensionen, Säfte, Kap­seln oder Zäpfchen in Betracht.

[0017] Auf Grund des literaturbekannten Applicationsschemas der bei der Chemotherapie von neoplastischen Erkrankungen eingesetz­ten Naturprodukte (siehe Goodman and Gilman's, The Pharma­coligical Basis of Therapeutics, Macmillan Publishing Com­pany, New York, 7. Auflage, Seiten 1240-1247 und 1277-1289 (1985)) erfolgt die erste Application eine Pteridins der For­mel I oder dessen physiologisch verträglichem Säureadditions­salz zweckmäßigerweise zusammen mit oder vor dem verwendeten Chemotherapeuticum bzw. mit oder vor einer Kombination mehre­rer Chemotherapeutica, die mindestens eines der vorstehend erwähnten Chemotherapeutica enthält (siehe DeVita et al. in "Cancer, Principles & Practice of Oncology", 2nd Edition, J. B. Lippincott Company Philadelphia).

[0018] Die übrigen Applikationen eines Pteridins der Formel I oder dessen physiologisch verträglichen Säureadditionssalzes können den Umständen entsprechend peroral oder ebenfalls in­travenös erfolgen.

[0019] Eine erfindungsgemäß für die i.v.-Application geeignete Kom­bination enthält somit zweckmäßigerweise 1 bis 25 mg/kg, vorzugsweise 1 bis 20 mg/kg Körpergewicht, eines Pteridins der Formel I oder dessen physiologisch verträgliches Säure­additionssalz und ein geeignetes Chemotherapeuticum oder eine Kombination verschiedener geeigneter Chemotherapeuti­ca, z. B.
0.1 - 0.15 mg/kg Vinblastin alle 7 Tage, wobei die Dosis ab­hängig vom Grad der Nebenwirkungen in Stufen von 0,05 mg/kg erhöht werden kann,
ca. 2 mg/m² Körperoberfläche Vincristin alle 7 Tage bei juveniler Leukämie, wobei bei Erwachsenen die Therapie vor­zugsweise mit 0.01 mg/kg alle 7 Tage beginnt und je nach der Verträglichkeit bis auf 0.02 - 0.05 mg/kg gesteigert werden kann,
3 - 4 mg/m² Körperfläche Vindesin alle 7 Tage,
25 - 30 µg/kg Mithramycin täglich oder alle 2 Tage,
60 - 75 mg/m² Körperoberfläche Adriamycin alle 21 Tage,
30 - 60 mg/m² Körperoberfläche Daunorubicin täglich für 3 Tage,
10 - 15 µg/kg Dactinomycin täglich für 5 Tage,
50 - 100 mg/m² Körperoberfläche Etoposid täglich für 5 Tage und
30 mg/m² Körperoberfläche Teniposid täglich bis 5 Tage,
wobei jeweils nach einer 10-tägigen Pause sich 6 - 10 Behan­dlungszyklen anschließen.

[0020] Die Pteridine der allgemeinen Formel I werden in der CA-A-912.556, US-A-3.557.105 und US-A-3.574.206 beschrieben oder können nach den dort beschriebenen Verfahren herge­stellt werden.

[0021] Die neuen Pteridine der obigen Formel I erhält man durch Um­setzung eines Pteridins der Formel

in der
R₃ bis R₅ und n wie eingangs definiert sind,
einer der Reste Z₂ oder Z₇ eine nukleophil austauschbare Gruppe wie ein Halogenatom, z. B. ein Chlor- oder Bromatom, darstellt und
der andere der Reste Z₂ oder Z₇ die für R₂ oder R₇ eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt oder ebenfalls eine nukleophil austauschbare Guppe wie ein Halogenatom, z. B. ein Chlor- oder Bromatom, darstellt, mit einem Amin der allgemeinen Formel
H - X      (III)
in der
X die für R₂ oder R₇ eingangs erwähnten Bedeutungen be­sitzt.

[0022] Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, Dioxan, Benzol, Toluol, Dimethylsulfo­xid oder Dimethylglycoläther bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen der Raumtempe­ratur und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels oder in der Schmelze durchgeführt. Hierbei kann die Verwen­dung eines säurebindenden Mittels wie Natriumcarbonat, Tri­äthylamin oder Pyridin von Vorteil sein.

[0023] Die erfindungsgemäß erhaltenen neuen Verbindungen lassen sich in ihre Säureadditionssalze, insbesondere in ihre phy­siologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organ­ischen Säuren überführen. Als Säuren kommen beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstroffsäure, Schwefelsäure, Phosphor­säure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure oder Fumarsäure in Betracht.

[0024] Die als Ausgangsstoff verwendeten Verbindungen der allge­meinen Formel II und III sind zum größten Teil bekannt (siehe CA-A-912.556, US-A-3.557.105 und US-A-3.574.206) bzw. man erhält diese nach den in der US-A-2.940.972 oder gemäß den in den vorstehend erwähnten Patentschriften beschriebe­nen Verfahren.

[0025] Enthalten die Verbindungen der Formel I mindestens ein chirales Zentrum, so lassen sich diese mittels üblichen Methoden in ihre Enantiomeren auftrennen, beispielsweise durch Säulenchromatographie an einer chiralen Phase oder durch Kristallisation mit optisch aktiven Säuren, z.B. mit D- oder L-Monomethylweinsäure, D- oder L-Diacetyl-weinsäure, D- oder L-Weinsäure, D- oder L-Milchsäure oder D- oder L-Camphersäure.

[0026] Außerdem können die Verbindungen der Formel I, sofern diese mindestens ein geometrisches Zentrum wie eine durch zwei Methyl- oder Ethylgruppen substituierte Pyrrolidino-, Piperi­dino- oder Morpholinogruppe enthalten, insbesondere jedoch mindestens eine 2,6-Dimethyl-morpholinogruppe, mittels üb­lichen Methoden, beispielsweise durch Chromatographie, in ihre cis-/trans-Isomere aufgetrennt werden oder vorliegen.

[0027] Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher er­läutern:

Beispiel 1

4-[N-(2-Hydroxy-2-methyl-n-propyl)-ethanolamino]-2,7-bis(2,6-­dimethyl-morpholino)-6-phenyl-pteridin

a) 2,7-Dichlor-4-[N-(2-hydroxy-2-methyl-n-propyl)-ethanol­amino]-6-phenyl-pteridin

[0028] 15,5 g (0,005 Mol) 2,4,7-Trichlor-6-phenyl-pteridin werden in 100 ml Aceton gelöst und mit 13,3 g (0,1 Mol) N-(2-Hydro­xy-2-methyl-n-propyl)-ethanolamin versetzt. Nach 20-minü­tigem Rühren bei Raumtemperatur wird die entstehende Suspen­sion mit 200 ml Wasser versetzt. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und aus Methanol/Wasser = 95 : 5 kristallisiert.
Ausbeute: 19,9 g (97 % der Theorie)
Schmelzpunkt: 145 - 147°C.

b) 4-[N-(2-Hydroxy-2-methyl-n-propyl)-ethanolamino]-2,7-­bis(2,6-dimethyl-morpholino)-6-phenyl-pteridin

[0029] 2,0 g (0,005 Mol) 2,7-Dichlor-4-[N-(2-hydroxy-2-methyl-n-pro­pyl)-ethanolamino]-6-phenyl-pteridin werden in 20 ml Dioxan gelöst und mit 3,5 g (0,08 Mol) 2,6-Dimethyl-morpholin 30 Minuten lang am Rückfluß erhitzt. Anschließend wird die Re­aktionslösung in Wasser gegossen, der ausgefallene Nieder­schlag abgesaugt, mit Wasser gewaschen und aus Essigsäure­ethylester umkristallisiert.
Ausbeute: 2,4 g (84 % der Theorie),
Schmelzpunkt: 191 - 194°C.

Beispiel 2

4-(N-Ethyl-ethanolamino)-2,7-bis(2,6-dimethyl-morpholino)-­6-phenyl-pteridin

[0030] Hergestellt aus 4-(N-Ethyl-ethanolamino)-2,7-dichlor-6-phe­nyl-pteridin und 2,6-Dimethyl-morpholin analog Beispiel 1.
Ausbeute: 81 % der Theorie,
Schmelzpunkt: 128 - 138°C (Ethanol).

Beispiel 3

4-(Ethanol-isopropanolamino)-2,7-bis(2,6-dimethyl-morpholino)-­6-phenyl-pteridin

[0031] Hergestellt aus 4-(Ethanol-isopropanolamino))-2,7-dichlor-6-­phenyl-pteridin und 2,6-Dimethyl-morpholin analog Beispiel 1.
Ausbeute: 60 % der Theorie,
Schmelzpunkt: 192 - 193°C (Methanol/Wasser = 4 : 1).

Beispiel 4

4-[N-(2-Hydroxy-2-methyl-n-propyl)-ethanolamino]-2,7-bis(2-me­thyl-morpholino)-6-phenyl-pteridin

[0032] Hergestellt aus 4-[N-(2-Hydroxy-2-methyl-n-propyl)-ethanol­amino]-2,7-dichlor-6-phenyl-pteridin und 2-Methyl-morpholin analog Beispiel 1.
Ausbeute: 74 % der Theorie,
Schmelzpunkt: 143 - 147°C (Essigester/Petrolether).

Beispiel 5

4-(Ethanol-isopropanolamino)-2,7-bis(2-methyl-morpholino)-­6-benzyl-pteridin

[0033] Hergestellt aus 4-(Ethanol-isopropanolamino)-2,7-dichlor-6-­benzyl-pteridin und 2-Methyl-morpholin analog Beispiel 1.
Ausbeute: 55 % der Theorie,
Schmelzpunkt: 100 - 105°C.

Beispiel 6

4-(Ethanol-isopropanolamino)-2,7-bis(2-methyl-morpholino)-6-­(o-tolyl)-pteridin

[0034] Hergestellt aus 4-(Ethanol-isopropanolamino)-2,7-dichlor-6-­(o-tolyl)-pteridin und 2-Methyl-morpholin analog Beispiel 1.
Ausbeute: 85 ‰ der Theorie,
Schmelzpunkt: 105 - 110°C (Umfällung aus 0,1 N Salzsäure).

Beispiel 7

4-[Bis(2-hydroxy-2-methyl-n-propyl)-amino]-2,7-bis(2,6-di­methyl-morpholino)-6-phenyl-pteridin

[0035] Hergestellt aus 4-[Bis(2-hydroxy-2-methyl-n-propyl)-amino]-­2,7-dichlor-6-phenyl-pteridin und 2,6-Dimethyl-morpholin analog Beispiel 1.
Ausbeute: 46 % der Theorie,
Schmelzpunkt: 122 - 127°C (Umfällung aus 0,1 N Salzsäure).

Beispiel 8

4-(2,3-Dihydroxy-n-propyl-ethanolamino)-2,7-bis(2,6-dimethyl-­morpholino)-6-phenyl-pteridin

[0036] Hergestellt aus 4-(2,3-Dihydroxy-n-propyl-ethanolamino)-2,7-­dichlor-6-phenyl-pteridin und 2,6-Dimethyl-morpholin analog Beispiel 1.
Ausbeute: 76 % der Theorie,
Schmelzpunkt: 105 - 115°C (Umfällung aus 0,1 N Salzsäure).

Beispiel 9

4-[N-(2-Hydroxy-2-methyl-n-propyl)-ethanolamino]-2,7-bis­(3,5-dimethyl-piperidino)-6-phenyl-pteridin

[0037] Hergestellt aus 4-[N-(2-Hydroxy-2-methyl-n-propyl)-ethanol­amino]-2,7-dichlor-6-phenyl-pteridin und 3,5-Dimethyl-pipe­ridin analog Beispiel 1.
Ausbeute: 50 % der Theorie,
Schmelzpunkt: 206-209°C

Beispiel 10

4-(N-Ethanol-benzylamino)-2,7-bis(2,6-dimethyl-morpholino)-6-­phenyl-pteridin

[0038] Hergestellt aus 4-(N-Ethanol-benzylamino)-2,7-dichlor-6-phe­nyl-pteridin und 2,6-Dimethyl-morpholin analog Beispiel 1.
Ausbeute: 34 % der Theorie,
Schmelzpunkt: 200-202°C

Beispiel 11

4-[N-(2-Hydroxy-2-methyl-n-propyl)-ethanolamino]-2,7-bis(cis-­2,6-dimethyl-morpholino)-6-phenyl-pteridin

[0039] Hergestellt aus 4-[N-(2-Hydroxy-2-methyl-n-propyl)-ethanol­amino]-2,7-dichlor-6-phenyl-pteridin und cis-2,6-Dimethyl-­morpholin analog Beispiel 1.
Ausbeute: 60 % der Theorie,
Schmelzpunkt: 206-209°C (Isopropanol)

Beispiel 12

4-[N-(2-Hydroxy-2-methyl-n-propyl)-ethanolamino]-2-(2,6-di­methyl-morpholino)-7-morpholino-6-phenyl-pteridin

a) 4-[N-(2-Hydroxy-2-methyl-n-propyl)-ethanolamino]-2-(2,6-­dimethyl-morpholino)-7-chlor-6-phenyl-pteridin

[0040] 2,0 g (5 mMol) 4-[N-(2-Hydroxy-2-methyl-n-propyl)-ethanol­amino]-2,7-dichlor-6-phenyl-pteridin werden in 30 ml Dioxan gelöst und mit 1,25 ml (10 mMol) 2,6-Dimethyl-morpholin 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird die Lösung auf Wasser gegeben und der erstarrte Niederschlag abgesaugt, in Methylenchlorid gelöst, getrocknet und einrotiert. Der Rück­stand wird über eine Kieselgelsäule mit Chloroform/Methanol = 95:5 chromatographiert.
Ausbeute: 1,1 g (45 % der Theorie),
Schmelzpunkt: 125°C

b) 4-[N-(2-Hydroxy-2-methyl-n-propyl)-ethanolamino]-2-(2,6-­dimethyl-morpholino)-7-morpholino-6-phenyl-pteridin

[0041] Hergestellt aus 4-[N-(2-Hydroxy-2-methyl-n-propyl)-ethanol­amino]-2-(2,6-dimethyl-morpholino)-7-chlor-6-phenyl-pteridin und Morpholin analog Beispiel 1.
Ausbeute: 93 % der Theorie,
Schmelzpunkt: 125°C

Beispiel 13

4-[N-(2-Hydroxy-2-methyl-n-propyl)-ethanolamino]-7-(2,6-di­methyl-morpholino)-2-morpholino-6-phenyl-pteridin

a) 4-[N-(2-Hydroxy-2-methyl-n-propyl)-ethanolamino]-2-morpho­lino-7-chlor-6-phenyl-pteridin

[0042] Hergestellt analog Beispiel 12a) aus 4-[N-(2-Hydroxy-2-­methyl-n-propyl)-ethanolamino]-2,7-dichlor-6-phenyl-pteridin und Morpholin.
Ausbeute: 64 % der Theorie,
Schmelzpunkt: 152-155°C

b) 4-[N-(2-Hydroxy-2-methyl-n-propyl)-ethanolamino]-7-(2,6-­dimethyl-morpholino)-2-morpholino-6-phenyl-pteridin

[0043] Hergestellt aus 4-[N-(2-Hydroxy-2-methyl-n-propyl)-ethanol­amino]-2-morpholino-7-chlor-6-phenyl-pteridin und 2,6-Di­methyl-morpholin analog Beispiel 1.
Ausbeute: 54 % der Theorie,
Schmelzpunkt: Sintern bei 125°C

Beispiel 14

4-(N-Ethyl-benzylamino)-2,7-bis(2,6-dimethyl-morpholino)-6-­phenyl-pteridin

[0044] Hergestellt aus 4-(N-Ethyl-benzylamino)-2,7-dichlor-6-phenyl-­pteridin und 2,6-Dimethyl-morpholin analog Beispiel 1.
Ausbeute: 63 % der Theorie,
Schmelzpunkt: 96°C

Beispiel I
Dragées mit 75 mg 4-[N-(2-Hydroxy-2-methyl-n-propyl)-ethanolamino]-2,7-bis(2,6-dimethyl-morpholino)-6-phenyl-pteridin
1 Dragéekern enthält:
Wirksubstanz	75,0 mg
Calciumphosphat	93,0 mg
Maisstärke	35,5 mg
Polyvinylpyrrolidon	10,0 mg
Hydroxypropylmethylcellulose	15,0 mg
Magnesiumstearat	1,5 mg
	230,0 mg

Herstellung:

[0045] Die Wirksubstanz wird mit Calciumphosphat, Maisstärke, Poly­vinylpyrrolidon, Hydroxypropylmethylcellulose und der Hälfte der angegebenen Menge Magnesiumstearat gemischt. Auf einer Tablettiermaschine werden Preßlinge mit einem Durchmesser von ca. 13 mm hergestellt, diese werden auf einer geeigneten Maschine durch ein Sieb mit 1,5 mm-Maschenweite gerieben und mit der restlichen Menge Magnesiumstearat vermischt. Dieses Granulat wird auf einer Tablettiermaschine zu Tabletten mit der gewünschten Form gepreßt.
Kerngewicht: 230 mg
Stempel: 9 mm, gewölbt
Die so hergestellten Drageekerne werden mit einem Film über­zogen, der im wesentlichen aus Hydroxypropylmethylcellulose besteht. Die fertigen Filmdragees werden mit Bienenwachs ge­glänzt.
Drageegewicht: 245 mg.

Beispiel II
Tabletten mit 100 mg 4-[N-(2-Hydroxy-2-methyl-n-propyl)-ethanolamino]-2,7-bis(2,6-dimethyl-morpholino)-6-phenyl-pteridin
Zusammensetzung:
1 Tablette enthält:
Wirkstoff	100,0 mg
Milchzucker	80,0 mg
Maisstärke	34,0 mg
Polyvinylpyrrolidon	4,0 mg
Magnesiumstearat	2,0 mg
	220,0 mg

Herstellungverfahren:

[0046] Wirkstoff, Milchzucker und Stärke werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung des Polyvinylpyrrolidons gleichmäßig befeuchtet. Nach Siebung der feuchten Masse (2,0 mm-Maschen­weite) und Trocknen im Hordentrockenschrank bei 50°C wird erneut gesiebt (1,5 mm-Maschenweite) und das Schmiermittel zugemischt. Die preßfertige Mischung wird zu Tabletten ver­arbeitet.
Tablettengewicht: 220 mg
Durchmesser: 10 mm, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe.

Beispiel III
Tabletten mit 150 mg 4-[N-(2-Hydroxy-2-methyl-n-propyl)-ethanolamino]-2,7-bis(2,6-dimethyl-morpholino)-6-phenyl-pteridin
Zusammensetzung:
1 Tablette enthält:
Wirksubstanz	150,0 mg
Milchzucker pulv.	89,0 mg
Maisstärke	40,0 mg
Kolloide Kieselgelsäure	10,0 mg
Polyvinylpyrrolidon	10,0 mg
Magnesiumstearat	1,0 mg
	300,0 mg

Herstellung:

[0047] Die mit Milchzucker, Maisstärke und Kieselsäure gemischte Wirksubstanz wird mit einer 20%igen wäßrigen Polyvinylpyr­rolidonlösung befeuchtet und durch ein Sieb mit 1,5 mm-Ma­schenweite geschlagen.
Das bei 45°C getrocknete Granulat wird nochmals durch das­selbe Sieb gerieben und mit der angegebenen Menge Magnesium­stearat gemischt. Aus der Mischung werden Tabletten gepreßt.
Tablettengewicht: 300 mg
Stempel: 10 mm, flach

Beispiel IV
Hartgelatine-Kapseln mit 150 mg 4-[N-(2-Hydroxy-2-methyl-n-propyl)-ethanolamino]-2,7-bis(2,6-dimethyl-morpholino)-6-phenyl-pteridin
1 Kapsel enthält:
Wirkstoff		150,0 mg
Maisstärke getr.	ca.	180,0 mg
Milchzucker pulv.	ca.	87,0 mg
Magnesiumstearat		3,0 mg
	ca.	420,0 mg

Herstellung:

[0048] Der Wirkstoff wird mit den Hilfsstoffen vermengt, durch ein Sieb von 0,75 mm-Maschenweite gegeben und in einem geeigne­ten Gerät homogen gemischt.
Die Endmischung wird in Hartgelatine-Kapseln der Größe 1 ab­gefüllt.
Kapselfüllung: ca. 320 mg
Kapselhülle: Hartgelatine-Kapsel Größe 1.

Beispiel V
Suppositorien mit 150 mg 4-[N-(2-Hydroxy-2-methyl-n-propyl)-ethanolamino]-2,7-bis(2,6-dimethyl-morpholino)-6-phenyl-pteridin
1 Zäpfchen enthält:
Wirkstoff	150,0 mg
Polyäthylenglykol 1500	550,0 mg
Polyäthylenglykol 6000	460,0 mg
Polyoxyäthylensorbitanmonostearat	840,0 mg
	2 000,0 mg

Herstellung:

[0049] Nach dem Aufschmelzen der Suppositorienmasse wird der Wirk­stoff darin homogen verteilt und die Schmelze in vorgekühlte Formen gegossen.

Beispiel VI
Suspension mit 50 mg 4-[N-(2-Hydroxy-2-methyl-n-propyl)-ethanolamino]-2,7-bis(2,6-dimethyl-morpholino)-6-phenyl-pteridin
100 ml Suspension enthalten:
Wirkstoff		1,0 g
Carboxymethylcellulose-Na-Salz		0,1 g
p-Hydroxybenzoesäuremethylester		0,05 g
p-Hydroxybenzoesäurepropylester		0,01 g
Rohrzucker		10,0 g
Glycerin		5,0 g
Sorbitlösung 70%ig		20,0 g
Aroma		0,3 g
Wasser dest.	ad	100 ml

Herstellung:

[0050] Dest. Wasser wird auf 70°C erhitzt. Hierin wird unter Rühren p-Hydroxybenzoesäuremethylester und -propylester wobei Gly­cerin und Carboxymethylcellulose-Natriumsalz gelöst. Es wird auf Raumtemperatur abgekühlt und unter Rühren der Wirkstoff zugegeben und homogen dispergiert. Nach Zugabe und Lösen des Zuckers, der Sorbitlösung und des Aromas wird die Suspension zur Entlüftung unter Rühren evakuiert.
5 ml Suspension enthalten 50 mg Wirkstoff.

Beispiel VII
Ampullen mit 10 mg 4-[N-(2-Hydroxy-2-methyl-n-propyl)-ethanolamino]-2,7-bis(cis-2,6-dimethyl-morpholino)-6-phenyl-pteridin
Zusammensetzung:
Wirkstoff		10,0 mg
0,01 n Salzsäure s.q.
Aqua bidest	ad	2,0 ml

Herstellung:

[0051] Die Wirksubstanz wird in der erforderlichen Menge 0,01 n HCl gelöst, mit Kochsalz isotonisch gestellt, sterilfiltriert und in 2 ml Ampullen abgefüllt. Die Sterilisation erfolgt durch 20 minütiges Erhitzen auf 121°C.

Beispiel VIII
Ampullen mit 50 mg 4-[N-(2-Hydroxy-2-methyl-n-propyl)-ethanolamino]-2,7-bis(2,6-dimethyl-morpholino)-6-phenyl-pteridin
Zusammensetzung:
Wirkstoff		50,0 mg
0,01 n Salzsäure s.q.
Aqua bidest	ad	10,0 ml

Herstellung:

[0052] Die Wirksubstanz wird in der erforderlichen Menge 0,01 n HCl gelöst, mit Kochsalz isotonisch gestellt, sterilfiltriert und in 10 ml Ampullen abgefüllt. Die Sterilisation erfolgt durch 20 minütiges Erhitzen auf 121°C.

Beispiel IX
Trockenampullen mit 10 mg Doxorubicin und 10 mg 4-[N-(2-Hydroxy-2-methyl-n-propyl)-ethanolamino]-2,7-bis(2,6-dimethyl-morpholino)-6-phenyl-pteridin
Zusammensetzung der Trockenampulle:
Doxorubicin	10,0 mg
Wirksubstanz	10,0 mg

Herstellung:

[0053] Die beiden Wirksubstanzen werden in der erforderlichen Menge 0,01 n HCl gelöst, sterilfiltriert und lyophylisiert.

[0054] Die Lösungsmittelampulle enthält 5 ml Kochsalzlösung.

[0055] Vor der Anwendung wird das Lyophylisat in der sterilen phy­siologischen Kochsalzlösung gelöst.

Beispiel X
Trockenampullen mit 50 mg Doxorubicin und 50 mg 4-[N-(2-Hydroxy-2-methyl-n-propyl)-ethanolamino]-2,7-bis(2,6-dimethyl-morpholino)-6-phenyl-pteridin
Zusammensetzung der Trockenampulle:
Doxorubicin	50,0 mg
Wirksubstanz	50,0 mg

Herstellung:

[0056] Die beiden Wirksubstanzen werden in der erforderlichen Menge 0,01 n HCl gelöst, sterilfiltriert und lyophylisiert.

[0057] Die Lösungsmittelampulle enthält 25 ml Kochsalzlösung.

[0058] Vor der Anwendung wird das Lyophylisat in der sterilen phy­siologischen Kochsalzlösung gelöst.

[0059] Selbstverständlich können alle übrigen Verbindungen der all­gemeinen Formel I als Wirkstoffe in den vorstehenden galen­ischen Zubereitungen eingesetzt werden.

Ansprüche

1. Arzneimittel, enthaltend ein Pteridin der Formel

in der
n die Zahl 0 oder 1,
R₃ eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, in welcher mit Ausnahme des zum Stick­stoffatom benachbarten Kohlenstoffatoms ein oder zwei Kohlen­stoffatome durch eine Hydroxygruppe substituiert sind, und
R₄ eine Benzylgruppe oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, in welcher mit Ausnahme des zum Stick­stoffatom benachbarten Kohlenstoffatoms ein Kohlenstoffatom durch eine Hydroxygruppe substituiert sein kann, oder
R₃ eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und
R₄ eine Phenylalkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
R₂ und R₇, die gleich oder verschieden sein können, je­weils eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Methyl- oder Ethylgruppen substituierte Pyrrolidino-, Piperidino- oder Morpholinogruppe, und
R₅ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeuten, eines seiner geometrischen oder optischen Isomeren sowie dessen physiologisch verträglichen Säureadditionssalze mit einer anorganischen oder organischen Säure und mindestens ein Chemotherapeuticum aus der Reihe der Naturprodukte.

2. Arzneimittel gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Chemotherapeuticum Vinblastin, Vincristin, Vindesin, Etoposid, Teniposid, Dactinomycin, Daunorubicin, Doxorubi­cin, Bleomycin, Mithramycin oder Mitomycin verwendet wird.

3. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels gemäß An­spruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß ein Pteridin der For­mel I gemäß Anspruch 1 oder dessen physiologisch verträg­liches Säureadditionssalz zusammen mit einem Chemotherapeuti­cum aus der Reihe der Naturprodukte in einen oder mehrere inerte übliche Träger eingearbeitet wird.

4. Verwendung der Pteridine der Formel I gemäß Anspruch 1 oder deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze zur Herstellung eines Arzneimittels, welches zur Verhinderung der primären und sekundären Resistenz bei der Chemotherapie mit einem Chemotherapeuticum aus der Reihe der Naturprodukte ge­eignet ist.

5. Pteridine der Formel I, in der
n die Zahl 0 oder 1,
R₂ und R₇, die gleich sind, jeweils eine in 2- oder in 2- und 6-Stellung durch eine Methyl- oder Ethylgruppe sub­stituierte Morpholinogruppe oder eine 3,5-Dimethyl-piperi­dinogruppe,
R₃ eine 2-Hydroxy-ethyl-, 2-Hydroxy-n-propyl-, 2,3-Dihy­droxy-n-propyl- oder 2-Hydroxy-2-methyl-n-propylgruppe,
R₄ eine 2-Hydroxy-2-methyl-n-propylgruppe und
R₅ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe
oder, wenn n die Zahl 0 und R₅ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellen,
R₂ und R₇, die gleich sind, jeweils eine 2,6-Dimethyl- oder 2,6-Diethylmorpholinogruppe,
R₃ und R₄ zusammen mit dem dazwischenliegenden Stick­stoffatom eine N-Alkyl-phenylalkylaminogruppe, in welcher der Alkylteil jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten kann, eine N-Benzyl-ethanolamino-, N-Ethyl-ethanolamino-, N-Ethyl-isopropanolamino-, Ethanol-isopropanolamino- oder N-(2,3-Dihydroxy-n-propyl)-ethanolaminogruppe oder
einer der Reste R₂ oder R₇ eine Morpholinogruppe,
der andere der Reste R₂ oder R₇ eine 2,6-Dimethyl- oder 2,6-Diethylmorpholinogruppe und
R₃ und R₄ zusammen eine N-(2-Hydroxy-2-methyl-n-propyl)-­ethanolaminogruppe oder,
wenn n die Zahl 0 und R₅ eine Methylgruppe darstellen,
R₂ und R₇ jeweils eine 2-Methyl-morpholinogruppe,
R₃ und R₄ zusammen mit dem dazwischen liegenden Stick­stoffatom eine Ethanol-isopropanolaminogruppe bedeuten,
deren optische und geometrische Isomere sowie deren Säure­additionssalze.

6. Pteridine der Formel I gemäß Anspruch 5, in der
R₂, R₃, R₄ und R₇ wie im Anspruch 5 definiert sind,
n die Zahl 0 und
R₅ ein Wasserstoffatom bedeuten, deren optische und geome­trische Isomere und deren Säureadditionssalze.

7. Pteridine gemäß Anspruch 5:
4-[N-(2-Hydroxy-2-methyl-n-propyl)-ethanolamino]-2,7-bis(2,6-­dimethyl-morpholino)-6-phenyl-pteridin,
4-(N-Ethyl-ethanolamino)-2,7-bis(2,6-dimethyl-morpholino)-­6-phenyl-pteridin,
4-(Ethanol-isopropanolamino)-2,7-bis(2,6-dimethyl-morpholino)-­6-phenyl-pteridin,
4-[N-(2-Hydroxy-2-methyl-n-propyl)-ethanolamino]-2,7-bis(2-me­thyl-morpholino)-6-phenyl-pteridin,
4-(Ethanol-isopropanolamino)-2,7-bis(2-methyl-morpholino)-­6-benzyl-pteridin,
4-(Ethanol-isopropanolamino)-2,7-bis(2-methyl-morpholino)-6-­(o-tolyl)-pteridin,
4-[Bis(2-hydroxy-2-methyl-n-propyl)-amino]-2,7-bis(2,6-di­methyl-morpholino)-6-phenyl-pteridin,
4-(2,3-Dihydroxy-n-propyl-ethanolamino)-2,7-bis(2,6-dimethyl-­morpholino)-6-phenyl-pteridin,
4-[N-(2-Hydroxy-2-methyl-n-propyl)-ethanolamino]-2,7-bis­(3,5-dimethyl-piperidino)-6-phenyl-pteridin,
4-(N-Ethanol-benzylamino)-2,7-bis(2,6-dimethyl-morpholino)-6-­phenyl-pteridin,
4-[N-(2-Hydroxy-2-methyl-n-propyl)-ethanolamino]-2,7-bis(cis-­2,6-dimethyl-morpholino)-6-phenyl-pteridin,
4-[N-(2-Hydroxy-2-methyl-n-propyl)-ethanolamino]-2-(2,6-di­methyl-morpholino)-7-morpholino-6-phenyl-pteridin,
4-[N-(2-Hydroxy-2-methyl-n-propyl)-ethanolamino]-7-(2,6-di­methyl-morpholino)-2-morpholino-6-phenyl-pteridin,
4-(N-Ethyl-benzylamino)-2,7-bis(2,6-dimethyl-morpholino)-6-­phenyl-pteridin
und deren Säureadditionssalze.

8. Pteridine der Formel I gemäß Anspruch 5, in der
n und R₅ wie im Anspruch 6 definiert sind,
R₂ und R₇ jeweils eine 2,6-Dimethyl-morpholinogruppe oder
einer der Reste R₂ oder R₇ eine Morpholinogruppe und
der andere der Reste R₂ oder R₇ eine 2,6-Dimethyl-morpho­linogruppe,
R₃ und R₄ zusammen eine N-(2-Hydroxy-2-methyl-n-propyl)-­ethanolaminogruppe bedeuten,
deren optische und geometrische Isomere und deren Säureaddi­tionssalze.

9. 4-[N-(2-Hydroxy-2-methyl-n-propyl)-ethanolamino]-2,7-bis­(2,6-dimethyl-morpholino)-6-phenyl-pteridin, dessen optische und geometrische Isomere und dessen Säureadditionssalze.

10. Physiologisch verträgliche Säureadditionssalze der Ver­bindungen nach mindestens einem der Ansprüche 5 bis 9.

11. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach mindes­tens einem der Ansprüche 5 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß ein Pteridin der Formel

in der
R₃ bis R₅ und n wie in den Ansprüchen 5 bis 9 definiert sind,
einer der Reste Z₂ oder Z₇ eine nukleophil austauschbare Gruppe darstellt und
der andere der Reste Z₂ oder Z₇ die für R₂ oder R₇ in den Ansprüchen 5 bis 9 erwähnten Bedeutungen besitzt oder ebenfalls eine nukleophil austauschbare Guppe darstellt, mit einem Amin der allgemeinen Formel
H - X      ,(III)
in der
X die für R₂ oder R₇ in den Ansprüchen 5 bis 9 erwähnten Bedeutungen besitzt, umgesetzt wird und
eine so erhaltene Verbindung anschließend gewünschtenfalls in ihre optische und geometrische Isomere aufgetrennt wird und/oder
eine so erhaltene Verbindung in ihr Säureadditionssalz, ins­besondere in ihr physiologisch verträgliches Säureadditions­salz, übergeführt wird.

12. Arzneimittel, enthaltend ein Pteridin nach mindestens einem der Ansprüche 5 bis 9 oder ein physiologisch verträg­liches Säureadditionssalz gemäß Anspruch 10 neben einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.

13. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels gemäß An­spruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß ein Pteridin nach mindestens einem der Ansprüche 5 bis 9 oder ein physiolo­gisch verträgliches Säureadditionssalz gemäß Anspruch 10 in einen oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdün­nungsmitteln eingearbeitet wird.

14. Verwendung eines Pteridins nach mindestens einem der An­sprüche 5 bis 9 oder ein physiologisch verträgliches Säure­additionssalz gemäß Anspruch 10 zur Herstellung eines Arznei­mittels.