L'invention concerne des formes galéniques orales (comprimés, gélules, poudres...) dans lesquelles sont associés plusieurs principes actifs antidiabétiques et dont le régime journalier d'administration est le plus réduit possible, de préférence égal à une prise par jour.
Les principes actifs concernés sont des antidiabétiques, et plus précisément un biguanide, à savoir la metformine.
L'intention vise une forme galénique orale d'antidiabétique (diabète type II) comprenant un principe actif A, la metformine, A étant associé à au moins un autre principe actif B antihyperglycémiant.
Les pathologies auxquelles on s'intéresse plus particulièrement dans le cadre de l'invention, sont les diabètes de type II non insulinodépendants. Dans ces diabètes de type II, on observe chez les patients des hyperglycémies qui trouvent leur origine dans une déficience de sécrétion d'insuline par les cellules β du pancréas, en conjugaison avec une résistance à l'insuline et une tolérance au glucose réduite.
Le diabète, et en particulier le diabète de type II, est une maladie chronique qui entraîne des complications graves, notamment sur le plan microvosasculaire, neurologique et macrovasculaire.
Parmi les complications microvasculaires, on peut citer les dysfonctionnements des vaisseaux capillaires sanguins au niveau de la rétine, des reins et des nerfs. Les rétinopathies et les néphropathies sont des séquelles bien connues du diabète non insulinodépendant.
Les complications neurologiques ont pour cadre le système nerveux périphérique (paralysie, douleur, déficit sensoriel, atrophie musculaire...) et le système nerveux autonome (diarrhées diabétiques, pertes des réflexes cardiovasculaires, troubles de la vessie et de l'estomac, impuissnnce...).
Les complications macrovasculaires sont notamment l'athérosclérose coronaire cérébrale et périphérique et les maladies cardiaques coronariennes.
Le diabète, et en particulier le diabète de type II est une pathologie chronique très sévère qui peut être létale.
Le traitement de cette maladie repose sur trois bases :
Le traitement thérapeutique le plus commode et le moins pénible pour les patients, est sans conteste un traitement par voie orale.
Les antidiabétiques oraux (antihyperglycémiants) sont choisis dans les familles suivantes :
Les sulfonylurées et les biguanides sont les antidiabétiques oraux majeurs.
Les sulfonylurées agissent en simulant la sécrétion de l'insuline. Leurs cibles sont les cellules β du pancréas productrices d'insuline.
Les biguanides tels que la metformine inhibent la glycogénèse et augmentent l'utilisation périphérique du glucose. Les biguanides ne peuvent être actifs qu'en présence d'insuline endogène.
Depuis l'introduction de ces différents médicaments antidiabétiques, les médecins prescrivent notamment des traitements oraux du diabète qui combinent ces différents produits. Cela contraint les patients à prendre ces combinaisons de médicaments plusieurs fois par jour. Inévitablement, on observe alors une faible observance (respect de la posologie) de la part des patients, qui sont souvent des personnes âgées. Dans ces conditions, les traitements oraux n'ont pas les effets escomptés et les patients subissent les complications graves, rappelées ci-dessus et propres aux diabètes (notamment de type II).
Ainsi, pour ces maladies chroniques graves telles que le diabète de type II, il est clair que l'observance est un paramètre fondamental pour l'efficacité du traitement (prévention des graves désordres engendrés par l'hyperglycémie et survie du patient).
En améliorant l'observance, on limiterait les erreurs de posologie et leur cortège d'effets délétères. De surcroît, le confort des patients n'en serait que meilleur.
On mesure ainsi l'importance essentielle qu'aurait pour les malades, une solution thérapeutique et galénique simplifiée, limitée à une prise orale par jour, d'une combinaison de plusieurs médicaments antidiabétiques complémentaires, validés par l'usage et les études cliniques.
Cependant pour parvenir à cette solution idéale, il convient de résoudre bon nombre de problèmes techniques, dont certains sont indiqués ci-après.
Le premier problème auquel se trouvent confrontés les chercheurs est celui des différences entre les régimes quotidiens d'administration des antidiabétiques oraux. Cela constitue un frein aulx associations de différents principes actifs dans une même forme galénique orale.
En effet, s'agissant d'un biguanide comme la metformine, on a affaire à un principe actif antidiabétique, dont la forme à libération immédiate a un régime d'administration de deux prises quotidiennes, alors que d'autres classes d'antidiabétiques tels que les sulfonylurées (glibenclamide) sont administrées oralement à raison d'une fois par jour.
On comprend alors que, dans cet exemple, on ne peut associer la metformine et le glibenclamide dans une même forme galénique orale, qu'à la condition d'augmenter la durée d'action in vivo (biodisponibilité) de la metformine, de façon à ramener le régime d'administration de la metformine à une prise par jour, sans modifier le comportement du principe actif associé, en l'occurrence le glibenclamide.
Un autre préalable à la solution thérapeutique et galénique susvisée, passe par la mise en oeuvre de l'association de deux principes actifs compatibles, de manière à garantir la stabilité au stockage de la forme pharmaceutique considérée. Les deux principes actifs ne doivent pas être sujets à des interactions conduisant à des dégradations.
Un autre point galénique critique est de minimiser les phénomènes de libération de doses massives de principes actifs, de manière locale et prolongée, dans le tractus gastro-intestinal ("dose dumping"). Ces phénomènes sont responsables de troubles gastro-intestinaux graves, tels que des ulcérations gastriques.
Le goût désagréable de certains principes actifs est de nature à perturber l'observance chez certains patients. Il est donc important d'offrir des solutions galéniques permettant un masquage du goût des principes actifs.
Il convient également que la forme pharmaceutique orale (comprimé, gélule, poudre ou sachet) que l'on cherche à élaborer, soit facile à avaler, y compris pour les personnes âgées.
Il existe, dans ce contexte, un certain nombre de propositions techniques antérieures, qui ont cherché, en vain, à résoudre la problématique susdécrite.
Ainsi, la demande de brevet européen
Le comprimé de metformine/glibenclamide est obtenu par compression de :
On connaît également par le brevet
On connaît également par la demande
On connaît également par la demande
Ce système galénique est conçu pour avoir un temps de séjour prolongé dans l'estomac, sans se désagréger.
Il existe ainsi un risque non négligeable de libération massive de la metformine sur une zone limitée de la paroi stomacale ("dose dumping"). Or ce phénomène est générateur de troubles gastriques tout à fait indésirables pour le patient. Cet inconvénient est d'autant moins tolérable, dans un traitement permanent pour une maladie chronique.
Ce système biphasique matriciel serait impropre à accueillir un autre principe actif antidiabétique, associé à la metformine. En effet, cela serait une gageure de réussir à maîtriser la cinétique de libération du principe actif supplémentaire, pour l'harmoniser avec la cinétique de libération de la metformine. Dans ces conditions, il semble a priori très délicat, d'obtenir un régime d'administration d'une prise quotidienne, pour les deux principes actifs.
En résumé, l'enseignement de ce document ne s'inscrit pas dans le contexte d'association d'un biguanide (metformine) A et d'au moins un outre antihyperglycémiant B, dans une même forme galénique orale, à une seule prise par jour. En outre, il ne résout pas la plupart des éléments de la problématique décrite supra.
Il en va de même pour les demandes
Dans cet état de la technique, l'un des objectifs essentiels de la présente invention est de résoudre la problématique mentionnée ci-avant, qui est de fournir une forme pharmaceutique orale antidiabétique (diabète type II) :
Un autre objectif essentiel de l'invention est de fournir une forme pharmaceutique orale à base de metformine associée à un autre principe actif B antidiabétique (promoteur de l'action de A), permettant une simplification et une amélioration de l'observance, sans que ces gains ne se fassent au détriment de l'efficacité thérapeutique.
Un autre objectif essentiel de l'invention est de fournir une forme pharmaceutique orale, "une prise par jour", à base de metformine associée à au moins un autre principe actif B antidiabétique promoteur de l'action de A, sans négliger les effets gastriques indésirables ("dose dumping") et économiques, dans cette recherche d'une solution galénique à la problématique susmentionnée.
Un autre objectif essentiel de l'invention est de fournir une forme pharmaceutique orale, "une prise par jour", à base de metformine associée à un autre principe actif B antihyperglycemiant en ayant recours à des auxiliaires pharmaceutiques (excipients) inoffensifs et approuvés comme tels, par les autorités réglementaires.
Un autre objectif essentiel de l' invention est de fournir une forme pharmaceutique orale, "une prise par jour", à base de metformine associée à un autre principe actif B antihyperglycémiant, qui soit facile à avaler.
Un autre objectif essentiel de l'invention est de fournir un moyen de polythérapie (bithérapie) du diabète (en particulier de type II) comprenant la metformine et au moins un autre principe actif B et se présentant sous forme d'une entité galénique administrée une fois par jour, dans laquelle sont évitées les interactions délétères entre la metformine et le principe actif B, lors du stockage.
Un autre objectif essentiel de l'invention est de fournir une forme galénique orale à base de metformine et d'au moins un autre principe actif B, dans laquelle le goût de A et éventuellement de B est masqué.
Ces objectifs, parmi d'autres, sont atteints par l'invention qui concerne une forme pharmaceutique orale telle que décrite dans la revendication 1 comprenant notamment une association :
Conformément à l'invention, on est avantageusement parvenu à mettre au point une forme galénique orale antidiabétique à base de metformine et d'au moins un autre principe actif antidiabétique B, dans laquelle le régime quotidien d'administration de la metformine, et éventuellement le régime quotidien d'administration du principe actif B, a (ont) été ajustée(s) à une seule prise par jour, grâce à la mise en oeuvre de capsules à base de A, voire de capsules à base de B, enrobées et individualisées. Cet enrobage a une structure et une composition qui permettent le réglage de la libération prolongée in vivo du principe actif A. voire B, et donc indirectement l'allongement de la durée d'action de A, voire de B.
Ainsi, si le régime d'administration de A est de deux prises par jour, tandis que celui de B est d'une prise par jour, on met la metformine (A) sous forme de capsules enrobées et on l'associe au principe actif B. Ce dernier est exempt de transformation de nature à modifier sa vitesse de libération in vivo et sa biodisponibilité. Il est alors possible de préparer des comprimés, des gélules ou des sachets de poudre comprenant les doses quotidiennes requises en A et B, et dont l'ingestion une seule fois par jour est aisée, ce qui optimise l'observance.
Au surplus, le fait que la metformine (A), voire le principe actif B, soit encapsulée, permet d'éviter toute éventuelle interaction nuisible entre A et B, lors du stockage.
Par ailleurs, les formes galéniques selon l'invention ne sont pas des formes galéniques monolithiques de grandes tailles susceptibles de se trouver bloquées dans les méandres du tractus gastro-intestinal, en risquant ainsi d'être à l'origine d'une libération massive et très localisée des principes actifs A et B ("dose dumping"). Dans ce cas de figure, les principes actifs A et B ne sont non seulement pas absorbés selon les profils recherchés, mais de surcroît sont susceptibles de provoquer des lésions locales graves.
Un autre avantage de la forme galénique antidiabétique A, B selon l'invention est de permettre grâce à l'enrobage régissant la libération prolongée, le masquage du goût de la metformine, voire du ou des principes actifs B.
Enfin et surtout, des régimes journaliers d'administration d'une prise par jour, sont parfaitement conformes aux attentes en matière d'observance et donc de respect des posologies, ce qui est important dans cette maladie chronique qu'est le diabète, et en particulier le diabète de type II.
Les capsules à base de A et les éventuelles capsules à base de B, sont des microcapsules. Ces microcapsules sont caractérisées par une granulométrie comprise entre 50 et 1000 µm, de préférence entre 100 et 750 µm, et, plus préférentiellement encore, entre 200 et 500 µm.
L'enrobage des capsules est élément important de la forme pharmaceutique selon la présente invention, puisqu'il régit la cinétique de libération prolongée, in vivo, des principes actifs A, voire B, contenus dans le coeur des capsules. In fine, l'enrobage détermine la durée d'action des principes actifs A, voire B, et donc le régime d'administration quotidien d'une prise/jour.
La composition de cet enrobage est donc cruciale.
Cette composition de la pellicule d'enrobage des capsules à base de metformine et des éventuelles capsules à base de B, est la suivante :
Un tel enrobage permet de régler de manière indépendante, la cinétique de libération in vivo de A et éventuellement de B. Cela est possible dans la nouvelle forme galénique selon l' invention, car les capsules discrètes et individualisées de A enrobé, sont simplement juxtaposées physiquement avec B sous forme ou non de capsules. Ces capsules de A enrobé et le (ou les) principe(s) actif(s) B encapsulé(s), ont en effet des cinétiques de libération et d'absorption in vivo, qui leur sont propres et qui sont différentes l'une de l'autre.
Ce système multi(micro)capsulaire a pour autre avantage d'offrir un masquage du goût de A, voire de B au besoin, ainsi que toute la sécurité souhaitable au regard du phénomène de "dose dumping".
Le médicament selon l'invention est particulièrement adapté aux principes actifs anti-hyperglycémiants qui ont pour caractéristique d'avoir une fenêtre d'absorption située dans les parties hautes du tractus gastro-intestinal (estomac et début intestin grêle), qui sont très solubles dans l'eau et dont la posologie est de l'ordre de 1g à 2g par jour, ce qui impose l'ingestion d'une grande masse de produit par prise.
Ce médicament sous une forme galénique "multi(micro)capsulaire" composée d'une pluralité de capsules, favorise, pour des raisons statistiques, une bonne absorption dans la fenêtre d'absorption et supprime le risque d'accumulation localisée de principe actif. Il en résulte une absorption optimale d'anti-hyperglycémiants dans la fenêtre d'absorption, en quantité et sur une durée telles que la couverture thérapeutique peut être garantie sur au moins 12h, avec toute l'efficacité thérapeutique souhaitable (contrôle de la glycémie). En effet, le grand nombre de particules (e.g. de l'ordre de 10 000 pour les microcapsules et de 100 pour les macroparticules) permet une distribution reproductible, diminuant ainsi les risques d'hyper et d' hypoglycémie.
De manière plus préférée encore, l'enrobage des capsules de A des éventuelles capsules B, a la composition suivante :
Il est à noter que dans le cas où le ou les principe(s) actif(s) B ont un régime d'administration d'une prise par jour, il n'est (ne sont) pas revêtu(s) d'un enrobage permettant une libération prolongée et contrôlée. Il s'agit d'un principe actif à libération immédiate. Pour des raisons tenant non pas à la cinétique de libération, mais à la formulation galénique, ce principe actif peut être néanmoins enveloppé dans un enrobage de protection, sans effet sur la cinétique de libération immédiate. Un tel enrobage neutre est par exemple constitué de :
La forme galénique selon l' invention peut également être définie par des caractéristiques de libération in vitro du ou des principe(s) actif(s) anti-hyperglycémiant(s). D'où il s'ensuit que dans un test de dissolution in vitro dénommé dissolutest de type II conformément à la pharmacopée, la dissolution du ou des principe(s) actif(s) anti-hyperglycémiant(s) s'étend sur au moins 8 heures, de préférence au moins 20 heures.
Pour détailler quelque peu la structure des capsules, on précise que le coeur desdites capsules peut être par exemple :
Dans le coeur des capsules, le principe actif anti-hyperglycémiant peut être associé à un ou plusieurs excipients. C'est notamment le cas lorsque le coeur est constitué par un granulé. Les excipients et les techniques de granulation mis en oeuvre, sont ceux qui sont traditionnels dans la granulation.
Les excipients de granulation mis en oeuvre sont bien connus de l'homme de l'art et sont notamment ceux exemplifiés ci-dessus.
En pratique, le pelliculage déposé sur chaque granulé peut être constitué par une ou plusieurs macromolécules filmogènes du type de celles mentionnées ci-dessus.
L'homme de l'art connaît plusieurs technologies de pelliculage. A titre d'exemple, on peut citer celle faisant intervenir un système WURSTER® de la société GLATT ou un système PRECISIONCOATER® de la société AEROMATIC. -
S'agissant du principe actif A, on désigne par le terme "metformine", la metformine et ses sels, tels que le chlorhydrate de metformine.
Concernant le (ou les) principe(s) actif(s) B, il(s) est (sont) choisi(s), à titre non limitatif, dans le groupe de familles d'agents antihyperglycémiants comprenant :
Le système galénique selon l'invention peut se présenter sous forme d'une unité galénique de masse et de volume adaptés pour permettre, à chaque administration orale journalière, l'absorption des doses respectives dA et dB quotidiennes requises en principes actifs A et B.
En pratique, la formé pharmaceutique orale multi-microcapsulaire selon l'invention est constituée par un comprimé, une gélule ou de la poudre (conditionnée en sachet). Ces unités galéniques comprennent comme constituants essentiels, dissociés physiquement et sur le plan de la cinétique de libération, des capsules de metformine (A) et des particules de B sous forme ou non de capsules.
Plus précisément, les unités galéniques concernées peuvent être, notamment :
Pour illustrer l'invention sur le plan quantitatif, on peut citer à titre d'exemples; des unités galéniques à base de capsules de metformine, dans lesquelles :
Selon encore un autre de ses objets, la présente invention concerne une méthode de traitement des diabètes de type II, dans laquelle on a recours à la forme pharmaceutique orale telle que définie ci-dessus (polythérapie, de préférence bithérapie :metformine + principe actif B).
Les exemples qui suivent permettront de mieux comprendre l'invention et d'appréhender tous ses avantages et toutes ses variantes de réalisation.
260 g d'éthylcellulose, 28 g de polyvinylpyrrolidone, 28 g d'huile de ricin et 35 g de stéarate de magnésium sont dissous ou dispersés dans un mélange constitué de 2424 g d'acétone et 1616 g d'isopropanol. La suspension est pulvérisée sur 1000 g de cristaux de metformine/HCl, de diamètre moyen compris entre 200 et 500 µm dans un Spray coater Glatt GPC63. Les conditions de pelliculage sont : température produit : 38-42°C, vitesse de pulvérisation : 40 g/min, pression d'atomisation : 3 bars.
Les microcapsules obtenues ont été testées dans un dissolutest de type II conforme à la Pharmacopée dans un milieu tampon KH2PO4 / NaOH à pH 6,8, maintenu à 37°C et agité à 100 tours/min.
Le profil de dissolution obtenu est le suivent :
312 g de polyéthylène glycol 4000, 78 g de polyvinylpyrrolidone et 43 g de glibenclamide micronisé sont dissous ou dispersés dans 2450 g d'eau. La suspension est pulvérisée sur 1300 g de microsphères de cellulose de diamètre moyen compris entre 200 et 500 µm dans un Spray coater Glatt GPCG3. Les conditions de pelliculage sont : température produit : 38-42°C, vitesse de pulvérisation : 16 g/min, pression d'atomisation : 5 bars.
Les microparticules obtenues ont été testées dans un dissolutest de type II conforme à la Pharmacopée dans un milieu tampon KH2PO4 / NaOH à pH 6,8, maintenu à 37°C et agité à 100 tours/min.
Le profil de dissolution obtenu est le suivent :
Les microcapsules de metformine selon l'exemple 1 et les microparticules de glibenclamide selon l'exemple 2 sont mélangées dans le rapport 11,26 pour 1. Le mélange est mis en gélules de telle sorte que chaque gélule contient 675,5 mg de microcapsules selon l'exemple 1 et 60 mg de microparticules selon l'exemple 2, ce qui représente respectivement 500 mg de metformine, HCl et 1,5 mg de glibenclamide.
Les gélules obtenues ont été testées dans un dissolutest de type II conforme à la Pharmacopée dans un milieu tampon KH2PO4 / NaOH à pH 6,8, maintenu à 37°C et agité à 100 tours/min.
Le profil de dissolution obtenu pour chacun des deux actifs est conforme à celui obtenu à partir des microcapsules à base de metformine et des microparticules à base de glibenclamide, prises séparément:
On réalise une étude pharmacocinétique comparant une forme galénique constituée par 1000 mg de metformine multimicroencapsulée selon l'exemple 1 et deux comprimés à 500 mg de metformine à libération, immédiate, commercialisés sous la marque déposée GLUCOPHAGE® (BMS/LIPHA).
Les microcapsules de metformine de l'exemple 1 et les comprimés de GLUCOPHAGE® sont administrés le soir au repas, chez 12 volontaires sains.
Des échantillons de sang sont prélevés à 0, 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 36 heures après administration, pour analyse de la concentration plasmatique en metformine.
Les principaux paramètres pharmacocinétiques obtenus sont reportés ci-dessous.
(ng/ml)
(h)
(ng.ml-1.h)
Il ressort de cette étude :
En outre, l'étude ci-dessus montre, comme cela est confirmé par l'ouvrage "
L'ouvrage de référence "
On retrouve sur la
Les microcapsules de metformine de l'exemple 1 sont une forme pharmaceutique, dont le régime d'administration est d'une prise par jour (couverture thérapeutique sur 24 h.
Par conséquent, dans les gélules metformine/glibenclamide de l'exemple 3, les microcapsules de metformine assurent une couverture thérapeutique sur 24 h.
On retrouve sur la
Les gélules de l'exemple 3 présentent donc les profils in vitro adéquats pour une forme à libération prolongée, assurant une couverture thérapeutique sur 24 h, pour la metformine et le glibenclamide.
Cette liste de références citées par le demandeur vise uniquement à aider le lecteur et ne fait pas partie du document de brevet européen. Même si le plus grand soin a été accordé à sa conception, des erreurs ou des omissions ne peuvent être exclues et l'OEB décline toute responsabilité à cet égard.