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(11) | EP 0 749 304 B9 |
| (12) | KORRIGIERTE NEUE EUROPÄISCHE PATENTSCHRIFT |
| Hinweis: Bibliographie entspricht dem neuesten Stand |
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| (54) |
RETARDTABLETTE MIT EINEM GEHALT AN DICLOFENAC-NA SLOW-RELEASE TABLET CONTAINING DICLOFENAC-NA COMPRIME A EFFET RETARD CONTENANT DU DICLOFENAC-NA |
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[0001] Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, eine Tablette mit einem Gehalt an Diclofenac-Na vorzusehen, die den Wirkstoff retardierend freisetzt.
[0002] Tabletten mit einem Gehalt an Diclofenac-Na als Wirkstoff und Hydroxypropylmethylzellulose als Träger- und Hilfsmittel sind aus WO-A-9 501 781 bekannt. Es ist jedoch erwünscht, Retardtabletten vorzusehen, die den Wirkstoff retardierend freisetzen, so daß auch noch nach einem längeren Zeitraum (> 12 Stunden) eine wirksame Plasmakonzentration an Diclofenac-Na gewährleistet ist.
[0003] Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß durch eine Retardtablette gelöst, die gekennzeichnet ist dürch
(a) einen Tablettenanteil (Retardanteil) mit einem Gehalt an Diclofenac-Na und einem Gehalt an Methylhydroxypropylzellulose mit einem Verhältnis von Methylhydroxypropylzellulose : Diclofenac-Na ≥ 0,3 sowie
(b) einen zusätzlichen Tablettenanteil (Initialanteil) mit einem Gehalt an Diclofenac-Na und Methylhydroxypropylzellulose mit einem Verhältnis von Methylhydroxypropylzellulose : Diclofenac-Na von 0,23 bis < 0,3 mit jeweils üblichen Hilfsmitteln, wobei diese Retardtablette dadurch erhältlich ist, daß man die Tablettenanteile (a) und (b) getrennt voneinander herstellt, danach zusammenbringt und die fertige Retardtablette erhält.
[0004] Bei in-vitro-Versuchen hat sich gezeigt, daß Tabletten mit einem Gesamtgehalt an 150,0 mg Diclofenac-Na und 35,0 mg Methylhydroxypropylzellulose pro Tablette den Wirkstoff retardierend in etwa acht Stunden zu 100 % freisetzen (Methode: USP XXII, Paddle Apparatur). Unerwarteterweise fand man jedoch, daß sich dieser retardierende Effekt in vivo nicht einstellt, vielmehr nur eine etwa 1-stündige Retardierung erzielen läßt. Es war daher nicht zu erwarten, daß sich durch eine Abänderung des Verhältnisses von Methylhydroxypropylzellulose : Diclofenac-Na eine befriedigende Retardierung in vivo erreichen lassen würde.
[0005] Man kann dazu die Anteile (a) und (b) miteinander verpressen, insbesondere zu einer Mehrschichttablette miteinander verpressen.
[0006] Nachstehend wird die Erfindung anhand von Beispielen und Figuren näher erläutert. Es Zeigen:
- Fig. 1
- Diclofenac-Na-Freisetzungen in vitro von Tabletten gemäß Vergleichsbeispiel 2, Orientierungsbeispiel 1 oder Vergleichsbeispiel 3;
- Fig. 2
- Diclofenac-Na-Freisetzungen in vivo einer Tablette gemäß Vergleichsbeispiel 1 und einer Standard-Tablette des Handels; und
- Fig. 3
- Plasmaspiegel einer Tablette gemäß Vergleichsbeispiel 1 und einer Standard-Tablette des Handels;
- Fig. 4
- Plasmaspiegel (mit Standardabweichung) einer Tablette gemäß Orientierungsbeispiel 1 nach einmaliger oraler Verabreichung.
Vergleichsbeispiele 1 und 2: Retardtablette ohne Initialanteil
[0007]
| Beispiel | 1 | 2 |
| [mg pro Tablette] | ||
| 1 Diclofenac-Natrium | 125,0 | 100,0 |
| 2 Lactose 1H2O | 70,4 | 50,0 |
| 3 Methylhydroxypropylzellulose | 122,5 | 50,0 |
| 4 Farbstoff | 0,1 | 0,0 |
| 5 Wasser zur Granulierung | ||
| 6 Magnesium-Stearat | 3,5 | 2,0 |
| 7 hochdisperses Siliciumdioxid | 3,5 | 0,0 |
[0008] Der Farbstoff (4) wurde in Wasser (5) eingerührt Diclofenac-Na (1), Lactose (2) und Methylhydroxypropylzellulose (3) wurden in einem Wirbelschichtgranulator vorgelegt und mit der wässerigen Farbstofflösung granuliert. Das erhaltene Granulat sowie Magnesium-Stearat (6) und hochdisperses Siliciumdioxid (7) wurden duch ein Zwangssieb (1,25 mm) gegeben und in einem Containermischer homogenisiert. Die erhaltene Mischung wurde auf einer Rundlauftablettenmaschine zu Tabletten verpreßt.
[0009] Die Diclofenac-Na-Freisetzung einer Tablette nach Beispiel 2 gemäß USP XXII läßt sich Fig. 1 entnehmen.
Orientierungsbeispiel 1: Tablette mit Initial- und Retardanteil (Zweischichttablette)
[0010]
| [mg pro Tablette] | |
| 1 - 7 wie Beispiel 1 | 325,0 |
| 8 Diclofenac-Natrium | 25,0 |
| 9 Lactose. 1H2O | 15,0 |
| 10 CaHPO4. 2H2O | 20,0 |
| 11 mikrokrist. Zellulose | 24,5 |
| 12 Maisstärke | 10,0 |
| 13 Na-Carboxymethylstärke | 4,0 |
| 14 Magnesium-Stearat | 1,0 |
| 15 hochdisperses Siliciumdioxid | 0,5 |
[0011] Vergleichsbeispiel 1 wurde wiederholt. Die vorstehend angegebenen Komponenten (8) bis (15) wurden durch ein Zwangssieb (0,8 mm) gegeben und in einem Containermischer homogenisiert. Die erhaltene Masse wurde als Initialanteil beziehungsweise zweite Schicht auf den gemäß Vergleichsbeispiel 1 erhaltenen Retardanteil zu einer Zweischichttablette aufgepreßt.
Vergleichsbeispiel 3: Zweischichttablette
[0013]
| [mg pro Tablette] | |
| 1 Diclofenac-Natrium | 125,0 |
| 2 Lactose. 1H2O | 87,5 |
| 3 Methylhydroxypropylzellulose | 35,0 |
| 4 Farbstoff | 0,0 |
| 5 Wasser zur Granulierung | |
| 6 Magnesium-Stearat | 2,5 |
| 7 hochdisperses Siliziumdioxid | 0,0 |
| 8 Diclofenac-Natrium | 25,0 |
| 9 Lactose. 1H2O | 15,0 |
| 10 CaHPO4. 2H2O | 20,0 |
| 11 mikrokrist. Zellulose | 24,5 |
| 12 Maisstärke | 10,0 |
| 13 Na-Carboxymethylstärke | 4,0 |
| 14 Magnesium-Stearat | 1,0 |
| 15 hochdisperses Siliciumdioxid | 0,5 |
[0014] Mit den vorstehend angegebenen Bestandteilen wurde eine Zweischichttablette in Analogie zu Orientierungsbeispiel 1 hergestellt.
[0015] Fig. 1 laßt sich die Diclofenac-Na-Freisetzung gemäß USP XXII als Funktion der Zeit entnehmen.
Orientierungsanwendungsbeispiel 1
[0016] Mit acht Probanden wurde die mittlere Diclofenac-Na-Plasmakonzentration folgendermaßen ermittelt. Und zwar wurde die Konzentration beginnend mit dem vierten Tag nach wiederholter oraler Verabreichung einer Tablette gemäß Orientierungsbeispiel 3 pro Tag (150 mg Diclofenac-Na pro Tag) vier Tage lang verfolgt, wobei jeweils eine Tablette um 8.00 Uhr verabreicht wurde. Der Verlauf der Plasmakonzentration ist in Fig. 2 durch weiße Quadrate wiedergegeben.
Vergleichsanwendungsbeispiel 1
[0017] Mit 12 Probanden wurde der mittlere Didofenac-Na-Plasmaspiegel mit einer Tablette gemäß Vergleichsbeispiel 2 ermittelt, wobei der Verlauf in Fig. 3 mit einer durchgezogenen Linie wiedergegeben ist.
Vergleichsanwendungsbeispiel 2
[0018] Es wurde Orientierungsanwendungsbeispiel 1 mit folgenden Ausnahmen wiederholt. Und zwar wurde die mittlere Diclofenac-Na-Konzentration beginnend mit dem vierten Tag nach wiederholter oraler Verabreichung von Diclofenac-Na-Standardtabletten des Handels (50 mg Diclofenac-Na pro Tablette) ermittelt, wobei um 8.00 Uhr, 16.00 Uhr und 0.00 Uhr verabreicht wurde. Der Verlauf der Plasmakonzentration ist in Fig. 2 durch Sternchen wiedergegeben.
[0019] Sowohl beim Orientierungsanwendungsbeispiel 1 als auch beim Vergleichsanwendungsbeispiel 2 wurden 150 mg Diclofenac-Na pro Tag verabreicht. Ein Vergleich der Plasmakonzentrationen zeigt nun, daß selbst 15 Stunden nach Verabreichung einer erfindungsgemäße Tablette noch eine merklich Plasmakonzentration zu beobachten war, während bei den Vergleichstsbletten die Plasmakonzentration bereits nach etwa 6 Stunden auf einen vergleichbaren Wert abgefallen war.
Vergleichsanwendungsbeispiel 3
[0020] In diesem Vergleichsanwendungsbeispiel wurde wie in Vergleichsanwendungsbeispiel 1 der Plasmaspiegel (Mittel über 12 Probanden) einer Diclofenac-Na-Standard-Tablette des Handels (100 mg Diclofenac-Na pro Tablette) ermittelt. Der Verlauf des Plasmaspiegels ist in Fig. 3 durch eine gestrichelte Linie wiedergegeben.
Orientierungsanwendungsbeispiel 2
[0021] Mit 12 Probanden wurde der mittlere Diclofenac-Na-Plasmaspiegel mit einer Tablette gemäß Orientierungsbeispiel 1 (125,0 mg Initialanteil und 25,0 mg Retardanteil Diclofenac-Natrium) über 24 Stunden verfolgt, wobei der Verlauf in Fig. 4 durch weiße Quadrate wiedergegeben ist. Die Standardabweichung ist durch senkrechte Balken dargestellt.
(a) einen Tablettenanteil (Retardanteil) mit einem Gehalt an Diclofenac-Na und einem Gehalt an Methylhydroxypropylzellulose mit einem Verhältnis von Methylhydroxypropylzellulose : Diclofenac-Na ≥ 0,3 sowie
(b) einen zusätzlichen Tablettenanteil (Initialanteil) mit einem Gehalt an Diclofenac-Na und Methylhydroxypropylzellulose in einem Verhältnis von Methylhydroxypropylzellulose : Diclofenac-Na von 0,23 bis < 0,3
sowie jeweils üblichen Hilfsmitteln unddadurch erhältlich, daß man die Tablettenanteile (a) und (b) getrennt voneinander herstellt, danach zusammenbringt und die fertige Retardtablette erhält.
(a) a tablet portion (sustained release portion) with a content of diclofenac Na and with a content of methylhydroxypropyl cellulose with a ratio of methylhydroxypropyl cellulose : diclofenac Na of ≥ 0.3 and
(b) an additional tablet portion (initiation proportion) with a content of diclofenac Na and methylhydroxypropyl cellulose in a ratio of methylhydroxypropyl cellulose : diclofenac Na of from 0.23 < 0.3
and common auxiliary agents respectively andobtainable by preparing tablet portions (a) and (b) separately from each other, combining them subsequently and obtaining the finished sustained release tablet.
(a) une fraction de comprimé (fraction pour libération prolongée) ayant une teneur en diclofenac-Na et une teneur en méthylhydroxypropylcellulose telles que le rapport méthylhydroxypropylcellulose/diclofénac-Na soit supérieur ou égal à 0,3, ainsi que
(b) une fraction de comprimé supplémentaire (fraction pour initiation) ayant une teneur en diclofénac-Na et une teneur en méthylhydroxypropylcellulose telles que le rapport méthylhydroxypropylcellulose/diclofénac-Na soit de 0,23 à < 0,3,
ainsi que des adjuvants habituels, et que l'on peut obtenir en préparant séparément les fractions de comprimé (a) et (b) et en les réunissant pour obtenir le comprimé à libération prolongée fini.