Verfahren zur Herstellung von Isoxazol-4,5-dicarbonsäure-diestern

Abstract

 Verfahren zur Herstellung von Isoxazol-4,5-dicarbonsäure-diestern der allgemeinen Formel I

in der
R¹ ein unsubstituierter oder ein mit unter den Reaktionsbedingungen inerten Substituenten substituierter, aliphatischer Rest mit 1 bis 20, cycloaliphatischer Rest mit 3 bis 10, aromatischer Rest mit 6 bis 10, heteroaromatischer oder heterocyclischer Rest mit 3 bis 10 oder araliphatischer Rest mit 4 bis 12 Kohlenstoffatomen ist und in der
R² und R³ jeweils für eine Alkylgruppe stehen, indem man ein Aldoxim der allgemeinen Formel II

mit einem Acetylendicarbonsäure-diester der allgemeinen Formel III,
R²OOC-C≡C-COOR³      (III)
in Lösung, in Gegenwart einer wäßrigen Lösung eines Hypohalogenits im pH-Bereich von pH 5 bis pH 10 umsetzt sowie neue Isoxazol-4,5-di­carbonsäure-diester.

Beschreibung

[0001] Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Isoxazol-4,5-dicarbonsäure-diestern der allgemeinen Formel I

in der
R¹ ein unsubstituierter oder ein mit unter den Reaktionsbedingungen inerten Substituenten substituierter, aliphatischer Rest mit 1 bis 20, cycloaliphatischer Rest mit 3 bis 10, aromatischer Rest mit 6 bis 10, heteroaromatischer oder heterocyclischer Rest mit 3 bis 10 oder araliphatischer Rest mit 4 bis 12 Kohlenstoffatomen ist und in der die Reste R² und R³ jeweils für eine Alkylgruppe stehen sowie neue Isoxazol-4,5-dicarbonsäure-diester.

[0002] Isoxazolderivate, darunter auch Isoxazol-4,5-dicarbonsäure-diester, können durch die 1,3-dipolare Cycloaddition von Nitriloxiden IV an Doppel- oder insbesondere an Dreifachbindungen gemäß der allgemeinen Reaktionsgleichung (1) hergestellt werden.

[0003] Da die zur Umsetzung benötigten Nitriloxide IV sehr reaktiv und nur einige wenige in Substanz stabile Nitriloxidverbindungen bekannt sind, müssen die zur Umsetzung gemäß Gleichung (1) benötigten Nitriloxide in der Regel in situ im Reaktionsgemisch erzeugt werden.

[0004] Zur Erzeugung der Nitriloxide wird im allgemeinen von entsprechend substituierten Nitromethylverbindungen ausgegangen, welche mit Aktivierungsmitteln wie Phenylisocyanat, Acetanhydrid oder Acetylchlorid in Gegenwart katalytischer oder stöchiometrischer Mengen von Basen, wie Natriumacetat, Natriumalkoholaten oder tert. Aminen, zu Addukten reagieren, welche unter den Reaktionsbedingungen unbeständig sind und spontan zu den entsprechenden Nitriloxiden zerfallen (vgl. Chem. Pharm. Bull. 26, 3254-3256 (1978); Chem. Pharm. Bull. 28, 3296-3303 (1980);
Tetrahedron 30, 1365-1371 (1974); Tetrahedron 42, 3825-3840 (1986); Bull. Chem. Soc. Jpn. 59, 2827-2831 (1986)). Des weiteren können die Nitril­oxide IV aus den betreffenden Nitromethylverbindungen durch die Säurekata­lysierte Abspaltung von Wasser erhalten werden (Bull. Chem. Soc. Jpn. 57, 2531-2534 (1984)).

[0005] Diese Verfahren zur Herstellung von Isoxazolderivaten haben den Nachteil, daß viele Nitromethylderivate toxikologisch nicht unbedenklich sind und deren Herstellung teilweise aufwendig und oftmals unwirtschaftlich ist. Des weiteren entsteht bei der Umsetzung der Nitromethylderivate zu den entsprechenden Nitriloxiden und in der Folge zu den betreffenden Isoxa­zolderivaten ein beträchtlicher Anteil unterschiedlicher Nebenprodukte, deren Abtrennung erhebliche Kosten verursacht. Folglich sind diese Verfahren im allgemeinen nicht zur Übertragung in den industriellen Maßstab geeignet.

[0006] Aus diesem Grunde wurden Verfahren entwickelt, welche die zur Herstellung der Isoxazolderivate benötigte Nitriloxidverbindungen durch die Oxidation der entsprechenden Aldoxime mittels anorganischer Hypochlorite erzeugen. Diese Verfahren (vgl. DE-A 27 54 832; Synthesis 508-509 (1982)) haben den Vorteil, daß die Nitriloxide aus den - über die entsprechenden Aldehyde - leicht zugänglichen Aldoximen hergestellt werden können. Nachteilig an diesen Verfahren ist deren nur begrenzte Anwendbarkeit. So ließen sich bislang auf diese Weise nur Isoxazolderivate mit Alkyl- oder Arylsubstituenten darstellen, nicht jedoch Isoxazol-4,5-dicarbonsäure-­diester. Ein Grund dafür ist möglicherweise, daß die zur Herstellung dieser Verbindungen als Dipolarophil benötigten Acetylendicarbonsäure-­diester selbst so reaktiv sind, daß sie in Substanz mit den betreffenden Aldoximen bereits in Abwesenheit des Oxidationsmittels Hypochlorit sehr heftig reagieren (s. Vergleichsversuch A). Insbesondere in Gegenwart katalytischer Mengen an Basen - Hypohalogenite reagieren basisch - setzt diese Reaktion unkontrolliert und nahezu explosionsartig ein (s. Ver­gleichsversuch B).

[0007] Da Isoxazol-4,5-dicarbonsäure-diester als Zwischenprodukte zur Herstellung von Pflanzenschutzmitteln dienen, bestand die Aufgabe, ein Verfahren zu entwickeln, das ihre kostengünstige Herstellung aus leicht zugänglichen Ausgangsverbindungen, beispielsweise Aldoximen, erlaubt. Des weiteren bestand die Aufgabe, neue Isoxazol-4,5-dicarbonsäure-diester zu finden, welche sich als Zwischenprodukte zur Herstellung von Pflanzenschutzmitteln eignen.

[0008] Dementsprechend wurde ein Verfahren zur Herstellung von Isoxazol-4,5-dicarbonsäure-diestern der allgemeinen Formel I

in der
R₁ ein unsubstituierter oder ein mit unter den Reaktionsbedingungen inertes Substituenten substituierter, aliphatischer Rest mit 1 bis 20, cycloaliphatischer Rest mit 3 bis 10, aromatischer Rest mit 6 bis 10, heteroaromatischer oder heterocyclischer Rest mit 3 bis 10 oder araliphatischer Rest mit 4 bis 12 Kohlenstoffatomen ist und in der
R² und R³ jeweils für eine Alkylgruppe stehen, gefunden, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein Aldoxim der allgemeinen Formel II

mit einem Acetylendicarbonsäure-diester der allgemeinen Formel III,
R²OOC-C≡C-COOR³      (III)
in Lösung, in Gegenwart einer wäprigen Lösung eines Hypohalogenits im pH-Bereich von pH 5 bis pH 10 umsetzt.

[0009] Des weiteren wurden neue Isoxazol-4,5-dicarbonsäure-diester der allgemeinen Formel I′

in der
R^1′ für
eine C₃- bis C₈-Alkyl-, C₂- bis C₁₀-Alkenyl- oder eine mit 1,2 oder 3 C₁-bis C₄-Alkylgruppen substituierte oder unsubstituierte, monocyclische C₃- bis C₈-Cycloalkyl- oder C₅- bis C₈-Cycloalkenylgruppe,
eine mit 1, 2 oder 3 C₃- bis C₇-Cycloalkyl-, C₁- bis C₄-Alkoxy-, Halogen-und/oder Cyanogruppen substituierte C₁- bis C₆-Alkyl- oder C₂- bis C₆-Alkenylgruppe,
eine mit 1, 2 oder 3 unsubstituierten oder mit 1, 2 oder 3 der Substituenten Halogen und/oder C₁- bis C₄-Alkyl substituierten Phenylgruppen substituierte C₂- bis C₆-Alkyl- oder -Alkenylgruppe oder für
eine unsubstituierte oder eine mit 1,2 oder 3 C₁- bis C₃-Alkyl- und/oder Halogengruppen substituierte Tetrahydrofuranyl-, Tetrahydropyranyl-, Dioxolanyl-, Dioxanyl- oder eine Dioxepanylgruppe, steht,
und in der die gleichen oder voneinander verschiedenen Reste R^2′ und R^3′ C₁- bis C₄-Alkylgruppen sind.

[0010] Mit dem erfindungsgemäßen Verfahren ist es erstmals möglich, Isoxazol-4,5-­dicarbonsäure-diester I aus den Aldoximen II und Acetylendicarbonsäure-­diestern III gemäß Reaktionsgleichung (2) herzustellen:

[0011] Bei dieser Umsetzung wird das Aldoxim II im Reaktionsmedium durch das Hypohalogenit zum entsprechenden Nitriloxid oxidiert, welches ein sehr reaktiver 1,3-Dipol ist und vom ebenfalls im Reaktionsmedium vorliegenden Dipolarophil Acetylendicarbonsäure-diester laufend, wie es entsteht, in einer 1,3-dipolaren Cycloaddition unter Bildung der Isoxazolverbindung I abgefangen wird.

[0012] Als Hypohalogenite werden im erfindungsgemäßen Verfahren im allgemeinen Hyprobromite und Hypochlorite, letztere bevorzugt, verwendet. Es können zu diesem Zweck wäßrige Lösungen der unterchlorigen oder unterbromigen Säure eingesetzt werden, vorzugsweise werden aber Alkalimetall- oder Erdalkali­metall-Hypochlorite oder -Hypobromite, beispielsweise Natriumhypochlorit, Kaliumhypochlorit, Calciumhypochlorit, Magnesiumhypochlorit, Strontium­hypochlorit, Bariumhypochlorit oder die entsprechenden Hypobromite benutzt. Besonders bevorzugt werden Natrium-, Kalium- und Calciumhypo­chlorit und zwar in Form ihrer handelsüblichen, wäßrigen Lösungen angewandt. Es können selbstverständlich auch Mischungen verschiedener Hypohalogenitlösungen im erfindungsgemäßen Verfahren zum Einsatz kommen.

[0013] Da die Hypohalogenite im allgemeinen als wäßrige Lösungen zur Reaktionsmischung gegeben werden, die Acetylendicarbonsäure-diester III sich jedoch in der Regel nicht oder nur zu einem geringen Maße in der wäßrigen Phase lösen, bilden sich bei dieser Zugabe in der Regel zwei Phasen. Um zu vermeiden, daß der Acetylendicarbonsäure-diester III bereits mit dem Aldoxim II reagiert, werden diese Ausgangsverbindungen zweck­mäßigerweise in einem organischen Lösungsmittel gelöst. Dazu können sowohl Lösungsmittel verwendet werden, die mit der wäßrigen Phase nicht mischbar sind, als auch solche, die sich in beiden Phasen, der organischen und der wäßrigen, lösen und auf diese Art ein homogenes Reaktionsmedium erzeugen.

[0014] Für das erfindungsgemäße Verfahren geeignete Lösungsmittel sind z.B. Alkohole, wie Methanol, Ethanol, Propanol oder Isopropanol, Ketone, wie Aceton oder Methylethylketon, Ether, wie Diethylether, Methyl-tert.-butyl­ether, Tetrahydrofuran oder Dioxan, Kohlenwasserstoffe, wie Pentan, Hexan, Cyclohexan, Petrolether, Weißöle oder Ligroin, halogenierte aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlen­stoff, Dichlorethan, Trichlorethan, Tetrachlorethan oder Perchlorethan, aromatische Verbindungen wie Benzol, Toluol, Xylole oder Chlorbenzole, Ester, wie Ethylacetat sowie Dimethylformamid, N-Methylpyrrolidon, Dimethylsulfoxid, Sulfolan usw. Selbstverständlich können auch Lösungs­mittelgemische eingesetzt werden.

[0015] Die Konzentration der Aldoxim- bzw. Acetylendicarbonsäure-diester-Lösungen in den jeweiligen Lösungsmitteln ist im allgemeinen für den Erfolg des erfindungsgemäßen Verfahrens nicht kritisch, d.h. es können sowohl ver­dünnte als auch relativ konzentrierte Lösungen dieser Verbindungen einge­setzt werden. Es versteht sich von selbst, daß die verwendete Konzen­tration der Aldoxim- oder Acetylendicarbonsäure-diester-Lösungen auch von der Löslichkeit dieser Ausgangsverbindungen im jeweils angewendeten Lösungsmittel abhängig ist. Zweckmäßigerweise werden jedoch 0,1 bis 2 molare Lösungen der Aldoxime bzw. der Acetylendicarbonsäure-diester einge­setzt.

[0016] Werden wasserunlösliche Lösungsmittel benutzt, so kann es sich für den Ablauf und das Ergebnis der Umsetzung vorteilhaft auswirken, wenn dem Reaktionsmedium Phasentransferkatalysatoren wie quaternäre Ammonium- oder Phosphoniumsalze, beispielsweise Triethylbenzylammoniumchlorid, Trimethylbenzylammoniumbromid, Triphenylbenzylammoniumchlorid, Methyltributylammoniumjodid, Tetrabutylammoniumhydrogensulfat oder Benzyltributylphosphoniumbromid in Mengen von im allgemeinen 0,1 bis 10 g/l Reaktionsmischung zugesetzt werden. Zweckmäßigerweise wird beim Vorliegen solcher Zwei- oder ggf. Mehrphasensysteme die Reaktionsmischung besonders intensiv gerührt.

[0017] Die Temperatur, bei der die Umsetzung durchgeführt wird, kann in weiten Bereichen variiert werden. In der Regel findet die Umsetzung schon bei Temperaturen von -15°C und tiefer statt, und nach oben wird der Temperaturbereich im Prinzip nur durch den Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels begrenzt, da die Umsetzung zweckmäßigerweise bei Atmosphärendruck ausgeführt wird. Vorzugsweise wird bei Temperaturen im Bereich von 0 bis 40°C gearbeitet. Die Reaktion kann auch unter erhöhtem Druck ausgeführt werden, insbesondere unter autogen erzeugten Druck, bevorzugt ist aber das Arbeiten bei Atmosphärendruck.

[0018] Für das Gelingen des erfindungsgemäßen Verfahrens, insbesondere zur Vermeidung der eingangs geschilderten sowie einiger weiterer Nebenreak­tionen ist es besonders wichtig, die Umsetzung im pH-Bereich von pH 5 bis pH 10 und besonders vorteilhaft, im Bereich von pH 6 bis pH 8 durchzu­führen, d.h. beim Arbeiten im Zweiphasensystem, daß der pH-Wert der wäßrigen Phase in diesem pH-Bereich liegt, während beim Arbeiten in einer homogenen Reaktionsmischung dieses für den pH-Wert dieser wäßrig-organi­schen Mischung gilt.

[0019] Zweckmäßigerweise wird der gewünschte pH-Wert der wäßrigen Phase bzw. der wäßrig-organischen Lösung schon vor der Zugabe des Hypohalogenits mit Hilfe von Puffersubstanzen oder Pufferlösungen eingestellt. Anschließend, während der Hypohalogenitzugabe, wird der pH-Wert vorteilhaft kontinuierlich kontrolliert und erforderlichenfalls durch Hinzufügung weiteren Puffers oder von Säuren oder Laugen im gewünschten pH-Bereich, vorteilhaft möglichst konstant gehalten.

[0020] Als Puffersubstanzen können im Prinzip alle Puffersysteme Verwendung finden, welche in der Lage sind, im angegebenen pH-Bereich ihre Pufferwirkung zu entfalten. Vorzugsweise werden jedoch herkömmliche Puffersubstanzen, wie Natriumhydrogencarbonat, Natriumacetat oder das Natriumdihydrogenphosphat/Dinatriumhydrogenphosphat-Puffersystem verwendet. Die Puffersubstanzen können der Reaktionsmischung als Feststoffe zugemischt werden, zweckmäßigerweise werden aber Pufferlösungen benutzt. Die Stärke der Pufferlösungen kann im Prinzip beliebig gewählt werden, um jedoch nicht mit allzu großen Flüssigkeitsmengen hantieren zu müssen, verwendet man im allgemeinen 0,1 bis 1 molare Pufferlösungen.

[0021] Bei der Durchführung der Umsetzungen geht man in der Regel so vor, daß man alle Komponenten des Reaktionssystems, mit Ausnahme des Hypohalogenits in der wäßrig-organischen Reaktionsmischung vorlegt und dann dieser Mischung unter intensivem Rühren und laufender pH-Wert-Überwachung die Hypohaloge­nitlösung zuführt. Die optimale Geschwindigkeit der Hypohalogenitzugabe richtet sich im allgemeinen nach der Reaktivität der umzusetzenden Reaktanten und wird zweckmäßigerweise in einem Vorversuch ermittelt.

[0022] Bei der Umsetzung empfindlicher, d.h. besonders reaktionsfähiger Ausgangs­verbindungen II und/oder III kann es sich als vorteilhaft erweisen, nur eine dieser Substanzen im gepuffertem Reaktionsansatz vorzulegen und den anderen Reaktanten gleichzeitig mit dem Hypohalogenit dazu zudosieren. Eine andere Möglichkeit besteht für diesen Fall darin, einen der Reaktan­ten II oder III vollständig, den zweiten Reaktanten jedoch nur zu einem geringen Teil, beispielsweise einem Zehntel der benötigten Menge, vorzu­legen und den Rest dieses Reaktanten gleichzeitig mit dem Hypohalogenit dem Reaktionsgemisch hinzuzufügen. Vorteilhaft wird die Zugabe der Hypohalogenitlösung so gesteuert, daß in der Reaktionsmischung keine hohe stationäre Konzentration an Hypohalogenit und Nitriloxid entsteht.

[0023] Zur Herstellung der Isoxazol-4,5-dicarbonsäure-diester I setzt man zweckmäßigerweise äquimolare Mengen des Aldoxims II und des Acetylen­dicarbonsäure-diesters III mit dem Hypohalogenit um. Das Hypohalogenit kann in stöchiometrischer Menge zur Reaktionsmischung gegeben werden, in der Regel wird es jedoch in leicht überschüssiger Menge, bis zu einem zweifachen Überschuß, zum Reaktionsansatz dosiert. Aus verfahrenstechnischen Gründen kann es ggf. vorteilhaft sein, den Umsatz durch Verwendung unterstöchiometrischer Mengen an Hypohalogenit - etwa 50 bis 90 mol-% Hypohalogenit pro mol II - zu begrenzen. Ebenso ist es möglich, mit unter- oder überstöchiometrischen Mengen der Reaktanten II oder III zu arbeiten.

[0024] Im übrigen weist das erfindungsgemäße Verfahren keine verfahrenstechni­schen Besonderheiten auf, so daß nähere Angaben hierzu entbehrlich sind. Das Verfahren läßt sich mit den üblichen Verfahrenstechniken - Einsatz von Rohrreaktoren oder Rührkesselkaskaden -auch kontinuierlich betreiben. Da sich die Isoxazolderivate I im allgemeinen vorzugsweise in organischen Lösungsmitteln lösen, kann die Aufarbeitung des Reaktionsgemisches und die Isolierung der Isoxazol-4,5-dicarbonsäure-diester in der Regel auf herkömmlich Weise, durch Extraktion, Destillation oder Kristallisation erfolgen. Überschüssiges Hypohalogenit, welches die Aufarbeitung stören oder erschweren kann, läßt sich durch die Zugabe von Reduktionsmitteln wie Eisen(II)sulfat, Thiosulfaten oder Sulfiten zerstören.

[0025] Die im erfindungsgemäßen Verfahren benötigten Aldoxime II sind entweder bekannt oder können leicht nach allgemein bekannten Verfahren (siehe z.B. Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Bd. 10/4, Seite 55 bis 66, Thieme, Stuttgart 1968) durch Umsetzung der entsprechenden Aldehyde mit Hydroxylamin, hergestellt werden. Die Aldoxime II können selbstver­ständlich sowohl in Form ihrer E- oder Z-Isomeren als auch als Gemische dieser Stereoisomeren verwendet werden. Die Acetylendicarbonsäure-diester sind im Handel oder nach bekannten Methoden erhältlich (siehe z.B. Organic Syntheses, Coll. Vol. 4, Seite 329).

[0026] Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der Isoxazol-4,5-dicarbon­säure-diester I ist praktisch universell anwendbar. So können Verbin­dungen I aus den entsprechenden Aldoximen II erhalten werden, in denen der Rest R¹ ein aliphatischer Rest mit 1 bis 20, ein cycloaliphatischer Rest mit 3 bis 10, ein aromatischer Rest mit 6 bis 10, ein heteroaromatischer oder heterocyclischer Rest mit 3 bis 10 oder ein araliphatischer Rest mit 4 bis 12 Kohlenstoffatomen ist. Die Begrenzung der Kohlenstoffzahl der Reste R¹ nach oben ist allein durch die Nützlichkeit und Verwendbarkeit der betreffenden Verbindungen begründet und beruht nicht auf einer mangelnden Durchführbarkeit des erfindungsgemäßen Verfahrens bei größeren Resten R¹.

[0027] Die Reste R¹ können weiterhin substituiert sein. Die Art und die Anzahl der Substituenten kann im Prinzip, selbstverständlich unter der Voraus­setzung des chemisch möglichen, beliebig gewählt werden, vorausgesetzt die Substituenten verhalten sich unter den Reaktionsbedingungen gegenüber dem oxidierenden Agens, also der basischen Hypohalogenitlösung, als auch gegenüber dem in situ gebildeten Nitriloxid inert. So können nach dem erfindungsgemäßen Verfahren auch Isoxazolderivate I hergestellt werden, in denen die aliphatischen, araliphatischen oder cycloaliphatischen Reste R¹ Doppelbindungen enthalten oder in denen die Kohlenstoffketten durch Heteroatome, insbesondere Sauerstoffatome, unterbrochen sind.

[0028] Die Art der Reste R² und R³, welche über den Acetylendicarbonsäure-diester in die Verbindung I eingebracht werden, ist im allgemeinen für den Ablauf der Umsetzung nicht kritisch und kann dementsprechend beliebig gewählt werden. Zweckmäßigerweise verwendet man jedoch Alkylgruppen als Reste R² und R³, insbesondere C₁- bis C₄-Alkylgruppen.

[0029] Die Reste R² und R³ können gleich oder verschieden sein. Sind die Reste R² und R³ verschieden, entsteht bei der Cycloaddition des Nitriloxids IV mit dem Acetylendicarbonsäure-diester III als Produkt im allgemeinen ein Gemisch der Regioisomeren Ia und Ib

dessen Zusammensetzung bezüglich der einzelnen Regioisomeren im wesentlichen durch die sterischen Anforderungen der jeweiligen Reste R¹, R² und R³ bestimmt wird. Dieser Effekt ist, je nach dem wie die als Zwischenprodukte dienenden Verbindungen weiterverarbeitet werden sollen, nicht kritisch und kann unter Umständen sogar erwünscht sein. Im allgemeinen werden jedoch Acetylendicarbonsäure-diester III, in denen die Reste R² und R³ gleich sind, bevorzugt zu den Verbindungen I umgesetzt.

[0030] Vorteilhaft können nach dem erfindungsgemäßen Verfahren Isoxazol-4,5-di­carbonsäurediester I hergestellt werden, in denen der Rest R¹ eine C₁- bis C₁₀, insbesondere eine C₁- bis C₆-Alkylgruppe, eine C₂- C₁₀-, insbesondere eine C₂- bis C₆-Alkenylgruppe, eine C₃- bis C₈-, insbesondere eine C₃- bis C₇-Cycloalkyl- oder Cycloalkenylgruppe, ein 5- bis 7-gliedriger, ein oder zwei der Heteroatome Sauerstoff, Stickstoff und/oder Schwefel, insbeson­dere Sauerstoff und/oder Stickstoff enthaltender, aromatischer oder cyclo­aliphatischer Heterocyclus oder eine Phenyl- oder Benzylgruppe ist.

[0031] Diese Reste R¹ können unsubstituiert sein oder unter den Reaktionsbe­dingungen inerte Substituenten tragen.

[0032] So können die Alkyl- oder Alkenylgruppen R¹, je nach ihrer Größe 1, 2, 3, 4 oder 5, vorzugsweise bis zu 3, gleiche oder verschiedene Substituenten, wie C₃- bis C₇-Cycloalkyl-, C₁- bis C₃-Alkoxy-, Halogen, Cyano- oder Phenylgruppen tragen, wobei die Phenylsubstituenten wiederum mit bis zu 3, vorzugsweise mit einem oder zweien der Substituenten Halogen, C₁- bis C₄-Alkyl, C₁- bis C₄-Halogenalkyl, C₁- bis C₄-Alkoxy, C₁- bis C₄-Halogen-­alkoxy, Cyano oder Nitro substituiert sein können und wobei das Substi­tutionsmuster dieser Phenylsubstituenten im allgemeinen nicht kritisch ist.

[0033] Die Alkylgruppen R¹ können geradkettig oder verzweigt sein. Besonders vorteilhaft können erfindungsgemäß die Verbindungen I, in denen R¹ eine Alkylgruppe ist, welche mit den Substituenten C₁- bis C₄-Alkoxy, Halogen und/oder Phenyl substituiert ist, wobei der Phenylsubstituent als Substi­tuenten vorzugsweise Halogenatome und/oder C₁- bis C₄-Alkylgruppen trägt, hergestellt werden.

[0034] Es ist für den Fachmann selbstverständlich, daß die Anzahl der Substitu­enten von der Anzahl der Kohlenstoffatome im aliphatischen Rest R¹ abhängig ist. Das Substitutionsmuster der aliphatischen Reste R¹ ist im allgemeinen für die erflndungsgemäße Umsetzung nicht kritisch.

[0035] Vorteilhaft lassen sich nach dem erfindungsgemäßen Verfahren auch Isoxazolderivate I herstellen, in denen ein Kohlenstoffatom mit bis zu 3 der genannten Substituenten, insbesondere mit C₁- bis C₄-Alkoxy- oder Halogensubstituenten, substituiert ist. So können vorteilhaft Verbin­dungen I hergestellt werden, in denen der aliphatische Rest, insbesondere der Alkylrest, R¹ die Gruppierungen


C(OR⁴)₂,-CH(OR⁴)₂ oder -C(OR⁴)₃
worin R⁴ einer C₁- bis C₄-Alkylgruppe entspricht, mithin Acetal-, Ketal- oder Orthoestergruppierungen, enthält.

[0036] Die Cycloalkylgruppen R¹ können je nach ihrer Größe mit 1, 2, 3, 4 oder 5, vorzugsweise mit bis zu 3, gleichen oder verschiedenen C₁- bis C₄-Alkyl-, C₁- bis C₃-Alkoxy- oder Halogensubstituenten substituiert sein.

[0037] Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren können vorteilhaft auch Isoxazol-­4,5-dicarbonsäure-diester produziert werden, in denen der Rest R¹ ein 5- bis 7-gliedriger Heterocyclus ist, der mit 1 bis 3 gleichen oder verschiedenen C₁- bis C₄-Alkyl-, C₁- bis C₄-Alkoxy- und/oder C¹- bis C₄-Alkoxycarbonyl-, besonders bevorzugt, mit C₁- bis C₄-Alkylgruppen substituiert sein kann. Der Heterocyclus R¹ kann aromatischer oder cycloaliphatischer Natur sein. Die heteroaromatischen Reste R¹ können 1 oder 2 der Heteroatome Sauerstoff, Stickstoff und/oder Schwefel enthalten. Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren können beispielsweise die Isoxazol­derivate I, in denen der Rest R¹ für eine substituierte oder unsubstitu­ierte Thienyl-, Pyridyl-, Pyrazinyl-, Pyrimidinyl-, Pyridazinyl-, Pyrazolyl-, Imidazolyl-, Oxazolyl-, Thiazolyl-, Isoxazolyl- oder Isothia­zolylgruppe steht, vorteilhaft hergestellt werden.

[0038] Ebenfalls vorteilhaft lassen sich erfindungsgemäße Isoxazolderivate I darstellen, in denen R¹ ein 5- bis 6-gliedriger Cycloaliphat ist, der 1 oder 2 der Heteroatome Stickstoff und/oder bevorzugt Sauerstoff enthält. Als Beispiele für solche heterocycloaliphatischen Reste R¹ seien substituierte oder unsubstituierte Tetrahydrofuranyl- , Tetrahydro­pyranyl-, 1,3-Dioxolanyl-, 1,3-Dioxanyl-, 1,4-Dioxanyl-, Oxepanyl-, 1,3-Dioxepanyl-, 1,4-Dioxepanyl-, 1,5-Dioxepanyl-, Pyrrolidinyl-, Imidazolidinyl-, Piperidinyl- oder Piperazinylgruppen genannt.

[0039] Weiterhin lassen sich nach dem erfindungsgemäßen Verfahren vorteilhaft Isoxazolderivate I herstellen, in denen R¹ für eine substituierte oder unsubstituierte C₆- bis C₁₀-Aryl- oder eine C₇- bis C₁₂-Aralkylgruppe, insbesondere die Phenyl- oder die Benzylgruppe steht. Die Arylreste, insbesondere die Phenylgruppe, können dabei 1, 2 oder 3 gleiche oder verschiedene C₁- bis C₆-Alkyl-, C₁- bis C₆-Halogenalkyl-, C₁- bis C₆-Alkoxy-, C₁- bis C₆-Halogenalkoxy-, Halogen-, Nitro- oder Cyanogruppen als Substituenten tragen.

[0040] Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren können insbesondere auch die neuen Isoxazol-4,5-dicarbonsäure-diester der allgemeinen Formel I′

vorteilhaft hergestellt werden, in denen R^1′ für eine C₃- bis C₈-Alkyl-, C₂- bis C₁₀-Alkenyl- oder eine mit 1, 2 oder 3 C₁- bis C₄-Alkylgruppen substituierte oder unsubstituierte, monocyclische C₃- bis C₈-Cycloalkyl- oder C₅- bis C₈-Cycloalkenylgruppe,
eine mit 1, 2 oder 3 C₃- bis C₇-Cycloalkyl-, C₁- bis C₄-Alkoxy-, Halogen- und/oder Cyanogruppen substituierte C₁- bis C₆-Alkyl- oder C₂- bis C₆-Alkenylgruppe,
eine mit 1, 2 oder 3 unsubstituierten oder mit 1, 2 oder 3 der Substituen­ten Halogen und/oder C₁- bis C₄-Alkyl substituierten Phenylgruppen substi­tuierte C₂- bis C₆-Alkyl- oder -Alkenylgruppe
oder für
eine unsubstituierte oder eine mit 1, 2 oder 3 C₁- bis C₃-Alkyl- und/oder Halogengruppen substituierte Tetrahydrofuranyl-, Tetrahydropyranyl-, Dioxolanyl-, Dioxanyl- oder eine Dioxepanylgruppe, steht,
und in der die gleichen oder voneinander verschiedenen Reste R^2′ und R^3′ C₁- bis C₄-Alkylgruppen sind.

[0041] Diese neuen Isoxazol-4,5-dicarbonsäure-diester dienen als Zwischenprodukte zur Herstellung der neuen, herbizid wirksamen Isoxazol-5-carbonsäureamide, wie sie in der europäischen Patentanmeldung 89105924.8 beschrieben sind.

[0042] Die Alkylgruppen R^1′ der neuen Isoxazol-4,5-dicarbonsäure-diester können geradkettig oder verzweigt sein. Besonders bevorzugt sind im Hinblick auf die Wirksamkeit der daraus hergestellten Herbizide C₃- und C₄-Alkyl­gruppen, insbesondere die Isopropyl-, die sek.-Butyl- und die Isobutyl­gruppe.

[0043] Die C₂- bis C₈-Alkenylgruppen R^1′ der neuen Verbindungen I′ können ebenfalls geradkettig oder verzweigt sein und ein oder zwei Doppelbin­dungen enthalten. Besonders bevorzugt im Hinblick auf die Wirksamkeit der daraus hergestellten Pflanzenschutzmittel ist die Ethenyl- und die Isopropenylgruppe.

[0044] Bevorzugte Cycloalkylgruppen R^1′ sind die Cyclopropyl- sowie die Methyl-, Ethyl-, und die Dimethylcyclopropylgruppen.

[0045] Besonders bevorzugte substituierte Alkylgruppen R^1′ sind die (C₁- bis C₃)-­Alkoxymethyl, 1,1-Di-(C₁- bis C₃)alkoxymethyl-, α-(C₁- bis C₃)Alkoxy­ethyl-, α-(C₁- bis C₃)Alkoxypropyl- und die α-(C₁- bis C₃)Alkoxybutyl gruppe sowie die mit 1 bis 3 Fluor-, Chlor- oder Bromatomen substituierten Ethyl-, Propyl-, Isopropyl- und Isobutyl-, sek.-Butyl- und n-Butylgruppen.

[0046] Bevorzugte Isoxazol-4,5-dicarbonsäure-diester I′ mit heterocyclischen Resten R^1′ sind solche, in denen R^1′ für die Tetrahydrofuranyl-, die Tetrahydropyranyl-, die 1,3-Dioxanyl- und die Dioxolanylgruppe steht.

Beispiele

Vergleichsversuch A:

[0047] 1,8 g (0,01 mol) Acetylendicarbonsäurediethylester und 0,59 g (0,01 mol) Acetaldoxim wurden bei Raumtemperatur miteinander vermischt, wobei sich die Lösung augenblicklich gelb verfärbte. Innerhalb von 8 min. erwärmte sich diese Mischung auf 60°C, worauf das Reaktionsgemisch durch Kühlung des Reaktionsgefäßes mittels eines Trockeneis-Aceton-Kühlbades (-60°C) abgekühlt wurde. Nach 1 1/2 Stunden wurde eine Probe aus dem erhaltenen, teerartigen Produkt gezogen und analysiert. Nach dem Gaschromatogramm war eine Vielzahl von Verbindungen entstanden. Acetaldoxim konnte nicht mehr nachgewiesen werden.

Vergleichsversuch B:

[0048] 5 g Acetylendicarbonsäuredimethylester und 5 g Acetaldoxim wurden miteinander vermischt und zu dieser Mischung ein Tropfen 10 gew.%ige Natronlauge getropft. Die Mischung verfärbte sich gelb und erhitzte sich innerhalb 20 sec. auf 150 bis 200°C (!), so daß die Reaktionsmischung ins Sieden geriet und aus dem Reaktionsgefäß herausspritzte. Nach beendeter Reaktion blieb im Kolben eine schwarze, teerartige Masse zurück, die nicht weiter untersucht wurde.

Beispiel 1

[0049] Eine Mischung aus 59 g (1,0 mol) Acetaldoxim, 17,8 g (0,1 mol) Dinatriumhydrogenphosphat-Dihydrat, 15,6 g (0,1 mol) Natriumdihydrogen-­phosphat-Dihydrat, 400 ml Methylenchlorid und 400 ml Wasser wurde auf 0°C gekühlt. Der pH-Wert der wäßrigen Phase wurde auf pH 7 eingestellt, anschließend wurden dem Reaktionsansatz 14,2 g (0,1 mol) Acetylen­dicarbonsäure-dimethylester zugesetzt. Bei Temperaturen von 0 bis 10°C wurden zu dieser Mischung unter intensivem Rühren gleichzeitig - aber getrennt - 128 g (0,9 Mol) Acetylendicarbonsäure-dimethylester gelöst in Methylenchlorid (420 ml Lösung), und 420 ml einer 13,4 gew.-%igen, wäßrigen Natriumhypochlorit-Lösung (0,9 mol) im Laufe von 2 Stunden zugetropft, wobei der pH-Wert ständig kontrolliert und durch Zugabe von Salzsäure oder Natronlauge konstant gehalten wurde. Anschließend wurden noch weitere 93 ml Natriumhypochlorit-Lösung (0,2 mol) zugetropft. Der Ansatz wurde noch 2 Stunden gerührt. Danach wurde die wäßrige Phase abgetrennt und zweimal mit Methylenchlorid extrahiert, die organischen Phasen vereinigt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert.

[0050] 3-Methyl-isoxazol-4,5-dicarbonsäure-dimethylester wurde in einer Ausbeute von 98 % d. Th. erhalten.

[0051] Das Produkt wurde zur weiteren Reinigung noch einmal durch eine Vakuumdestillation gereinigt. Nach dieser Reinigungsstufe betrug die Ausbeute 89,5 % d. Th.
Schmelzpunkt: 34-35°C

Beispiel 2

[0052] 100 ml Methylenchlorid, 400 ml Wasser, 17,8 g (0,1 mol) Dinatrium­hydrogenphosphat-Dihydrat und 15,6 g (0,1 mol) Natriumdihydrogen­phosphat-Dihydrat wurden vermischt und der pH-Wert der wäßrigen Phase auf 6,5 eingestellt. Bei 15°C wurden 142 g (1,0 mol) Acetylendicarbonsäure-­dimethylester zugesetzt und anschließend 5,9 g (0,1 mol) Acetaldoxim zugegeben. Anschließend wurden gleichzeitig, aber getrennt, eine Lösung von 53,2 g Acetaldoxim (0,95 mol) in 550 ml Methylenchlorid sowie 550 ml einer 13,4 gew.-%igen, wäßrigen Natriumhypochlorit-Lösung (1,15 mol) im Laufe von 3 Stunden unter intensivem Rühren und kontinuierlicher Kontrolle des pH-Wertes zur Reaktionsmischung getropft. Nach beendeter Zugabe wurde noch 2 Stunden lang gerührt. Es wurde wie in Beispiel 1 beschrieben aufgearbeitet.
Ausbeute: 91,5 % d. Th.

Beispiel 3

[0053] 4,2 g (0,03 mol) 1-Ethyl-pyrazol-4-aldoxim in 40 ml Methylenchlorid wurden bei 0°C nacheinander mit 6,4 g (0,045 mol) Acetylendicarbon­säuredimethylester und 0,1 g Triethylbenzylammoniumchlorid versetzt. Anschließend wurden im Laufe einer Stunde 50 ml einer etwa 12 gew.-%igen Natriumhypochloritlösung zugetropft. Nach beendeter Zugabe wurde die Reaktionsmischung über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde wie in Beispiel 1 beschrieben aufgearbeitet. Das Rohprodukt wurde durch Chromatographie ein Kieselgel (Elutionsmittel: Cyclohexan/Essigester//3/1 (v/v)) gereinigt.

[0054] Ausbeute an 3-(1-Ethyl-4-pyrazolyl)-isoxazol-4,5-dicarbonsäure-dimethylester: 80 % d. Th. (NMR-Daten s. Tabelle)

Beispiele 4 bis 29

[0055] Analog Beispiel 2 wurden die Beispiele 4 bis 29 durchgeführt. Die Ergebnisse dieser Umsetzungen sind in der Tabelle aufgelistet. Diese Tabelle enthält außer der Aufzählung der hergestellten Isoxazolderivate I Angaben zur Reaktionstemperatur, zur Ausbeute, zum Schmelzpunkt (Fp), falls diese Verbindungen kristallin erhalten wurden bzw. zum Siedepunkt (Kp), falls die Produkte destilliert wurden, sowie eine Wiedergabe der wichtigsten Daten der 250 MHz ¹H-NMR-Spektren dieser Verbindungen in Deuterochloroform (CDCl₃).

[0056] In der Tabelle werden folgende Abkürzungen benutzt:
Me: Methyl-;
Et: Ethyl;
iPr: Isopropyl;
c-Pr: Cyclopropyl;
t-Bu: tert.-Butyl;
s: Singulett;
d: Dublett;
t: Triplett;
q: Quadruplett;
m: Multiplett;

Ansprüche

1. Verfahren zur Herstellung von Isoxazol-4,5-dicarbonsäure-diestern der allgemeinen Formel I

in der
R¹ ein unsubstituierter oder ein mit unter den Reaktionsbedingungen inerten Substituenten substituierter, aliphatischer Rest mit 1 bis 20, cycloaliphatischer Rest mit 3 bis 10, aromatischer Rest mit 6 bis 10, heteroaromatischer oder heterocyclischer Rest mit 3 bis 10 oder araliphatischer Rest mit 4 bis 12 Kohlenstoffatomen ist, und in der
R² und R³ jeweils für eine Alkylgruppe stehen, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Aldoxim der allgemeinen Formel II

mit einem Acetylendicarbonsäure-diester der allgemeinen Formel III, R²OOC-C≡C-COOR³      (III)
in Lösung, in Gegenwart einer wäßrigen Lösung eines Hypohalogenits im pH-Bereich von pH 5 bis pH 10 umsetzt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Aldoxim II, in dem der Rest R¹ für eine unsubstituierte oder eine 1,2,3,4 oder 5 gleiche oder verschiedene C₃- bis C₇-Cycloalkyl-, C₁- bis C₃-Alkoxy-, Halogen-, Cyano- oder Phenylgruppen tragende C₁- bis C₁₀-Alkyl- oder C₂- bis C₁₀-Alkenylengruppe, wobei die Phenylsubstituenten unsubstituiert oder mit 1, 2 oder 3 der Gruppen Halogen, C₁- bis C₄-Alkyl, C₁- bis C₄-Halogenalkyl, C₁- bis C₄-Alkoxy, C₁- bis C₄-Halogenalkoxy, Cyano oder Nitro substituiert sein können, für eine unsubstituierte oder eine mit 1,2,3,4 oder 5 gleichen oder verschiedenen C₁- bis C₄-Alkyl-, C₁- bis C₃-Alkoxy- oder Halogengruppen substituierte C₃- bis C₈-Cycloalkyl- oder C₅- bis C₈-­Cycloalkenylgruppe,
für einen 5- bis 7-gliedrigen, 1 oder 2 der Heteroatome Sauerstoff, Stickstoff und/oder Schwefel enthaltenden unsubstituierten oder mit 1 bis 3 gleichen oder verschiedenen C₁- bis C₄-Alkyl-, C₁- bis C₄-Alkoxy- oder C₁- bis C₄-Alkoxycarbonylgruppen substituierten Heterocyclus
oder für eine
unsubstituierte oder mit 1, 2 oder 3 gleichen oder verschiedenen Substituenten C₁- bis C₆-Alkyl, C₁- bis C₆-Halogenalkyl, C₁- bis C₆-Alkoxy, C₁- bis C₆-Halogenalkoxy, Halogen, Nitro und/oder Cyano substituierte Phenylgruppe steht,
umsetzt.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Aldoxim II, in dem der Rest R¹ für eine unsubstituierte oder eine mit 1, 2 oder 3 gleichen oder verschiedenen C₁- bis C₄-Alkoxy-, Halogen- oder Phenylgruppen substituierte C₁- bis C₆-Alkyl- oder C₂- bis C₆-Alkenylgruppe, wobei die Phenylgruppen zusätzlich durch 1 bis 3 Halogen- und/oder C₁- bis C₄-Alkylgruppen substituiert sein können,
eine unsubstituierte oder eine mit 1, 2 oder 3 gleichen oder verschie­denen C₁- bis C₄-Alkylgruppen substituierte C₃- bis C₇-Cyclo­alkyl- oder C₅- bis C₇-Cycloalkenylgruppe
oder für eine
unsubstituierte oder mit 1, 2 oder 3 C₁- bis C₄-Alkylgruppen substitu­ierte Tetrahydrofuranyl-, 1,3-Dioxolanyl-, Tetrahydropyranyl-, 1,3-Di­oxanyl- oder 1,4-Dioxanyl-Gruppe steht,
umsetzt.

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Hypohalogenit Natriumhypochlorit, Kaliumhypochlorit und/oder Calciumhypochlorit verwendet.

5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung im pH-Bereich von pH 6 bis pH 8 durchführt.

6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung bei Temperaturen von 0 bis 40°C ausführt.

7. Isoxazol-4,5-dicarbonsäure-diester der allgemeinen Formel I′

in der
R^1′ für eine
C₃- bis C₈-Alkyl-, C₂- bis C₁₀-Alkenyl- oder eine mit 1, 2 oder 3 C₁- bis C₄-Alkylgruppen substituierte oder unsubstituierte, monocyclische C₃- bis C₈-Cycloalkyl- oder C₅- bis C₈-Cycloalkenylgruppe,
eine mit 1, 2 oder 3 C₃- bis C₇-Cycloalkyl-, C₁- bis C₄-Alkoxy-, Halogen- und/oder Cyanogruppen substituierte C₁- bis C₆-Alkyl- oder C₂- bis C₆-Alkenylgruppe,
eine mit 1, 2 oder 3 unsubstituierten oder mit 1, 2 oder 3 der Substi­tuenten Halogen und/oder C₁- bis C₄-Alkyl substituierten Phenylgruppen substituierte C₂- bis C₆-Alkyl- oder -Alkenylgruppe,
oder für
eine unsubstituierte oder eine mit 1, 2 oder 3 C₁- bis C₃-Alkyl- und/oder Halogengruppen substituierte Tetrahydrofuranyl-, Tetrahydropyranyl-, Dioxolanyl-, Dioxanyl- oder eine Dioxepanylgruppe, steht,
und in der die gleichen oder voneinander verschiedenen Reste R^2′ und R^3′ C₁- bis C₄-Alkylgruppen sind.