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(11) | EP 1 129 077 B9 |
| (12) | KORRIGIERTE EUROPÄISCHE PATENTSCHRIFT |
| Hinweis: Bibliographie entspricht dem neuesten Stand |
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FLUORIERTE 3,4-DIHYDROCHINOLIN-DERIVATIVE ALS NOS-INHIBITOREN FLUORINATED 3,4-DIHYDROQUINOLINE DERIVATIVES USED AS NOS INHIBITORS DERIVES FLUORES DE 3,4-DIHYDROCHINOLINE UTILISES COMME INHIBITEURS DE SYNTHASES DE MONOXYDE D'AZOTE |
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| Anmerkung: Innerhalb von neun Monaten nach der Bekanntmachung des Hinweises auf die Erteilung des europäischen Patents kann jedermann beim Europäischen Patentamt gegen das erteilte europäischen Patent Einspruch einlegen. Der Einspruch ist schriftlich einzureichen und zu begründen. Er gilt erst als eingelegt, wenn die Einspruchsgebühr entrichtet worden ist. (Art. 99(1) Europäisches Patentübereinkommen). |
[0001] Die Erfindung betrifft fluorierte 3,4-Dihydrochinolin-Derivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln.
[0002] In menschlichen Zellen existieren mindestens drei Formen von Stickstoffmonoxid-Synthasen, die Arginin in Stickstoffmonoxid (NO) und Citrullin überführen. Es wurden zwei konstitutive NO-Synthasen (NOS) identifiziert, die als Calzium / Calmodulin abhängige Enzyme im Gehirn (ncNOS oder NOS 1) bzw. im Endothel (ecNOS oder NOS 3) vorhanden sind. Eine weitere Isoform ist die induzierbare NOS (iNOS oder NOS 2), die ein praktisch Ca++ unabhängiges Enzym ist und nach Aktivierung unterschiedlicher Zellen durch Endotoxin oder andere Stoffe induziert wird.
[0003] NOS-Inhibitoren und insbesondere spezifische Inhibitoren der NOS 1, NOS 2 oder NOS 3 sind daher zur Therapie unterschiedlicher Erkrankungen geeignet, die durch pathologische Konzentrationen von NO in Zellen hervorgerufen oder verschlimmert werden.
[0004] Eine Reihe von Reviews informiert über Wirkung und Inhibitoren von NO-Synthasen. Genannt seien beispielsweise: Drugs 1998, 1, 321 oder Current Pharmac. Design 1997, 3, 447.
[0005] Als NOS-Inhibitoren sind unterschiedliche Verbindungen bekannt. Beispielsweise werden Argininderivate, Aminopyridine, Phenylimidazole und andere beschrieben. Aus WO 96/14844 sind cyclische Amidinderivate als NOS-Inhibitoren bekannt.
[0006] Es wurde nun gefunden, daß die erfindungsgemäß substituierten Heterocyclen gegenüber bekannten Verbindungen besonders vorteilhaft als Arzneimittel verwendet werden können.
[0007] Die Erfindung betrifft die Verbindungen der Formel I, deren tautomere und isomere Formen oder Salze
worin
R1 und R2 bedeuten:
Wasserstoff,
R3 bedeuteteinen C1-5-Alkylenrest,
R4, R5, R6 und R7 unabhängig voneinander bedeuten
a) Wasserstoff,
b) Halogen,
c) S(O)nR8,
d) OR8,
e) COOR8,
f) COR8,
g) CONR8R13,
h) CSNR8R13,
i) C(NR8)NR9R13,
j) NR14R15,
k) C1-6-Alkyl, das gegebenenfalls substituiert ist mit Halogen, OR8, SR8, NR14R15, Phenyl, 5-6-gliedrigem Heteroaryl mit 1-4 N-, S- oder O-Atomen oder C3-7-Cycloalkyl,
l) C3-7-Cycloalkyl,
m) C2-6-Alkenyl, gegebenenfalls substituiert mit Phenyl oder Halogen,
n) C2-6-Alkinyl, gegebenenfalls substituiert mit Phenyl oder Halogen,
o) C6-10-Aryl, das gegebenenfalls substituiert ist mit Halogen, CN, C1-4-Alkyl, SR8 oder OR8,
p) 5 - 6-gliedriges Hetaryl mit 1 bis 4 N-, O- oder S-Atomen, das einen ankondensierten Benzolring enthalten und substituiert sein kann mit Halogen, NO2, Cyano, -OR8, SR8, C1-4-Alkyl, CF3 oder NR8R13
q) CN,
r) NO2,
s) CF3,
t) OCF3,
R4 und R5, R5 und R6 oder R6 und R7 bilden gemeinsam mit 2 benachbarten Kohlenstoffatomen einen 5- oder 6-gliedrigen Karbocyclus, der mit NR14R15 substituiert sein kann,R8, R9 und R10 unabhängig voneinander bedeuten:
a) Wasserstoff,
b) C1-6-Alkyl,
c) C6-10-Aryl, das gegebenenfalls substituiert ist mit Halogen oder C1-4-Alkyl
R13 bedeutet:a) Wasserstoff,
b) C1-6-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit Halogen, Amino-, Hydroxyl- oder Sulfhydrylgruppen,
c) C6-10-Aryl,
R14 und R15 bedeuten unabhängig voneinander:a) Wasserstoff
b) CO2R10
c) C1-6-Alkyl, gegebenfalls substituiert mit Halogen, Hydroxy, C1-4-Alkoxy, Nitro, Amino, C1-6-Alkyl, Trifluormethyl, Carboxyl, Cyano, Carboxamido, C3-7-Cycloalkyl, Indanyl, 1,2,3,4-Tetrahydronaphthyl, C6-10-Aryl, 5- oder 6-gliedrigen Heteroaryl mit 1 - 4 Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatomen, wobei der Aryl- und der Heteroarylrest mit Halogen, Hydroxy, C1-4-Alkoxy, C1-4-Alkyl, CF3, NO2, NH2, N(C1-4-Alkyl)2 oder Carboxyl substituiert sein können,
oderR14 und R15 bilden gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5 - 7-gliedrigen gesättigten Heterocyclus, der ein weiteres Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatom enthalten und mit C1-4-Alkyl, Phenyl, Benzyl oder Benzoyl substituiert sein kann oder einen ungesättigten 5-gliedrigen Heterocyclus, der 1 - 3 N-Atome enthalten und substituiert sein kann mit Phenyl, C1-4 Alkyl, Halogen oder CH2-OH,
und
n bedeutet 0, 1 oder 2.
[0008] Die Verbindungen der Formel können als Tautomere, Stereoisomere oder geometrische Isomere vorliegen. Die Erfindung umfaßt auch alle möglichen Isomere wie E- und Z-Isomere, S- und R-Enantiomere, cis- und trans-Diastereomere, Racemate und Gemische derselben einschließlich der tautomeren Verbindungen der Formel Ia und Ib (für R2 = Wasserstoff).
[0009] Die physiologisch verträglichen Salze können mit anorganischen und organischen Säuren gebildet werden wie beispielsweise Oxalsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Essigsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Phosphorsäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, p-Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure u.a.
[0010] Zur Salzbildung von Säuregruppen sind auch die anorganischen oder organischen Basen geeignet, die zur Bildung physiologisch verträglicher Salze bekannt sind wie beispielsweise Alkalihydroxide, wie Natrium- und Kaliumhydroxid, Erdalkalihydroxide wie Calciumhydroxid, Ammoniak, Amine wie Ethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, N-Methylglucamin, Tris-(hydroxymethyl)-methylamin usw.
[0011] Alkyl bedeutet jeweils eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe wie z.B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek-Butyl, tert-Butyl, n-Pentyl, sek-Pentyl, tert-Pentyl, Neopentyl, n-Hexyl, sek-Hexyl.
[0012] Ist der Alkylrest halogeniert, so kann dieser ein- oder mehrfach halogeniert vorliegen, wobei trifluormethyl bevorzugt ist.
[0013] Alkenyl- und Alkinyl-Substituenten sind jeweils geradkettig oder verzweigt. Beispielsweise seien die folgenden Reste genannt: Vinyl, 2-Propenyl, 1-Propenyl, 1-Butenyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl, 2-Methyl-2-propenyl, 2-Pentenyl, 4-Hexenyl, Ethinyl, 1-Propinyl, 2-Propinyl, 1-Butinyl, 2-Butinyl.
[0014] Unter Cycloalkyl ist jeweils Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl zu verstehen.
[0016] Unter Aryl ist jeweils Naphthyl oder insbesondere Phenyl zu verstehen, das einbis dreifach substituiert sein kann. Ebenso können die Phenyl- und Benzylreste ein- bis dreifach gleich oder verschieden substituiert sein.
[0017] Der Heteroarylrest kann jeweils einen ankondensierten Benzolring enthalten und ein- bis dreifach gleich oder verschieden substituiert sein und über das Heteroatom oder ein Kohlenstoffatom gebunden sein. Beispielsweise sind die folgenden 5- und 6-Ringheteroaromaten geeignet:
[0018] Imidazol, Indol, Isoxazol, Isothiazol, Furan, Oxadiazol, Oxazol, Pyrazin, Pyridazin, Pyrimidin, Pyridin, Pyrazol, Pyrrol, Tetrazol, Thiazol, Triazol, Thiophen, Thiadiazol, Benzimidazol, Benzofuran, Benzoxazol, Isochinolin, Chinolin.
[0019] Bevorzugt sind 5- und 6gliedrige Heteroaromaten mit 1 bis 2 Stickstoff-, Sauerstoff- und Schwefelatomen und insbesondere Thienyl und Furanyl wie 2-Furanyl. Als Substituenten der Heteroarylreste sind insbesondere NO2, CN, Halogen, C1-4-Alkyl und CF3 geeignet.
[0020] Als gesättigte Heterocyclen NR14R15 seien beispielsweise Piperidin, Pyrrolidin, Morpholin, Thiomorpholin, Hexahydroazepin und Piperazin genannt. Der Heterocyclus kann 1 - 3fach substituiert sein mit C1-4-Alkyl oder einem gegebenenfalls mit Halogen substituierten Phenyl-, Benzyl- oder Benzoylrest. Beispielsweise seien genannt: N-Methyl-piperazin, 2,6-Dimethylmorpholin, Phenylpiperazin oder 4-(4-Fluorbenzoyl)-piperidin.
[0021] Bilden NR14R15 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen ungesättigten Heterocyclus, so seien beispielsweise Imidazol, Pyrrol, Pyrazol, Triazol, Benzimidazol und Indazol genannt, die ein- bis zweifach mit Phenyl, C1-4-Alkyl, Halogen, insbesondere Chlor, oder CH2-OH substituiert sein können.
[0022] Bedeutet R14 oder R15 Indanyl oder 1,2,3,4-Tetrahydronaphthyl, so kann dieser Rest jeweils in 1- oder 2-Position verknüpft sein.
[0023] Bilden R4/R5, R5/R6 oder R7/R8 gemeinsam mit 2 benachbarten Kohlenstoffatomen einen Carbocyclus, so kann dieser in beliebiger Position einoder zweifach mit NR14R15 substituiert sein. Bevorzugt ist einfache Substitution. Bevorzugt bedeuten R4/R5, R5/R6 oder R7/R8 C3-4-Alkylen, wobei Substitution R5/R6 bevorzugt ist.
[0024] Der Acylrest leitet sich von geradkettigen oder verzweigten aliphatischen C1-C6-Carbonsäuren ab wie beispielsweise Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure. Trimethylessigsäure oder Capronsäure oder von bekannten Benzolsulfonsäuren, die mit Halogen oder C1-4-Alkyl substituiert sein können, sowie C1-4-Alkansulfonsäuren geeignet wie beispielsweise Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure. Bevorzugt seien Alkanoyle genannt.
[0025] Als bevorzugte Ausführungsformen von R1 und R2 ist R1 in der Bedeutung von Wasserstoff zu betrachten und insbesondere bedeuten R1 und R2 Wasserstoff.
[0027] Insbesondere sind 1 - 2 Substituenten R4, R5, R6 und R7 vorhanden, die nicht Wasserstoff bedeuten.
[0028] Bevorzugte Ausführungsformen für R4, R5, R6 und R7 sind:
a) Wasserstoff,
b) Halogen,
c) SR8
d) OR8,
e) COOR8,
f) COR8,
g) CONR8R13,
h) NR14R15,
i) C1-6-Alkyl, das gegebenenfalls substituiert ist mit Halogen, OR8, SR8, NR14R15, Phenyl, 5 - 6gliedrigem Heteroaryl mit 1 - 4 N-, S- oder O-Atomen oder C3-7-Cycloalkyl,
j) Phenyl, das gegebenenfalls substituiert ist mit Halogen, CN, C1-4-Alkyl, SR8 oder OR8,
k) 5 - 6gliedriges Heteroaryl mit 1 bis 4 N-, O- oder S-Atomen, das einen ankondensierten Benzolring enthalten und substituiert sein kann mit Halogen, NO2, Cyano, C1-4-Alkyl, CF3 oder NR8R13,
l) CN,
m) NO2,
n) CF3,
o) OCF3 oder
p) R4 und R5 , R5 und R6 oder R6 und R7 bilden gemeinsam mit 2 benachbarten Kohlenstoffatomen eine 5- oder 6gliedrigen Karbocyclus, der mit NR14R15 substituiert sein kann.
[0029] Besonders bevorzugte Ausführungsformen für R4, R5, R6 und R7 sind:
a) Wasserstoff,
b) Halogen,
c) SR8,
d) OR8,
e) NR14R15,
f) C1-6-Alkyl, das gegebenenfalls substituiert ist mit Halogen, OR8, NR14R15, Phenyl, 5 - 6gliedrigem Heteroaryl mit 1 - 4 N-, S- oder O-Atomen oder C3-7-Cycloalkyl,
g) Phenyl, das gegebenenfalls substituiert ist mit Halogen, CN, C1-4-Alkyl, oder OR8,
h) 5 - 6gliedriges Heteroaryl mit 1 bis 4 N-, O- oder S-Atomen, das einen ankondensierten Benzolring enthalten und substituiert sein kann mit Halogen, NO2, Cyano, C1-4-Alkyl, CF3 oder NR8R13,
i) CN,
j) NO2,
k) CF3,
l) OCF3 oder
m) R4 und R5, R6 und R7 oder insbesondere R5 und R6 bilden gemeinsam mit 2 benachbarten Kohlenstoffatomen einen 5- oder 6gliedrigen Karbocyctus, der mit NR14R15 substituiert sein kann.
[0030] Bevorzugte Ausführungsformen für R14 und R15 sind:
a) Wasserstoff,
b) C1-6-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit Halogen, Hydroxy, C1-4-Alkoxy, Nitro, Amino, C1-6-Alkyl, Trifluormethyl, Carboxyl, Cyano, Carboxamido, Phenyl, 5- oder 6gliedrigen Heteroaryl mit 1 - 4 Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatomen, wobei der Phenyl- und der Heteroarylrest mit Halogen, Hydroxy, C1-4-Alkoxy, C1-4-Alkyl, CF3, NO2, NH2, N(C1-4-Alkyl)2 oder Carboxyl substituiert sein können.
[0031] Die Erfindung betrifft auch die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Erkrankungen, die durch die Wirkung von Stickstoffmonoxid in pathologischen Konzentrationen hervorgerufen werden. Dazu zählen neurodegenerative Erkrankungen, inflammatorische Erkrankungen, Autoimmunerkrankungen, Herz-Kreislauf-Erkrankungen.
[0032] Beispielsweise seien genannt: Cerebrale Ischaemie, Hypoxie und andere neurodegenerative Erkrankungen, die mit Entzündungen in Verbindung gebracht werden wie Multiple Sklerose, Amyotrophe Lateralsklerose und vergleichbare sklerotische Erkrankungen, Morbus Parkinson, Huntington's Disease, Korsakoff's Disease, Epilepsie, Erbrechen, Streß, Schlafstörungen, Schizophrenie, Depression, Migräne, Schmerz, Hypoglykämie, Demenz wie z.B. Alzheimersche Krankheit, HIV-Demenz und präsenile Demenz.
[0033] Ferner eignen sie sich zur Behandlung von Krankheiten des Herz-Kreislauf-Systems und zur Behandlung autoimmuner und/oder inflammatorischer Erkrankungen wie Hypotension, ARDS (adult respiratory distress syndrome), Sepsis oder Septischer Schock, Rheumatoider Arthritis, Osteoarthritis, von insulinabhängiger Diabetes Mellitus (IDDM), entzündlicher Erkrankung des Beckens /Darms (bowel disease), von Meningitis, Glomerulonephritis, akute und chronische Lebererkrankungen, Erkrankungen durch Abstoßung (beispielsweise allogene Herz-, Nieren- oder Lebertransplantationen) oder entzündlichen Hautkrankheiten wie Psoriasis und andere.
[0034] Auf Grund ihres Wirkprofils eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen sehr gut zur Inhibition der neuronalen NOS.
[0035] Zur Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen als Arzneimittel werden diese in die Form eines pharmazeutischen Präparats gebracht, das neben dem Wirkstoff für die enterale oder parenterale Applikation geeignete Träger-, Hilfsund/oder Zusatzstoffe enthält. Die Applikation kann oral oder sublingual als Feststoff in Form von Kapseln oder Tabletten oder als Flüssigkeit in Form von Lösungen, Suspensionen, Elixieren, Aerosolen oder Emulsionen oder rektal in Form von Suppositorien oder in Form von gegebenenfalls auch subcutan intramuskulär oder intravenös anwendbaren Injektionslösungen oder topisch auch in Form von transdermalen Systemen und Sprays oder intrathekal erfolgen. Als Hilfsstoffe für die gewünschte Arzneimittelformulierung sind die dem Fachmann bekannten inerten organischen und anorganischen Trägermaterialien geeignet wie z.B. Wasser, Gelantine, Gummmi arabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Polyalkylenglykole usw. Gegebenenfalls können darüber hinaus Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netzmittel, Emulgatoren oder Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer enthalten sein.
[0036] Für die parenterale Anwendung sind insbesondere Injektionslösungen oder Suspensionen, insbesondere wäßrige Lösungen der aktiven Verbindungen in polyhydroxyethoxyliertem Rizinusöl, geeignet.
[0037] Als Trägersysteme können auch grenzflächenaktive Hilfsstoffe wie Salze der Gallensäuren oder tierische oder pflanzliche Phospholipide, aber auch Mischungen davon sowie Liposome oder deren Bestandteile verwendet werden.
[0038] Für die orale Anwendung sind insbesondere Tabletten, Dragees oder Kapseln mit Talkum und/oder Kohlenwasserstoffträger oder -binder, wie zum Beispiel Lactose, Mais- oder Kartoffelstärke, geeignet. Die Anwendung kann auch in flüssiger Form erfolgen, wie zum Beispiel als Saft, dem gegebenenfalls ein Süßstoff beigefügt ist.
[0039] Die Dosierung der Wirkstoffe kann je nach Verabfolgungsweg, Alter und Gewicht des Patienten, Art und Schwere der zu behandelnden Erkrankung und ähnlichen Faktoren variieren. Die tägliche Dosis beträgt 1 - 2000 mg, vorzugsweise 20 - 500 mg, wobei die Dosis als einmal zu verabreichende Einzeldosis oder unterteilt in 2 oder mehreren Tagesdosen gegeben werden kann.
[0040] Die NOS-inhibitorische Wirksamkeit der Verbindungen der Formel (I) und deren physiologisch verträglicher Salze kann nach den Methoden von Bredt und Snyder in Proc. Natl. Acad. Sci. USA (1989) 86, 9030-9033 bestimmt werden. Die bNOS-Inhibition der in Beispiel 2 (4-Amino-3a,6-difluor-2,3,3a,9b-tetrahydro-1H-cyclopenta[c]chinolin) beschriebenen Verbindung beträgt IC50 = 590 nM.
[0041] Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen erfolgt dadurch, daß man eine Verbindung der Formel (II) oder deren Salz
oder
worin R3 bis R7 die obige Bedeutung haben, R Methyl oder Ethyl und X Sauerstoff oder Schwefel ist, mit Ammoniak, primären oder sekundären Aminen, Hydroxylamin und seinen Derivaten oder Hydrazin und seinen Derivaten umsetzt und gewünschtenfalls anschließend die Isomeren trennt oder die Salze bildet.
[0042] Die Umsetzung mit Ammoniak gelingt unter Druck in Autoklaven bei Ammoniaküberschuß bei tiefen Temperaturen (-78 °C) oder durch Rühren in mit Ammoniak gesättigten Methanol. Bevorzugt werden Thiolactame umgesetzt. Wird mit Aminen umgesetzt, so stellt man aus dem Lactam oder Thiolactam zunächst den Iminoether oder Iminothioether als Zwischenverbindung dar (z.B. mit Methyliodid oder Dimethylsulfat) und setzt diesen mit oder ohne Isolierung mit den entsprechenden Aminen oder deren Salzen um.
[0043] Die Isomerengemische können nach üblichen Methoden wie beispielsweise Kristallisation, Chromatographie oder Salzbildung in die Enantiomeren bzw. E/Z-Isomeren aufgetrennt werden. Die Enantiomeren können auch durch Chromatographie an chiralen Phasen sowie durch stereoselektive Synthese erhalten werden.
[0044] Die Herstellung der Salze erfolgt in üblicher Weise, indem man eine Lösung der Verbindung der Formel (I) mit der äquivalenten Menge oder einem Überschuß einer Säure, die gegebenenfalls in Lösung ist, versetzt und den Niederschlag abtrennt oder in üblicher Weise die Lösung aufarbeitet.
[0045] Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt und käuflich oder analog zu bekannten Verbindungen oder nach hier beschriebenen Verfahren herstellbar.
[0046] An den Vorstufen werden gewünschtenfalls Sulfide oxidiert, Ester verseift, Säuren verestert, Hydroxygruppen verethert oder acyliert, Amine acyliert, alkyliert, diazotiert, halogeniert, NO2 eingeführt oder reduziert, mit Isocyanaten oder Isothiocyanaten umgesetzt, die Isomeren getrennt oder die Salze gebildet.
[0047] Die Verseifung einer Estergruppe kann basisch oder sauer erfolgen, indem man bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur bis zur Siedetemperatur des Reaktionsgemisches in Gegenwart von Alkalihydroxiden in Ethanol oder anderen Alkoholen oder mittels Säuren wie z.B. Salzsäure hydrolysiert und ggf. Salze der 3,4-Cycloalkanodihydrochinoline weiterverarbeitet.
[0048] Die Veresterung der Carbonsäure geschieht in an sich bekannter Weise mit Diazomethan oder dem entsprechenden Alkohol in Säure oder in Gegenwart eines aktivierten Säurederivats. Als aktivierte Säurederivate kommen zum Beispiel Säurechlorid, -imidazolid oder -anhydrid in Frage.
[0049] Zusätzlich kann durch elektrophile aromatische Substitution eine Nitrogruppe oder Halogen, insbesondere Brom, eingeführt werden. Dabei entstehende Gemische können in üblicher Weise, auch mittels HPLC, getrennt werden. Wenn ein Nitril vorliegt, kann dieses nach bekannten Verfahren verseift werden oder in das entsprechende Amin, Tetrazol oder Amidoxim übergeführt werden.
[0050] Die Friedel-Crafts-Acylierung wird bei Lactamen vom Typ (IIb, X = O) erfolgreich angewandt; anschließend kann selektiv das Lactam in das Thiolactam übergeführt werden.
[0051] Die Einführung einer NO2-Gruppe gelingt durch eine Reihe von bekannten Nitrierungsmethoden. Beispielsweise kann mit Nitraten oder mit Nitroniumtetrafluoroborat in inerten Lösungsmitteln wie halogenierten Kohlenwasserstoffen oder in Sulfolan oder Eisessig nitriert werden. Möglich ist auch die Einführung z.B. durch Nitriersäure in Wasser, Essigsäure oder konz. Schwefelsäure als Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen -10 °C und 30 °C.
[0052] Die Reduktion der Nitrogruppe oder ggf. der Cyanogruppe zur Aminogruppe erfolgt katalytisch in polaren Lösungsmitteln bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur unter Wasserstoffdruck. Als Katalysatoren sind Metalle wie Raney-Nickel oder Edelmetallkatalysatoren wie Palladium oder Platin gegebenenfalls in Gegenwart von Bariumsulfat oder auf Trägem geeignet. Statt Wasserstoff kann auch Ammoniumformiat oder Ameisensäure in bekannter Weise benutzt werden. Reduktionsmittel wie Zinn(II)chlorid oder Titan(III)chlorid können ebenso verwendet werden wie komplexe Metallhydride, eventuell in Gegenwart von Schwermetallsalzen. Für Nitrogruppen bewährt hat sich die Reduktion mit Zink in Wasser-Ethanol-THF/ Ammoniumchlorid oder Eisen in Essigsäure.
[0053] Wird eine einfache oder mehrfache Alkylierung einer Aminogruppe oder einer CH-aciden Kohlenstoffposition gewünscht, so kann nach üblichen Methoden beispielsweise mit Alkylhalogeniden alkyliert werden. Gegebenenfalls ist Schutz der Lactamgruppe als Anion durch ein 2. Equivalent Base oder durch eine passende Schutzgruppe erforderlich.
[0054] Die Acylierung der Aminogruppe erfolgt in üblicher Weise beispielsweise mit einem Säurehalogenid oder Säureanhydrid gegebenenfalls in Gegenwart einer Base.
[0055] Die Einführung der Halogene Chlor, Brom oder Jod über die Aminogruppe kann beispielsweise auch nach Sandmeyer erfolgen, indem man die mit Nitriten intermediär gebildete Diazoniumsalze mit Cu(I)chlorid oder Cu(I)bromid in Gegenwart der entsprechenden Säure wie Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure umsetzt oder mit Kaliumjodid umsetzt.
[0056] Thiolactame der Formel (IIb, X = S) erhält man beispielsweise aus Lactamen mit Phosphorpentasulfid (P4S10) oder 2,4-Bis(4-methoxyphenyl)-1,3,2,4-dithiaphosphetan-2,4-disulfid (Lawessons Reagenz) in geeigneten Lösungsmitteln. Verbindungen der Formell (IIa) können beispielsweise durch Umsetzung mit Meerwein-Reagenz (Trimethyloxoniumtetrafluoroborat) erhalten werden.
[0057] Die Erfindung betrifft auch die Verbindungen der Formel II b
worin R3 bis R7 die obige Bedeutung haben und X Sauerstoff oder Schwefel ist, die Zwischenverbindungen bei der Herstellung pharmakologisch wirksamer Verbindungen darstellen und nach den beschriebenen Verfahren erhalten und weiterverarbeitet werden.
[0058] Die Herstellung der Verbindungen der Formel (IIb, X = O) erfolgt beispielsweise dadurch, daß man eine Verbindung der Formel (III),
worin R3 bis R7 die obige Bedeutung haben und Y = O ist, nach Überführung in das Oxim (Y = NOH), beispielsweise mit einem Hydroxylammoniumsalz und Natriumacetat, einer Beckmann-Umlagerung (R. E. Gawley, Org. Reactions 1988, 35, 1), beispielsweise in Polyphosphorsäure (vgl. K. Hino, Y. Nagai, H. Uno, Chem. Pharm. Bull. 1988, 36, 2386) unterwirft und anschließend gegebenenfalls nach Einführung einer Schutzgruppe fluoriert.
[0059] Ein anderer Syntheseweg geht von einer Verbindung der Formel (IV) aus,
die mit einem Alkali- oder Erdalkalimetal oder einem Amalgam derselben in Alkohol zum Lactam reduziert wird (vgl. B.K. Blount, W.H. Perkin, S.G.P. Plant, J. Chem. Soc. 1929, 1975; R. Brettle, S.M. Shibib, J.Chem. Soc. Perkin Trans 1, 1981, 2912).
[0060] Die anschließende Fluorierung zu einer Verbindung der Formel II kann mit N-Fluor-(phenylsulfonyl)imid über das Alkalimetall-Enolat in Lösungsmitteln wie cyclischen Ethern vorgenommen werden. Vorteilhafterweise wird vor der Fluorierung eine Schutzgruppe wie tert. Butoxycarbonyl eingeführt, die nach der Fluorierung in üblicher Weise abgespalten wird.
[0061] Die Herstellung der Indanone vom Typ (III) erfolgen in der dem Fachmann bekannten Weise, z. B. nach W. Baker, P.G. Jenes, J. Chem. Soc. 1951, 787; S. Ohta, M. Yamashita, K. Arita, T: Kajiura, J. Kawasaki, K. Noda, M. Izumi, Chem. Pharm. Bull. 1995, 43, 1294; C. Santelli-Rouvier, M. Santelli, Synthesis 1983,429.
[0062] Die Herstellung der Chinolone vom Typ (IV) erfolgt in der dem Fachmann bekannten Weise, z. B. nach B.K. Blount, W.H. Perkin, S.G.P. Plant, J. Chem. Soc. 1929, 1975; W. Ried, W. Käppeler, Liebigs Ann. Chem. 1965, 688, 177; L.A. White, R.C. Storr, Tetrahedron 1996, 52, 3117.
[0063] Die Herstellung der Verbindung der Formel (III) kann beispielsweise dadurch erfolgen, daß man einen Aromaten (V) mit einem aktivierten Säurederivat, wie beispielsweise einem Säurechlorid (Z = CI) oder Anhydrid (Z = OCOR) in Gegenwart einer Lewissäure, wie beispielsweise AlCl3, SnCl4, ZnCl2, SbCl5, FeCl3, BF3-Etherat, in einem inerten Lösungsmittel, wie beispielsweise Dichlormethan, Dichlorethan oder Benzol, bei 0°C bis zur Siedetemperatur des entsprechenden Lösungsmittels umsetzt (s. z.B. W. Baker, P.G. Jones, J. Chem. Soc. 1951, 787). Alternativ können die nach dem Fachmann bekannten Wegen hergestellten Ketone der Formel (VII) (z.B. nach S. Ohta, M. Yamashita, K. Arita, T: Kajiura, I. Kawasaki, K. Noda, M. Izumi, Chem. Pharm. Bull. 1995, 43, 1294) mit Brönstedtsäuren, wie beispielsweise Schwefelsäure, p-Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure, Phosphorsäure oder Polyphosphorsäure (vgl. C. Santelli-Rouvier, M. Santelli, Synthesis 1983, 429), cyclisiert werden.
[0064] Die Herstellung der Verbindung der Formel (IV) kann beispielsweise dadurch erfolgen, daß ein beta-Ketoamid der Formel (VIII) oder ein Derivat desselben mit einer Säure, beispielsweise Schwefelsäure, Phosphorsäure, Polyphosphorsäure oder Trifluoressigsäure oder Methansulfonsäure, behandelt wird (z.B. B.K. Blount, W.H. Perkin, S.G.P. Plant, J. Chem. Soc. 1929, 1975; W. Ried, W. Käppeler, Liebigs Ann. Chem. 1965, 688, 177).
[0065] Die Einführung der Substituenten R4-R7 kann auch auf der Stufe der Verbindungen (III) und (IV) erfolgen und findet wie oben beschrieben statt.
[0066] Beispielsweise kann die Herstellung der Verbindungen der Formel II mit R4, R5, R6 oder R7 in der Bedeutung eines mit NR14R15 substituierten Alkylrestes durch reduktive Aminierung des entsprechenden Aldehyds bzw. wenn R4 und R5 einen 5- oder 6gliedrigen Carbocyclus bilden, der mit NR14R15 substituiert ist, durch reduktive Aminierung des entsprechenden Ketons erfolgen. Wird die Einführung eines Heteroarylrestes NR14R15 gewünscht, so kann das entsprechende Halogenderivat nucleophil substituiert werden. Ist eine primäre oder sekundäre Aminogruppe vorhanden, so kann es vorteilhaft sein, diese intermediär zu schützen, beispielsweise durch Einführung einer tert-Butoxycarbonylgruppe, die nach der Amidin-Bildung in üblicher Weise abgespalten wird.
[0067] Neue Verbindungen wurden durch eine oder mehrere der folgenden Methoden charakterisiert: Schmelzpunkt, Massenspektroskopie, Infrarotspektroskopie, Nuklear-magnetische Resonanzspektroskopie (NMR). NMR Spektren wurden mit einem Bruker 300 MHz Gerät gemessen, die (deuterierten) Lösemittel werden jeweils angegeben und wie folgt abgekürzt: CDCl3 (Chloroform), CD3OD ([D4]-Methanol), DMSO ([D6]-Dimethylsulfoxid). Verschiebungen sind in delta und ppm angegeben. Es bedeuten: m (Muitiplett, mehrere Signale), s (Singulett), d (Dublett), dd (Doppeldublett usw.), t (Triplett), q (Quartett), H (Wasserstoffprotonen). Ferner bedeuten: THF (Tetrahydrofuran), DMF (N,N-Dimethylformamid), MeOH (Methanol), mL (Milliliter). Alle Lösemittel sind p.A.Qualität, wenn nicht anders vermerkt. Alle Reaktionen werden unter Schutzgas ausgeführt,-es-sei denn es handelt sich um wäßrige Lösungen. Schmelzpunkte werden in Grad Celsius angegeben und sind nicht korrigiert.
[0068] Nachfolgend wird die Darstellung von Vorstufen, Zwischenprodukten und Produkten exemplarisch beschrieben.
Ausgangsverbindungen
A) 1,2,3,3a,5,9b-Hexahydrocyclopenta[c]chinolin-4-on
nach Methode A:
[0069] 2,3,3a,8a-Tetrahydro-1H-cyclopent[a]inden-8-on (1.06 g, 6.0 mmol) (W. Baker, P.G. Jones, J. Chem. Soc. 1951, 787) werden mit Hydroxylammoniumsulfat (1.96 g, 12.0 mmol) und Natriumacetat (24.0 mmol, 3.28 g) in THF-Ethanol-Wasser 1:1:1 (120 ml) gelöst und 5 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird eingeengt und mit Essigester (150 ml) verdünnt, mit ges. NaCl (50 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und i. Vak. eingeengt. Der Rückstand wird säulenchromatographisch (SiO2) mit dem Eluens Hexan-Essigester gereinigt. Ausbeute: 0.88 g (78 %), Schmp. 118 - 20°C; das derart erhaltene Oxim (0.65 g, 3.5 mmol) wird in 120°C heißer Polyphosphorsäure (10 ml) gegeben. Der Ansatz wird 30 min bei 120°C gerührt. Nach dem Abkühlen wird er in Wasser aufgenommen (150 ml) und die wäßrige Lösung mit Essigester extrahiert (3x 150 ml). Die vereinigten Essigester-Extrakte werden getrocknet (Na2SO4) und i. Vak. eingeengt. Der Rückstand wird säulenchromatographisch (SiO2) mit dem Eluens Hexan-Essigester gereinigt. Ausbeute: 202 mg (31 %), Schmp. 133 - 5°C
nach Methode B:
[0070] 1,2,3,5-Tetrahydrocyclopenta[c]chinolin-4-on (410 mg, 2.21 mmol) (W. Ried, W. Käppeler, Liebigs Ann. Chem. 1965, 688, 177) wird in Methanol (25 ml) gelöst und mit Magnesium (538 mg, 22.1 mmol) versetzt. Nach 3 h Rühren bei Raumtemperatur wird der Ansatz filtriert, der Filterrückstand mit Essigester gewaschen, und die vereinigten Filtrate eingeengt. Säulenchromatographische (SiO2) Reinigung mit dem Eluens Hexan-Essigester liefern 290 mg (71 %) des Produkts.
1H-NMR (CDCl3): 1.60-1.80 (m, 3H), 2.03-2.20 (m, 2H), 2.26-2.40 (m, 1H), 2.96 (td, 1H), 3.20-3.32 (m, 1H), 6.78 (dd, 1H), 7.00 (td, 1H), 7.17 (td, 1H), 7.21 (dd, 1H), 8.32 (br. s, 1H).
MS (El) m/e = 187 (M+)
B) 5-tert-Butoxycarbonyl-3a-fluor-1,2,3,3a,5,9b-hexahydrocyclopenta-[c]chinolin-4-on
[0071] Eine Lösung von 374 mg (2.0 mmol) 1,2,3,3a,5,9b-Hexahydrocyclopenta-[c]chinolin-4-on in 50 ml THF wird bei Raumtemp. mit 655 mg (3.0 mmol) Pyrokohlensäure-di-tert-butylester und 367 mg (3.0 mmol) 4-(Dimethylamino)-pyridin versetzt. Nach 64 h bei Raumtemp. wird das Reaktionsgemisch eingeengt und der Rückstand säulenchromatographisch an Kieselgel mit Hexan-Essigester gereinigt. Dabei werden 350 mg 5-tert-Butoxycarbonyl-1,2,3,3a,5,9bhexahydrocyclopenta[c]chinolin-4-on isoliert:
1H-NMR (CDCl3): 1.43 - 1.83 (m, 3H), 1.63 (s, 9H), 1.95 - 2.12 (m, 2H), 2.44 (m, 1H), 2.98 (td, 1H), 3.20 (q, 1H), 6.82 (dd, 1H), 7.06 (td, 1H), 7.20 (td, 1H), 7.24 (dd, 1H).
Zu einer Lösung aus 0.25 ml (2.4 mmol) Diethylamin in 20 ml THF werden bei -70 °C 1.5 ml (2.4 mmol) n-Butyllithium (1.6M in Hexan) getropft. Nach ¾ h bei -70 °C wird ein Lösung von 350 mg (1,2 mmol) 5-tert-Butoxycarbonyl-1,2,3,3a,5,9b-hexahydrocyclopenta[c]chinolin-4-on in 10 ml THF dazugegeben. Der Ansatz wird 1 h bei -70 °C gerührt, anschließend mit 1.13 g (3.6 mmol) N-Fluor-(phenylsulfonyl)imid versetzt und innerhalb von 3 h auf Raumtemp. erwärmt. Nach 2 d Rühren bei Raumtemp. wird das Reaktionsgemisch eingeengt und mit Hexan-Essigester an Kieselgel säulenchromatographisch gereinigt: 360 mg Produkt.
1H-NMR (CDCl3): 1.62 (s, 9H), 1.86-2.29 (m, 5H), 2.41 (m, 1H), 3.62 (dm, 1H), 6.84 (d, 1H), 7.12 (t, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.27 (t, 1H).
C) 3a-Fluor-1,2,3,3a,5,9b-hexahydrocyclopenta[c]chinolin-4-on
[0072] Eine Lösung von 350 mg (1.1 mmol) 5-tert-Butoxycarbonyl-3a-fluor-1,2,3,3a,5,9b-hexahydrocyclopenta[c]chinolin-4-on in 5 mL Dichlormethan werden mit 5 ml Trifluoressigsäure bei Raumtemp. versetzt. Nach 1 h wird der Ansatz mit Wasser (100 ml) und Essigester (100 ml) verdünnt. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser (50 ml), ges. NaHCO3 (2 x 50 ml) und ges. NaCl (50 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und i. Vak. eingeengt. Säulenchromatographie des Rückstands an Kieselgel mit Hexan-Essigester liefert 160 mg Produkt.
1H-NMR (CDCl3): 1.72 (m, 1H), 1.90 - 2.55 (m, 5H), 3.64 (dt, 1H), 6.89 (d, 1H), 7.08 (t, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.24 (t, 1H), 8.93 (br.s, NH).
MS (El) m/e = 205 (M+)
D) 3a-Fluor-1,2,3,3a,5,9b-hexahydrocyclopenta[c]chinolin-4-thion
[0073] Eine Lösung von 150 mg (0.73 mmol) 3a-Fluor-1,2,3,3a,5,9b-hexahydrocyclopenta[c]chinolin-4-on in 50 ml THF wird mit 607 mg (1.5 mmol) Lawessons Reagenz versetzt. Nach 1 h Rühren bei Raumtemperatur wird der Ansatz 2 h unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch eingeengt und der Rückstand säulenchromatographisch an Kieselgel gereinigt (Eluens: Hexan-Essigester): 150 mg Produkt.
1H-NMR (CDCl3): 1.69 (m, 1H), 1.88 - 2.62 (m, 5H), 3.56 (dd, 1H), 6.89 (dd, 1H), 7.16 (td, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.27 (t, 1H), 9.79 (br. s, NH).
MS (EI) m/e = 221 (M+)
Beispiel 1
4-Amino-3a-fluor-2,3,3a,9b-tetrahydro-1H-cyclopenta[c]chinolin
[0074] 142 mg (0.64 mmol) 3a-Fluor-1,2,3,3a,5,9b-hexahydrocyclopenta[c]chinolin-4-thion werden in 50 ml 7 M methanolischer Ammoniaklösung gelöst. Nach 1 h Rühren bei Raumtemperatur wird der Ansatz i. Vak. eingeengt und der Rückstand säulenchromatographisch an Kieselgel mit Dichlormethan-Ethanol als Eluens gereinigt: 108 mg Produkt, Schmp. 174 - 6°C.
1H-NMR (CDCl3): 1.68 (m, 1H), 1.77 - 2.01 (m, 2H), 2.09 - 2.51 (m, 3H), 3.53 (dd, 1H), 4.34 (br., 2H), 7.00 (t, 1H), 7.04 (d, 1H), 7.16 (t, 1H), 7.19 (d, 1H).
MS (EI) m/e = 204 (M+)
Beispiel 2
4-Amino-3a,6-difluor-2,3,3a,9b-tetrahydro-1H-cyclopenta[c]chinolin
5-tert-Butoxycarbonyl-3a,6-difluor-1,2,3,3a,5,9b-hexahydrocyclopenta[c]chinolin-4-on
[0076] Eine Lösung von 180 mg (0.9 mmol) 6-Fluor-1,2,3,3a,5,9b-hexahydrocyclopenta[c]chinolin-4-on (WO99/41240) in 10 ml THF wird bei Raumtemp. mit 284 mg (1.3 mmol) Pyrokohlensäure-di-tert-butylester und 158 mg (3.0 mmol) 4-(Dimethylamino)pyridin versetzt. Nach 48 h bei Raumtemp. wird das Reaktionsgemisch eingeengt und der Rückstand säulenchromatographisch an Kieselgel mit Hexan-Essigester gereinigt. Dabei werden 240 mg (0.8 mmol) 5-tert-Butoxycarbonyl-6-fluor-1,2,3,3a,5,9b-hexahydrocyclopenta[c]chinolin-4-on isoliert, die in 20 ml THF gelöst werden. Dazu wird bei -70 °C 3.2 mL (1.6 mmol) einer 0.5 M Kaliumhexamethyldisilazid-Toluol-Lösung getropft. Der Ansatz wird 1 h bei -70 °C gerührt, anschließend mit 742 mg (2.4 mmol) N-Fluor-(phenylsulfonyl)imid versetzt und 4 h bei -70 °C und 20 h bei Raumtemp. gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Essigester verdünnt, mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und i. Vak. eingeengt.
Säulenchromatographie an Kieselgel mit Hexan-Essigester liefert 200 mg Produkt.
1H-NMR (CDCl3): 1.55 - 1.70 (m, 1H), 1.62.(s, 9H), 1.90 - 2.50 (m, 5H), 3.66 (dm, 1H), 7.00 - 7.18 (m, 3H).
3a,6-Difluor-1,2,3,3a,5,9b-hexahydrocyclopenta[c]chinolin-4-on
[0077] Eine Lösung von 200 mg (0.6 mmol) 5-tert-Butoxycarbonyl-3a,6-difluor-1,2,3,3a,5,9b-hexahydrocyclopenta[c]chinolin-4-on in 2 ml Dichlormethan werden mit 2 ml Trifluoressigsäure bei Raumtemp. versetzt. Nach 30 min wird der Ansatz mit Wasser und Essigester verdünnt. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser, ges. NaHCO3 und ges. NaCl gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und i. Vak. eingeengt. Säulenchromatographie des Rückstands an Kieselgel mit Hexan-Essigester liefert 60 mg Produkt.
1H-NMR (CDCl3): 1.72 (m, 1H), 1.91 - 2.57 (m, 5H), 3.68 (dt, 1H), 6.93 - 7.08 (m, 3H), 7.63 (br.s, NH).
3a,6-Difluor-1,2,3,3a,5,9b-hexahydrocyclopenta[c]chinolin-4-thion
[0078] Eine Lösung von 60 mg (0.27 mmol) 3a,6-Difluor-1,2,3,3a,5,9b-hexahydrocyclopenta[c]chinolin-4-on in 15 ml THF wird mit 288 mg (0.71 mmol) Lawessons Reagenz versetzt und 1.5 h unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch eingeengt und der Rückstand säulenchromatographisch an Kieselgel gereinigt (Eluens: Hexan-Essigester): 50 mg Produkt.
1H-NMR (CDCl3): 1.71 (m, 1H), 1.918 - 2.62 (m, 5H), 3.56 (dm, 1H), 6.98 - 7.15 (m, 3H), 9.39 (br. s, NH).
4-Amino-3a,6-difluor-2,3,3a,9b-tetrahydro-1H-cyclopenta[c]chinolin
[0079] 50 mg (0.21 mmol) 3a-Fluor-1,2,3,3a,5,9b-hexahydrocyclopenta[c]chinolin-4-thion werden in 15 ml 7 M methanolischer Ammoniaklösung gelöst. Nach 1 h Rühren bei Raumtemperatur wird der Ansatz i. Vak. eingeengt und der Rückstand säulenchromatographisch an Kieselgel mit Dichlormethan-Ethanol als Eluens gereinigt: 25 mg Produkt.
1H-NMR (CDCl3): 1.69 (m, 1H), 1.92 (m, 2H), 2.20 (m, 1H), 2.33 (m, 1H), 2.46 (m, 1H), 3.52 (dd, 1H), 5.86 (br., 2H), 6.88 - 7.02 (m, 3H). MS (EI) m/e = 222 (M+)
Beispiel 3
4-Amino-8-brom-3a-fluor-2,3,3a,9b-tetrahydro-1H-cyclopenta[c]chinolin
5-tert-Butyloxycarbonyl-8-brom-3a-fluor-1,2,3,3a,5,9b-hexahydrocyclopenta[c]chinolin-4-on
[0081] Eine Lösung von 1.53 g (5.75 mmol) 8-Brom-1,2,3,3a,5,9b-hexahydrocyclopenta[c]chinolin-4-on (Wo 99/41240) in 120 ml THF wird bei Raumtemp. mit 1.88 g (8.63 mmol) Pyrokohlensäure-di-tert-butylester und 1.05 g (8.63 mmol) 4-(Dimethylamino)pyridin versetzt. Nach 5 Tagen bei Raumtemp. wird das Reaktionsgemisch eingeengt und der Rückstand säulenchromatographisch an Kieselgel mit Hexan-Essigester gereinigt. Dabei werden 1.83 g 5-tert-Butoxycarbonyl-8-brom-1,2,3,3a,5,9b-hexahydrocyclopenta[c]chinolin-4-on isoliert:
MS (El) m/e = 365/367 (M+)
Zu einer Lösung aus 1.56 ml (15.0 mmol) Diethylamin in 100 ml THF werden bei -70 °C 9.4 ml (15.0 mmol) n-Butyllithium (1.6M in Hexan) getropft. Nach 1 h bei -70 °C wird eine Lösung von 1.83 g (5.0 mmol) 5-tert-Butoxycarbonyl-8-brom-1,2,3,3a,5,9b-hexahydrocyclopenta[c]chinolin-4-on in 20 ml THF dazugegeben. Der Ansatz wird 1 h bei -70 °C gerührt, anschließend mit 6.30 g (20.0 mmol) N-Fluor(phenylsulfonyl)imid versetzt und innerhalb von 1 h auf Raumtemp. erwärmt. Nach 15 h Rühren bei Raumtemp. wird das Reaktionsgemisch eingeengt und mit Hexan-Essigester an Kieselgel säulenchromatographisch gereinigt: 1.38 g Produkt.
MS (El) m/e = 383/385 (M+)
8-Brom-3a-fluor-1,2,3,3a,5,9b-hexahydrocyclopenta[c]chinolin-4-on
[0082] Eine Lösung von 1.38 g (3.6 mmol) 5-tert-Butoxycarbonyl-8-brom-3a-fluor-1,2,3,3a,5,9b-hexahydrocyclopenta[c]chinolin-4-on in 7 ml Dichlormethan wird mit 7 ml Trifluoressigsäure bei Raumtemp. versetzt. Nach 2 h wird der Ansatz mit Wasser und Essigester verdünnt. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser, ges. NaHCO3 und ges. NaCl gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und i. Vak. eingeengt. Säulenchromatographie des Rückstands an Kieselgel mit Hexan-Essigester liefert 0.74 g Produkt.
1H-NMR (CDCl3): 1.73 (m, 1H), 1.90 - 2.54 (m, 5H), 3.62 (dt, 1H), 6.81 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.38 (s, 1H), 9.33 (br.s, NH).
MS (EI) m/e = 283/285 (M+)
8-Brom-3a-fluor-1,2,3,3a,5,9b-hexahydrocyclopenta[c]chinolin-4-thion
[0083] Eine Lösung von 0.74 g (2.6 mmol) 8-Brom-3a-fluor-1,2,3,3a,5,9b-hexahydrocyclopenta[c]chinolin-4-on in 100 ml THF wird mit 2.16 g (5.34 mmol) Lawessons Reagenz 1.5 h unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch eingeengt und der Rückstand säulenchromatographisch an Kieselgel mit Hexan-Essigester gereinigt: 0.59 g Produkt.
1H-NMR (CDCl3): 1.70 (m, 1H), 1.91 - 2.61 (m, 5H), 3.54 (dm, 1H), 6.81 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.43 (s, 1H), 9.91 (br. s, NH).
MS (EI) m/e = 299/301 (M+).
4-Amino-8-brom-3a-fluor-2,3,3a,9b-tetrahydro-1H-cyclopenta[c]chinolin
[0084] 75 mg (0.25 mmol) 8-Brom-3a-fluor-1,2,3,3a,5,9b-hexahydrocyclopenta[c]-chinolin-4-thion werden in 20 ml 7 M methanolischer Ammoniaklösung gelöst. Nach 1.5 h Rühren bei Raumtemperatur wird der Ansatz i. Vak. eingeengt und der Rückstand säulenchromatographisch an Kieselgel mit Essigester gereinigt: 60 mg Produkt, Schmp. 220°C.
1H-NMR (CDCl3): 1.61- 2.00 (m, 3H), 2.10 - 2.52 (m, 3H), 3.50 (dd, 1H), 5.40 (br., 2H), 6.92 (d, 1H), 7.27 (m, 2H).
MS (EI) m/e = 282/284 (M+).
Beispiel 4
4-Amino-8-chlor-3a-fluor-2,3,3a,9b-tetrahydro-1H-cyclopenta[c]chinolin
5-tert-Butyloxycarbonyl-8-chlor-3a-fluor-1,2,3,3a,5,9b-hexahydrocyclopenta[c]chinolin-4-on
[0086] Eine Lösung von 1.70 g (7.66 mmol) 8-Chlor-1,2,3,3a,5,9b-hexahydrocyclopenta[c]chinolin-4-on (WO 99/41240) in 120 ml THF wird bei Raumtemp. mit 2.50 g (11.5 mmol) Pyrokohlensäure-di-tert-butylester und 1.40 g (11.5 mmol) 4-(Dimethylamino)pyridin versetzt. Nach 22 h bei Raumtemp. wird das Reaktionsgemisch eingeengt und der Rückstand säulenchromatographisch an Kieselgel mit Hexan-Essigester gereinigt. Dabei werden 2.35 g 5-tert-Butoxycarbonyl-8-chlor-1,2,3,3a,5,9b-hexahydrocyclopenta[c]chinolin-4-on isoliert:
1H-NMR (CDCl3): 1.59 - 1.86 (m, 3H), 1.63 (s, 9H), 2.07 (m, 2H), 2.45 (m, 1H), 2.99 (td, 1H), 3.20 (q, 1H), 6.78 (d, 1H), 7.19 (dd, 1H), 7.24(dd, 1H).
[0087] Zu einer Lösung aus 2.24 ml (21.5 mmol) Diethylamin in 100 ml THF werden bei -70 °C 13.4 ml (21.5 mmol) n-Butyllithium (1.6M in Hexan) getropft. Nach 1 h bei -70 °C wird eine Lösung von 2.30 g (7.2 mmol) 5-tert-Butoxycarbonyl-8-chlor-1,2,3,3a,5,9b-hexahydrocyclopenta[c]chinolin-4-on in 50 ml THF dazugegeben. Der Ansatz wird 1 h bei -70 °C gerührt, anschließend mit 9.02 g (28.6 mmol) N-Fluor(phenylsulfonyl)imid versetzt und innerhalb von 1 h auf Raumtemp. erwärmt. Nach 15 h Rühren bei Raumtemp. wird das Reaktionsgemisch eingeengt und mit Hexan-Essigester an Kieselgel säulenchromatographisch gereinigt: 2.20 g Produkt.
1H-NMR (CDCl3): 1.58 - 1.74 (m, 1H), 1.65 (s, 9H), 1.90 - 2.50 (m, 5H), 3.60 (dm, 1H), 6.82 (d, 1H), 7.20 (dd, 1H), 7.26 (d, 1H).
8-Chlor-3a-fluor-1,2,3,3a,5,9b-hexahydrocyclopenta[c]chinolin-4-on
[0088] Eine Lösung von 2.20 g (6.5 mmol) 5-tert-Butoxycarbonyl-8-chlor-3a-fluor-1,2,3,3a,5,9b-hexahydrocyclopenta[c]chinolin-4-on in 10 ml Dichlormethan wird mit 10 ml Trifluoressigsäure bei Raumtemp. versetzt. Nach 2 h wird der Ansatz mit Wasser und Essigester verdünnt. Die organische Phase wird abgetrennt; mit Wasser, ges. NaHCO3 und ges. NaCl gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und i. Vak. eingeengt. Säulenchroamtographie des Rückstands an Kieselgel mit Hexan-Essigester liefert 0.83 g Produkt.
1H-NMR (CDCl3, [D]6-DMSO): 1.48 (m, 1H), 1.62 - 2.26 (m, 5H), 3.32 (dt, 1H), 6.66 (d, 1H), 6.87 (d, 1H), 6.94 (s, 1H), 10.10 (br.s, NH).
MS (El) m/e = 239 (M+).
8-Chlor-3a-fluor-1,2,3,3a,5,9b-hexahydrocyclopenta[c]chinolin-4-thion
[0089] Eine Lösung von 0.83 g (3.5 mmol) 8-Chlor-3a-fluor-1,2,3,3a,5,9b-hexahydrocyclopenta[c]chinolin-4-on in 100 ml THF wird mit 2.86 g (7.1 mmol) Lawessons Reagenz 1.5 h unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch eingeengt und der Rückstand säulenchromatographisch an Kieselgel mit Hexan-Essigester gereinigt: 0.86 g Produkt.
MS (El) m/e = 255 (M+).
4-Amino-8-chlor-3a-fluor-2,3,3a,9b-tetrahydro-1H-cyclopenta[c]chinolin
[0090] 90 mg (0.35 mmol) 8-Chlor-3a-fluor-1,2,3,3a,5,9b-hexahydrocyclopenta[c]-chinolin-4-thion werden in 20 ml 7 M methanolischer Ammoniaklösung gelöst. Nach 2 h Rühren bei Raumtemperatur wird der Ansatz i. Vak. eingeengt und der Rückstand säulenchromatographisch an Kieselgel mit Essigester gereinigt: 73 mg Produkt, Schmp. 223 °C.
1H-NMR (CDCl3, [D]6-DMSO): 1.39 (m, 1H), 1.60 (m, 2H), 1.83 - 2.02 (m, 2H), 2.15 (m, 1H), 3.17 (dd, 1H), 6.65 (d, 1H), 6.77 (dd, 1H), 6.83 (br. s, 1H).
MS (El) m/e = 238 (M+)
Beispiel 5
4-Amino-7-methylaminomethyl-3a-fluor-2,3,3a,5,9b-tetrahydro-1Hcyclopenta[c]chinolin Dihydrochlorid
5-tert-Butyloxycarbonyl-3a-fluor-7-(2-furanyl)-1,2,3,3a,5,9b-hexahydrocyclopenta[c]chinolin-4-on
[0092] Eine Lösung von 5.07 g (20.0 mmol) 7-(2-Furanyl)-1,2,3,3a,5,9b-hexahydrocyclopenta[c]chinolin-4-on (WO 99/41240) in 350 ml THF wird bei Raumtemp. mit 6.55 g (30.0 mmol) Pyrokohlensäure-di-tert-butylester und 3.67 g (30.0 mmol) 4-(Dimethylamino)pyridin versetzt. Nach 7 h bei Raumtemp. wird das Reaktionsgemisch eingeengt und der Rückstand säulenchromatographisch an Kieselgel mit Hexan-Essigester gereinigt. Dabei werden 2.53 g 5-tert-Butoxycarbonyl-7-(2-furanyl)-1,2,3,3a,5,9b-hexahydrocyclopenta[c]chinolin-4-on isoliert:
1H-NMR (CDCl3): 1.65 - 1.80 (m, 3H), 1.65 (s, 9H), 2.08 (m, 2H), 2.43 (m, 1H), 3.00 (td, 1H), 3.22 (q, 1H), 6.48 (dd, 1H), 6.60 (d, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.36 (dd, 1H), 7.46 (d, 1H).
Zu einer Lösung von 1.72 ml (16.5 mmol) Diethylamin in 100 ml THF werden bei -70 °C 10.3 ml (16.5 mmol) n-Butyllithium (1.6 M in Hexan) getropft. Nach 1 h bei -70 °C wird eine Lösung von 1.94 g (5.5 mmol) 5-tert-Butoxycarbonyl-7-(2-furanyl)-1,2,3,3a,5,9b-hexahydrocyclopenta[c]chinolin-4-on in 30 ml THF dazugegeben. Der Ansatz wird 1 h bei -70 °C gerührt, anschließend mit 6.94 g (22.0 mmol) N-Fluor(phenylsulfonyl)imid versetzt und innerhalb von 1 h auf Raumtemp. erwärmt. Nach 15 h Rühren bei Raumtemp. wird das Reaktionsgemisch eingeengt und mit Hexan-Essigester an Kieselgel säulenchromatographisch gereinigt: 1.44 g Produkt.
1H-NMR (CDCl3): 1.65 (m, 1H), 1.68 (s, 9H), 1.87 - 2.52 (m, 5H), 3.65 (dm, 1H), 6.47 (dd, 1H), 6.63 (d, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.43 (dd, 1H), 7.47 (d, 1H).
3a-Fluor-7-(2-furanyl)-1,2,3,3a,5,9b-hexahydrocyclopenta[c]chinolin-4-on
[0093] Eine Lösung von 1.44 g (3.9 mmol) 5-tert-Butoxycarbonyl-3a-fluor-7-(2-furanyl)-1,2,3,3a,5,9b-hexahydrocyclopenta[c]chinolin-4-on in 20 ml Dichlormethan wird mit 8 ml Trifluoressigsäure bei Raumtemp. versetzt. Nach 2 h wird der Ansatz mit Wasser und Essigester verdünnt. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser, ges. NaHCO3 und ges. NaCl gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und i. Vak. eingeengt. Säulenchromatographie des Rückstands an Kieselgel mit Hexan-Essigester liefert 0.53 g Produkt.
Schmp. 203 - 6°C.
1H-NMR (CDCl3): 1.73 (m, 1H), 1.91 - 2.55 (m, 5H), 3.65 (dm, 1H), 6.49 (dd, 1H), 6.67 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.38 (dd, 1H), 7.48 (d, 1H), 8.23 (br.s, 1H).
3a-Fluor-1,2,3,3a,5,9b-hexahydrocyclopenta[c]chinolin-4-on-7-carbonsäure
[0094] Eine Suspension von 0.5 g (1.8 mmol) 3a-Fluor-7-(2-furanyl)-1,2,3,3a,5,9bhexahydrocyclopenta[c]chinolin-4-on in 63 ml Acetonitril-Tetrachlorkohlenstoff-Wasser (2:1:2) wird mit 5.9 g (27.6 mmol) Natriumperiodat und 0.05 g (0.4 mmol) Ruthenium(IV)oxid versetzt und 4 h bei Raumtemp. gerührt. Der Ansatz wird mit Wasser verdünnt und mit Essigester extrahiert. Die vereinigte Extrakte werden getrocknet (Na2SO4) und i. Vak. eingeengt. Der Rückstand wird in 0.5 M Kalilauge aufgenommen. Diese Lösung wird mit Methyl-tert-butylether gewaschen, mit konz. Salzsäure angesäuert und mit Essigester extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden getrocknet (Na2SO4) und i. Vak. eingeengt: 0.31 g Produkt.
1H-NMR ([D]6-DMSO): 1.60 (m, 1H), 1.84 (m, 1H), 1.96 - 2.16 (m, 3H), 2.32 (m, 1H), 3.56 (dt, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.58 (dd, 1H), 10.71 (br.s, 1H).
7-[{(N-tert-Butyloxycarbonyl)methylamino}methyl]-3a-fluor-1,2,3,3a,5,9b-hexahydrocyclopenta[c]chinolin-4-on
[0095] Eine Lösung von 0.31 g (1.24 mmol) 3a-Fluor-1,2,3,3a,5,9b-hexahydrocyclopenta[c]chinolin-4-on-7-carbonsäure in 35 ml THF wird mit 0.20 ml (1.44 mmol) Triethylamin und 0.14 ml (1.44 mmol) Chlorameisensäure-ethylester behandelt. Nach 10 min bei Raumtemp. werden 0.14 g (3.72 mmol) Natriumborhydrid und innerhalb von 15 min 19 ml Methanol dazugegeben. Nach 15 h wird der Ansatz mit Essigester verdünnt, mit 20 % Citronensäure gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und i. Vak. eingeengt. Säulenchromatographie mit Hexan-Essigester liefert 3a-Fluor-7-hydroxymethyl-1,2,3,3a,5,9b-hexahydrocyclopenta[c]chinolin-4-on, das in 50 ml THF gelöst und bei 0 °C mit je 4 Portionen 0.34 ml (2.5 mmol) Triethylamin und 0.19 ml (2.5 mmol) Methansulfonylchlorid versetzt wird. Nach beendeter Reaktion wird der Ansatz auf Eiswasser gegossen und mit Essigester extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden getrocknet (Na2SO4) und i. Vak. eingeengt. Der Rückstand wird in 50 ml 2 M methanolischer Methylamin-Lösung aufgenommen und 4 h unter Rückfluß erhitzt. Die flüchtigen Bestandteile werden i. Vak. entfernt und der Rückstand in 50 ml Dichlormethan gelöst. 0.81 g (3.72 mmol) Pyrokohlensäure-di-tert-butylester werden dazugegeben und nach 3 h weitere 0.40 g (1.86 mmol). Nach 2 h wird der Ansatz mit Dichlormethan verdünnt, mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und i. Vak. eingeengt.
Säulenchromatographie mit Hexan-Essigester liefert 49 mg Produkt.
1H-NMR CDCl3): 1.48 (s, 9H), 1.71 (m, 1H), 1.87 - 2.53 (m, 5H), 2.83 (s, 3H), 3.62 (dm, 1H), 4.36 (s, 2H), 6.68 (s, 1H), 6.93 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 8.23/8.51 (br.s, 1H).
7-[{(N-tert-Butyloxycarbonyl)methylamino}methyl]-3a-fluor-1,2,3,3a,5,9bhexahydrocyclopenta[c]chinolin-4-thion
[0096] Eine Lösung von 70 mg (0.2 mmol) 7-[{(N-tert-Butyloxycarbonyl)methylamino}methyl]-3a-fluor-1,2,3,3a,5,9b-hexahydrocyclopenta[c]chinolin-4-on in 10 ml THF wird mit 160 mg (0.4 mmol) Lawessons Reagenz 1.5 h unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch eingeengt und der Rückstand säulenchromatographisch an Kieselgel mit Hexan-Essigester gereinigt: 72 mg Produkt.
1H-NMR CDCl3): 1.49 (s, 9H), 1.68 (m, 1H), 1.89 - 2.61 (m, 5H), 2.84 (s, 3H), 3.53 (dm, 1H), 4.39 (s, 2H), 6.70 (s, 1H), 7.02 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 9.47 (br.s, 1H).
4-Amino-7-methylaminomethyl-3a-fluor-2,3,3a,5,9b-tetrahydro-1Hcyclopenta[c]chinolin Dihydrochlorid
[0097] 67 mg (0.18 mmol) 7-[{(N-tert-Butyloxycarbonyl)methylamino}methyl]-3a-fluor-1,2,3,3a,5,9b-hexahydrocyclopenta[c]chinolin-4-thion werden in 10 ml 7 M ammoniakalischem Methanol 2 h bei Raumtemp. gerührt. Nach Abdestillieren der flüchtigen Bestandteile i. Vak. wird der Rückstand säulenchromatographisch mit Dichlormethan-Methanol an Kieselgel gereinigt: 52 mg (0.15 mmol) 4-Amino-7-[{(N-tert-butyloxycarbonyl)methylamino}methyl]-3a-fluor-2,3,3a,5,9b-tetrahydro-1H-cyclopenta[c]chinolin. Diese werden in 2 ml 4 M salzsaurem Dioxan 1.5 h bei Raumtemp. gerührt. Die flüchtigen Bestandteile werden i. Vak. entfernt.
MS (EI) m/e = 247 ([M - 2 HCl]+).
Beispiel 6
4-Amino-7-[2-(methylamino)ethyl]-3a-fluor-2,3,3a,5,9b-tetrahydro-1Hcyclopenta[c]chinolin Dihydrochlorid
7-Vinyl-1,2,3,5-tetrahydrocyclopenta[c]chinolin-4-on
[0099] Eine Lösung von 2.0 g (7.6 mmol) 7-Brom-1,2,3,5-tetrahydrocyclopenta[c]-chinolin-4-on, 2.6 ml (9.9 mmol) Vinyltributylzinn und 0.44 g (0.38 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium wird entgast und mit Stickstoff belüftet. Nach 6stündigem Erwärmen auf 110 °C wird der Ansatz eingeengt und der Rückstand auf Kieselgel aufgezogen. Säulenchromatographie an Kieselgel mit Hexan-Essigester liefert 1.41 g Produkt.
1H-NMR (CDCl3): 2.26 (pent., 2H), 3.05 (t, 2H), 3.16 (t, 2H), 5.41 (d, 1H), 5.91 (d, 1H), 6.82 (dd, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.49 (d, 1H), 11.22 (br.s, 1H).
7- Oxiranyl-1,2,3,5-tetrahydrocyclopenta[c]chinolin-4-on
[0100] Eine Lösung von 1.41 g (6.7 mmol) 7-Vinyl-1,2,3,5-tetrahydrocyclopenta[c]-chinolin-4-on in 200 ml Chloroform wird bei Raumtemp. mit mCPBA versetzt. Nach 15 h bei Raumtemp. wird der Ansatz mit ges. Na2SO3 (2 x 100 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und i. Vak. eingeengt. Säulenchromatographie an Kieselgel mit Hexan-Essigester liefert 0.59 g Produkt.
1H-NMR (CDCl3): 2.25 (pent., 2H), 2.85 (dd, 1H), 3.03 (t, 2H), 3.13 (t, 2H), 3.20 (dd, 1H), 3.98 (dd, 1H), 7.11 (dd, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 11.44 (br.s, 1H).
7-(2-Hydroxyethyl)-1,2,3,3a,5,9b-hexahydrocyclopenta[c]chinolin-4-on
[0101] Eine Lösung von 0.59 g (2.6 mmol) 7- Oxiranyl-1,2,3,5-tetrahydrocyclopenta[c]-chinolin-4-on in 100 ml Methanol wird mit 1.26 g (52.0 mmol) Magnesium und 0.06 ml Essigsäure versetzt. Der Ansatz wird 4 h bei Raumtemp. gerührt und mit weiteren 0.63 g (26.0 mmol) Magnesium versetzt. Nach 15 h bei Raumtemp. wird das Reaktionsgemisch mit 200 ml 10 % Salzsäure angesäuert und mit Essigester (3 x 200 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden getrocknet (Na2SO4) und i. Vak. eingeengt. Säulenchromatographie an Kieselgel mit Hexan-Essigester liefert 0.39 g Produkt.
1H-NMR (CDCl3): 1.57 - 1.78 (m, 3H), 2.01 - 2.18 (m, 2H), 2.29 (m, 1H), 2.82 (t, 2H), 2.93 (td, 1H), 3.23 (q, 1H), 3.86 (t, 2H), 6.62 (d, 1H), 6.88 (dd, 1H), 7.15 (d, 1H), 8.31 (br.s, 1H).
7-[2-(tert-Butyldimethylsilyloxy)ethyl]-1,2,3,3a,5,9b-hexahydrocyclopenta[c]chinolin-4-on
[0102] Bei 0 °C werden 0.62 g (5.4 mmol) tert-Butyldimethylsilylchlorid und 0.72 g (10.7 mol) Imidazol zu einer Lösung von 0.62 g (2.7 mmol) 7-(2-Hydroxyethyl)-1,2,3,3a,5,9b-hexahydrocyclopenta[c]chinolin-4-on in 10 ml DMF gegeben. Nach 4 h bei Raumtemp. wird der Ansatz mit Ether verdünnt, mit Wasser, 10 % Citronensäure und ges. NaHCO3 gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und i. Vak. eingeengt. Säulenchromatographie mit Hexan-Essigester an Kieselgel liefert 0.79 g Produkt.
1H-NMR (CDCl3): 0.02 (s, 6H), 0.90 (s, 9H), 1.71 (m, 3H), 2.12 (m, 2H), 2.32 (m, 1H), 2.78 (t, 2H), 2.96 (td, 1H), 3.26 (q, 1H), 3.80 (t, 2H), 6.60 (d, 1H), 6.86 (dd, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.93 (br. s, 1H).
5-tert-Butyloxycarbonyl-7-[2-(tert-butyldimethylsilyloxy)ethyl]-3a-fluor-1,2,3,3a,5,9b-hexahydrocyclopenta[c]chinolin-4-on
[0103] Eine Lösung von 0.79 g (2.3 mmol) 7-[2-(tert-Butyldimethylsilyloxy)ethyl]-1,2,3,3a,5,9b-hexahydrocyclopenta[c]chinolin-4-on in 60 ml THF wird mit 0.75 g (3.4 mmol) Pyrokohlensäure-di-tert-butylester und 0.42 g (3.4 mmol) 4-(Dimethylamino)pyridin 18 h bei Raumtemp. gerührt. Weitere 0.37 g (1.7 mmol) Pyrokohlensäure-di-tert-butylester und 0.21 g (1.7 mmol) 4-(Dimethylamino)pyridin werden hinzugefügt, und nach 4 h wird das Lösungsmittel i. Vak. entfernt und der Rückstand säulenchromatographisch an Kieselgel mit Hexan-Essigester gereinigt: 1.0 g 5-tert-Butyloxycarbonyl-7-[2-(tert-butyldimethylsilyloxy)ethyl]-1,2,3,3a,5,9b-hexahydrocyclopenta[c]chinolin-4-on.
1H-NMR (CDCl3): 0.01 (s, 6H), 0.87 (s, 9H), 1.65 (s, 9H), 1.72 (m, 3H), 2.04 (m, 2H), 2.41 (m, 1H), 2.79 (t, 2H), 2.96 (td, 1H), 3.19 (q, 1H), 3.78 (t, 2H), 6.64 (d, 1H), 6.93 (dd, 1H), 7.14 (d, 1H).
[0104] Zu einer Lösung von 0.71 ml (6.8 mmol) Diethylamin in 50 ml THF werden bei -70 °C 4.3 ml (6.8 mmol) n-Butyllithium (1.6 M in Hexan) getropft. Nach 1 h bei -70 °C wird eine Lösung von 1.0 g (2.3 mmol) 5-tert-Butyloxycarbonyl-7-[2-(tertbutyldimethylsilyloxy)ethyl]-1,2,3,3a,5,9b-hexahydrocyclopenta[c]chinolin-4-on in 10 ml THF dazugegeben. Der Ansatz wird 1 h bei -70 °C gerührt, anschließend mit 2.87 g (9.1 mmol) N-Fluor(phenylsulfonyl)imid versetzt und innerhalb von 1 h auf Raumtemp. erwärmt. Nach 15 h Rühren bei Raumtemp. wird das Reaktionsgemisch eingeengt und mit Hexan-Essigester an Kieselgel säulenchromatographisch gereinigt: 0.77 g Produkt.
1H-NMR (CDCl3): 0.01 (s, 6H), 0.88 (s, 9H), 1.61 - 1.71 (m, 1H), 1.67 (s, 9H), 1.87 - 2.49 (m, 5H), 2.80 (t, 2H), 3.62 (dm, 1H), 3.81 (m, 2H), 6.68 (d, 1H), 7.00 (dd, 1H), 7.21 (d, 1H).
3a-Fluor-7-(2-hydroxyethyl)-1,2,3,3a,5,9b-hexahydrocyclopenta[c]chinolin-4-on
[0105] 0.77 g (1.7 mmol) 5-tert-Butyloxycarbonyl-7-[2-(tert-butyldimethylsilyloxy)ethyl]-3a-fluor-1,2,3,3a,5,9b-hexahydrocyclopenta[c]chinolin-4-on werden in 10 ml 4 M salzsaurem Dioxan 2 h bei Raumtemp. gerührt. Der Ansatz wird i. Vak. eingeengt, der Rückstand in Essigester aufgenommen, mit ges. NaHCO3 gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und i. Vak. eingeengt. Säulenchromatographie an Kieselgel mit Hexan-Essigester liefert 0.26 g Produkt.
MS (El) m/e = 249 (M+).
7-[2-{(N-tert-Butyloxycarbonyl)methylamino}ethyl]-3a-fluor-1,2,3,3a,5,9bhexahydrocyclopenta[c]chinolin-4-on
[0106] Eine Lösung von 0.15 g (0.46 mmol) 3a-Fluor-7-(2-hydroxyethyl)-1,2,3,3a,5,9bhexahydrocyclopenta[c]chinolin-4-on in 20 ml THF wird bei -5 °C mit 0.07 ml (0.5 mmol) Triethylamin und 0.04 ml (0.5 mmol) Methansulfonylchlorid versetzt und 1.5 h bei 0 °C gerührt. Der Ansatz wird mit 10 % Citronensäure angesäuert und mit Essigester extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und i. Vak. eingeengt. Der Rückstand wird in 20 ml 2 M methanolischer Methylamin-Lösung aufgenommen und 4 h unter Rückfluß erhitzt. Die flüchtigen Bestandteile werden i. Vak. entfernt und der Rückstand in 50 ml Dichlormethan gelöst. 0.31 g (1.4 mmol) Pyrokohlensäure-di-tert-butylester werden dazugegeben und nach 4 h weitere 0.10 g. Nach 6 h wird der Ansatz mit Dichlormethan verdünnt, mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und i. Vak. eingeengt. Säulenchromatographie mit Hexan-Essigester liefert 0.12 g Produkt.
1H-NMR (CDCl3): 1.40 (s, 9H), 1.68 (m, 2H), 1.88 - 2.52 (m, 4H), 2.76 (t, 2H), 2.83 (s, 3H), 3.44 (t, 2H), 3.60 (dm, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.90 (br., 1H), 7.17 (d, 1H), 8.31/8.57 (br. 1H).
7-[2-{(N-tert-Butyloxycarbonyl)methylamino}ethyl]-3a-fluor-1,2,3,3a,5,9bhexahydrocyclopenta[c]chinolin-4-thion
[0107] Eine Lösung von 0.12 g (0.33 mmol) 7-[2-{(N-tert-Butyloxycarbonyl)methylamino}ethyl]-3a-fluor-1,2,3,3a,5,9b-hexahydrocyclopenta[c]chinolin-4-on in 15 ml THF wird mit 0.27 g (0.67 mmol) Lawessons Reagenz 1.5 h unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch eingeengt und der Rückstand säulenchromatographisch an Kieselgel mit Hexan-Essigester gereinigt: 0.10 g Produkt.
1H-NMR (CDCl3): 1.41 (s, 9H), 1.67 (m, 2H), 1.88 - 2.59 (m, 4H), 2.76 (br.t, 2H), 2.84 (s, 3H), 3.44 (br.t, 2H), 3.50 (dm, 1H), 6.68 (br., 1H), 7.00 (br., 1H), 7.21 (d, 1H), 9.57 (br. 1H).
4-Amino-7-[2-{(N-tert-butyloxycarbonyl)methylamino}ethyl]-3a-fluor-2,3,3a,5,9btetrahydro-1H-cyclopenta[c]chinolin
[0108] 0.10 g (0.26 mmol) 7-[2-{(N-tert-Butyloxycarbonyl)methylamino}ethyl]-3a-fluor-1,2,3,3a,5,9b-hexahydrocyclopenta[c]chinolin-4-thion werden in 10 ml 7 M ammoniakalischem Methanol 2 h bei Raumtemp. gerührt. Nach Abdestillieren des flüchtigen Bestandteile i. Vak. wird der Rückstand säulenchromatographisch mit Dichlormethan-Methanol an Kieselgel gereinigt: 89 mg Produkt.
1H-NMR (CDCl3): 1.43 (s, 9H), 1.56 - 2.50 (m, 6H), 2.75 (br.t, 2H), 2.83 (s, 3H), 3.42 (br.m, 2H), 3.48 (dd, 1H), 5.31 (s, 2H), 6.82 (br., 1H), 6.90 (s, 1H), 7.10 (d, 1H).
MS (FAB) m/e = 362 (M+).
4-Amino-7-[2-(methylamino)ethyl]-3a-fluor-2,3,3a,5,9b-tetrahydro-1Hcyclopenta[c]chinolin Dihydrochlorid
[0109] 85 mg (0.23 mmol) 4-Amino-7-[2-{(N-tert-butyloxycarbonyl)methylamino}methyl]-3a-fluor-2,3,3a,5,9b-tetrahydro-1H-cyclopenta[c]chinolin werden in 5 ml 4 M salzsaurem Dioxan 1 h bei Raumtemp. gerührt. Die flüchtigen Bestandteile werden i. Vak. entfernt.
MS (CI) m/e = 262 ([MH - 2 HCI]+).
Beispiel 7
4-Amino-7-[3-(3-chlorbenzylamino)propyl]-3a-fluor-2,3,3a,9b-tetrahydro-1Hcyclopenta[c]chinolin Dihydrochlorid
7-(2-Methoxycarbonylethenyl)-1,2,3,5-tetrahydrocyclopenta[c]chinolin-4-on
[0111] Eine Suspension von 528 mg (2.0 mmol) 7-Brom-1,2,3,5-tetrahydrocyclopenta[c]chinolin-4-on (WO 99/41240), 0.36 ml (4.0 mmol) Acrylsäuremethylester, 116 mg (0.1 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium und 0.56 ml (4.0 mmol) Triethylamin in 25 ml DMF wird 3 h bei 120 °C gerührt. Der Ansatz wird mit Essigester verdünnt, mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und i. Vak. eingeengt. Reinigung des Rückstands an Kieselgel mit Dichlormethan-Ethanol liefert 550 mg Produkt.
1H-NMR ([D6]-DMSO): δ = 2.12 (pent, 2H), 2.80 (t, 2H), 3.12 (t, 2H), 3.77 (s, 3H), 6.61 (d, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.56 (s, 2H), 7.67 (d, 1H), 11.19 (br.s, 1H).
7-(2-Methoxycarbonylethyl)-1,2,3,3a,5,9b-hexahydrocyclopenta[c]chinolin-4-on
[0112] Eine Lösung von 550 mg (2.0 mmol) 7-(Methoxycarbonylethenyl)-1,2,3,5-tetrahydrocyclopenta[c]chinolin-4-on in 130 ml Methanol-THF 3:1 wird mit 972 mg (40.0 mmol) Magnesium versetzt und 24 h bei Raumtemp. gerührt. Das Reaktionsgemisch wird über Glasfaser filtriert, der Filterrückstand mit Dichlormethan-Methanol gewaschen und die vereinigten Filtrate i. Vak. eingeengt. Reinigung des Rückstands an Kieselgel liefert 120 mg Produkt.
1H-NMR (CDCl3): δ = 1.57 - 1.77 (m, 3H), 2.02 - 2.18 (m, 2H), 2.31 (m, 1H), 2.63 (t, 2H), 2.91 (t, 2H), 2.94 (td, 1H), 3.23 (q, 1H), 3.69 (s, 3H), 6.58 (d, 1H), 6.84 (dd, 1H), 7.12 (d, 1H), 8.11 (br.s, 1H).
7-(3-Hydroxypropyl)-1,2,3,3a,5,9b-hexahydrocyclopenta[c]chinolin-4-on
[0113] Eine Lösung von 4.0 g (14.6 mmol) 7-(2-Methoxycarbonylethyl)-1,2,3,3a,5,9bhexahydrocyclopenta[c]chinolin-4-on in 60 ml THF und 100 ml Methanol wird 24 h mit 29 ml 1 M wäßriger Natronlauge gerührt. Mit 10 % Schwefelsäure wird der Ansatz auf pH 5 eingestellt und mit Dichlormethan und Essigester extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden getrocknet (Na2SO4) und i. Vak. eingeengt. Nach Säulenchromatographie an Kieselgel mit Dichlormethan-Methanol werden 3.4 g 7-(Carboxyethyl)-1,2,3,3a,5,9b-hexahydrocyclopenta[c]chinolin-4-on isoliert.
1H-NMR (CDCl3, [D]6-DMSO): δ = 1.17 - 1.40 (m, 3H), 1.70 (m, 2H), 1.93 (m, 1H), 2.21 (t, 2H), 2.50 (m, 3H), 2.84 (q, 1H), 6.37 (d, 1H), 6.46 (dd, 1H), 6.73 (d, 1H), 9.27 (s, 1H).
[0114] 3.1 g (11.9 mmol) der Säure werden in 200 ml THF gelöst und bei 0 °C mit 1.23 ml (13.1 mmol) Chlorameisensäure-ethylester und 1.84 ml (13.1 mmol) Triethylamin versetzt. Nach 10 min werden 2.25 g (59.5 mmol) Natriumborhydrid dazugegeben und innerhalb von 10 min 200 ml Methanol zugetropft. Nach 30 min bei Raumtemp. wird der Ansatz i. Vak. konzentiert und der Rückstand mit Essigester-Dichlormethan (9:1) extrahiert. Die Extrakte werden mit ges. NaCl gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und. i. Vak. eingengt. Säulenchromatographie an Kieselgel mit Hexan-Essigester liefert 2.7 g Produkt.
1H-NMR (CDCl3): δ =.1.58 -1.79 (m, 4H), 1.89 (m, 2H); 2.10 (m, 2H), 2.30 (m, 1H), 2.67 (t, 2H), 2.94 (td, 1H), 3.23 (q, 1H), 3.70 (t, 2H), 6.60 (d, 1H), 6.87 (dd, 1H), 7.18 (d, 1H), 8.26 (br.s, 1H).
7-[3-(tert-Butyldimethylsilyloxy)propyl]-1,2,3,3a,5,9b-hexahydrocyclopenta[c]-chinolin-4-on
[0115] Bei 0 °C werden 3.65 g (24.5 mmol) tert-Butyldimethylsilylchlorid und 3.29 g (48.9 mol) Imidazol zu einer Lösung von 3.0 g (12.2 mmol) 7-(3-Hydroxypropyl)-1,2,3,3a,5,9b-hexahydrocyclopenta[c]chinolin-4-on in 50 ml DMF gegeben. Nach 3 h wird der Ansatz mit Essigester verdünnt, mit Wasser, 10 % Citronensäure und ges. NaHCO3 gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und i. Vak. eingeengt. Säulenchromatographie mit Hexan-Essigester an Kieselgel liefert 4.62 g Produkt.
1H-NMR (CDCl3): δ = 0.05 (s, 6H), 0.91 (s, 9H), 1.54 - 1.84 (m, 3H), 2.00 - 2.14 (m, 2H), 2.28 (m, 1H), 2.61 (t, 2H), 2.92 (td, 1H), 3.21 (q, 1H), 3.62 (t, 2H), 6.53 (d, 1H), 6.82 (dd, 1H), 7.09 (d, 1H), 7.82 (br.s, 1H).
5-tert-Butyloxycarbonyl-7-[3-(tert-butyldimethylsilyloxy)propyl]-3a-fluor-1,2,3,3a,5,9b-hexahydrocyclopenta[c]chinolin-4-on
[0116] Eine Lösung von 4.62 g (12.9 mmol) 7-[3-(tert-Butyldimethylsilyloxy)propyl]-1,2,3,3a,5,9b-hexahydrocyclopenta[c]chinolin-4-on in 250 ml THF wird mit 4.22 g (19.3 mmol) Pyrokohlensäure-di-tert-butylester und 2.37 g (19.3 mmol) 4-(Dimethylamino)pyridin 24 h bei Raumtemp. gerührt. Das Lösungsmittel wird i. Vak. entfernt und der Rückstand säulenchromatographisch an Kieselgel mit Hexan-Essigester gereinigt: 5.33 g 5-tert-Butyloxycarbonyl-7-[3-(tert-butyldimethylsilyloxy)propyl]-1,2,3,3a,5,9b-hexahydrocyclopenta[c]chinolin-4-on.
MS (EI) m/e = 459 (M+).
Zu 0.50 g (1.1 mmol) 5-tert-Butyloxycarbonyl-7-[3-(tert-butyldimethylsilyloxy)propyl]-1,2,3,3a,5,9b-hexahydrocyclopenta[c]chinolin-4-on in 20 ml THF werden bei -70 ° C 4.4 ml (2.2 mmol) 0.5 M Kaliumhexamethyldisilazid-Toluol-Lösung getropft. Nach 1 h bei -70 °C werden 0.95 g (3.3 mmol) N-Fluor-(phenylsulfonyl)imid dazugegeben und 4 h bei -70 °C und 18 h bei Raumtemp. gerührt. Der Ansatz wird mit Essigester verdünnt, mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und i. Vak. eingeengt. Säulenchromatographie an Kieselgel mit Hexan-Essigester liefert 0.40 g Produkt.
1H-NMR (CDCl3): δ = 0.06 (s, 6H), 0.91 (s, 9H), 1.62 (m, 2H), 1.65 (s, 9H), 1.81 (m, 2H), 1.87 - 2.45 (m, 4H), 2.64 (t, 2H), 3.59 (m, 1H), 3.63 (t, 2H), 6.66 (s, 1H), 6.97 (d, 1H), 7.18 (d, 1H).
3a-Fluor-7-(3-hydroxypropyl)-1,2,3,3a,5,9b-hexahydrocyclopenta[c]chinolin-4-on
[0117] 0.40 g (0.84 mmol) 5-tert-Butyloxycarbonyl-7-[3-(tert-butyldimethylsilyloxy)-propyl]-3a-fluor-1,2,3,3a,5,9b-hexahydrocyclopenta[c]chinolin-4-on werden in 5 ml Dichlormethan gelöst und mit 5 ml Trifluoressigsäure behandelt. Nach 1 h bei Raumtemp. wird der Ansatz mit Essigester verdünnt, mit Wasser und ges. NaHCO3 gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und i. Vak. eingeengt. Säulenchromatographie an Kieselgel mit Hexan-Essigester liefert 60 mg Produkt und 100 mg (0.28 mmol) 3a-Fluor-7-(3-trifluoroxycarbonylpropyl)-1,2,3,3a,5,9bhexahydrocyclopenta[c]chinolin-4-on, die mit 192 mg (1.4 mmol) Kaliumcarbonat in 10 ml MeOH in weitere 60 mg Produkt übergeführt werden.
1H-NMR (CDCl3): δ = 1.60 (br., 1H), 1.72 (m, 2H), 1.91 (m, 2H), 1.95 - 2.52 (m, 4H), 2.67 (t, 2H), 3.60 (m, 1H), 3.71 (t, 2H), 6.69 (s, 1H), 6.92 (d, 1H), 7.16 (d, 1H), 8.63 (br.s, 1H).
7-[3-(3-Chlorbenzylamino)propyl]-3a-fluor-1,2,3,3a,5,9b-hexahydrocyclopenta[c]chinolin-4-on
[0118] Bei -70 °C wird zu 0.08 ml (0.92 mmol) Oxalylchlorid in 10 ml Dichlormethan eine Lösung von 0.10 ml (1.4 mol) DMSO in 5 ml Dichlormethan getropft. Nach 10 min bei -70 °C werden eine Lösung von 120 mg (0.46 mmol) 3a-Fluor-7-(3-hydroxypropyl)-3a-fluor-1,2,3,3a,5,9b-hexahydrocyclopenta[c]chinolin-4-on in 10 ml Dichlormethan und nach 2 h bei -70 °C 0.57 ml (4.1 mmol) Triethylamin hinzugefügt. Der Ansatz wird auf Raumtemp. erwärmt, noch 1 h gerührt und i. Vak. eingeengt. Der Rückstand wird in 20 ml 1,2-Dichlorethan und 10 ml THF gelöst, mit 0.06 ml (0.69 mmol) 3-Chlorbenzylamin, 145 mg (0.69 mmol) Natrium(triacetoxy)borhydrid und 0.27 ml (4.6 mmol) Essigsäure versetzt und 24 h bei Raumtemp. gerührt. Der Ansatz wird mit Essigester verdünnt, mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na2SO4) u. i. Vak. eingeengt. Säulenchromatographie an Kieselgel mit Essigester-Methanol liefert 120 mg Produkt.
1H-NMR (CDCl3): δ = 1.64 (m, 1H), 1.70 - 2.20 (m, 5H), 2.32 (m, 2H), 2.61 (m, 4H), 3.46 (br., 2H), 3.58 (dt, 1H), 3.80 (s, 2H), 6.80 (s, 1H), 6.90 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.33 - 7.43 (m, 3H), 7.48 (s, 1H), 10.53 (br.s, 1H).
7-[3-(N-tert-Butoxycarbonyl-3-chlorbenzylamino)propyl]-3a-fluor-1,2,3,3a,5,9bhexahydrocyclopenta[c]chinolin-4-on
[0119] Eine Lösung von 120 mg (0.31 mmol) 7-[3-(3-Chlorbenzylamino)propyl]-3a-fluor-1,2,3,3a,5,9b-hexahydrocyclopenta[c]chinolin-4-on in 20 ml Dichlormethan wird mit 81 mg (0.37 mmol) Di-tert-butylkohlensäureanhydrid versetzt und 24 h bei Raumtemp. gerührt. Der Ansatz wird mit Dichlormethan verdünnt, mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und i. Vak. eingeengt. Säulenchromatographie an Kieselgel mit Hexan-Essigester liefert 100 mg Produkt.
1H-NMR (CDCl3): δ = 1.49 (s, 9H), 1.62 - 2.57 (m, 10H), 3.22 (br., 2H), 3.59 (dm, 1H), 4.41 (s, 2H), 6.54 (s, 1H), 6.86 (d, 1H), 7.10 (br., 1H), 7.14 (d, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.25 (m, 2H), 7.59 (br., 1H).
7-[3-(N-tert-Butoxycarbonyl-3-chlorbenzylamino)propyl]-3a-fluor-1,2,3,3a,5,9bhexahydrocyclopenta[c]chinolin-4-thion
[0120] Eine Lösung von 100 mg (0.21 mmol) 7-[3-(N-tert-Butoxycarbonyl-3-chlorbenzylamino)propyl]-3a-fluor-1,2,3,3a,5,9b-hexahydrocyclopenta[c]chinolin-4-on und 223 mg (0.55 mmol) Lawessons Reagenz in 15 ml THF wird 1.5 h unter Rückfluß erhitzt. Nach Einengen i. Vak. wird der Rückstand säulenchromatograpisch mit Hexan-Essigester gereinigt: 80 mg Produkt.
MS (Cl) m/e = 503 (M+).
4-Amino-7-[3-(N-tert-butoxycarbonyl-3-chlorbenzylamino)propyl]-3a-fluor-2,3,3a,9b-tetrahydro-1H-cyclopenta[c]chinolin
[0121] 80 mg (0.16 mmol) 7-[3-(N-tert-Butoxycarbonyl-3-chlorbenzylamino)propyl]-3afluor-1,2,3,3a,5,9b-hexahydrocyclopenta[c]chinolin-4-thion werden in 15 ml 7 M ammoniakalischem Methanol 1 h bei Raumtemp. gerührt. Nach Abdestillieren des flüchtigen Bestandteile i. Vak. wird der Rückstand säulenchromatographisch mit Dichlormethan-Methanol an Kieselgel gereinigt: 60 mg Produkt.
MS (Cl) m/e = 486 (M+).
4-Amino-7-[3-(3-chlorbenzylamino)propyl]-3a-fluor-2,3,3a,9b-tetrahydro-1Hcyclopenta[c]chinolin Dihydrochlorid
[0122] 60 mg (0.12 mmol) 4-Amino-7-[3-(N-tert-butoxycarbonyl-3-chlorbenzylamino)-propyl]-3a-fluor-2,3,3a,9b-tetrahydro-1H-cyclopenta[c]chinolin werden in 5 ml 4 M salzsaurem Dioxan 1 h bei Raumtemp. gerührt. Die flüchtigen Bestandteile werden i. Vak. entfernt: 70 mg.
MS (Cl) m/e = 385 ([M - 2 HCl]+).
[0123] Analog können hergestellt werden:
4-Amino-3a,7-difluor-2,3,3a,9b-tetrahydro-1H-cyclopenta[c]chinolin
4-Amino-3a,8-difluor-2,3,3a,9b-tetrahydro-1H-cyclopenta[c]chinolin
4-Amino-3a-fluor-7-methoxy-2,3,3a,9b-tetrahydro-1H-cyclopenta[c]chinolin
4-Amino-3a-fluor-8-methoxy-2,3,3a,9b-tetrahydro-1H-cyclopenta[c]chinolin
4-Amino-3a-fluor-7-methyl-2,3,3a,9b-tetrahydro-1H-cyclopenta[c]chinolin
4-Amino-3a-fluor-8-methyl-2,3,3a,9b-tetrahydro-1H-cyclopenta[c]chinolin
4-Amino-3a-fluor-8-nitro-2,3,3a,9b-tetrahydro-1H-cyclopenta[c]chinolin
4-Amino-3a-fluor-8-trifluormethyl-2,3,3a,9b-tetrahydro-1H-cyclopenta[c]chinolin
4-Amino-3a-fluor-8-cyano-2,3,3a,9b-tetrahydro-1H-cyclopenta[c]chinolin
4-Amino-3a-fluor-7-(2-furanyl)-2,3,3a,9b-tetrahydro-1H-cyclopenta[c]chinolin
4-Amino-7-(3-chlorbenrylamino)-3a-fluor-1,2,3,3a,7,8,9,10b-octahydrodicyclopenta[c,g]chinolin Dihydrochlorid
worin
R1 und R2 bedeuten:
Wasserstoff,
R3 bedeuteteinen C1-5-Alkylenrest,
R4, R5, R6 und R7 unabhängig voneinander bedeuten
a) Wasserstoff,
b) Halogen,
c) S(O)nR8,
d) OR8,
e) COOR8,
f) COR8,
g) CONR8R13,
h) CSNR8R13,
i) C(NR8)NR9R13,
j) NR14R15,
k) C1-6-Alkyl, das gegebenenfalls substituiert ist mit Halogen, OR8, SR8, NR14R15, Phenyl, 5-6-gliedrigem Heteroaryl mit 1-4 N-, S- oder O-Atomen oder C3-7-Cycloalkyl,
I) C3-7-Cycloalkyl,
m) C2-6-Alkenyl, gegebenenfalls substituiert mit Phenyl oder Halogen,
n) C2-6-Alkinyl, gegebenenfalls substituiert mit Phenyl oder Halogen,
o) C6-10-Aryl, das gegebenenfalls substituiert ist mit Halogen, CN, C1-4-Alkyl, SR8 oder OR8,
p) 5-6-gliedriges Hetaryl mit 1 bis 4 N-, O- oder S-Atomen, das einen ankondensierten Benzolring enhalten und substituiert sein kann mit Halogen, NO2, Cyano, -OR8, SR8, C1-4-Alkyl, CF3 oder NR8R13
q) CN,
r) NO2,
s) CF3,
t) OCF3,
R4 und R5, R5 und R6 oder R6 und R7 bilden gemeinsam mit 2 benachbarten Kohlenstoffatomen eine 5-oder 6-gliedrigen Karbocyclus, der mit NR14R15 substituiert sein kann,R8, R9 und R10 unabhängig voneinander bedeuten:
a) Wasserstoff,
b) C1-6-Alkyl,
c) C6-10-Aryl, das gegebenenfalls substituiert ist mit Halogen oder C1-4-Alkyl
R13 bedeutet:a) Wasserstoff,
b) C1-6-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit Halogenen, Amino-, Hydroxyloder Sulfhydrylgruppen,
c) C6-10-Aryl,
R14 und R15 bedeuten unabhängig voneinander:d) Wasserstoff
e) CO2R10
f) C1-6-Alkyl, gegebenfalls substituiert mit Halogen, Hydroxy, C1-4-Alkoxy, Nitro, Amino, C1-6-Alkyl, Trifluormethyl, Carboxyl, Cyano, Carboxamido, C3-7-Cycloalkyl, Indanyl, 1,2,3,4-Tetrahydronaphthyl, C6-10-Aryl, 5- oder 6-gliedrigen Heteroaryl mit 1 - 4 Stickstoff-, Sauerstoffoder Schwefelatomen, wobei der Aryl- und der Heteroarylrest mit Halogen, Hydroxy, C1-4-Alkoxy, C1-4-Alkyl, CF3, NO2, NH2, N(C1-4-Alkyl)2 oder Carboxyl substituiert sein können,
oderR14 und R15 bilden gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5 - 7-gliedrigen gesättigten Heterocyclus, der ein weiteres Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatom enthalten und mit C1-4-Alkyl, Phenyl, Benzyl oder Benzoyl substituiert sein kann oder einen ungesättigten 5-gliedrigen Heterocyclus, der 1 - 3 N-Atome enthalten und substituiert sein kann mit Phenyl, C1-4 Alkyl, Halogen oder CH2-OH,
und
n bedeutet 0, 1 oder 2.
a) Wasserstoff
b) Halogen,
c) SR8,
d) OR8,
e) COOR8,
f) COR8,
g) CONR8R13,
h) NR14R15,
i) C1-6-Alkyl, das gegebenenfalls substituiert ist mit Halogen, OR8, SR8, NR14R15, Phenyl, 5 - 6gliedrigem Heteroaryl mit 1 - 4 N-, S- oder O-Atomen oder C3-7-Cycloalkyl,
j) Phenyl, das gegebenenfalls substituiert ist mit Halogen, CN, C1-4-Alkyl, SR8 oder OR8,
k) 5 - 6gliedriges Heteroaryl mit 1 bis 4 N-, O- oder S-Atomen, das einen ankondensierten Benzolring enthalten und substituiert sein kann mit Halogen, NO2, Cyano, C1-4-Alkyl, CF3 oder NR8R13,
l) CN,
m) NO2,
n) CF3,
o) OCF3 oder
p) R4 und R5, R5 und R6 oder R6 und R7 bilden gemeinsam mit 2 benachbarten Kohlenstoffatomen einen 5- oder 6gliedrigen Karbocyclus, der mit NR14R15 substituiert sein kann.
a) Wasserstoff,
b) C1-6-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit Halogen, Hydroxy, C1-4-Alkoxy, Nitro, Amino, C1-6-Alkyl, Trifluormethyl, Carboxyl, Cyano, Carboxamido, Phenyl, 5- oder 6gliedrigen Heteroaryl mit 1 - 4 Stickstoff-, Sauerstoffoder Schwefelatomen, wobei der Phenyl- und der Heteroarylrest mit Halogen, Hydroxy, C1-4-Alkoxy, C1-4-Alkyl, CF3, NO2, NH2, N(C1-4-Alkyl)2 oder Carboxyl substituiert sein können.
4-Amino-3a,6-difluor-2,3,3a,9b-tetrahydro-1H-cyclopenta[c]chinolin,
4-Amino-8-brom-3a-fluor-2,3,3a,9b-tetrahydro-1H-cyclopenta[c]chinolin,
4-Amino-8-chlor-3a-fluar-2,3,3a,9b-tetrahydro-1H-cyclopenta[c]chinolin,
4-Amino-7-methylaminomethyl-3a-fluor-2,3,3a,5,9b- tetrahydro-1Hcyclopenta[c]chinolin Dihydrochlorid,
4-Amino-7-(2-(methylamino)ethyl]-3a-fluor-2,3,3a,5,9b- tetrahydro-1Hcyclopenta[c]chinolin Dihydrochlorid,
4-Amino-7-[3-(3-chlorbenzylamino)propyl]-3a-fluor-2,3,3a,9b-tetrahydro-1H-cyclopenta[c]chinolin Dihydrochlorid, gemäß Anspruch 1.
oder
worin R3 bis R7 die obige Bedeutung haben, R Methyl oder Ethyl und X Sauerstoff oder Schwefel ist, mit Ammoniak, primären oder sekundären Aminen, Hydroxylamin und seinen Derivaten oder Hydrazin und seinen Derivaten umsetzt und gewünschtenfalls anschließend die Isomeren trennt oder die Salze bildet.
worin
R3 bis R7 die Bedeutung nach Anspruch 1 haben und X Sauerstoff oder Schwefel ist.
in which
R1 and R2 mean
hydrogen,
R3 means:
a C1-5 alkylene radical,
R4, R5, R6 and R7, independently of one another, mean:a) hydrogen,
b) halogen,
c) S(O)nR8,
d) OR8,
e) COOR8,
f) COR8,
g) CONR8R13,
h) CSNR8R13,
i) C(NR8)NR9R13,
j) NR14R15,
k) C1-6 alkyl, which optionally is substituted with halogen, OR8, SR8, NR14R15, phenyl, 5- to 6-membered heteroaryl with 1-4 N, S or O atoms or, C3-7 cycloalkyl,
l) C3-7 cycloalkyl,
m) C2-6 alkenyl, optionally substituted with phenyl or halogen,
n) C2-6 alkynyl, optionally substituted with phenyl or halogen,
o) C6-10 aryl, which optionally is substituted with halogen, CN, C1-4 alkyl, SR8 or OR8,
p) 5- to 6-membered hetaryl with 1 to 4 N, O or S atoms, which may contain a benzene ring condensed thereto, and which can be substituted with halogen, NO2, cyano, -OR8, SR8, C1-4 alkyl, CF3 or NR8R13,
q) CN,
r) NO2,
s) CF3,
t) OCF3,
R4 and R5, R5 and R6, or R6 and R7 together with 2 adjacent carbon atoms form a 5- or 6-membered carbocycle, which can be substituted with NR14R15,R8, R9 and R10, independently of one another, mean:
a) hydrogen,
b) C1-6 alkyl, or
c) C6-10 aryl, which optionally is substituted with halogen or C1-4 alkyl,
R13 means:a) hydrogen,
b) C1-6 alkyl, optionally substituted with halogens, amino, hydroxyl or sulfhydryl groups, or
c) C6-10 aryl,
R14 and R15, independently of one another, mean:d) hydrogen
e) CO2R10
f) C1-6 alkyl, optionally substituted with halogen, hydroxy, C1-4 alkoxy, nitro, amino, C1-6 alkyl, trifluoromethyl, carboxyl, cyano, carboxamido, C3-7 cycloalkyl, indanyl, 1,2,3,4-tetrahydronaphthyl, C6-10 aryl, 5- or 6-membered heteroaryl with 1-4 nitrogen, oxygen or sulphur atoms, whereby the aryl and the heteroaryl radical may be substituted with halogen, hydroxy, C1-4 alkoxy, C1-4 alkyl, CF3, NO2, NH2, N(C1-4 alkyl)2 or carboxyl, or
R14 and R15 together with the nitrogen atom form a 5- to 7-membered saturated heterocycle, which may contain another oxygen, nitrogen or sulphur atom and may be substituted with C1-4 alkyl, phenyl, benzyl or benzoyl, or an unsaturated 5-membered heterocycle, which may contain 1-3 N atoms and can be substituted with phenyl, C1-4 alkyl, halogen or CH2-OH,and
n means 0, 1 or 2.
a) hydrogen,
b) halogen,
c) SR8,
d) OR8,
e) COOR8,
f) COR8,
g) CONR8R13,
h) NR14R15,
i) C1-6 alkyl, which optionally is substituted with halogen, OR8, SR8, NR14R15, phenyl, 5- to 6-membered heteroaryl with 1-4 N, S or O atoms, or C3-7 cycloalkyl,
j) phenyl, which optionally is substituted with halogen, CN, C1-4 alkyl, SR8 or OR8,
k) 5- to 6-membered heteroaryl with 1 to 4 N, O or S atoms, which may contain a benzene ring condensed thereto, and which can be substituted with halogen, NO2, cyano, C1-4 alkyl, CF3 or NR8R13,
l) CN,
m) NO2,
n) CF3,
o) OCF3, or
p) R4 and R5, R5 and R6, or R6 and R7 together with 2 adjacent carbon atoms form a 5- or 6-membered carbocyclic compound, which can be substituted with NR14R15.
a) hydrogen,
b) C1-C6 alkyl, optionally substituted with halogen, hydroxy, C1-C4 alkoxy, nitro, amino, C1-C6 alkyl, trifluoromethyl, carboxyl, cyano, carboxamido, phenyl, 5- or 6-membered heteroaryl with 1 - 4 nitrogen, oxygen or sulphur atoms, whereby the phenyl and heteroaryl radical can be substituted with halogen, hydroxy, C1-4 alkoxy, C1-4 alkyl, CF3, NO2, NH2, N(C1-4 alkyl)2 or carboxyl.
4-amino-3a,6-difluoro-2,3,3a,9b-tetrahydro-1H-cyclopenta[c]quinoline,
4-amino-8-bromo-3a-fluoro-2,3,3a,9b-tetrahydro-1H-cyclopenta[c]quinoline
4-amino-8-chloro-3a-fluoro-2,3,3a,9b-tetrahydro-1H-cyclopenta[c]quinoline,
4-amino-7-methylaminomethyl-3a-fluoro-2,3,3a,5,9b-tetrahydro-1H-cyclopenta[c]quinoline dihydrochloride,
4-amino-7-[2-(methylamino)ethyl]-3a-fluoro-2,3,3a,5,9b-tetrahydro-1H-cyclopenta[c]quinoline dihydrochloride,
4-amino-7-[3-(3-chlorobenzylamino)propyl]-3a-fluoro-2,3,3a,9b-tetrahydro-1H-cyclopenta[c]quinoline dihydrochloride, according to Claim 1.
or
in which R3 to R7 have the above meaning, R is methyl or ethyl and X is oxygen or sulphur, is reacted with ammonia, primary or secondary amines, hydroxylamine and its derivatives or hydrazine and its derivatives, and, if desired, then the isomers are separated or the salts are formed.
in which
R3 to R7 have the meaning according to Claim 1 and X is oxygen or sulphur.
formule dans laquelle
R1 et R2 représentent :
un atome d'hydrogène,
R3 représente :un radical alkylène en C1-C5,
R4, R5, R6 et R7 représentent, indépendamment les uns des autresa) un atome d'hydrogène,
b) un atome d'halogène,
c) S(O)nR8,
d) OR8,
e) COOR8,
f) COR8,
g) CONR8R13,
h) CSNR8R13,
i) C(NR8)NR9R13,
j) NR14R15,
k) un groupe alkyle en C1-C6 qui est éventuellement substitué par halogène, OR8, SR8, NR14R15, phényle, hétéroaryle à 5-6 chaînons comportant 1-4 atomes de N, S ou O ou cycloalkyle en C3-C7,
l) un groupe cycloalkyle en C3-C7,
m) un groupe alcényle en C2-C6, éventuellement substitué par phényle ou halogène,
n) un groupe alcynyle en C2-C6, éventuellement substitué par phényle ou halogène,
o) un groupe aryle en C6-C10 qui est éventuellement substitué par halogène, CN, alkyle en C1-C4, SR8ou OR8,
p) un groupe hétéroaryle à 5-6 chaînons comportant de 1 à 4 atomes de N, O ou S, qui peut comporter un noyau benzénique fusionné et peut être substitué par halogène, NO2, cyano, -OR8, SR8, alkyle en C1-C4, CF3 ou NR8R13,
q) CN,
r) NO2,
s) CF3,
t) OCF3,
R4 et R5, R5 et R6 ou R6 et R7 forment ensemble avec deux atomes de carbone voisins un cycle carbocyclique à 5 ou 6 chaînons, qui peut être substitué par NR14R15,R8, R9 et R10 représentent, indépendamment les uns des autres :
a) un atome d'hydrogène,
b) un groupe alkyle en C1-C6,
c) un groupe aryle en C6-C10 qui est éventuellement substitué par halogène ou alkyle en C1-C4,
R13 représente :a) un atome d'halogène,
b) un groupe alkyle en C1-C6 qui est éventuellement substitué par des atomes d'halogène, des groupes amino, hydroxy ou sulfhydryle,
c) un groupe aryle en C6-C10,
R14 et R15 représentent indépendamment l'un de l'autre :d) un atome d'hydrogène,
e) CO2R10,
f) un groupe alkyle en C1-C6 qui est éventuellement substitué par halogène, hydroxy, alcoxy en C1-C4, nitro, amino, alkyle en C1-C6, trifluorométhyle, carboxy, cyano, carboxamido, cycloalkyle en C3-C7, indanyle, 1,2,3,4-tétrahydronaphtyle,
un radical aryle en C6-C10, hétéroaryle à 5 ou 6 chaînons ayant de 1 à 4 atomes d'azote, d'oxygène ou de soufre,
le radical aryle et le radical hétéroaryle pouvant être substitués par halogène, hydroxy,
alcoxy en C1-C4, alkyle en C1-C4, CF3, NO2, NH2, N[alkyle(C1-C4)]2 ou carboxy, ou
R14 et R15 forment ensemble, avec l'atome d'azote, un hétérocycle saturé à 5-7 chaînons qui
peut contenir un autre atome d'oxygène, d'azote ou de soufre et être substitué par
alkyle en C1-C4, phényle, benzyle ou benzoyle, ou un hétérocycle insaturé à 5 chaînons qui peut contenir
1-3 atomes et être substitué par un atome d'halogène ou par un groupe phényle, alkyle
en C1-C4 ou CH2OH,
et
n représente 0, 1 ou 2.
a) un atome d'hydrogène,
b) un atome d'halogène,
c) SR8,
d) OR8,
e) COOR8,
f) COR8,
g) CONR8R13,
h) NR14R15,
i) un groupe alkyle en C1-C6 qui est éventuellement substitué par halogène, OR8, SR8, NR14R15, phényle, hétéroaryle à 5-6 chaînons comportant 1-4 atomes de N, S ou O ou cycloalkyle en C3-C7,
j) un groupe phényle qui est éventuellement substitué par halogène, CN, alkyle en C1-C4, SR8 ou OR8,
k) un groupe hétéroaryle à 5-6 chaînons comportant de 1 à 4 atomes de N, O ou S, qui peut comporter un noyau benzénique fusionné et peut être substitué par halogène, NO2, cyano, alkyle en C1-C4, CF3 ou NR8R13,
l) CN,
m) NO2,
n) CF3,
o) OCF3 ou
p) R4 et R5, R5 et R6 ou R6 et R7 forment ensemble avec deux atomes de carbone voisins un cycle carbocyclique à 5 ou 6 chaînons, qui peut être substitué par NR14R15,
a) un atome d'hydrogène,
b) un groupe alkyle en C1-C6 qui est éventuellement substitué par halogène, hydroxy, alcoxy en C1-C4, nitro, amino, alkyle en C1-C6, trifluorométhyle, carboxy, cyano, carboxamido, un radical phényle, hétéroaryle à 5 ou 6 chaînons ayant de 1 à 4 atomes d'azote, d'oxygène ou de soufre, le radical phényle et le radical hétéroaryle pouvant être substitués par halogène, hydroxy, alcoxy en C1-4, alkyle en C1-4, CF3, NO2, NH2, N[alkyle(C1-C4)]2 ou carboxy.
4-amino-3a,6-difluoro-2,3,3a,9b-tétrahydro-1H-cyclopenta(c)quinoléine,
4-amino-8-bromo-3a-fluoro-2,3,3a,9b-tétrahydro-1H-cyclopenta(c)quinoléine,
4-amino-8-chloro-3a-fluoro-2,3,3a,9b-tétrahydro-1H-cyclopenta(c)quinoléine, dichlorhydrate de 4-amino-7-méthylaminométhyle-3a-fluoro-2,3,3a,5,9b-tétrahydro-1H-cyclopenta(c)quinoléine,
dichlorhydrate de 4-amino-7-[2-(méthylamino)éthyl]-3a-fluoro-2,3,3a,5,9b-tétrahydro-1H-cyclopenta(c)quinoléine,
dichlorhydrate de 4-amino-7-[3-(3-chlorobenzylamino)propyl]-3a-fluoro-2,3,3a,9b-tétrahydro-1H-cyclopenta(c)quinoléine,
selon la revendication 1.
ou
formules dans lesquelles R3 à R7 ont les significations données plus haut, R représente le groupe méthyle ou éthyle et X est un atome d'oxygène ou de soufre, avec de l'ammoniac, des amines primaires ou secondaires, de l'hydroxylamine et ses dérivés ou de l'hydrazine et ses dérivés, et, si on le désire, ensuite on sépare les isomères ou on forme les sels.
dans laquelle
R3 à R7 ont les significations selon la revendication 1 et X est un atome d'oxygène ou de soufre.