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(11) | EP 0 796 271 B1 |
| (12) | EUROPÄISCHE PATENTSCHRIFT |
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| (54) |
DIPEPTIDISCHE P-AMIDINOBENZYLAMIDE MIT N-TERMINALEN SULFONYL- BZW. AMINOSULFONYLRESTEN DIPEPTIDE P-AMIDINOBENZYLAMIDES WITH N-TERMINAL SULFONYL OR AMINOSULFONYL RADICALS P-AMIDINOBENZYLAMIDES DIPEPTIDIQUES A RESTES N-TERMINAUX SULFONYLE OU AMINOSULFONYLE |
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| Anmerkung: Innerhalb von neun Monaten nach der Bekanntmachung des Hinweises auf die Erteilung des europäischen Patents kann jedermann beim Europäischen Patentamt gegen das erteilte europäischen Patent Einspruch einlegen. Der Einspruch ist schriftlich einzureichen und zu begründen. Er gilt erst als eingelegt, wenn die Einspruchsgebühr entrichtet worden ist. (Art. 99(1) Europäisches Patentübereinkommen). |
[0001] Die vorliegende Erfindung betrifft dipeptidische p-Amidinobenzylamide mit N-terminalen Sulfonyl- bzw. Aminosulfonylresten, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Thrombininhibitoren.
[0002] WO 93/11152 beschreibt lineare amidinohaltige Thrombininhibitoren, die auch eine Sulfonamidgruppe enthalten können.
[0003] EP 601 459 beschreibt lineare und heterocyclische Thrombininhibitoren, die eine Sulfonamidgruppe aufweisen.
[0004] Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I
sowie deren Stereoisomeren und deren Salze mit physiologisch verträglichen Säuren, worin die Substituenten folgende Bedeutungen besitzen:
- R1
- C1-C20-Alkyl, C1-C3-Fluoralkyl, C3-C8-Cycloalkyl, Aryl-C1-C10-alkyl, Aryl, Heteroaryl, OH oder R3R2N, wobei R2 und R3 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, C1-C10-Alkyl, Aryl, Aryl-C1-C10-Alkyl oder zusammen eine C2-C7-Alkylenkette, an die gegebenenfalls ein Aryl- oder Heteroarylrest ankondensiert ist oder die ein Heteroatom (O, S, NH bzw. substituiertes N) enthalten kann, bedeuten,
- A
- ein α-Aminosäurerest der Formel II
worin
R4 Wasserstoff, C1-C8-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl, Aryl oder Aryl-C1-C3-alkyl,
R5 Wasserstoff, C1-C8-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl, C3-C7-Cycloalkyl-C1-3-alkyl, Aryl, Aryl-C1-C3-alkyl, Di(C3-C7-Cycloalkyl)-methyl oder Diphenylmethyl oder - falls R4 = H - einen C1-C8-Alkylrest, in dem ein Wasserstoffatom durch OR6 oder CO-OR6 (R6 = Wasserstoff, C1-C8-Alkyl oder Aryl-C1-C3-alkyl) ersetzt ist oder
R4 und R5 zusammen eine C2-C6-Alkylenkette, die einen ankondensierten Arylrest enthalten kann, bedeuten, - B
- ein cyclischer α-Aminosäurerest der Formel III
worin m die Zahl 2, 3 oder 4 bedeutet und ein Wasserstoff am Ring durch eine Hydroxy- oder C1-C3-Alkylgruppe und - falls m = 3 oder 4 ist - eine CH2-Gruppe im Ring durch Sauerstoff, Schwefel, NH- oder N-C1-C4-Alkyl und/oder zwei benachbarte Wasserstoffatome durch eine Doppelbindung ausgetauscht sein können.
[0005] Bevorzugt sind die folgenden vier Verbindungsgruppen:
1. Verbindungen der Formel I, worin die Substituenten folgende Bedeutungen besitzen:
- R1
- OH oder R3R2N, wobei R2 und R3 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, C1-C10-Alkyl, Aryl, Aryl-C1-C10-alkyl oder zusammen eine C2-C7-Alkylenkette, an die gegebenenfalls ein Aryl- oder Heteroarylrest ankondensiert ist oder die ein Heteroatom (O, S, NH bzw. substituiertes N) enthalten kann, bedeuten,
- A
- ein α-Aminosäurerest der Formel II
worin
R4 Wasserstoff, C1-C8-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl, Aryl oder Aryl-C1-C3-alkyl,
R5 Wasserstoff, C1-C8-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl, C3-C7-Cycloalkyl-C1-3-alkyl, Aryl, Aryl-C1-C3-alkyl, Di(C3-C7-Cycloalkyl)-methyl oder Diphenylmethyl oder - falls R4 = H - einen C1-C8-Alkylrest, in dem ein Wasserstoffatom durch OR6 oder CO-OR6 (R6 = Wasserstoff, C1-C8-Alkyl oder Aryl-C1-C3-alkyl) ersetzt ist oder
R4 und R5 zusammen eine C2-C6-Alkylenkette, die einen ankondensierten Arylrest enthalten kann, bedeuten, - B
- ein cyclischer α-Aminosäurerest der Formel III
worin m die Zahl 2, 3 oder 4 bedeutet und ein Wasserstoff am Ring durch eine Hydroxy- oder C1-C3-Alkylgruppe und - falls m = 3 oder 4 ist - eine CH2-Gruppe im Ring durch Sauerstoff, Schwefel, NH- oder N-C1-C4-Alkyl und/oder zwei benachbarte Wasserstoffatome durch eine Doppelbindung ausgetauscht sein können.
2. Verbindungen der Formel I, worin die Substituenten folgende Bedeutungen besitzen:
- R1
- C1-C20-Alkyl, C1-C3-Fluoralkyl, C3-C8-Cycloalkyl, Aryl-C1-C10-alkyl, Aryl oder Heteroaryl bedeuten,
- A
- ein α-Aminosäurerest der Formel II
worin
R4 C1-C8-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl, Aryl oder Aryl-C1-C3-alkyl,
R5 C1-C8-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl, C3-C7-Cycloalkyl-C1-3-alkyl, Aryl, Aryl-C1-C3-alkyl, Di(C3-C7-Cycloalkyl)-methyl oder Diphenylmethyl oder
R4 und R5 zusammen eine C2-C6-Alkylenkette, die einen ankondensierten Arylrest enthalten kann, bedeuten, - B
- einer der Reste
3. Verbindungen der Formel I, worin die Substituenten folgende Bedeutungen besitzen:
- R1
- C1-C20-Alkyl, C1-C3-Fluoralkyl, C3-C8-Cycloalkyl, Aryl-C1-C10-alkyl, Aryl, Heteroaryl oder OH bedeuten,
- A
- ein α-Aminosäurerest der Formel
worin
R5 einen C1-C8-Alkylrest, in dem ein Wasserstoffatom durch OR6 oder CO-OR6 (R6 = Wasserstoff, C1-C8-Alkyl oder Aryl-C1-C3-alkyl) ersetzt ist, bedeutet, - B
- einer der Reste
4. Verbindungen der Formel I, worin die Substituenten folgende Bedeutungen besitzen:
- R1
- C1-C20-Alkyl, C1-C3-Fluoralkyl, C3-C8-Cycloalkyl, Aryl-C1-C10-alkyl, Aryl, Heteroaryl oder OH bedeuten,
- A
- ein α-Aminosäurerest der Formel
worin
R5 einen C1-C8-Alkylrest, in dem ein Wasserstoffatom durch OR6 oder CO-OR6 (R6 = Wasserstoff oder C1-C8-Alkyl) ersetzt ist, bedeutet, - B
- ein cyclischer α-Aminosäurerest der Formel III
worin m die Zahl 2, 3 oder 4 bedeutet und ein Wasserstoff am Ring durch eine Hydroxy- oder C1-C3-Alkylgruppe ausgetauscht ist.
[0006] Der Begriff "Aryl" bezeichnet mono- oder bicyclische aromatische Gruppen, die 6 bis 10 Kohlenstoffatome im Ringsystem enthalten, z.B. Phenyl oder Naphthyl, und mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Substituenten versehen sein konnen.
[0007] Die Bezeichnung "Heteroaryl" bezieht sich auf 5- oder 6-gliedrige aromatische Ringe, die 1 oder 2 Heteroatome wie N, O oder S enthalten können und an die ein Arylring ankondensiert sein kann.
[0008] In den Gruppen 1-4 der Verbindungen I sind Verbindungen mit folgenden Substituenten R1, A und B besonders zu nennen:
Verbindungsgruppe 1
[0009]
- R1
- NH2, C1-4-Mono- bzw. Dialkylamino oder Piperidinyl
- A
- Reste der Aminosauren Valin, Leucin, Isoleucin, Phenylglycin, Cyclohexylglycin, Phenylalanin, Cyclohexylalanin, Diphenylalanin, Dicyclohexylalanin, wobei in den Resten vorhandene Phenylringe durch bis zu drei gleiche oder verschiedene C1-4-Alkyl-, C1-4-Alkoxy, OH-, F-, Cl- oder COOR6-Gruppen substituiert sein können
- B
- Reste der Aminosäuren Azetidin-2-carbonsäure, Prolin, Pipecolinsäure, Dehydroprolin, 4-Hydroxyprolin, Oxaprolin, Thiaprolin, 4-C1-4-Alkyl-pipecolinsäure, Morpholin-2-carbonsäure, Piperazin-2-carbonsaure, 4-C1-4-Alkyl-piperazin-2-carbonsäure
Verbindungsgruppe 2
[0010]
- R1
- C1-4-Alkyl, CF3-CH2-, Phenyl, Naphthyl, Phenyl-C1-4-alkylen (besonders Benzyl und Phenethyl), Naphthyl-C1-4-alkylen, Pyridyl, Isochinolyl
- A
- Reste der Aminosäuren α-Methyl-phenylalanin, α-Methylcyclohexylalanin, α-Methyl-phenylglycin, α-Methyl-cyclohexylglycin
- B
- Reste der Aminosäuren Dehydroprolin, Oxaprolin, Thiaprolin, Pipecolinsäure, 4-C1-4-Alkyl-pipecolinsäure, Morpholin-2-carbonsäure, Piperazin-2-carbonsäure, 4-C1-4-Alkyl-piperazin-2-carbonsäure
Verbindungsgruppe 3
[0011]
- R1
- C1-4-Alkyl, CF3-CH2-, Phenyl, Naphthyl, Phenyl-C1-4-alkylen (besonders Benzyl und Phenethyl), Naphthyl-C1-4-alkylen, Pyridyl, Isochinolyl
- A
- Reste der Aminosäuren Asparaginsäure, Glutaminsäure, Serin, Homoserin, Threonin, wobei die nicht verknüpfte Carbonsäure bzw. die Hydroxygruppe durch einen C1-8-Alkylrest verestert bzw. verethert (besonders t-Butyl-Serin und t-Butyl-threonin) sein kann
- B
- Reste der Aminosäuren Dehydroprolin, Oxaprolin,Thiaprolin, Morpholin-2-carbonsäure
Verbindungsgruppe 4
[0012]
- R1
- C1-4-Alkyl, CF3-CH2-, Phenyl, Naphthyl, Phenyl-C1-4-alkylen (besonders Benzyl und Phenethyl), Naphthyl-C1-4-alkylen, Pyridyl, Isochinolyl
- A
- Reste der Aminosäuren Serin, Homoserin, Threonin, in denen die OH-Gruppe durch C1-8-Alkyl verethert sein kann oder Asparaginsäure, Glutaminsäure, in denen die nicht verknüpfte Carbonsäure durch C1-8-Alkyl verestert sein kann
- B
- Reste der Aminosäuren 4-Hydroxyprolin, 4-C1-4-Alkyl-pipecolinsäure
[0013] Die Reste R1, A und B sind wie in Struktur I dargestellt miteinander verknupft, wobei die Aminosaurereste in A bevorzugt (D)-konfiguriert und die Aminosäurereste in B bevorzugt (L)-konfiguriert sind.
[0014] Folgende Substanzen seien vorzugsweise genannt:
CF3-CH2-SO2-(D)Phe-Pro-NH-pAmb
C4H9-SO2-(D)Phe-Pro-NH-pAmb
C8H17-SO2-(D)Phe-Pro-NH-pAmb
C16H33-SO2-(D)Phe-Pro-NH-pAmb
i-Propyl-SO2-(D)Phe-Pro-NH-pAmb
Phenyl-SO2-(D)Phe-Pro-NH-pAmb
2-Naphthyl-SO2-(D)Phe-Pro-NH-pAmb
3-Pyridyl-SO2-(D)Phe-Pro-NH-pAmb
2-Thienyl-SO2-(D)Phe-Pro-NH-pAmb
N-Piperidinyl-SO2-(D)Phe-Pro-NH-pAmb
H2N-SO2-(D)Phe-Pro-NH-pAmb
Me2N-SO2-(D)Phe-Pro-NH-pAmb
EtHN-SO2-(D)Phe-Pro-NH-pAmb
Me-SO2-(D)Phe (4-OMe)-Pro-NH-pAmb
Me-SO2-(D)Phe(3-OMe)-Pro-NH-pAmb
Me-SO2-(D)Phe(2-Cl)-Pro-NH-pAmb
Me-SO2-(D)Dpa-Pro-NH-pAmb
Me-SO2-(L)Dpa-Pro-NH-pAmb
Me-SO2-(D)Dpa(4,4'-OMe)-Pro-NH-pAmb
Me-SO2-(L)Dpa(4,4'-OMe)-Pro-NH-pAmb
Me-SO2-(D)Dpa(4,4'-Cl)-Pro-NH-pAmb
Me-SO2-(L)Dpa(4,4'-Cl)-Pro-NH-pAmb
Me-SO2-(D,L)Phg(3,4-Cl)-Pro-NH-pAmb
Me-SO2-(D)Asp(OH)-Pro-NH-pAmb
Me-SO2-(L)Asp(OH)-Pro-NH-pAmb
Me-SO2-(D)Asp(OMe)-Pro-NH-pAmb
Me-SO2-(L)Asp(OMe)-Pro-NH-pAmb
Me-SO2-(D)Asp(OtBu)-Pro-NH-pAmb
Me-SO2-(L)Asp(OtBu)-Pro-NH-pAmb
Me-SO2-(D)Phe-Aze-NH-pAmb
Me-SO2-(D)Phe-Pip-NH-pAmb
1-Naphthyl-SO2-Gly-Pro-NH-pAmb
[0015] Die in dieser Übersicht verwendeten Abkürzungen haben folgende Bedeutungen:
Phe = Phenylalanin, pAmb = p-Amidinobenzyl, Pro = Prolin,
Cpa = Diphenylalanin, Phg = Phenylglycin, Asp = Asparaginsäure,
Aze = Azetidin-2-carbonsäure, Pip = Pipecolinsäure
[0016] Die Verbindungen der Formel I können als solche oder in Form ihrer Salze mit physiologisch verträglichen Säuren vorliegen. Beispiele für solche Säuren sind: Salzsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Milchsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Essigsäure, Ameisensäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Hydroxybernsteinsäure, Schwefelsäure, Glutarsäure, Asparaginsäure, Brenztraubensäure, Benzoesäure, Glucuronsäure, Oxalsäure, Ascorbinsäure und Acetylglycin.
[0017] Gegenstand der Erfindung sind weiter die Zwischenprodukte der Formel IV
worin R1, A und B die angegebene Bedeutung besitzen
und die zur Herstellung der Verbindungen I dienen können.
[0018] Die Verbindungen I lassen sich ausgehend von der α-Aminosäure H-A-OH bzw. von der N-geschützten cyclischen Aminosäure B-OH nach Reaktionsschema I bzw. II herstellen.
[0019] In den vorstehenden Reaktionsschemen bedeuten R7 = H oder C1-C4-Alkyl, R8 = C1-C4-Alkyl, bevorzugt Methyl oder t-Butyl, R9 = CN oder
und P eine Schutzgruppe, bevorzugt t-Butoxycarbonyl (Boc) oder Benzyloxycarbonyl (Cbz).
[0020] Alternativ können die geschützten Aminosauren P-A-OH und H-B-OR8 zum Dipeptid P-A-B-OR8 gekuppelt werden und anschließend nach Abspaltung von P mit R1SO2Cl bzw. von R8 mit p-Cyano- oder p-Amidinobenzylamin umgesetzt werden, wobei die Reaktionsfolge beliebig sein kann.
[0021] R1-SO2-A-OH kann auch direkt mit para-H-B-NHCH2C6H4R9 zum Endprodukt I bzw. Zwischenprodukt IV gekuppelt werden.
[0022] Die erforderlichen Kopplungsreaktionen werden nach Standardbedingungen der Peptidchemie durchgeführt (s. M. Bodansky, A. Bodansky "The Practice of Peptide Synthesis", Springer Verlag, 1084).
[0023] Boc-Schutzgruppen werden mit HCl/Dioxan oder CF3COOH/Methylenchlorid, Cbz-Schutzgruppen hydrogenolytisch oder mit HF abgespalten. Die Verseifung von Esterfunktionen erfolgt mit NaOH oder LiOH in einem alkoholischen Lösungsmittel wie Methanol oder Ethanol. t-Butylester werden mit Säuren, z.B. CF3COOH, verseift.
[0024] Die Umsetzung mit den Sulfonylchloriden R1-SO2Cl in Gegenwart einer organischen Base wie Triethylamin, Pyridin oder N,N-Diisopropylethylamin erfolgt in organischen Lösungsmitteln wie CH2Cl2, THF oder DMF. Im Falle freier Carbonsäurefunktionen wird in Gegenwart wäßriger Alkalimetallhydroxid- oder -carbonat-Lösungen umgesetzt.
[0025] Die Herstellung der Amidine aus den Nitrilvorstufen erfolgt nach der klassischen Pinner-Synthese (R. Roger u. D.G. Neilson, Chem. Rev. 1961, 61, 179) oder bevorzugt nach einer modifizierten Pinner-Synthese, die über Imino-thioestersalze als Zwischenstufe abläuft (H. Vieweg u.a., Pharmazie 1984, 39, 226). Die katalytische Hydrierung von N-Hydroxyamidinen, die durch Addition von Hydroxylamin an die Cyanogruppe zugänglich sind, mit Raney Ni bzw. Pd/C in alkoholischen Lösungsmitteln führt ebenfalls zu Amidinen (B.J. Broughton u.a., J. Med. Chem. 1975, 18, 1117).
[0026] Die neuen Verbindungen lassen sich zur Therapie und Prophylaxe aller Krankheiten verwenden, bei denen Thrombin eine Rolle spielt. Dies sind besonders thromboembolische Erkrankungen wie Myorkardinfarkt, periphere arterielle Verschlußkrankheit, tiefe Venenthrombose, Lungenembolie und Schlaganfall. Darüber hinaus können sie zur Verhinderung der Reocclusion nach Öffnung arterieller Gefäße durch mechanische Methoden oder Lyse verwendet werden.
[0028] Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in üblicher Weise oral oder parenteral (subkutan, intravenös, intramuskulär, intraperitoneal, rektal) verabfolgt werden. Die Applikation kann auch mit Dämpfen oder Sprays durch den Nasen-Rachenraum erfolgen.
[0029] Die Dosierung hangt vom Alter, Zustand und Gewicht des Patienten sowie von der Applikationsart ab. In der Regel beträgt die tägliche Wirkstoffdosis pro Person zwischen etwa 10 und 2000 mg bei oraler Gabe und zwischen etwa 1 und 200 mg bei parenteraler Gabe. Diese Dosis kann in 2 bis 4 Einzeldosen oder einmalig am Tag als Depotform gegeben werden.
[0030] Die neuen Verbindungen können in den gebräuchlichen galenischen Applikationsformen fest oder flüssig angewendet werden, z.B. als Tabletten, Filmtabletten, Kapseln, Pulver, Granulate, Dragees, Suppositorien, Lösungen, Salben, Cremes oder Sprays. Diese werden in üblicher Weise hergestellt. Die Wirkstoffe können dabei mit den üblichen galenischen Hilfsmitteln wie Tablettenbindern, Füllstoffen, Konservierungsmitteln, Tablettensprengmitteln, Fließreguliermitteln, Weichmachern, Netzmitteln, Dispergiermitteln, Emulgatoren, Lösungsmitteln, Retardierungsmitteln, Antioxidantien und/oder Treibgasen verarbeitet werden (vgl. H. Sucker et al: Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1978). Die so erhaltenen Applikationsformen enthalten den Wirkstoff normalerweise in einer Menge von 0,1 bis 99 Gewichtsprozent.
Beispiel 1
N-Isopropylsulfonyl-D-phenylalanyl-prolin-(p-amidinobenzyl)amidacetat
[0031]
a) Boc-D-Phenylalanyl-prolin-(p-cyanobenzyl)amid
Zu einer Lösung von 5,1 g (14,2 mMol) Boc-D-Phe-Pro-OH und 1,53 g (15,2 mMol) N-Methylmorpholin
in 15 ml DMF gab man bei -15°C innerhalb 2 min 2,0 g (14,6 mMol) Chlorameisensäureisobutylester,
rührte 10 min nach und gab anschließend eine Lösung von 1,9 g (14,2 mMol) p-Cyanobenzylamin
(W. Walter u.a., Ann. 1962, 660, 60) und 1,53 g N-Methylmorpholin in 3 ml DMF zu. Nach 3 h Nachrühren bei -15°C waren
laut DC-Kontrolle (CH2Cl2/MeOH, 9/1) keine Ausgangsverbindungen mehr nachweisbar.
Zur Isolierung wurde das Reaktionsgemisch in 200 ml Wasser eingegossen, wobei sich
ein Öl abschied, das nach kurzer Zeit erstarrte und nach Zerkleinern abgesaugt wurde.
Der noch feuchte Rückstand wurde in einem Gemisch aus 250 ml Essigester und 50 ml
Ether gelöst und nacheinander mit einer 5 %igen wäßrigen Zitronensäure-, Bicarbonat-
und gesättigten Kochsalzlösung gewaschen. Nach Trocknen über Na2SO4 wurde das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert, der Rückstand mit n-Hexan versetzt
und anschließend abgesaugt. Eine Umkristallisation aus 50 ml Essigester ergab 5,6
g DC-reines Produkt, Fp. 156 bis 157°C.
b) D-Phenylalanyl-prolin-(p-cyanobenzyl) amid-hydrochlorid
Die vorstehende Verbindung wurde in 100 ml 5 n HCl in Dioxan gelöst und 3 h bei Raumtemperatur
gerührt, wobei das Hydrochlorid ausfiel. Dieses wurde abgesaugt, mit Ether HCl-frei
gewaschen und im Vakuum über KOH getrocknet. Man erhielt 4,6 g (95 % d.Th.) weiße
Kristalle, Fp. 220-222°C.
c) N-Isopropylsulfonyl-D-phenylalanyl-prolin-(p-cyanobenzyl)amid
2,05 g (6,05 mMol) des vorstehenden Hydrochlorids wurden in 50 ml CH2Cl2 suspendiert. Nach Zugabe von 1,35 g (13,5 mMol) Triethylamin entstand eine Lösung,
in die bei 0 bis 5°C 0,9 g (6,1 mMol) Propan-2-sulfonsäurechlorid gelöst in 10 ml
CH2Cl2 eingetropft wurde. Das Reaktionsgemisch wurde 5 h bei Raum-temperatur nachgerührt
und anschließend mit Wasser, 5 %iger Zitronensäure- und 5 %iger NaHCO3-Lösung ausgeschüttelt.
Nach Trocknen über Na2SO4 und Abdestillieren des Lösungsmittels wurde der zähe, ölige Rückstand aus einem Essigester/Ether-Gemisch
(1:1) auskristallisiert.
d) N-Isopropylsulfonyl-D-phenylalanyl-prolin-(p-thioamidinobenzyl)amid
4,1 g der vorstehenden Verbindung und 4 ml Triethylamin wurden in 40 ml Pyridin gelöst,
bei 0°C mit H2S gesättigt und über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen. Gemäß DC-Kontrolle
(CH2Cl2/MeOH, 9/1) war die Umsetzung zum Thioamid vollständig. Zur Isolierung wurde das Pyridin
im Vakuum weitgehend abdestilliert, der Rückstand in 250 ml Essigester aufgenommen
und mit Kochsalz-, 5 %iger Zitronensäure- und NaHCO3-Lösung gewaschen. Nach Trocknen und Abdestillieren des Lösungsmittels erhielt man
4,1 g reines kristallines Thioamid.
e) N-Isopropylsulfonyl-D-phenylalanyl-prolin-(p-amidinobenzyl)amid-acetat
Das Thioamid wurde in 150 ml Aceton gelöst und bei Raumtemperatur nach Zusatz von
7 ml Methyliodid über Nacht stehen gelassen. Nach Abziehen des Lösungsmittels wurde
der amorphe Rückstand mit trockenem Ether ausgerührt und anschließend getrocknet.
Das S-Methyl-thioimidsäuremethylester-hydroiodid wurde in 50 ml Ethanol gelöst, mit
15 ml 10 %iger Ammoniumacetatlösung versetzt und 3 h auf 60°C erwärmt. Zur Isolierung
wurde das Lösungsmittel abgezogen, der Rückstand in 100 ml CH2Cl2 gelöst, die unlöslichen Bestandteile abfiltriert und anschließend das CH2Cl2 abdestilliert. Durch Digerieren mit einem Essigester-Diethylether-Gemisch wurden
die darin löslichen Verunreinigungen abgetrennt. Das verbliebene Iodid-Acetat-Mischsalz
wurde in Aceton/Wasser (3/2) gelöst und mittels eines IRA-Acetat-Ionenaustauschers
in das reine Acetat überführt, das nach Erwärmen in Acetonitril als kristallines,
weißes Pulver, Fp. 148 bis 152°C (Zersetzung), vorlag. FAB-MS (M+H)+ = 500.
Beispiel 2
N-(Thienyl-2-sulfonyl)-D-phenylalanylprolin-(p-amidinobenzyl)amid-acetat
[0032]
a) Boc-D-phenylalanyl-prolin-(p-amidinobenzyl)-amid
Boc-D-Phenylalanyl-prolin-(p-cyanobenzyl)amid(Herstellung s. Beispiel 1a) wurde analog
Vorschrift 1c mittels H2S in das Thioamid und anschließend analog 1d in das Amidin überführt. Das Amidin wurde
in Form weißer Kristalle, Fp. 237 bis 239°C, erhalten. FAB-MS (M-H)+ = 347.
b) D-Phenylalanyl-prolin-(p-amidinobenzyl)amid-dihydrochlorid
Analog Beispiel 1b wurde aus vorstehender Verbindung mit 5 n HCl in Dioxan die Boc-Schutzgruppe
abgespalten. Das Dihydrochlorid wurde als sehr hygroskopisches Pulver, Fp. 130 bis
140°C, isoliert, FAB-MS (M-H)+ = 247.
c) N-(Thienyl-2-sulfonyl)-D-phenylalanyl-prolin-(p-amidinobenzyl)amid-acetat
Eine Lösung von 3,9 g (12,6 mMol) N-Phenylsulfonyl-D-phenylalanin (Egypt., J. Chem.
1981, 23, 273) in 40 ml THF wurde nach Zugabe von 1,9 g (12,6 mMol) 1-Hydroxybenzotriazol
und 3,3 g (25 mMol) Dicyclohexylcarbodiimid 4 h bei Raumtemperatur gerührt. Der ausgefallene
Harnstoff wurde abgesaugt und mit wenig THF nachgewaschen.
Zu diesem Filtrat wurde bei 5°C eine Lösung von 4,1 g (12,6 mMol) N-(p-Amidinobenzyl)prolinamid-dihydrochlorid
und 1,6 g Natriumhydrogencarbonat in 6 ml Wasser zugefügt. Nach 48 h Rühren bei Raumtemperatur
wurde das Lösungsmittel weitgehend abdestilliert, der Rückstand in Ethanol aufgenommen,
von Ungelöstem abfiltriert und erneut eingeengt.
Der Rückstand wurde über eine Kieselgelsäule mit einem CH2Cl2(MeOH/50 %iger Essigsäure-Gemisch (45/5/1,5) gereinigt. Das Eluat der einheitlichen
Fraktionen wurde abdestilliert, gegen Ende mit Toluol als Zusatz, und der Rückstand
aus 50 ml Aceton unter Zusatz von wenig Wasser umkristallisiert. Man isolierte 3,3
g (48 % d.Th.) Amidinacetat in Form weißer Kristalle, Fp. 95 bis 98°C. FAB-MS (M-H)+ = 540.5.
Beispiel 3
N-(2-Naphthylsulfonyl)-D-phenylalanylprolin-(p-amidinobenzyl)amid-acetat
[0033]
a) Boc-Prolin-(p-cyanobenzyl) amid
276 g BocPro-OSu (0,88 Mol) wurden in 2 l Methylenchlorid bei 0°C vorgelegt. Zu dieser
Lösung wurden in Folge 163,9 g 4-Cyanobenzylaminhydrochlorid (0,97 Mol) und 230 ml
Diisopropylethylamin (1,34 Mol) gegeben. Die Suspension wurde im auftauenden Eisbad
48 h gerührt und anschließend filtriert. Das Filtrat wurde mit 20 %iger NaHSO4-Lösung (4 x), gesättigter NaHCO3-Lösung (3 x) und gesättigter Kochsalzlösung (2 x) extrahiert, getrocknet und einrotiert.
Nach Umkristallisation des Rückstands aus Methyl-tert.butylether wurden 261 g (90
%) weiße Kristalle, Fp. 124 bis 125°C, isoliert.
b) N-(4-cyanobenzyl)prolinamid-hydrochlorid
260 g (0,79 Mol) der vorstehenden Boc-geschützten Verbindung wurden in 1 Liter Diethylether
gelöst und nach Zugabe eines Überschusses etherischer HCl-Lösung über Nacht gerührt.
Das ausgefallene Hydrochlorid wurde abfiltriert, mit Diethylether HCl-frei gewaschen
und anschließend aus Ethanol umkristallisiert. Man erhielt 200 g (95 %) weiße Kristalle,
Fp. 209 bis 211°C.
c) N-(2-Naphthylsulfonyl)-D-phenylalanylprolin-(p-cyanobenzyl)amid
5,9 g (21,3 mMol) des vorstehenden Prolinamid-hydrochlorids wurden in 100 ml DMF gelöst
und nacheinander mit 7,8 g (21,3 mMol) N-(2-Naphthylsulfonyl)-D-phenylalanin (A. Bernat
u.a., FR 2593812), 2,15 g (21,3 mMol) Triethylamin und 3,25 g (21,3 mMol) 1-Hydroxy-benzotriazol
(HOBT) versetzt. Unter Rühren gab man bei 0 bis 5°C eine Lösung von 4,4 g (21,3 mMol)
Dicyclohexylcarbodiimid in 30 ml Essigester zu und ließ anschließend 48 h bei Raumtemperatur
rühren.
Nach Absaugen des ausgefallenen Harnstoffs wurde das Lösungsmittel im Vakuum weitgehend
abdestilliert, der Rückstand in 200 ml Essigester aufgenommen und nacheinander mit
5 %iger NaHCO3-Lösung, 4 %iger Zitronensäurelösung und Wasser gewaschen. Nach Trocknen und Abdestillieren
des Essigesters wurde der ölige Rückstand in 30 ml CH2Cl2 gelöst und durch Zugabe von 50 ml Ether auskristallisiert. Man isolierte 9,1 g (76
%) der gewünschten Verbindung.
d) N- (2-Naphthylsulfonyl)-D-phenylalanylprolin-(p-amidinobenzyl)-amid-acetat
Unter Feuchtigkeitsausschluß wurden 80 ml Methanol bei 0°C mit Hcl-Gas gesättigt,
darin 5,6 g (10 mMol) der vorstehenden Verbindung gelöst und 48 h bei 0°C stehen gelassen.
Danach wurde das Lösungsmittel bei 20°C abgezogen, der Rückstand in 20 ml Methanol
gelöst und bei 0 bis 5°C zu 80 ml einer NH3-gesättigten Methanollösung gegeben. Nach 3 h Kochen am Rückfluß wurde die erkaltete
Lösung filtriert, das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand mittels eines
Acetat-Ionenaustauschers in das Amidinacetat überführt. Nach Umkristallisation aus
Aceton unter Zusatz von wenig Wasser verblieben 5,1 g (80 %) der Titelverbindung als
weiße Kristalle, Fp. 221 bis 225°C, FAB-MS (M+H+) = 584,5.
Beispiel 4
N-(Pyridyl-3-sulfonyl)-D-phenylalanyl-prolin-(p-amidinobenzyl)amid-acetat
[0034]
a) N-(Pyridyl-3-sulfonyl)-D-phenylalanyl-prolin-(p-cyanobenzyl)amid
Analog Beispiel 1c wurde D-Phenylalanylprolin-(p-cyanobenzyl)amid-hydrochlorid (Herstellung
analog 1a und b) mit Pyridin-3-sulfonsaurechlorid umgesetzt. RF = 0,57 (CH2Cl2/MeOH, 9/1).
b) N-(Pyridyl-3-sulfonyl)-D-phenylalanyl-prolin-(p-hydroxyamidinobenzyl) amid-acetat
2 g der vorstehenden Verbindung, 0,74 g Hydroxylaminhydrochlorid und 2,2 g Triethylamin
wurden in 30 ml Ethanol gelöst und unter Stickstoff 2 h bei 60 bis 70°C gerührt. Danach
war laut DC-Kontrolle kein Ausgangsmaterial mehr nachweisbar. Das Reaktionsgemisch
wurde mit Wasser versetzt und mit Eisessig auf pH 3 bis 4 eingestellt. Die wäßrige
Phase wurde mehrmals mit CH2Cl2 extrahiert, die vereinigten CH2Cl2-Extrakte getrocknet und das Methylenchlorid abdestilliert. Der Rückstand, der noch
Essigsäure enthielt, wurde direkt in die Folgereaktion eingesetzt. RF = 0,1 (CH2Cl2/MeOH, 9/1).
c) N-(Pyridyl-3-sulfonyl)-D-phenylalanyl-prolin-(p-amidinobenzyl)amid-acetat
Eine Lösung von 2,4 g (5 mMol) der vorstehenden Verbindung in 40 ml Methanol wurde
in Gegenwart von 0,4 g 10 %iger Pd-Kohle 7 h bei 50°C hydriert. Danach wurde der Katalysator
abgesaugt, das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand mit Essigester versetzt
und erwärmt. Durch Zugabe von Aceton und wenig Wasser bildete sich eine klare Lösung,
aus der beim Abkühlen das Amidacetat auskristallisierte. Man isolierte 1,3 g (49,5
%) weißes Pulver, Fp. 201 bis 202°C, RF 0,28 (CH2Cl2/MeOH/50 %ige Essigsäure, 8/2/0,5).
Beispiel 5
N- (2-Naphthylsulfonyl)-glycyl-prolin-(p-amidinobenzyl)amid-acetat
[0035]
a) Boc-Glycyl-prolin-(p-cyanobenzyl)amid
Zu einer Lösung von 7,0 g (40 mMol) Boc-Glycin in 240 ml Methylenchlorid wurden nacheinander
bei 0°C 30 ml Diisopropylethylamin, 10,6 g (40 mMol) N-(p-Cyanobenzyl)prolylamid-hydrochlorid
und 32 ml (44 mMol) Propan-phosphonsäureanhydrid (50 %ige Essigesterlösung) zugegeben.
Nach 2 h Nachrühren bei 0°C wurde die organische Phase mit 1 n NaOH, Wasser und gesättigter
NaCl-Lösung gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Man isolierte
14,8 g (96 %) weißes Pulver, RF = 0,57 (CH2Cl2/MeOH, 9/1).
- 1H-NMR (DMSO-d6), δ in ppm:
- 1,4 (s, 9H, (CH3)3), 1,7-2,2 (m, 4H, CH2-CH2), 3,3-3,6 (m, 2H, N-CH2 vom Prolin), 3,8 (m, 2H, N-CH2 von Glycin), 4,3-45 (m, 3H, CH und N-CH2-Ar), 6,8 (m, 1H, BOC-) 7,4-7,5 (m (scheinbares Triplett wegen zweitem Rotamer), 2H, Ar-H), 7,8 (d, 2H, Ar-H) 8,5 und 8,8 (jeweils m, bilden zusammen 1H (zwei Rotamere), NH)
b) H-Glycyl-prolin-(p-cyanobenzyl)amid-hydrochlorid
Analog 1b wurde aus vorstehender Verbindung die Boc-Gruppe abgespalten. Man isolierte
8 g (64 %) weißes Pulver.
- 1H-NMR (DMSO-d6), δ in ppm:
- 1,7-2,2 (m, 4H, CH2-CH2), 3,4-4,0 (m, 4H, N-CH2 - vom Prolin und Glycin -), 4,2-4,5 (m, 3H, CH und N-CH2-Ar), 7,5 (d, 2H, Ar), 7,8 (d, 2H, Ar), 8,3 (s, br, 3H, NH3+), 8,9 und 9,2 (jeweils m, bilden zusammen 1H (zwei Rotamere), NH)
c) N-(2-Naphthylsulfonyl)-glycyl-prolin-(p-cyanobenzyl) amid
Analog 1c wurde aus vorstehender Verbindung durch Umsetzung mit 2-Naphthylsulfonylchlorid
3,3 g weißes Pulver, RF = 0,59 (CH2Cl2/MeOH, 9/1), erhalten.
- 1H-NMR (DMSO-d6), δ in ppm:
- 1,6-2,0 (m, 4H, CH2-CH2), 3,3-3,5 (m, 2H, N-CH2 (Prolin)), 3,7 (m, 2H, N-CH2 (Glycin)), 4,1-4,4 (m, 3H, CH und N-CH2- Ar), 7,4-8,5 (13H, Aromaten-H und 2NH)
d) N-(2-Naphthylsulfonyl)-glycyl-prolin-(p-thioamidobenzyl)amid
Vorstehende Verbindung wurde analog 1d in das Thioamid überführt.
- Ausbeute:
- 3,0 g (85 %) gelbliches Pulver
- 1H-NMR (DMSO-d6), δ in ppm:
- 1,5-2,0 (m, 4H, CH2-CH2), 3,3-3,5 (m, 2H, N-CH2 (Prolin)), 3,7 (m, 2H, N-CH2 (Glycin)), 4,1-4,4 (m, 3H, CH und N-CH2- Ar), 9,5 (s, 1H, Thioamid), 9,8 (s, 1H, Thioamid)
e) N-(2-Naphthylsulfonyl)-glycyl-prolin-(p-amidinobenzyl)amidacetat
Die Herstellung erfolgte analog 1e. Es wurden 2,5 g (68 %) Hydroiodid, RF = 0,09 (CH2Cl2/MeOH, 9 (1) isoliert und anschließend mittels eines Acetat-Ionenaustauschers (Amberlite)
in das Acetat überführt, Reinheit laut HPLC 99 %. FAB-MS (M-H)+ = 493.5.
- 1H-NMR (DMSO-d6), δ in ppm:
- 1,6-2,0 (m, 4H, CH2-CH2), ~ 3,5 ((m, 2H, N-CH2 (Prolin) - z.T. vom H2O-Signal verdeckt), 3,7 (m, 2H, N-CH2 (Glycin)), 4,1-4,4 (m, 3H, CH und N-CH2- Ar), 7,3-8,5 (13H, Aromaten-H und NH), ~ 8,4-9,2 (4H, Amidin)
Beispiel 6
N-(1-Naphthylsulfonyl)-glycyl-prolin-(p-amidinobenzyl)amid
[0036] Analog Beispiel 5 wurde unter Verwendung von 1-Naphthylsulfonylchlorid die Titelverbindung erhalten. FAB-MS (M-H)+ = 493.
Beispiel 7
N-(n-Hexadecylsulfonyl)-D-phenylalanyl-prolin-(p-amidinobenzyl)amid-acetat
[0037] Die Herstellung erfolgte analog Beispiel 1, weißes Pulver, Fp. 194-201°C, FAB-MS (M-H)+ = 695.
Beispiel 8
N- (n-Butylsulfonyl)-D-phenylalanyl-prolin-(p-amidinobenzyl)amidacetat
[0038] Die Herstellung erfolgte analog Beispiel 1, weißes Pulver, Fp. 203-211°C, FAB-MS (M-H)+ = 526,5.
Beispiel 9
N-(Isopropylaminosulfonyl)-D-phenylalanyl-prolin-(p-amidinobenzyl)-amid-acetat
[0039]
a) N-(Isopropylaminosulfonyl)-D-phenylalanyl-prolin-(p-cyanobenzyl)-amid
Analog Beispiel lc wurde D-Phenylalanylprolin-(p-cyanobenzyl)amid-hydrochlorid mit
Isopropylaminosulfonsaurechlorid umgesetzt.
b) N-(Isopropylaminosulfonyl)-D-phenylalanyl-prolin-(p-hydroxyamidinobenzyl)-amid
Die Darstellung dieser Verbindung erfolgte analog Beispiel 4b durch Umsetzung von
9a mit Hydroxylaminhydrochlorid.
c) N-(Isopropylaminosulfonyl)-D-phenylalanyl-prolin-(p-amidinobenzyl)-amid-acetat
Die Hydrierung von 9b wurde im Methanol/Eisessig/THF-Lösungsmittelgemisch mit Pd/Kohle
bei 40°C durchgeführt (13 h). Danach wurde vom Katalysator abgesaugt, die Lösung im
Vakuum eingeengt, mehrfach mit Ethanol kodestilliert, der Rückstand in Wasser aufgenommen,
die wäßrige Phase 3 mal mit Essigester extrahiert und anschließend die wäßrige Phase,
welche das gewünschte Produkt enthielt, lyophilisiert weißer Feststoff, Fp: 199-205°C,
FAB-MS: M+H⊕: 515).
Beispiel 10
N-(Dimethylaminosulfonyl)-D-phenylalanyl-prolin-(p-amidinobenzyl)-amid-acetat
[0040] Die Herstellung erfolgte analog Beispiel 9 (weißer Feststoff, Fp: ab 90°C Zersetzung, FAB-MS: M+H⊕: 501).
Beispiel 11
N-Hydroxysulfonyl-D-phenylalanyl-prolin-(p-amidinobenzyl)-amid
[0041] Zu einer Lösung von 1,8 g (4,36 mMol) D-Phenylalanyl-prolin-(p-cyanobenzyl)-amid-hydrochlorid und 1,68 g (13,0 mMol) Diisopropylethylamin in 20 ml DCM wurden 0,58 g (0,33 ml, 5 mMol) Chlorsulfonsäure in 10 ml DCM langsam bei 20°C unter Kühlung zugetropft. Nach 30 min Rühren bei Raumtemperatur wurde mit DCM auf 100 ml verdünnt, zunächst mit 2 m HCl, dann zweimal mit 10 ml Wasser extrahiert, die organische Phase über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum einrotiert. Man erhielt 2,0 g N-Hydroxysulfonyl-D-phenylalanyl-prolin-(p-cyanobenzyl)-amid als Rohprodukt, welches ohne weitere Reinigung in nachfolgender Reaktion umgesetzt wurde.
[0042] 2,0 g des genannten Rohprodukts wurden zusammen mit 0,9 g (13 mMol) Hydroxylaminhydrochlorid und 2,5 ml Diisopropylamin in 50 ml Ethanol über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, anschließend eingeengt und die flüchtigen Bestandteile im Hochvakuum in 1 h bei 50°C entfernt. Aufgrund der hohen Wasserlöslichkeit des Produkts war eine extraktive Aufarbeitung nicht möglich. Das Rohprodukt (1,8 g) wurde direkt in der nachfolgenden Hydrierung eingesetzt.
[0043] Die Hydrierung des Rohprodukts erfolgte unter leichtem Wasserstoffüberdruck in einem Gemisch aus 40 ml Methanol und 5 ml Eisessig mit einer Spatelspitze 10 %igem Palladium auf Kohle bei 50°C. Nach 5,5 h wurde der Katalysator abfiltriert, die Lösung im Vakuum einrotiert und mehrfach mit Methanol und Toluol kodestilliert. Nach mehrmaligem Ausrühren des entstandenen Produkts aus DCM erhielt man 1,5 g (73 % der Theorie über 3 Stufen) sauberes N-Hydroxysulfonyl-D-phenylalanyl-prolin(p-amidinobenzyl)-amid, welches nach NMR als Betain vorlag. Fp: 220-224°C, weißes Pulver, FAB-MS: 474 (M-H)+.
Beispiel 12
N-Trifluormethylsulfonyl-D-phenylalanyl-prolin-(p-amidinobenzyl)-amid acetat
Beispiel 13
N- (β,β,β-Trifluorethylsulfonyl)-D-phenylalanyl-prolin-(p-amidinobenzyl)-amid-acetat
Beispiel 14
N-(n-Octylsulfonyl)-D-phenylalanyl-prolin-(p-amidinobenzyl)-amidacetat
Beispiel 15
N-Methylsulfonyl-(D,L)-diphenylalanyl-prolin-(p-amidinobenzyl)amid-acetat
Beispiel 16
N-Methylsulfonyl-di(4-chlorphenyl)alanyl-prolin-(p-amidinobenzyl)-amid-acetat
Beispiel a
[0050] Auf einer Tablettenpresse werden in üblicher Weise Tabletten folgender Zusammensetzung gepreßt:
100 mg Substanz des Beispiels 2
240 mg Maisstärke
27 mg Gelatine
90 mg Milchzucker
4,5 mg Aerosil® (chemisch reine Kieselsäure in submikroskopisch feiner Verteilung)
0,5 mg Magnesiumstearat
4,5 mg Talcum
Beispiel b
[0051] In üblicher Weise werden Dragees folgender Zusammensetzung hergestellt:
200 mg Substanz des Beispiels 3
300 mg Kernmasse
350 mg Verzuckerungsmasse
[0052] Die Kernmasse besteht aus 9 Teilen Maisstärke, 3 Teilen Milchzucker und 1 Teil Luviskol® VA 64 (Vinylpyrrolidon-Vinylacetat-Mischpolymerisat 60: 40, vgl. Pharm. Ind. 1962, 586). Die Verzuckerungsmasse besteht aus 5 Teilen Rohrzucker, 2 Teilen Maisstärke, 2 Teilen Calciumcarbonat und 1 Teil Talk. Die so hergestellten Dragees werden anschließend mit einem magensaftresistenten Überzug versehen.
Beispiel c
sowie deren Stereoisomeren und deren Salze mit physiologisch verträglichen Säuren, worin die Substituenten folgende Bedeutungen besitzen:
R1 C1-C20-Alkyl, C1-C3-Fluoralkyl, C3-C8-Cycloalkyl, Aryl-C1-C10-alkyl, Aryl, Heteroaryl, OH oder R3R2N, wobei R2 und R3 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, C1-C10-Alkyl, Aryl, Aryl-C1-C10-alkyl oder zusammen eine C2-C7-Alkylenkette, an die gegebenenfalls ein Aryl- oder Heteroarylrest ankondensiert ist oder die ein Heteroatom (O, S, NH bzw. substituiertes N) enthalten kann, bedeuten,
A ein α-Aminosäurerest der Formel II
worin
R4 Wasserstoff, C1-C8-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl, Aryl oder Aryl-C1-C3-alkyl,
R5 Wasserstoff, C1-C8-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl, C3-C7-Cycloalkyl-C1-3-alkyl, Aryl, Aryl-C1-C3-alkyl, Di(C3-C7-Cycloalkyl)-methyl oder Diphenylmethyl oder - falls R4 = H - einen C1-C8-Alkylrest, in dem ein Wasserstoffatom durch OR6 oder CO-OR6 (R6 = Wasserstoff, C1-C8-Alkyl oder Aryl-C1-C3-alkyl) ersetzt ist oder
R4 und R5 zusammen eine C2-C6-Alkylenkette, die einen ankondensierten Arylrest enthalten kann,
bedeuten,B ein cyclischer α-Aminosäurerest der Formel III
worin m die Zahl 2, 3 oder 4 bedeutet und ein Wasserstoff am Ring durch eine Hydroxy-
oder C1-C3-Alkylgruppe und - falls m = 3 oder 4 ist - eine CH2-Gruppe im Ring durch Sauerstoff, Schwefel, NH- oder N-C1-C4-Alkyl und/oder zwei benachbarte Wasserstoffatome durch eine Doppelbindung ausgetauscht
sein können.
R1 OH oder R3R2N, wobei R2 und R3 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, C1-C10-Alkyl, Aryl, Aryl-C1-C10-alkyl oder zusammen eine C2-C7-Alkylenkette, an die gegebenenfalls ein Aryl- oder Heteroarylrest ankondensiert ist oder die ein Heteroatom (O, S, NH bzw. substituiertes N) enthalten kann, bedeuten,
R1 C1-C20-Alkyl, C1-C3-Fluoralkyl, C3-C8-Cycloalkyl, Aryl-C1-C10-alkyl, Aryl oder Heteroaryl bedeuten,
R4 C1-C8-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl, Aryl oder Aryl-C1-C3-alkyl,
R5 C1-C8-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl, C3-C7-Cycloalkyl-C1-3-alkyl, Aryl, Aryl-C1-C3-alkyl, Di(C3-C7-Cycloalkyl)-methyl oder Diphenylmethyl oder
R4 und R5 zusammen eine C2-C6-Alkylenkette, die einen ankondensierten Arylrest enthalten kann,
bedeuten,
B einer der Reste
R1 C1-C20-Alkyl, C1-C3-Fluoralkyl, C3-C8-Cycloalkyl, Aryl-C1-C10-alkyl, Aryl, Heteroaryl oder OH bedeuten,
A ein α-Aminosäurerest der Formel
worin
R5 einen C1-C8-Alkylrest, in dem ein Wasserstoffatom durch OR6 oder CO-OR6 (R6 = Wasserstoff, C1-C8-Alkyl oder Aryl-C1-C3-alkyl) ersetzt ist,
bedeutet,B einer der Reste
R1 C1-C20-Alkyl, C1-C3-Fluoralkyl, C3-C8-Cycloalkyl, Aryl-C1-C10-alkyl, Aryl, Heteroaryl oder OH bedeuten,
A ein α-Aminosäurerest der Formel
worin
R5 einen C1-C8-Alkylrest, in dem ein Wasserstoffatom durch OR6 oder CO-OR6 (R6 = Wasserstoff oder C1-C8-Alkyl) ersetzt ist, bedeutet,
B ein cyclischer α-Aminosäurerest der Formel III
worin m die Zahl 2, 3 oder 4 bedeutet und ein Wasserstoff am Ring durch eine Hydroxy-
oder C1-C3-Alkylgruppe ausgetauscht ist.
and its stereoisomers and its salts with physiologically tclerated acids, in which the substituents have the following meanings:
R1 C1-C20-alkyl, C1-C3-fluoroalkyl, C3-C8-cycloalkyl, aryl-C1-C10-alkyl, aryl, hetaryl, OH or R3R2N, where R2 and R3 are identical or different and are hydrogen, C1-C10-alkyl, aryl, aryl-C1-C10-alkyl or together are a C2-C7-alkylene chain to which an aryl or hetaryl radical can be fused or which can contain a hetero atom (O, S, NH or substituted N),
A an α-amino acid residue of the formula II
in which
R4 is hydrogen, C1-C8-alkyl, C3-C7-cycloalkyl, aryl or aryl-C1-C3-alkyl,
R5 is hydrogen, C1-C8-alkyl, C3-C7-cycloalkyl, C3-C7-cycloalkyl-C1-3-alkyl, aryl, aryl-C1-C3-alkyl, di(C3-C7-cycloalkyl)methyl or diphenylmethyl or - if R4 = H - a C1-C8-alkyl radical in which one hydrogen atom is replaced by OR6 or CO-OR6 (R6 = hydrogen, C1-C8-alkyl or aryl-C1-C3-alkyl), or
R4 and R5 together are a C2-C6-alkylene chain, which may contain a fused-on aryl radical,
B a cyclic α-amino acid residue of the formula III
in which m is 2, 3 or 4, and one hydrogen on the ring can be replaced by a hydroxyl
or C1-C3-alkyl group and - if m = 3 or 4 - a CH2 group in the ring can be replaced by oxygen, sulfur, NH-or N-C1-C4-alkyl and/or two adjacent hydrogen atoms can be replaced by a double bond.
R1 OH or R3R2N, where R2 and R3 are identical or different and are hydrogen, C1-C10-alkyl, aryl, aryl-C1-C10-alkyl or together are a C2-C7-alkylene chain to which an aryl or hetaryl radical can be fused or which can contain a hetero atom (O, S, NH or substituted N).
R1 C1-C20-alkyl, C1-C3-fluoroalkyl, C3-C8-cycloalkyl, aryl-C1-C10-alkyl, aryl or hetaryl,
R4 C1-C8-alkyl, C3-C7-cycloalkyl, aryl or aryl-C1-C3-alkyl,
R5 C1-C8-alkyl, C3-C7-cycloalkyl, C3-C7-cycloalkyl-C1-3-alkyl, aryl, aryl-C1-C3-alkyl, di(C3-C7-cycloalkyl)methyl or diphenylmethyl or
R4 and R5 together are a C2-C6-alkylene chain, which may contain a fused-on aryl radical,
B one of the radicals
R1 C1-C20-alkyl C1-C3-fluoroalkyl, C3-C8-cycloalkyl, aryl-C1-C10-alkyl, aryl, hetaryl or OH,
A an α-amino acid residue of the formula
in which
R5 is a C1-C8-alkyl radical in which one hydrogen atom is replaced by OR6 or CO-OR6 (R6 = hydrogen, C1-C8-alkyl or aryl-C1-C3-alkyl),
B one of the radicals
R1 C1-C20-alkyl C1-C3-fluoroalkyl, C3-C8-cycloalkyl, aryl-C1-C10-alkyl, aryl, hetaryl or OH,
A an α-amino acid residue of the formula
in which
R5 is a C1-C8-alkyl radical in which one hydrogen atom is replaced by OR6 or CO-OR6 (R6 = hydrogen or C1-C8-alkyl),
B a cyclic α-amino acid residue of the formula III
in which m is 2, 3 or 4, and one hydrogen atom on the ring is replaced by a hydroxyl
or C1-C3-alkyl group.
ainsi que leurs stéréoisomères et leurs sels avec des acides physiologiquement acceptables, dans lesquels les substituants ont les significations suivantes:
R1 alkyle en C1-C20, fluoroalkyle en C1-C3, cycloalkyle en C3-C8, arylalkyle(C1-C10), aryle, hétéroaryle, OH ou R3R2N, tandis que R2 et R3 sont identiques ou différents et représentent un radical hydrogène, alkyle en C1-C10, aryle, arylalkyle(C1-C10) ou, ensemble, une chaîne alkylène en C2-C7, sur laquelle est éventuellement condensé un reste aryle ou hétéroaryle ou qui peut contenir un hétéroatome (O, S, NH ou N substitué),
A un reste d'acide α-aminé de formule II
où
R4 représente un radical hydrogène, alkyle en C1-C8, cycloalkyle en C3-C7, aryle ou arylalkyle (C1-C3),
R5 représente un radical hydrogène, alkyle en C1-C8, cycloalkyle en C3-C7, cycloalkyle(C3-C7)-alkyle(C1-C3), aryle, arylalkyle(C1-C3), di(cycloalkyl en C1-C7)-méthyle ou diphénylméthyle ou - dans le cas où R4 = H - un reste alkyle en C1-C8, dans lequel un atome d'hydrogène est remplacé par OR6 ou CO-OR6 (R6 = hydrogène, alkyle en C1-C8 ou arylalkyle (C1-C3)) ou
R4 et R5 représentent ensemble une chaîne alkylène en C2-C6, qui peut contenir un reste aryle condensé,
B un reste d'acide α-aminé cyclique de formule III
où m représente le nombre 2, 3 ou 4 et un hydrogène sur le cycle peut être remplacé
par un groupe hydroxy ou alkyle en C1-C3, et - dans le cas où m = 3 ou 4 - un groupe CH2 dans le cycle peut être remplacé par de l'oxygène, du soufre, NH- ou N-alkyle en
C1-C4 et/ou deux atomes d'hydrogène voisins peuvent être remplacés par une double liaison.
R1 OH ou R3R2N, tandis que R2 et R3 sont identiques ou différents et représentent l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C10, aryle, arylalkyle (C1-C10) ou, ensemble, une chaîne alkylène en C2-C7, sur laquelle est éventuellement condensé un reste aryle ou hétéroaryle ou qui peut contenir un hétéroatome (O, S, NH ou N substitué).
R1 alkyle en C1-C20, fluoroalkyle en C1-C3, cycloalkyle en C3-C8, arylalkyle(C1-C10), aryle ou hétéroaryle,
R4 alkyle en C1-C8, cycloalkyle en C3-C7, aryle ou arylalkyle(C1-C3),
R5 alkyle en C1-C8, cycloalkyle en C3-C7, cycloalkyl(C3-C7)alkyle(C1-C3), aryle, arylalkyle(C1-C3), di(cycloalkyl en C3-C7)-méthyle ou diphénylméthyle ou
R4 et R5, ensemble, une chaîne alkylène en C2-C6, qui peut contenir un reste aryle condensé,
B l'un des restes
R1 alkyle en C1-C20, fluoroalkyle en C1-C3, cycloalkyle en C3-C8, arylalkyle (C1-C10), aryle ou hétéroaryle ou OH,
A un reste d'acide α-aminé de formule
où
R5 un reste alkyle en C1-C8 dans lequel un atome d'hydrogène est remplacé par OR6 ou CO-OR6 (R6 = hydrogène, alkyle en C1-C8 ou arylalkyle (C1-C3)),
B l'un des restes
R1 alkyle en C1-C20, fluoroalkyle en C1-C3, cycloalkyle en C3-C8, arylalkyle(C1-C10), aryle ou hétéroaryle ou OH,
A un reste d'acide α-aminé de formule
où
R5 un reste alkyle en C1-C8 dans lequel un atome d'hydrogène est remplacé par OR6 ou CO-OR6 (R6 = hydrogène ou alkyle en C1-C8),
B un reste d'acide α-aminé cyclique de formule III
dans lequel m désigne le nombre 2, 3 ou 4 et un hydrogène sur le cycle est remplacé
par un groupe hydroxy ou alkyle en C1-C3.