La présente invention concerne la formulation de sphéroïdes à base d'éther de cellulose hydroxypropylé faiblement substitué et pouvant être fortement chargés en substances actives et permettant leur libération rapide dans un milieu donné.
Elle concerne également le procédé de préparation de ces sphéroïdes à base d'éther de cellulose hydroxypropylé faiblement substitué qui permet d'apporter une solution active, notamment une solution d'origine végétale, en quantité très concentrée sur un sphéroïde.
L'invention concerne également les compositions végétales, minérales, vitaminiques ou à base de composants actifs organiques, sous la forme de sphéroïdes de ce type.
Enfin, elle concerne les applications qui en découlent pour l'administration de ces sphéroïdes par voie interne ou externe et notamment dans les domaines de la santé, de l'hygiène, de la diététique, de la cosmétologie, de la nutrition, de l'agriculture, pour l'homme ou l'animal.
L'un des buts de l'invention est de fournir des sphéroïdes fortement titrés en principes actifs.
Un autre but de la présente invention est de fournir des sphéroïdes à libération rapide des substances actives.
Il est bien connu de préparer des solutions actives sous forme liquide et notamment des solutions à base de produits végétaux obtenus par extraction, macération, infusion, décoction, digestion ou lixiviation.
Cependant, l'utilisation directe de ces extraits liquides présente de nombreux inconvénients notamment quant à leur instabilité physique et chimique au cours de la conservation, quant à leur faible teneur en constituants végétaux caractéristiques et quant à la présence fréquente d'éthanol en quantité plus ou moins importante ce qui n'est généralement pas souhaitable en particulier pour l'administration par voie orale de produits médicamenteux.
En outre, la forme liquide est peu pratique pour l'utilisateur. La prise et le dosage du produit sont compliqués, son transport difficile et il peut accidentellement être renversé.
Pour toutes ces raisons, une forme solide est fortement souhaitable.
Actuellement, pour transformer ces extraits liquides en extraits secs présentant moins d'inconvénients, on utilise des procédés nécessitant d'importants apports calorifiques comme par exemple la nébulisation, le séchage sur cylindres rotatifs ou l'évaporation sous pression réduite.
Si ces procédés permettent d'obtenir des composés secs sous forme de poudres plus faciles à utiliser et notamment administrables par voie orale, ils font appel à des températures élevées qui peuvent altérer les principes actifs fragiles comme par exemple les constituants caractéristiques de végétaux.
De plus, ces extraits secs sont très souvent hygroscopiques, ce qui conduit par reprise d'humidité à du mottage, à des risques de modification de la stabilité physique et chimique, à des difficultés de reproductibilité et de manipulation.
On connaît également le procédé décrit dans la demande de brevet
Par ce procédé, on obtient avantageusement sans dégradation thermique des formulations simplifiées permettant l'administration sous forme sèche de préparations liquides d'origine végétale et assurant la stabilité physique et chimique dans le temps des principes actifs utilisés.
Les polymères décrits dans cette antériorité comme présentant des propriétés absorbantes et adsorbantes convenables sont les celluloses microcristallines, les celluloses microfines, les amidons, les amidons modifiés et les polysaccharides, la cellulose microcristalline étant préférée. Ces excipients technologiques présentent des caractéristiques plastiques satisfaisantes et des propriétés d'absorption et d'adsorption convenables.
Cependant, il est particulièrement avantageux d'améliorer ces propriétés afin de réaliser des sphéroïdes plus fortement concentrés en principes actifs.
En effet, il est alors possible de charger davantage de principe actif dans un système distributeur plus petit. On peut ainsi, par exemple dans le cadre d'une administration par voie orale, diminuer le nombre de prises dans la journée ou le volume de composition à avaler par prise.
Ces objectifs ont été atteints grâce à la formulation et au procédé selon l'invention.
Pour cela et selon une caractéristique essentielle de l'invention, on utilise un excipient technique spécifique qui de façon surprenante s'est révélé être à la fois particulièrement avantageux comme substrat d'absorption et d'adsorption pour les principes actifs et compatible avec le procédé d'extrusion sphéronisation.
Les sphéroïdes selon l'invention sont formulés à partir d'au moins une substance active absorbée et/ou adsorbée sur un mélange technologique homogène sec de polymère cellulosique hydroxypropylé faiblement substitué et sont obtenus par un procédé d'extrusion sphéronisation.
Le procédé de fabrication de sphéroïdes fortement titrés en principes actifs selon l'invention comprend les étapes suivantes :
Le procédé selon l'invention peut comprendre une étape supplémentaire qui consiste à :
Le procédé selon l'invention permet d'apporter toute composition végétale active sous forme liquide, notamment un extrait liquide, une solution, une suspension, ou sous forme solide par exemple une poudre simple ou complexe, un extrait sec ou autre, sur un sphéroïde de granulométrie maîtrisée.
Il s'adresse de préférence à un extrait alcoolique ou hydro-alcoolique d'une ou plusieurs matières premières végétales. Cependant, il peut également convenir à toute autre solution ou poudre active contenant un ou plusieurs principes actifs, par exemple à base de vitamines, de minéraux et/ou de composants organiques.
L'une des caractéristiques de l'invention est d'utiliser pour le mélange technologique sec les propriétés physico-chimiques particulières d'un éther de cellulose hydroxypropylé faiblement substitué au niveau des groupes du noyau β-O-glucopyranosile. Ce composé est de préférence caractérisé par un taux de substitution (groupements hydroxypropyls) de l'ordre de 10% par exemple voisin de 11% et de manière préférentielle par un pourcentage de fraction soluble dans l'eau de l'ordre de 5% par exemple voisin de 4,29%.
Ce composé présente des propriétés plastiques, absorbantes et adsorbantes des liquides, compatibles avec le procédé d'extrusion et de sphéronisation. De plus, il permet l'élaboration de sphéroïdes beaucoup plus concentrés en composants apportés, comparativement à ceux préparés par le même procédé à partir d'excipients technologiques plus conventionnels, comme notamment la cellulose microcristalline.
A titre d'exemple, on peut citer les réalisations suivantes qui justifient cette affirmation, dans lesquelles on a testé la quantité d'eau absorbée pour une même masse (100g) d'excipients de nature différente :
La masse sèche de polymère cellulosique hydroxypropylé est mouillée avec un liquide d'humidification pouvant être la solution active ou un autre liquide aqueux ou non aqueux dans le cas d'une poudre active, jusqu'à l'obtention d'une pâte homogène et malléable pouvant subir les étapes suivantes du procédé, c'est-à-dire une extrusion et une sphéronisation.
Le liquide d'humidification sert de véhicule pour transporter et déposer les substances actives jusqu'au coeur de la substance absorbante et adsorbante.
Le procédé de fabrication consiste ensuite à extruder la masse humide à travers une filière à orifices calibrés, puis à rendre sphérique (sphéroniser) le produit extrudé.
Pendant le processus d'extrusion, la masse humidifiée est tassée et transformée par étirement en filaments compacts de section généralement cylindrique et définie appelés « extrudats ».
Pour obtenir des sphéroïdes, on place les « extrudats » dans un appareil cylindrique appelé « sphéroniseur » contenant en sa partie inférieure un disque cannelé tournant à une vitesse variable et contrôlée. Sous l'effet de la force centrifuge exercée par la rotation du disque tournant, les « extrudats » se fragmentent régulièrement, puis se transforment en sphères par un effet de roulage-liage.
Il a été constaté que la possibilité de transformer les extrudats en sphéroïdes de sphéricité homogène, de granulométrie régulière préalablement définie, dépend autant des caractéristiques plastiques des extrudats, donc des caractéristiques plastiques de la masse humidifiée, que des caractéristiques liées à l'opération de sphéronisation proprement dite, c'est-à-dire de la vitesse de rotation du disque tournant et de la durée de sa rotation.
Selon une caractéristique de l'invention, pour obtenir une plasticité adaptée, compatible avec les techniques d'extrusion puis de sphéronisation, la masse de liquide d'humidification est préférentiellement comprise entre 3 et 5 fois la masse de polymère cellulosique hydroxypropylé utilisée.
Une caractéristique particulière de l'invention citée à titre d'exemple consiste à préparer des sphéroïdes de granulométrie comprise le plus fréquemment entre 350 microns et 1250 microns.
Dans ce cas, la filière de l'extrudeuse comporte des orifices de 1000 microns de diamètre d'ouverture et de 1000 microns de longueur (épaisseur de la filière). La vitesse d'extrusion est de 136 rpm pour un appareil extrudeur de type frontal bivis ou autre.
Le cycle de sphéronisation pour un appareil de sphéronisation de 25 cm de diamètre ou autre est alors par exemple d'une durée de 5 minutes pour une vitesse de rotation de 1040 rpm.
Les sphéroïdes sont ensuite séchés à une température voisine de 30-40°C.
Ils sont ensuite passés à travers un dispositif de calibrage, constitué par exemple d'un ensemble de tamis, afin d'obtenir des systèmes multiparticulaires sphériques de granulométrie maîtrisée.
Les sphéroïdes obtenus sont stables dans le temps, faciles à contrôler et reproductibles. Ils sont d'utilisation simple et pratique. Ils peuvent être stockés sans précautions, ni soins particuliers et sont facilement transportables car ils sont légers, peu encombrants et peu fragiles.
Les sphéroïdes selon la présente invention peuvent être présentés tels quels ou enrobés en vrac, en distributeur-doseur, en gélules, comprimés, sachets ou sous toute autre forme physique appropriée ou conditionnement.
De façon préférentielle, ils sont regroupés en capsules ou gélules, correspondant à une quantité de substances actives déterminée en fonction de la posologie habituelle de la composition et permettant une prise unitaire plus facile.
Avant leur conditionnement, par exemple sous forme de gélules, ces systèmes multiparticulaires peuvent être pelliculés au cours d'une étape supplémentaire du procédé selon l'invention.
Cette opération, réalisée principalement lorsque les sphéroïdes sont destinés à une prise orale, consiste à les recouvrir d'un film de revêtement résistant permettant de protéger les molécules de principe actif par exemple sensibles au pH acide de l'estomac ou dégradées par les enzymes de la lumière intestinale.
Elle permet également de réguler la libération dans l'organisme des constituants actifs. La libération peut ainsi être retardée afin de délivrer les principes actifs de manière sélective à certains niveaux du système digestif, par exemple dans les parties supérieures et médianes de l'intestin grêle.
En utilisant des revêtements de différentes natures pour les sphéroïdes d'une même gélule, il est également possible de délivrer successivement plusieurs doses de principes actifs au moyen d'une prise unique de composition.
Selon une caractéristique essentielle de l'invention, le mélange technologique sec comprend un éther de cellulose hydroxypropylé faiblement substitué au niveau des groupes du noyau β-0-glucopyranosile, de préférence caractérisé par un taux de substitution de l'ordre de 10 % par exemple voisin de 11% et un pourcentage de fraction soluble dans l'eau voisin de 5 % par exemple 4,29%.
Outre ses propriétés plastiques, absorbantes et adsorbantes des liquides, compatibles avec le procédé d'extrusion-sphéronisation selon l'invention, ce composé présente une propriété particulièrement avantageuse de gonflement dans l'eau, catalysant la dispersion des substances actives absorbées et/ou adsorbées.
En effet, ce gonflement facilite l'entrée du liquide dans les microcavités de la matière absorbante et adsorbante et l'extraction par lessivage des produits actifs qu'elle porte.
Ce composé permet ainsi une dispersion par délitement rapide dans une solution aqueuse des composants adsorbés et/ou absorbés.
Grâce à ce moyen essentiel, il est possible d'atteindre un autre but de l'invention à savoir réaliser des sphéroïdes à dispersion rapide dans un milieu liquide comme l'eau notamment, avec l'aide ou non de la température. Le fluide obtenu peut être utilisé par voie interne ou externe pour résoudre des problèmes notamment dans les domaines précédemment cités dans l'introduction.
Ainsi, par exemple après une absorption orale du produit, une libération rapide des substances a lieu dans l'estomac, le liquide gastrique réalisant le lessivage nécessaire.
L'ensemble des principes actifs est libéré très rapidement, de manière contrôlée et reproductible. Cette biodisponibilité exceptionnelle rend cette formulation originale et d'une grande efficacité en médecine préventive et curative.
Le procédé de fabrication de sphéroïdes à dispersion rapide selon l'invention comprend alors les étapes suivantes :
Là encore ce procédé peut comporter une étape supplémentaire consistant à pelliculer les systèmes multiparticulaires.
Afin d'améliorer encore ce résultat avantageux de libération rapide et de conférer de nouvelles propriétés aux sphéroïdes, une caractéristique de l'invention consiste à utiliser les propriétés physico-chimiques et pharmaco-techniques particulières d'excipients compatibles avec la mise en forme des sphéroïdes, ainsi que leur aptitude à la dispersion en milieu liquide, l'eau notamment, par désagrégation rapide une fois au contact d'un fluide, d'une solution complexe ou de toute composition liquide, pâteuse ou semi-pâteuse à teneur en eau élevée.
Selon un mode de réalisation préférentiel de l'invention, l'éther de cellulose hydroxypropylé est associé avec au moins un excipient à usage pharmaceutique conventionnellement utilisé pour sa solubilité aqueuse performante, par exemple de type lactose ou autres dérivés, de préférence dans des proportions comprises sensiblement entre 20 et 50% de la masse sèche totale.
Il peut également être associé avec un excipient désintégrant à propriétés délitantes « flash », tel que la carboxyméthylcellulose sodique réticulée, de préférence dans des proportions voisines de 5% de la masse sèche totale.
La composition peut comprendre en outre pour lui conférer des propriétés supplémentaires d'autres excipients couramment utilisés avec les techniques actuelles, comme par exemple des liants, des agents glissants, des composés lubrifiants, des tensioactifs ou autres.
Les exemples suivants permettent de mieux comprendre l'invention.
Des sphéroïdes à base de matières premières d'origine végétale (extraits liquides), de titre alcoolique et de résidu sec variables, ont été préparés par le procédé selon l'invention et avec l'excipient technologique décrit ci-dessus.
Cette liste de références citées par le demandeur vise uniquement à aider le lecteur et ne fait pas partie du document de brevet européen. Même si le plus grand soin a été accordé à sa conception, des erreurs ou des omissions ne peuvent être exclues et l'OEB décline toute responsabilité à cet égard.