PROCEDE DE PREPARATION D'ACIDES 2-ARYL OU 2-HETEROCYCLYL PROPIONIQUES CHIRAUX ET LEURS ESTERS

Description

[0001] La présente invention concerne un procédé de préparation d'acides 2-aryl ou 2-hétérocyclyl propioniques chiraux (R ou S) et leurs esters de très haute pureté énantiomérique.

[0002] Les acides 2-aryl ou 2-hétérocyclyl propioniques et leurs esters sont utiles comme médicaments antiinflammatoires (ketoprofen, ibuprofen, naproxen, tiaprofen, fenoprofen, flurbiprofen, indoprofen, pirprofen, suprofen, cicloprofen, carprofen, benoxaprofen, hexaprofen, pranaprofen par exemple) mais aussi comme intermédiaires dans la préparation de médicaments (EP514442, EP516729, EP518961, EP518960, EP520016, EP593639, Ep527069, EP607355, EP538099. EP678098, EP679161, EP678088, EP678089, EP766695, EP766696 par exemple).

[0003] Les acides 2-aryl ou 2-hétérocyclyl propioniques et leurs esters sont utilisés soit sous forme racémique ou sous forme d'un énantiomère (R ou S). Généralement, l'activité biologique de ces composés est associée à un seul énantiomère et il est donc nécessaire d'obtenir ces énantiomères par un procédé industriel simple, peu coûteux et non polluant.

[0004] De nombreux procédés de préparation de ces composés ont été développés mais conduisent généralement aux composés racémiques et les énantiomères doivent ensuite être séparés par résolution chimique ou transformation microbienne.

[0005] De préférence, les acides 2-aryl ou 2-hétérocyclyl propioniques et leurs esters sont représentés par la formule :

dans laquelle R₁ représente un aryle ou un hétérocycle qui sont éventuellement substitués et R₂ représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou phénylalkyle.

[0006] Plus particulièrement, R₁ est (a) un radical phényle, (b) un radical phényle substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi chlore, brome, fluor, alkyle, alcoxy, alcényle, hydroxy, hydroxyalkyle, acyle, benzoyle, amino, phényle, chlorophényle, bromophényle, fluorophényle, phénoxy, cyano, polyfluoroalkyle, polyfluoroalcoxy, alcoxycarbonyle, -CH(NH₂)-COOH, hétérocycle de 5 à 14 chaînons saturé ou non saturé et contenant un hétéroatome choisi parmi azote, oxygène ou soufre éventuellement substitué par chlore, brome, fluor, alkyle, phényle, chlorophényle, bromophényle, fluorophényle, (c) un radical naphtyle, (d) un radical naphtyle substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi chlore, brome, fluor, alkyle, alcoxy, alcényle, hydroxy, hydroxyalkyle, acyle, benzoyle, amino, phényle, chlorophényle, bromophényle, fluorophényle, phénoxy, cyano, polyfluoroalkyle, polyfluoroalcoxy, alcoxycarbonyle, hétérocycle de 5 à 14 chaînons saturé ou non saturé et contenant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi azote, oxygène ou soufre éventuellement substitué par chlore, brome, fluor, alkyle, phényle, chlorophényle, bromophényle, fluorophényle, (e) un radical 9H-fluorényle, (f) un radical anthracényle, (g) un radical phénanthrényle, (h) un hétérocycle de 5 à 14 chaînons saturé ou insaturé contenant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi azote, oxygène et soufre, (i) un hétérocycle de 5 à 14 chaînons saturé ou insaturé contenant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi azote, oxygène et soufre et substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi chlore, brome, fluor, alkyle, alcoxy, acyle, benzoyle, amino, phényle, chlorophényle, bromophényle, fluorophényle, phénoxy, cyano, polyfluoroalkyle, polyfluoroalcoxy, alcoxycarbonyle, hétérocycle de 5 à 14 chaînons saturé ou non saturé et contenant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi azote, oxygène ou soufre éventuellement substitué par chlore, brome, fluor, alkyle, phényle, chlorophényle, bromophényle, fluorophényle.

[0007] Parmi les hétérocycles de 5 à 14 chaînons, on peut citer le carbazole, l'indane, le thiophène, le furane, la 1-isoindolinone, le pyrrole, le 2,5-dihydropyrrole, le benzoxazole, la 5H[1]benzopyrano[2,3-b]pyridine, la pyridine, l'imidazole, l'oxazole, la quinoléine, l'isoquinoléine, la pyrimidine, la phénothiazine, la phénoxazine, la pipérazine.

[0008] Plus particulièrement, R₁ représente un radical 3-benzoylphényle, 2-aminophényle, 3-aminophényle, 4-aminophényle, 4-isobutylphényle, 6-méthoxy-2-naphtyle, 5-benzoyl-2-thiényle, 3-phénoxyphényle, 2-fluoro-4-biphényle, 3-fluoro-4-biphényle, 1-oxo-2-isoindolinyle, 3-chloro-4-(2,5-dihydro-1H-pyrrole-1-yl)phényle, 4-(2-thiénylcarbonyl)phényle, 9H-fluoréne-2-yle, 6-chloro-9H-carbazole-3-yle, 2-(4-chlorophényl)benzoxazole-5-yle, 4-cyclohexylphényle, pyridine-2-yle, 5H[1]benzopyrano[2,3-b]pyridine-7-yle, 3-trifluorométhoxyphényle, 3-acétylphényle.

[0009] Plus particulièrement, R₂ représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, tert-butyle ou benzyle.

[0010] Saut mention contraire, dans les définitions précédentes et celles qui suivent, les radicaux alkyle, alcoxy et alcényle contiennent contiennent 1 à 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, les radicaux acyle contiennent 2 à 6 atomes de carbone et les atomes d'halogène sont les atomes de chlore, de brome, d'iode et de fluor.

[0011] Il est connu que la réduction électrochimique d'un mélange d'ester méthylique d'acide 2-chloropropionique chiral et d'iodobenzène, en présence d'un catalyseur au nickel ne conduit pas au produit chiral désiré mais conduit à l'ester racémique (M. DURANDETTI et coli., J. Org. Chem., 61, 1748-1755 (1996)).

[0012] Il a maintenant été trouvé de manière surprenante qu'il est possible de préparer les acides 2-aryl ou 2-hétérocyclyl propioniques chiraux et leurs esters avec un très bon excès énantiomérique par réduction électrochimique d'un mélange d'un dérivé d'acide proplonique de formule :

dans laquelle R₃ représente un radical de formule :

et Hal représente un atome d'halogène et, de préférence, un atome de chlore, et d'un dérivé halogéné aromatique ou hétérocyclique dans lequel l'halogène est de préférence un atome d'iode, de brome ou de chlore, en présence d'un complexe de nickel comme catalyseur et d'un électrolyte dans une cellule d'électrolyse munie d'électrodes, en milieu solvant organique, puis soit hydrolyse pour obtenir le dérivé d'acide propionique soit transestérification pour obtenir l'ester.

[0013] Les dérivés de formula (II) pour lesquels R₃ représente un reste A ou C conduisent aux acides 2-aryl ou 2-hétérocyclyl propioniques (R) et les dérivés de formule (II) pour lesquels R₃ représente un reste B conduisent aux acides 2-aryl ou 2-hétérocyclyl propioniques (S).

[0014] De préférence, les dérivés halogénés aromatiques ou hétérocycliques sont ceux de formule :

        R₁-Hal     (III)

dans laquelle R₁ a les mêmes significations que dans la formule (I) et Hal représente un atome d'iode, de chlore ou de brome.

[0015] Les dérivés (II) et les dérivés halogénés aromatiques ou hétérocycliques sont mis en réaction en quantités stochiométriques. Il est préférable d'ajouter le dérivé (II) progressivement au cours de l'électrolyse.

[0016] Le complexe de nickel est, de préférence, un complexe avec un ligand azoté et plus particulièrement un complexe NiBr₂bipyridine ou nickelorthophénanthroline. Il peut être préparé soit extemporanément soit in situ avant le début de l'electrolyse.

[0017] La quantité du complexe de nickel est généralement comprise entre 0,01 mole et 0,2 mole pour 1 mole du dérivé halogéné aromatique ou hétérocyclique et de préférence 0,1 mole pour 1 mole du dérivé halogéné aromatique ou hétérocyclique.

[0018] L'électrolyte est généralement un sel d'ammonium quaternaire tel que le tétrafluoroborate de tétrabutylammonium ou le bromure de tétrabutylammonium ou un sel minéral tel que le bromure de sodium. Sa concentration est généralement comprise entre 5.10^-3 M et 2.10^-2 M et, de préférence 1,5.10^-2 M.

[0019] Le solvant est généralement un solvant aprotique tel que diméthylformamide, N-méthylpyrrolidone (de préférence le diméthylformamide) ou un mélange de solvants aprotique et protique, de préférence un mélange diméthylformamide-éthanol (80-20 % à 20-80%).

[0020] L'anode est une anode consommable en aluminium ou en alliage d'aluminium comme le Duralumin ou une anode en zinc, en fer ou en magnésium. Il est préférable d'utiliser une anode en aluminium.

[0021] La nature de la cathode n'est pas déterminante pour ce type de réaction. Elle peut être constituée par un autre matériau conducteur inattaquable dans les conditions de l'expérience comme l'acier inoxydable (sous forme de fritté notamment), le cuivre, le nickel ou un tissu de fibres de carbone. De préférence, elle est constituée d'une grille en mousse de nickel présentant une grande surface spécifique. Selon un mode préféré de mise en oeuvre du procédé, la cathode a une forme cylindrique creuse et est disposée concentriquement autour de l'anode.

[0022] La température du milieu est généralement maintenue à une valeur optimale qui dépend de la nature du dérivé halogéné aromatique ou hétérocyclique utilisé en plongeant le réacteur dans un bain thermorégulé ou par un système de double enveloppe. Elle est généralement comprise entre 15°C et 100°C, et, de préférence, à environ 20°C.

[0023] L'électrolyse est effectuée à intensité constante à une valeur comprise entre 0,1 et 1 Ampère selon la surface de la cathode employée. De préférence, la densité de courant est de 0,5 à 1 A/dm² par rapport à la surface de la cathode.

[0024] La quantité d'électricité nécessaire est déterminée par la disparition de l'halogénure aromatique ou hétérocyclique suivie par une méthode analytique appropriée (par exemple par chromatographie en phase gazeuse). Elle est généralement comprise entre 2 et 3 Faradays par mole de dérivé halogéné aromatique ou hétérocyclique, et de préférence de 2,5 Faradays par mole de dérivé halogéné aromatique ou hétérocyclique.

[0025] Selon un mode de mise en oeuvre du procédé selon l'Invention, la réduction électrolytique est effectuée dans un électrolyseur sans compartiment séparé contenant le solvant dans lequel est dissous :

• l'électrolyte support,
• le dérivé halogéné aromatique ou hétérocyclique à une concentration comprise entre 0,01 M/l et 1 M/l (de préférence 0,25 M/l)
• le catalyseur au nickel (de préférence 10 % en mole par rapport au dérivé halogéné aromatique ou hétérocyclique de départ).
• le dérivé (II) (de préférence 3% en mole par rapport au dérivé halogéné aromatique ou hétérocyclique).

[0026] Le reste de dérivé (II) est généralement ajouté au fur et à mesure du déroulement de l'électrolyse par tout moyen approprié (sous forme solide, liquide ou en solution dans un des solvants constituant le milieu).

[0027] L'électrolyseur comporte :

• une anode consommable,
• une cathode,
• un système d'agitation,
• une arrivée de gaz inerte (argon ou azote par exemple) afin de maintenir la solution à l'abri de l'oxygène de l'air pendant l'électrolyse. Il est avantageux de désaérer la solution par barbotage du gaz inerte 10 minutes avant la début de l'électrolyse,
• un système de régulation de la température,
• une alimentation électrique stabilisée.

[0028] Selon une variante, la réaction est effectuée dans un électrolyseur tubulaire à circulation constitué par un barreau central d'aluminium ou de Duralumin servant d'anode et par un tube en acier inoxydable servant de cathode. Les deux électrodes sont isolées par des joints en Téflon^R qui assurent également l'étanchéité. La cathode pourra être garnie intérieurement par une grille de mousse de nickel de forme cylindrique afin d'en augmenter la surface active.

[0029] La solution est mise en mouvement au moyen d'une pompe. Elle pénètre dans le réacteur par une tubulure latérale située vers son extrémité inférieure et en sort par une tubulure analogue située vers son extrémité supérieure. Un vase d'expansion thermostaté est disposé sur le circuit du milieu réactionnel.

[0030] L'intensité du courant est réglée de façon à ce que la densité de courant soit semblable à celle utilisée dans l'autre type de réacteur.

[0031] L'hydrolyse du produit obtenu après extraction, pour obtenir l'acide propionique, s'effectue en milieu acide ou en milieu alcalin. De préférence, elle s'effectue soit au moyen d'acide sulfurique 6N aqueux au reflux ou bien par action de l'hydroxyde de lithium, au sein d'un solvant inerte tel que le tétrahydrofuranne, à une température voisine de 20°C.

[0032] La transestérification pour obtenir l'ester alkylique ou phénylalkylique s'effectue généralement par action du carbonate de potassium et d'un alcool aliphatique (1 à 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée) ou un alcool Ar-alkOH dans lequel Ar représente un radical phényle et alk représente un radical alkyle, à une température voisine de 20°C

[0033] Les dérivés de formule (II) peuvent être obtenus par condensation du chlorure de l'acide 2-chloropropionique avec le sel de lithium de la (4S, 5R)-1,5-diméthyl-4-phénylimidazolidine-2-one, de la (4R, 5S)-1,5-diméthyl-4-phénylimidazolidine-2-one ou de la (4R)-4-phényloxazolidine-2-one

[0034] Les dérivés halogénés aromatiques ou hétérocycliques sont commercialisés ou peuvent être obtenus par application ou adaptation des méthodes décrites dans J. Prakt. Chem., 109, 318 (1925); Gazz. Chim. Ital., 122 (12), 511-514 (1992); Tetrahedron, 50 (4), 1243-1260 (1994); J. Org. Chem., 32, 2692-2695 (1967); J. Org. Chem., 13, 916 (1948); Chem. Abst. 6878 (1955); Recueil Trav. Chim. Pays-Bas, 42? 507 51923°. Recueil Trav. Chim. Pays-Bas, 71, 285 (1952); J. Amer. Chem. Soc., 76, 1106 (1954); J. Chem. Soc., 653-656 (1934); Recueil Trav, Chim. Pays-Bas, 69, 1083-1101 (1950); Eur. J. Mod. Chem. Chim. Ther., 23, 477-482 (1988); Chem. Abst., 59, 2752; Monatsh. Chem., 126 (5), 569-578 (1995); J. Amer. Chem. Soc., 75, 745 (1953); J. Org. Chem., 25, 1590-1595(1960); J. Org. Chem., 25, 1194-1198 (1960); Gazz. Chim. Ital., 122 (12), 511-514 (1992); Synlett, (4), 353-355 (1996); Organometallics, 10 (4), 1183-9 (1991); Chem. Abst., 100 : 174586 et 124 : 175743; Monatsch. Chem., 91, 319-330 (1960); Chem. Abst., 106 : 196047; J. Amer. Chem. Soc., 59, 2699 (1937); J. Amer. Chem. Soc., 75, 1115 (1953); Recueil Trav. Chim. Pays-Bas, 68, 5 (1949); J. Chem. Soc. Perkin Trans II, 1232-1235 (1978); J. Amer. Chem. Soc., 75, 1115 (1953); Gazz. Chim. Ital., 25 II, 361 (1895); Chem. Abst., 99 : 70710; Chem. Abst., 106 : 152883; Chem. Abst., 105 : 61017; C.R. Hebd. Seances Acad. Sci., 207, 676 (1938), 213, 655 (1941), 205, 991 (1937), 215, 578 (1942); Bull. Soc. Chim. Fr, 38, 726 (1939), 11, 127 (1944) et 10, 198 (1943); ; C. R. Acad. Sci., 207, 676 (1938) et 213, 655 (1941); J. Amer. Chem. Soc., 62, 1550 (1940); J. Chem. Soc. Perkin Trans II, 559 (1976); J. Chem. Soc., 503 (1929); Chem. Abst., 83 : 131564, 119 : 249672; Chem. Pharm. Bull., 12 (10), 1135-1138 (1964); Chem. Abst., 85 : 123755; 99 : 70710; 88 : 62380 et les brevets US5254776, US4107169, JP88-68627, FR2471962, ES510415, US4107169.

[0035] Les exemples suivants illustrent l'invention.

EXEMPLE A - PREPARATION DU CATALYSEUR NICKELBr₂BIPYRIDINE IN SITU EN MILIEU APROTIQUE:

[0036] Dans 40 ml de diméthylformamide, on ajoute sous agitation 0,27 gramme de bromure de nickel hydraté jusqu'à dissolution. Puis on ajoute par petites fractions 0,15 gramme de 2-2' bipyridine. L'agitation est maintenue une nuit à température ambiante (20°C environ). On obtient une solution vert foncé (A) contenant 10^-3 mole de catalyseur.

EXEMPLE B - PREPARATION DU CATALYSEUR NICKELBr₂BIPYRIDINE IN SITU EN MILIEU PROTIQUE :

[0037] Dans 32 ml d'éthanol absolu, on ajoute sous agitation 0,27 gramme de bromure de nickel hydraté jusqu'à dissolution. Puis on ajoute par petites fractions 0,15 gramme de 2-2' bipyridine. L'agitation est maintenue une nuit à température ambiante (20°C environ). Il se forme un précipité vert foncé de catalyseur : le complexe nickel-bipyridine. Après tiédissement, on ajoute 8 ml de diméthylformamide et agite jusqu'à dissolution du précipité. On obtient ainsi une solution (B) contenant 10^-3 mole de catalyseur.

EXEMPLE C - PREPARATION DU DERIVE DE FORMULE (II) POUR LEQUEL R₃ EST UN RESTE A ET Hal EST UN ATOME DE CHLORE

[0038] On mélange 50 g de (-)éphédrine (0,248 mole) avec 45 g d'urée (0,75 mole). Le mélange est chauffé une demi-heure à 170°C puis une heure à 200°C. Après refroidissement, on ajoute 150 ml d'eau à la masse huileuse blanche. Le précipité blanc ainsi obtenu est filtré, rincé avec HCl 5%, puis rincé à l'eau. On recristallise le précipité blanc dans 40 ml de méthanol; on obtient 17,6 g de (4S, 5R)-1,5-diméthyl-4-phénylimidazolidine-2-one, soit 37%. On évapore le filtrat, puis on recristallise le précipité dans 10 ml de méthanol, on obtient 6,2 g de (4S, 5R)-1,5-diméthyl-4-phénylimidazolidine-2-one, soit 13%.

[0039] Le rendement total en (4S, 5R)-1,5-diméthyl-4-phénylimidazolidine-2-one est ainsi de 50%.

[0040] On introduit 0,05 mole de (4S, 5R)-1,5-diméthyl-4-phénylimidazolidine-2-one dans 50 ml de tétrahydrofuranne fraîchement distillé. La solution est refroidie à -78°C à l'aide d'un bain acétate d'éthyle-carboglace, puis on ajoute, à l'aide d'une ampoule à brome dégazée et sous flux d'argon, par un goutte à goutte rapide, 35 ml de butyllithium 1,6 M dans l'hexane (1,12 équivalent). On laisse réagir le mélange une heure sous agitation à -78°C, puis on ajoute goutte à goutte 6 ml du chlorure de l'acide 2-chloropropionique (1,25 équivalent). La réaction avec le chlorure d'acide est instantanée. La solution est hydrolysée par 30 ml d'eau et la température est remontée à environ 20°C. Le mélange est extrait par 3 X 20 ml d'acétate d'éthyle. Le produit est séparé sur colonne de silice, en utilisant le mélange pentane/éther (50/50) comme éluant. Le rendement est de 75%.

EXEMPLE D - PREPARATION DU DERIVE DE FORMULE (II) POUR LEQUEL R₃ EST UN RESTE B ET Hal EST UN ATOME DE CHLORE

[0041] On mélange 50 g de (+)éphédrine (0,248 mole) avec 45 g d'urée (0,75 mole). Le mélange est chauffé une demi-heure à 170°C puis une heure à 200°C. Après refroidissement, on ajoute 150 ml d'eau à la masse huileuse blanche. Le précipité blanc ainsi obtenu est filtré, rincé avec HCl 5%, puis rincé à l'eau. On recristallise le précipité blanc dans 40 ml de méthanol, on obtient 17,6 g de (4R, 5S)-1,5-dlméthyl-4-phénylimidazolidine-2-one, soit 37%. On évapore le filtrat, puis on recristallise le précipité dans 10 ml de méthanol, on obtient 6,2 g de (4R, 5S)-1,5-diméthyl-4-phénylimidazolidine-2-one, soit 13%. Le rendement total en (4R, 5S)-1,5-diméthyl-4-phénylimidazolidine-2-one est ainsi de 50%.

[0042] On introduit 0,05 mole de (4R, 5S)-1,5-diméthyl-4-phénylimidazolidine-2-one dans 50 ml de tétrahydrofuranne fraîchement distillé. La solution est refroidie à -78°C à l'aide d'un bain acétate d'éthyle-carboglace, puis on ajoute, à l'aide d'une ampoule à brome dégazée et sous flux d'argon, par un goutte à goutte rapide, 35 ml de butyllithium 1,6 M dans l'hexane (1,12 équivalent). On laisse réagir le mélange une heure sous agitation à -78°C, puis on ajoute goutte à goutte 6 ml du chlorure de l'acide 2-chloropropionique (1,25 équivalent). La réaction avec le chlorure d'acide est instantanée. La solution est hydrolysée par 30 ml d'eau et la température est remontée à environ 20°C. Le mélange est extrait par 3 X 20 ml d'acétate d'éthyle. Le produit est séparé sur colonne de silice, en utilisant le mélange pentane/éther (50/50) comme éluant. Le rendement est de 75%.

EXEMPLE E - PREPARATION D'UN DERIVE DE FORMULE (II) POUR LEQUEL R EST UN RESTE C ET Hal EST UN ATOME DE CHLORE

[0043] On mélange 0,05 mole de (R)(-)2-amino-2-phényl éthanol avec 0,15 mole d'urée. Le mélange est chauffé une demi-heure à 170°C puis une heure à 200°C. Après refroidissement, on ajoute 150 ml d'eau à la masse huileuse blanche. On obtient un précipité blanc qui est solubilisé dans 100 ml d'éther et la solution est filtrée. Le filtrat contient la (4R)-4-phényloxazolidine-2-one pure. Le résidu blanc recueilli sur le filtre est repris par 50 ml d'acétate d'éthyle. On filtre et on récupère une 2ème fraction de (4R)-4-phényloxazolidine-2-one pure dans le filtrat. Le rendement total en (4R)-4-phényloxazolidine-2-one des 2 fractions collectées est de 65%.

[0044] On introduit 0,05 mole de (4R)-4-phényloxazolidine-2-one dans 50 ml de tétrahydrofuranne fraîchement distillé. La solution est refroidie à -78°C à l'aide d'un bain acétate d'éthyle-carboglace, puis on ajoute, à l'aide d'une ampoule à brome sous flux d'argon, par un goutte à goutte rapide, 35 ml de butyllithium 1,6 M dans l'hexane (1,12 équivalent). On laisse réagir le mélange une heure sous agitation à -78°C, puis on ajoute goutte à goutte 6 ml du chlorure de l'acide 2-chloropropionique (1,25 équivalent). La réaction avec le chlorure d'acide est instantanée. La solution est hydrolysée par 30 ml d'eau et la température est remontée à environ 20°C. Le mélange est extrait par 3 X 20 ml d'acétate d'éthyle. Le produit est séparé sur colonne de silice, en utilisant le mélange pentane/éther (50/50) comme éluant. Le rendement est de 85%.

EXEMPLE 1 : PROCEDE GENERAL

[0045] A 40 ml de solution (A) introduit dans l'électrolyseur, on ajoute :

• 0,2 g (6.10^-4 mole) de tétrafluoroborate de tétrabutylammonium
• 10^-2 mole du dérivé halogéné aromatique ou hétérocyclique
• 3.10^-4 mole du dérivé (II) (soit 3 % en mole par rapport au dérivé halogéné aromatique ou hétérocyclique)

[0046] La réaction est effectuée á température ambiante (20°C environ). On fait barboter un gaz inerte (argon) saturé en vapeur du mélange de solvant, pendant environ 10 minutes. Le barbotage est ensuite maintenu dans la solution pendant toute la durée de l'électrolyse.

[0047] L'électrolyseur comporte une anode constituée par un barreau d'aluminium (diamètre 1 cm) disposé au centre du réacteur et une cathode en mousse de nickel cylindrique (diamètre 3 cm - hauteur 5 cm) disposée concentriquement à l'anode.

[0048] L'intensité du courant est maintenue à une valeur constante de 0,25 ampères avec une alimentation stabilisée, jusqu'à disparition totale du dérivé halogéné aromatique ou hétérocyclique. L'addition de dérivé (II) est réalisée par ajout de fractions de 200 µl de solution à 0,625 M/I dans du diméthylformamide toutes les deux minutes. Après 3 heures, correspondant au passage de 2,7 Faradays par mole du dérivé halogéné aromatique ou hétérocyclique, l'électrolyse est arrêtée ainsi que l'ajout du dérivé (II) (ajout total 12,5 millimole). La solution est hydrolysée avec 40 ml d'acide chlorhydrique 1 N. Les solvants sont chassés sous vide à l'évaporateur rotatif. Le résidu est repris à l'eau. La phase aqueuse est extraite par 3 fois 40 ml d'éther éthylique. La phase organique est séparée par décantation, rincée 5 fois par 40 ml d'eau distillée, séchée sur sulfate de magnésium puis filtrée et évaporée à sec sous pression réduite. Le produit attendu est purifié par chromatographie sur 100 g de silice contenus dans une colonne de 3 cm de diamètre (généralement éluant : pentane/éther : 50/50).

[0049] L'excès diastéréoisomérique est déterminé par chromatographie en phase gazeuse.

EXEMPLE 2 : EXEMPLE D'HYDROLYSE EN MILIEU ALCALIN AVEC OBTENTION DE L'ACIDE CORRESPONDANT

[0050] On dissout 0,5 g du produit obtenu selon l'exemple 1 dans 5 ml de tétrahydrofuranne puis on ajoute 0,003 g d'hydroxyde de lithium monohydraté. On laisse réagir 18 à 20 heures à une température voisine de 20°C. On ajoute 20 ml d'eau et on extrait par 2 tois 20 ml de dichlorométhane. La phase aqueuse est acidifiée puis extraite par 2 fois 20 ml de dichlorométhane. Les phases organiques sont séchées sur sulfate de magnésium puis évaporées. On obtient ainsi l'acide pur. Le pouvoir rotatoire mesuré et comparé à la valeur de la littérature donne l'excès énantiomérique.

EXEMPLE 3 : EXEMPLE D'HYDROLYSE EN MILIEU ACIDE AVEC OBTENTION DE L'ACIDE CORRESPONDANT

[0051] Dans 5 ml d'acide sulfurique 8 N aqueux, on ajoute 0,5 g du produit obtenu selon l'exemple 1. On porte au reflux et on laisse réagir 18 à 20 heures à une température voisine de 100°C. On neutralise par de la soude à 5 % et on extrait par 2 fois 20 ml de dichlorométhane. La phase aqueuse est acidifiée puis extraite par 2 fois 20 ml de dichlorométhane. Les phases organiques sont séchées sur sulfate de magnéslum puis évaporées. On obtient ainsi l'acide pur. Le pouvoir rotatoire mesuré et comparé à la valeur de la littérature donne l'excès énantiomérique.

EXEMPLE 4 : EXEMPLE DE « TRANSESTERIFICATION » AVEC OBTENTION DE L'ESTER METHYLIQUE :

[0052] Dans 20 ml de méthanol, on introduit 2 g du produit obtenu à l'exemple 1 auquel on ajoute 0,1 g de carbonate de potassium. On laisse réagir de quelques minutes à 6 heures, jusqu'à transformation complète. La solution est hydrolysée avec 20 ml d'une solution aqueuse de NaCI et extraite par 31 fois 20 ml d'éther. Les phases organiques sont rincées par une solution aqueuse de NaCl, puis séchées sur sulfate de magnésium. Après évaporation de l'éther, l'ester méthyllque est séparé sur colonne de silice avec un mélange pentane/éther (95/5). La mesure du pouvoir rotatoire, comparée aux données de la littérature donne l'excès énantiomérique.

[0053] En utilisant la méthode générale décrite ci-dessus, on obtient les résultats suivants :

RESULTATS SELON L'EXEMPLE 1
(II) R3	dérivé halogéné aromatique ou hétérocyclique	configuration du produit obtenu	excès énantiomérique (excès diastéréo-isomérique)	Rendement
C	iodobenzene	R	52% (ed 63%)	50%
A	iodobenzene	R	90% (ed 96%)	57%
A	3-trifluorométhyl bromobenzène	R	87% (ed 92%)	51%
B	3-trifluorométhyl bromobenzène	S	80% (ed 92%)	51%
B	2-méthoxy bromobenzène	S	(ed 93%)	57%
B	3-bromoaniline	S	79% (ed 95%)	54%
B	3-bromo thiophéne	S	(ed 92%)	30%
B	3-bromopyridine	S	(ed 93%)	45%
B	6-méthoxy 2-bromonaphtalène	S	85% (ed 93%)	62%
B	4-phényl-3-fluoro bromobenzène	S	82% (ed 92%)	58%
B	3-acétyl bromobenzène	S	(ed 91%)	61%
B	3-trifluorométhyl chlorobenzène	S	(ed91%)	52%

[0054] En opérant comme à l'exemple 2 ou 3, on obtient les acides correspondants aux produits obtenus ci-dessus.

[0055] En opérant comme décrit à l'exemple 4, on obtient les esters méthyliques correspondants aux produits obtenus ci-dessus.

Revendications

1. Procédé de préparation des acides 2-aryl ou 2-hétérocyclyl propioniques chiraux et leurs esters caractérisé en ce que l'on réduit électrochimiquernent un mélange d'un dérivé d'acide propionique de formule :

dans laquelle R₃ représente un radical de formule :

et Hal représente un atorne d'halogène et d'un dérivé halogéné aromatique ou hétérocyclique, en présence d'un complexe de nickel comme catalyseur et d'un électrolyte dans une cellule d'électrolyse munie d'électrodes, en milieu solvant organique, puis soit on hydrolyse pour obtenir le dérivé d'acide propionique soit on transestérifie pour obtenir l'ester.

2. Procédé selon la revendication 1 pour lequel l'atome d'halogène du dérivé de formule (II) est un atome de chlore.

3. Procédé selon l'une des revendications 1 ou 2 pour lequel l'halogène du dérivé halogéné aromatique ou hétérocyclique est un atome d'iode, de brome ou de chlore.

4. Procédé selon l'une des revendications 1 à 3 pour la préparation des composés de formule:

dans laquelle R₁ représente un aryle ou un hétérocycle qui sont éventuellement substitués et R₂ représente un atome d'hydrogène ou un radical atkyle (1 à 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée) ou phénylalkyle dont la portion alkyle contient 1 à 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée.

5. Procédé selon la revendication 4 pour la préparation des composés de formule (I) pour lesquels R₁ est (a) un radical phényle, (b) un radical phényle substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi chlore, brome, fluor, alkyle, alcoxy, alcényle, hydroxy, hydroxyalkyle, acyle, benzoyle, amino, phényle, chlorophenyle, bromophényle, fluorophényle, phénoxy, cyano, polyfluoroalkyle, polyfluoroalcoxy, alcoxycarbonyle, -CH(NH₂)-COOH, hétérocycle de 5 à 14 chaînons saturé ou non saturé et contenant un hétéroatome choisi parmi azote, oxygène ou soufre éventuellement substitué par chlore, brome, fluor, alkyle, phényle, chlorophényle, bromophényle, fluorophényle, (c) un radical naphtyle, (d) un radical naphtyle substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi chlore, brome, fluor, alkyle, alcoxy, alcényle, hydroxy, hydroxyalkyle, acyle, benzoyle, amino, phényle, chlorophényle, bromophényle, fluorophényle, phénoxy, cyano, polyfluoroalkyle, polyfluoroalcoxy, alcoxycarbonyle, hétérocycle de 5 à 14 chaînons saturé ou non saturé et contenant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi azote, oxygène ou soufre éventuellement substitué par chlore, brome, fluor, alkyle, phényle, chlorophényle, bromophényle, fluorophényle, (e) un radical 9H-fluorényle, (I) un radical anthracényle, (g) un radical phénanthrényle, (h) un hétérocycle de 5 à 14 chaînons saturé ou insaturé contenant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi azote, oxygène et soufre, (i) un hétérocycle de 5 à 14 chaînons saturé ou insaturé contenant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi azote, oxygène et soufre et substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi chlore, brome, fluor, alkyle, alcoxy, acyle, benzoyle, amino, phényle, chlorophényle, bromophényle, fluorophényle, phénoxy, cyano, polyfluoroalkyte, polyfluoroalcoxy, alcoxycarbonyle, hétérocycle de 5 à 14 chaînons saturé ou non saturé et contenant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi azote, oxygène ou soufre éventuellement substitué par chlore, brome, fluor, alkyle, phényle, chlorophènyle, bromophényle, fluorophényle et R₂ représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou phénytalkyle, les radicaux alkyle, alcoxy et alcényle contienant 1 à 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, les radicaux acyle contienant 2 à 6 atomes de carbone.

6. Procédé selon l'une des revendications 4 ou 5 pour la préparation des composés de formule (I) pour lesquels R₂ représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, tert-butyle ou benzyle.

7. Procédé selon l'une des revendications 4, 5 ou 6 pour la préparation des composés de formule (I) pour lesquels, lorsque R₁ représente ou contient un hétérocycle de 5 à 14 chaînons celui-cl est choisi parmi le carbazole, l'indane, le thiophène, le furane, la 1-isoindolinone, le pyrrole, le 2,5-dihydropyrrolo, le benzoxazole, la 5H[1]benzopyrano[2,3-b]pyridine, la pyridine, l'imidazole, l'oxazole, la quinoléine, l'isoquinoléine, la pyrimidine, la phénothiazine, la phénoxazine, la pipérazine.

8. Procédé selon l'une des revendications 4 à 7 pour la préparation des composés de formule (I) pour lesquels R₁ représente un radical 2-aminophényle, 3-benzoylphényle, 3-aminophényle, 4-aminophényle, 4-isobutylphényle, 6-méthoxy-2-naphtyle, 5-benzoyl-2-thiényle, 3-phénoxyphényle, 2-fluoro-4-biphényle, 3-fluoro-4-biphényle, 1-oxo-2-isoindolinyle, 3-chloro-4-(2,5-dihydro-1H-pyrrole-1-yl)phényle, 4-(2-thiénylcarbonyl)phényle, 9H-fluoréne-2-yle, 6-chloro-9H-carbazole-3-yle, 2-(4-chlorophényl)benzoxazole-5-yle, 4-cyclohexylphényle, pyridine-2-yle, 5H[1]benzopyrano[2,3-b]pyridine-7-yle, 3-trifluorométhoxyphényle, 3-acétylphényle.

9. Procédé selon l'une des revendications 1 à 8 dans lequel le dérivé de formule (II) et le dérivé halogéné aromatique ou hétérocyclique sont mis en réaction en quantités stochiométriques.

10. Procédé selon l'une des revendications 1 à 9 dans lequel le dérivé de formule (II) est ajouté progressivement au cours de l'électrolyse.

11. Procédé selon l'une des revendications 1 à 10 dans lequel le complexe de nickel est un complexe avec un ligand azoté.

12. Procédé selon la revendication 11 dans lequel le complexe de nickel avec un ligand azoté est un complexe NiBr₂bipyridine ou nickelorthophénanthroline.

13. Procédé selon l'une des revendications 1 à 12 dans lequel la quantité du complexe de nickel est comprise entre 0,01 mole et 0,2 mole pour 1 mole du dérivé halogéné aromatique ou hétérocyclique.

14. Procédé selon la revendication 13 dans lequel la quantité du complexe de nickel est de 0,1 mole pour 1 mole du dérivé halogéné aromatique ou hétérocyclique.

15. Procédé selon l'une des revendications 1 à 14 dans lequel l'électrolyte est un sel d'ammonium quaternaire ou un sel minéral.

16. Procédé selon la revendication 15 pour lequel l'électrolyte est un sel d'ammonium quaternaire ou un sel minéral choisi parmi le tétrafluoroborate de tétrabutylammonium, le bromure de tétrabutylammonium et le bromure de sodium.

17. Procédé selon l'une des revendications 1 à 16 pour lequel la concentration en électrolyte est comprise entre 5.10^-3 M et 2.10^-2 M.

18. Procédé selon la revendication 17 pour lequel la concentration en électrolyte est de 1,5.10^-2 M.

19. Procédé selon l'une des revendications 1 à 18 pour lequel le solvant est un solvant aprotique ou un mélange de solvants aprotique et protique.

20. Procédé selon la revendication 19 pour lequel le solvant est le diméthylformamide, la N-méthylpyrrolidone ou un mélange diméthylformamide-éthanol (80-20 % à 20-80%).

21. Procédé selon l'une des revendications 1 à 20 dans lequel l'anode est une anode consommable en aluminium, en alliage d'aluminium, en zinc, en fer ou en magnésium.

22. Procédé selon l'une des revendications 1 à 21 dans lequel la cathode est en acier inoxydable, en cuivre, en nickel ou en fibres de carbone.

23. Procédé selon la revendication 22 dans lequel la cathode a une forme cylindrique creuse et est disposée concentriquement autour de l'anode.

24. Procédé selon l'une des revendication 1 à 23 pour lequel la température du milieu est comprise entre 15°C et 100°C.

25. Procédé selon l'une des revendication 1 à 24 dans lequel l'électrolyse est effectuée à une intensité constante comprise entre 0,1 et 1 ampère.

26. Procédé selon la revendication 25 dans lequel la densité de courant est de 0,5 à 1 A/dm² par rapport à la surface de la cathode.

27. Procédé selon l'une des revendications 1 à 26 dans lequel la quantité d'électricité nécessaire est comprise entre 2 et 3 Faradays par mole de dérivé halogéné aromatique ou hétérocyclique.

28. Procédé selon la revendication 27 dans lequel la quantité d'électricité est de 2,5 Faradays par mole de dérivé halogéné aromatique ou hétérocyclique.

29. Procédé selon l'une des revendications 1 à 28 dans lequel la réduction électrolytique est effectuée dans un électrolyseur sans compartiment séparé contenant le solvant dans lequel est dissous l'électrolyte support, le dérivé halogéné aromatique ou hétérocycllque, le catalyseur au nickel, une partie du dérivé de formule (II), le reste de dérivé (II) étant ajouté au tur et à mesure du déroulement de l'électrolyse et l'électrolyseur comporte une anode consommable, une cathode, un système d'agitation, une arrivée de gaz inerte, un système de régulation de la température et une alimentation électrique stabilisée.

30. Procédé selon la revendication 29 pour lequel on utilise le dérivé halogéné aromatique ou hétérocyclique à une concentration comprise entre 0,01 M/I et 1 M/l, le catalyseur au nickel à une concentration de 10 % en mole par rapport au dérivé halogéné aromatique ou hétérocyclique de départ et le dérivé de formule (II) à une concentration de 3% en mole par rapport au dérivé halogéné aromatique ou hétérocyclique, le reste du dérivé de formule (II) étant ajouté au fur et à mesure de l'électrolyse.

31. Procédé selon l'une des revendication 1 à 28 pour lequel la réaction est effectuée dans un électrolyseur tubulaire à circulation constitué par un barreau central d'aluminium ou de Duralumin servant d'anode et par un tube en acier inoxydable servant de cathode.

32. Procédé selon l'une des revendications 1 à 31 pour lequel l'hydrolyse du produit obtenu après extraction, pour obtenir l'acide propionique s'effectue en milieu acide.

33. Procédé selon la revendication 32 pour lequel l'hydrolyse s'effectue au moyen d'acide sulfurique 6N aqueux, à reflux.

34. Procédé selon l'une des revendications 1 à 31 pour lequel l'hydrolyse du produit obtenu après extraction, pour obtenir l'acide propionique s'effectue en milieu basique.

35. Procédé selon la revendication 34 pour lequel l'hydrolyse s'effectue au moyen d'hydroxyde de lithium, au sein du tétrahydrofuranne, à une température voisine de 20°C.

36. Procédé selon l'une des revendications 1 à 31 pour lequel la transestérification pour obtenir l'ester alkylique ou phénylalkylique s'effectue par action du carbonate de potassium et d'un alcool aliphatique (1 à 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée) ou un alcool Ar-alkOH dans lequel Ar représente un radical phényle et alk un radical alkyle (1 à 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée), à une température voisine de 20°C.

Ansprüche

1. Verfahren zur Herstellung von chiralen 2-Aryl- oder 2-Heterocyclylpropionsäuren und ihren Estern, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Gemisch aus einem Propionsäurederivat der Formel

wobei R₃ einen Rest der Formel

darstellt und Hal ein Halogenatom darstellt, und einem aromatischen oder heterocyclischen. halogenierten Derivat in Gegenwart eines Nickelkomplexes als Katalysator und eines Elektrolyten in einer mit Elektroden ausgestatteten Elektrolysezelle elektrochemisch reduziert und dann entweder hydrolysiert, um das Propionsäurederivat zu erhalten, oder umestert, um den Ester zu erhalten.

2. Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei das Halogenatom des Derivats der Formel (II) ein Chloratom ist.

3. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 oder 2, wobei das Halogen des aromatischen oder heterocyclischen halogenierten Derivats ein Iod-, Brom- oder Chloratom ist.

4. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3 für die Herstellung von Verbindungen der Formel

wobei R₁ ein Aryl oder einen Heterocyclus darstellt, die gegebenenfalls substituiert sind, und R₂ ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest (1 bis 6 Kohlenstoffatome, linear oder verzweigt) oder Phenylalkylrest, dessen Alkylteil 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält und linear oder verzweigt ist, darstellt.

5. Verfahren gemäß Anspruch 4 für die Herstellung von Verbindungen der Formel (I), bei denen R₁ folgendes ist: (a) ein Phenylrest, (b) ein Phenylrest, der mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die ausgewählt sind aus Chlor, Brom, Fluor, Alkyl, Alkoxy, Alkenyl, Hydroxy, Hydroxyalkyl, Acyl, Benzoyl, Amino, Phenyl, Chlorphenyl, Bromphenyl, Fluorphenyl, Phenoxy, Cyano, Polyfluoralkyl, Polyfluoralkoxy, Alkoxycarbonyl, -CH(NH₂)-COOH, einem fünf- bis vierzehngliedrigen gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus, der ein Heteroatom enthält, das aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ausgewählt ist, und der gegebenenfalls mit Chlor, Brom, Fluor, Alkyl, Phenyl, Chlorphenyl, Bromphenyl, Fluorphenyl substituiert ist, (c) ein Naphthylrest, (d) ein Naphthylrest, der mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die ausgewählt sind aus Chlor, Brom, Fluor, Alkyl, Alkoxy, Alkenyl, Hydroxy, Hydroxyalkyl, Acyl, Benzoyl, Amino, Phenyl, Chlorphenyl, Bromphenyl, Fluorphenyl, Phenoxy, Cyano, Polyfluoralkyl, Polyfluoralkoxy, Alkoxycarbonyl, einem fünf- bis vierzehngliedrigen gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus, der ein oder mehrere Heteroatome enthält, die aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ausgewählt sind, und der gegebenenfalls mit Chlor, Brom, Fluor, Alkyl, Phenyl, Chlorphenyl, Bromphenyl, Fluorphenyl substituiert ist, (e) ein 9H-Fluorenylrest, (f) ein Anthracenylrest, (g) ein Phenanthrenylrest, (h) ein fünf- bis vierzehngliedriger gesättigter oder ungesättigter Heterocyclus, der ein oder mehrere Heteroatome enthält, die aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ausgewählt sind, (i) ein fünf- bis vierzehngliedriger gesättigter oder ungesättigter Heterocyclus, der ein oder mehrere Heteroatome enthält, die aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ausgewählt sind, und der mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die ausgewählt sind aus Chlor, Brom, Fluor, Alkyl, Alkoxy, Acyl, Benzoyl, Amino, Phenyl, Chlorphenyl, Bromphenyl, Fluorphenyl, Phenoxy, Cyano, Polyfluoralkyl, Polyfluoralkoxy, Alkoxycarbonyl, einem fünf- bis vierzehngliedrigen gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus, der ein oder mehrere Heteroatome enthält, die aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ausgewählt sind, und der gegebenenfalls mit Chlor, Brom, Fluor, Alkyl, Phenyl, Chlorphenyl, Bromphenyl, Fluorphenyl substituiert ist, und R₂ ein Wasserstoffatom oder einen Alkyl- oder Phenylalkylrest darstellt, wobei die Alkyl-, Alkoxy- oder Alkenylreste 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten und linear oder verzweigt sind und die Acylreste 2 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten.

6. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 4 oder 5 für die Herstellung von Verbindungen der Formel (I), bei denen R₂ ein Wasserstoffatom oder einen Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, tert-Butyl- oder Benzylrest darstellt.

7. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 4, 5 oder 6 für die Herstellung von Verbindungen der Formel (I), bei denen der fünf- bis vierzehngliedrige Heterocyclus, wenn R₁ einen solchen darstellt oder enthält, aus Carbazol, Indan, Thiophen, Furan, 1-Isoindolinon, Pyrrol, 2,5-Dihydropyrrol, Benzoxazol, 5H[1]-Benzopyrano[2,3-b]pyridin, Pyridin, Imidazol, Oxazol, Chinolin, Isochinolin, Pyrimidin, Phenothiazin, Phenoxazin, Piperazin ausgewählt ist.

8. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 4 bis 7 für die Herstellung von Verbindungen der Formel (I), bei denen R₁ einen 2-Aminophenyl-, 3-Benzoylphenyl-, 3-Aminophenyl-, 4-Aminophenyl-, 4-Isobutylphenyl-, 6-Methoxy-2-naphthyl-, 5-Benzoyl-2-thienyl-, 3-Phenoxyphenyl-, 2-Fluor-4-biphenyl-, 3-Fluor-4-biphenyl-, 1-Oxo-2-isoindolinyl-, 3-Chlor-4-(2,5-dihydro-lH-pyrrol-1-yl)phenyl-, 4-(2-Thienylcarbonyl)phenyl-, 9H-Fluoren-2-yl-, 6-Chlor-9H-carbazol-3-yl-, 2-(4-Chlorphenyl)benzoxazol-5-yl-, 4-Cyclohexylphenyl-, Pyridin-2-yl-, 5H[1]-Benzopyrano[2,3-b]pyridin-7-yl, 3-Trifluormethoxyphenyl- oder 3-Acetylphenylrest darstellt.

9. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, wobei das Derivat der Formel (II) und das aromatische oder heterocyclische halogenierte Derivat in stöchiometrischen Mengen miteinander umgesetzt werden.

10. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9, wobei das Derivat der Formel (II) im Verlaufe der Elektrolyse nach und nach hinzugefügt wird.

11. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10, wobei der Nickelkomplex ein Komplex mit einem stickstoffhaltigen Liganden ist.

12. Verfahren gemäß Anspruch 11, wobei der Nickelkomplex mit dem stickstoffhaltigen Liganden ein NiBr₂(bipyridin)- oder Nickel-ortho-Phenanthrolin-Komplex ist.

13. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 12, wobei die Menge des Nickelkomplexes zwischen 0,01 mol und 0,2 mol pro Mol des aromatischen oder heterocyclischen halogenierten Derivats liegt.

14. Verfahren gemäß Anspruch 13, wobei die Menge des Nickelkomplexes 0,1 mol pro Mol des aromatischen oder heterocyclischen halogenierten Derivats beträgt.

15. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 14, wobei der Elektrolyt ein quartäres Ammoniumsalz oder ein Mineralsalz ist.

16. Verfahren gemäß Anspruch 15, wobei der Elektrolyt ein quartäres Ammoniumsalz oder ein Mineralsalz ist, welches aus Tetrabutylammoniumtetrafluoroborat, Tetrabutylammoniumbromid und Natriumbromid ausgewählt ist.

17. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 16, wobei die Konzentration des Elektrolyten zwischen 5·10^-3 M und 2·10^-2 M liegt.

18. Verfahren gemäß Anspruch 17, wobei die Konzentration des Elektrolyten 1,5·10^-2 M beträgt.

19. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 18, wobei das Lösungsmittel ein aprotisches Lösungsmittel oder ein Gemisch aprotischer und protischer Lösungsmittel ist.

20. Verfahren gemäß Anspruch 19, wobei das Lösungsmittel Dimethylformamid, N-Methylpyrrolidon oder ein Gemisch von Dimethylformamid/Ethanol (80-20% zu 20-80%) ist.

21. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 20, wobei die Anode eine selbstverzehrende Anode aus Aluminium, einer Aluminiumlegierung, Zink, Eisen oder Magnesium ist.

22. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 21, wobei die Kathode aus Edelstahl, Kupfer, Nickel oder Kohlenstofffasern besteht.

23. Verfahren gemäß Anspruch 22, wobei die Kathode die Form eines Hohlzylinders hat und konzentrisch um die Anode herum angeordnet ist.

24. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 23, wobei die Temperatur des Mediums zwischen 15 °C und 100 °C liegt.

25. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 24, wobei die Elektrolyse mit einer konstanten Stromstärke zwischen 0,1 und 1 Ampère durchgeführt wird.

26. Verfahren gemäß Anspruch 25, wobei die Stromdichte 0,5 bis 1 A/dm² beträgt, bezogen auf die Oberfläche der Kathode.

27. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 26, wobei die notwendige Elektrizitätsmenge zwischen 2 und 3 Faraday pro Mol des aromatischen oder heterocyclischen halogenierten Derivats liegt.

28. Verfahren gemäß Anspruch 27, wobei die Elektrizitätsmenge 2,5 Faraday pro Mol des aromatischen oder heterocyclischen halogenierten Derivats beträgt.

29. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 28, wobei die elektrolytische Reduktion in einer elektrolytischen Zelle ohne getrenntes Kompartiment durchgeführt wird, die das Lösungsmittel enthält, in dem der Leitelektrolyt, das aromatische oder heterocyclische halogenierte Derivat, der Nickelkatalysator und ein Teil des Derivats der Formel (II) gelöst sind, wobei der Rest des Derivats (II) nach und nach gemäß dem Fortschreiten der Elektrolyse hinzugefügt wird und die Elektrolysezelle eine selbstverzehrende Anode, eine Kathode, ein Rührsystem, eine Inertgaseinleitung, ein Temperaturreguliersystem und eine stabilisierte Stromversorgung umfasst.

30. Verfahren gemäß Anspruch 29, wobei man das aromatische oder heterocyclische halogenierte Derivat in einer Konzentration zwischen 0,01 M und 1 M verwendet, den Nickelkatalysator in einer Konzentration von 10 Mol% verwendet, bezogen auf die Anfangsmenge des aromatischen oder heterocyclischen halogenierten Derivats, und das Derivat der Formel (II) in einer Konzentration von 3 Mol-% verwendet, bezogen auf das aromatische oder heterocyclische halogenierte Derivat, wobei der Rest des Derivats der Formel (II) nach und nach gemäß der Elektrolyse hinzugefügt wird.

31. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 28, wobei die Reaktion in einer röhrenförmigen Elektrolysezelle mit Umwälzung durchgeführt wird, die aus einem als Anode dienenden zentralen Stab aus Aluminium oder Duralumin und einem als Kathode dienenden Edelstahlrohr besteht.

32. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 31, wobei die Hydrolyse des nach der Extraktion erhaltenen Produkts zur Gewinnung der Propionsäure in saurem Milieu erfolgt.

33. Verfahren gemäß Anspruch 32, wobei die Hydrolyse mit Hilfe von 8 N wässriger Schwefelsäure unter Rückfluss erfolgt.

34. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 31, wobei die Hydrolyse des nach der Extraktion erhaltenen Produkts zur Gewinnung der Propionsäure in basischem Milieu erfolgt.

35. Verfahren gemäß Anspruch 34, wobei die Hydrolyse mit Hilfe von Lithiumhydroxid in Tetrahydrofuran bei einer Temperatur in der Nähe von 20°C erfolgt.

36. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 31, wobei die Umesterung zur Gewinnung des Alkyl- oder Phenylalkylesters durch Einwirkung von Kaliumcarbonat und eines aliphatischen Alkohols (1 bis 6 Kohlenstoffatome, linear oder verzweigt) oder eines Alkohols Ar-alkOH, wobei Ar einen Phenylrest und alk einen Alkylrest (1 bis 6 Kohlenstoffatome, linear oder verzweigt) darstellt, bei einer Temperatur in der Nähe von 20 °C erfolgt.

Claims

1. Method for preparing chiral 2-aryl or 2-heterocyclyl propionic acids and the esters thereof characterized in that a mixture of a propionic acid derivative with formula:

in which R₃ represents a radical of formula:

and Hal represents a halogen atom and an aromatic or heterocyclic halogen derivative is electrochemically reduced in the presence of a nickel complex as catalyst and of an electrolyte in an electrolysis cell provided with electrodes, in organic solvent medium, then either the product is hydrolysed to obtain the propionic acid derivative or transesterified to obtain the ester.

2. Method according to claim 1, wherein the halogen atom in the derivative of formula (II) is a chlorine atom.

3. Method according to one of claims 1 or 2, wherein the halogen of the aromatic or heterocyclic halogen derivative is an iodine, bromine or chlorine atom.

4. Method according to one of claims 1 to 3, for preparing compounds of formula:

in which R₁ represents an optionally substituted aryl or heterocyclic group and R₂ represents a hydrogen atom or an alkyl radical (a straight or branched chain of 1 to 6 carbon atoms) or a phenylalkyl radical whose alkyl moiety contains a straight or branched chain of 1 to 6 carbon atoms.

5. Method according to claim 4 for preparing compounds of formula (I), wherein R₁ is (a) a phenyl radical, (b) a phenyl radical substituted by one or more substituents selected from chlorine, bromine, fluorine, alkyl, alkoxy, alkenyl, hydroxy, hydroxyalkyl, acyl, benzoyl, amino, phenyl, chlorophenyl, bromophenyl, fluorophenyl, phenoxy, cyano, polyfluoroalkyl, polyfluoroalkoxy, alkoxycarbonyl, -CH(NH₂)-COOH, saturated or unsaturated heterocycle with 5 to 14 members and containing a heteroatom selected from nitrogen, oxygen or sulfur optionally substituted by chlorine, bromine, fluorine, alkyl, phenyl, chlorophenyl, bromophenyl, fluorophenyl, (c) a naphthyl radical, (d) a naphthyl radical substituted by one or more substituents selected from chlorine, bromine, fluorine, alkyl, alkoxy, alkenyl, hydroxy, hydroxyalkyl, acyl, benzoyl, amino, phenyl, chlorophenyl, bromophenyl, fluorophenyl, phenoxy, cyano, polyfluoroalkyl, polyfluoroalkoxy, alkoxycarbonyl, saturated or unsaturated heterocycle with 5 to 14 members and containing one or more heteroatoms selected from nitrogen, oxygen or sulfur optionally substituted by chlorine, bromine, fluorine, alkyl, phenyl, chlorophenyl, bromophenyl, fluorophenyl, (e) a 9H-fluorenyl radical, (f) an anthracenyl radical, (g) a phenanthrenyl radical, (h) a saturated or unsaturated heterocycle with 5 to 14 members and containing one or more heteroatoms selected from nitrogen, oxygen or sulfur, (i) a saturated or unsaturated heterocycle with 5 to 14 members and containing one or more heteroatoms selected from nitrogen, oxygen or sulfur and substituted by one or more substituents selected from chlorine, bromine, fluorine, alkyl, alkoxy, acyl, benzoyl, amino, phenyl, chlorophenyl, bromophenyl, fluorophenyl, phenoxy, cyano, polyfluoroalkyl, polyfluoroalkoxy, alkoxycarbonyl, saturated or unsaturated heterocycle with 5 to 14 members and containing one or more heteroatoms selected from nitrogen, oxygen or sulfur optionally substituted by chlorine, bromine, fluorine, alkyl, phenyl, chlorophenyl, bromophenyl, fluorophenyl and R₂ represents a hydrogen atom or an alkyl or phenylalkyl radical, the alkyl, alkoxy and alkenyl radicals containing a straight or branched chain of 1 to 6 carbon atoms, and the acyl radicals containing 2 to 6 carbon atoms.

6. Method according to one of claims 4 or 5 for preparing compounds of formula (I), wherein R₂ represents a hydrogen atom or a methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, tert-butyl or benzyl radical.

7. Method according to one of claims 4, 5 or 6 for preparing compounds of formula (I), wherein R₁ represents or contains a heterocycle with 5 to 14 members, this being selected from carbazole, indan, thiophene, furan, 1-isoindolinone, pyrrole, 2,5-dihydropyrrole, benzoxazole, 5H[1]benzopyrano[2,3-b]pyridine, pyridine, imidazole, oxazole, quinoline, isoquinoline, pyrimidine, phenothiazine, phenoxazine, piperazine.

8. Method according to one of claims 4 to 7 for preparing compounds of formula (I), wherein R₁ represents a 2-aminophenyl, 3-benzoylphenyl, 3-aminophenyl, 4-aminophenyl, 4-isobutylphenyl, 6-methoxy-2-naphthyl, 5-benzoyl-2-thienyl, 3-phenoxyphenyl, 2-fluoro-4-biphenyl, 3-fluoro-4-biphenyl, 1-oxo-2-isoindolinyl, 3-chloro-4-(2,5-dihydro-1H-pyrrol-1-yl)phenyl, 4-(2-thienylcarbonyl)phenyl, 9H-fluoren-2-yl, 6-chloro-9H-carbazol-3-yl, 2-(4-chlorophenyl)benzoxazol-5-yl, 4-cyclohexylphenyl, pyridin-2-yl, 5H[1]benzopyrano[2,3-b]pyridin-7-yl, 3-trifluoromethoxyphenyl, 3-acetylphenyl radical.

9. Method according to one of claims 1 to 8, wherein the derivative of formula (II) and the aromatic or heterocyclic halogen derivative are reacted together in stoichiometric amounts.

10. Method according to one of claims 1 to 9, wherein the derivative of formula (II) is added progressively during the electrolysis.

11. Method according to one of claims 1 to 10, wherein the nickel complex is a complex with a nitrogen-containing ligand.

12. Method according to claim 11, wherein the nickel complex with a nitrogen-containing ligand is a NiBr₂bipyridine or nickelorthophenanthroline complex.

13. Method according to one of claims 1 to 12, wherein the quantity of the nickel complex is between 0.01 mole and 0.2 mole based on 1 mole of the aromatic or heterocyclic halogen derivative.

14. Method according to claim 13, wherein the quantity of the nickel complex is 0.1 mole based on 1 mole of the aromatic or heterocyclic halogen derivative.

15. Method according to one of claims 1 to 14, wherein the electrolyte is a quaternary ammonium salt or an inorganic salt.

16. Method according to claim 15, wherein the electrolyte is a quaternary ammonium salt or an inorganic salt selected from tetrabutylammonium tetrafluoroborate, tetrabutylammonium bromide or sodium bromide.

17. Method according to one of claims 1 to 16, wherein the concentration of the electrolyte is between 5.10^-3 M and 2.10^-2 M.

18. Method according to claim 17, wherein the concentration of the electrolyte is 1.5.10^-2 M.

19. Method according to one of claims 1 to 18, wherein the solvent is an aprotic solvent or a mixture of aprotic and protic solvents.

20. Method according to claim 19, wherein the solvent is dimethylformamide, N-methylpyrrolidone or a dimethylformamide-ethanol mixture (80-20 % to 20-80 %).

21. Method according to one of claims 1 to 20, wherein the anode is a consumable anode of aluminium, an aluminium alloy, zinc, iron or magnesium.

22. Method according to one of claims 1 to 21, wherein the cathode is of stainless steel, copper, nickel or carbon fibres.

23. Method according to claim 22, wherein the cathode has a hollow cylindrical shape and is arranged concentrically around the anode.

24. Method according to one of claims 1 to 23, wherein the temperature of the medium is between 15°C and 100°C.

25. Method according to one of claims 1 to 24, wherein the electrolysis is carried out at a constant intensity of between 0.1 and 1 Ampere.

26. Method according to claim 25, wherein the current density is from 0.5 to 1 A/dm² with respect to the cathode surface area.

27. Method according to one of claims 1 to 26, wherein the quantity of electricity is between 2 and 3 Faradays based on a mole of aromatic or heterocyclic halogen derivative.

28. Method according to claim 27, wherein the quantity of electricity is 2.5 Faradays based on a mole of aromatic or heterocyclic halogen derivative.

29. Method according to one of claims 1 to 28, wherein the electrolytic reduction is carried out in an electrolyser without a separate compartment containing the solvent in which is dissolved the base electrolyte, the aromatic or heterocyclic halogen derivative, the nickel catalyst, part of the derivative of formula (II), the remainder of the derivative (II) being added in small portions during the electrolysis, and the electrolyser comprises a consumable anode, a cathode, a stirring system, an inlet for inert gas, a temperature regulation system and a stabilized electrical supply.

30. Method according to claim 29, wherein the aromatic or heterocyclic halogen derivative is used at a concentration of between 0.01 M/l and 1 M/l, the nickel catalyst at a concentration of 10 % in moles based on the initial aromatic or heterocyclic halogen derivative and the derivative of formula (II) at a concentration of 3 % in moles based on the initial aromatic or heterocyclic halogen derivative, the remainder of the derivative of formula (II) being added in small portions during the electrolysis.

31. Method according to one of claims 1 to 28, wherein the reaction is carried out in a tubular circulating electrolyser comprising a central aluminium or Duralumin bar as anode and a stainless steel tube as cathode.

32. Method according to one of claims 1 to 31, wherein the hydrolysis of the product obtained after extraction, to obtain the propionic acid, is performed in acid medium.

33. Method according to claim 32, wherein the hydrolysis is carried out by means of 6N aqueous sulfuric acid, under reflux.

34. Method according to one of claims 1 to 31, wherein the hydrolysis of the product obtained after extraction, to obtain the propionic acid, is carried out in basic medium.

35. Method according to claim 34, wherein the hydrolysis is carried out by means of lithium hydroxide, in tetrahydrofuran, at a temperature of about 20°C.

36. Method according to one of claims 1 to 31, wherein the transesterification to obtain the alkyl or phenylalkyl ester is carried out by the action of potassium carbonate and an aliphatic alcohol (a straight or branched chain of 1 to 6 carbon atoms) or an alcohol Ar-alkOH in which Ar represents a phenyl radical and alk represents an alkyl radical (a straight or branched chain of 1 to 6 carbon atoms), at a temperature of about 20°C.