Forme cristalline beta du chlorhydrate de l'ivabradine, son procédé de préparation, et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent

Description

[0001] La présente invention concerne la forme cristalline β du chlorhydrate de l'ivabradine de formule (I), son procédé de préparation ainsi que les compositions pharmaceutiques qui la contiennent.

[0002] L'ivabradine, ainsi que ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable, et plus particulièrement son chlorhydrate, ont des propriétés pharmacologiques et thérapeutiques très intéressantes, notamment des propriétés bradycardisantes, qui rendent ces composés utiles dans le traitement ou la prévention des différentes situations cliniques d'ischémie myocardique telles que l'angine de poitrine, l'infarctus du myocarde et les troubles du rythme associés, ainsi que dans les différentes pathologies comportant des troubles du rythme, notamment supra-ventriculaires, et dans l'insuffisance cardiaque.

[0003] La préparation et l'utilisation en thérapeutique de l'ivabradine et de ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable, et plus particulièrement de son chlorhydrate, ont été décrits dans le brevet européen EP 0534 859.

[0004] Compte tenu de l'intérêt pharmaceutique de ce composé, il était primordial de l'obtenir avec une excellente pureté. Il était également important de pouvoir le synthétiser selon un procédé facilement transposable à l'échelle industrielle, et notamment sous une forme permettant une filtration et un séchage rapides. Enfin, cette forme devait être parfaitement reproductible, facilement formulée et suffisamment stable pour autoriser son stockage prolongé sans conditions particulières de température, de lumière ou de taux d'oxygène.

[0005] Le brevet EP 0534 859 décrit un procédé de synthèse de l'ivabradine et de son chlorhydrate. Cependant, ce document ne précise pas les conditions d'obtention de l'ivabradine sous une forme présentant ces caractéristiques de manière reproductible.

[0006] La demanderesse a présentement trouvé qu'un sel particulier de l'ivabradine, le chlorhydrate, pouvait être obtenu sous une forme cristalline bien définie, et présentant des caractéristiques intéressantes de stabilité et de processabilité.

[0007] Plus spécifiquement, la présente invention concerne la forme cristalline β du chlorhydrate de l'ivabradine, caractérisée par le diagramme de diffraction X sur poudre suivant, mesuré sur un diffractomètre PANalytical X'Pert Pro avec un détecteur X'Celerator, et exprimé en termes de position de raie (angle de Bragg 2 thêta, exprimé en degrés), de hauteur de raie (exprimée en coups), de surface de raie (exprimée en coups x degrés), de largeur des raies à mi-hauteur ("FWHM", exprimée en degrés) et de distance inter-réticulaire d (exprimée en Å) :

Raie n°	Angle 2 thêta (degrés)	Hauteur (coups)	Surface (coups x degrés)	FWHM (degrés)	Distance inter-réticulaire (Å)
1	6,8	130	86	0,6691	13,019
2	9,2	6141	507	0,0836	9,613
3	9,7	882	58	0,0669	9,083
4	10,0	875	72	0,0836	8,837
5	11,9	190	19	0,1004	7,433
6	12,2	500	58	0,1171	7,236
7	13,2	224	30	0,1338	6,694
8	13,8	633	52	0,0836	6,419
9	14,3	466	54	0,1171	6,209
10	14,8	926	76	0,0836	5,977
11	15,0	716	94	0,1338	5,887
12	15,7	531	79	0,1506	5,636
13	16,1	121	16	0,1338	5,502
14	16,9	1354	223	0,1673	5,254
15	18,4	5672	562	0,1004	4,824
16	18,8	1328	131	0,1004	4,716
17	19,7	1617	347	0,2175	4,508
18	20,4	296	34	0,1171	4,341
19	20,7	767	51	0,0669	4,286
20	21,3	1419	211	0,1506	4,178
21	21,6	2458	243	0,1004	4,114
22	22,6	1737	258	0,1506	3,937
23	23,0	1467	73	0,0502	3,865
24	23,7	486	128	0,2676	3,751
25	23,9	504	50	0,1004	3,718
26	25,3	4606	304	0,0669	3,513
27	25,7	791	91	0,1171	3,464
28	26,2	458	91	0,2007	3,406
29	26,6	221	44	0,2007	3,352
30	27,4	706	151	0,2175	3,251
31	27,7	208	27	0,1338	3,215
32	28,1	483	40	0,0836	3,176
33	28,8	242	24	0,1004	3,096
34	29,3	450	74	0,1673	3,049

[0008] L'invention s'étend également à un procédé de préparation de la forme cristalline β du chlorhydrate de l'ivabradine, caractérisé en ce que l'on chauffe un mélange de chlorhydrate d'ivabradine et d'eau ou un mélange de chlorhydrate d'ivabradine, d'isopropanol et d'eau jusqu'à dissolution complète, puis on refroidit progressivement jusqu'à cristallisation complète et on recueille les cristaux formés.

• Dans le procédé de cristallisation selon l'invention, on peut utiliser le chlorhydrate de l'ivabradine obtenu par n'importe quel procédé, par exemple le chlorhydrate de l'ivabradine obtenu par le procédé de préparation décrit dans le brevet EP 0534 859.
• La solution peut être avantageusement ensemencée pendant l'étape de refroidissement.

[0009] L'invention s'étend aussi aux compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif la forme cristalline β du chlorhydrate de l'ivabradine avec un ou plusieurs excipients inertes, non toxiques et appropriés. Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, on pourra citer plus particulièrement celles qui conviennent pour l'administration orale, parentérale (intraveineuse ou sous-cutanée), nasale, les comprimés simples ou dragéifiés, les comprimés sublinguaux, les gélules, les tablettes, les suppositoires, les crèmes, les pommades, les gels dermiques, les préparations injectables, les suspensions buvables.

[0010] La posologie utile est adaptable selon la nature et la sévérité de l'affection, la voie d'administration ainsi que l'âge et le poids du patient. Cette posologie varie de 1 à 500 mg par jour en une ou plusieurs prises.

[0011] Les exemples suivants illustrent l'invention.

[0012] Le spectre de diffraction X sur poudre a été mesuré avec les conditions expérimentales suivantes :

• Diffractomètre PANalytical X'Pert Pro, détecteur X'Celerator, chambre régulée en température,
• Tension 45 KV, intensité 40mA,
• Montage θ-θ,
• Filtre nickel (Kβ),
• Fente de Soller sur le faisceau incident et sur le faisceau diffracté : 0,04 rad,
• Fentes de divergence fixe : angle 1/8°,
• Masque : 10 mm,
• Fente anti-diffusion : 1/4°,
• Mode de mesure : continu de 3° à 30°, avec une incrémentation de 0,017°,
• Temps de mesure par pas : 19,7 s,
• Temps total : 4 min 32 s,
• Vitesse de mesure : 0,108 °/s.
• Température de mesure : ambiante.

EXEMPLE 1 : Forme cristalline β du chlorhydrate de l'ivabradine

[0013] 720 ml d'eau purifiée sont préchauffés à 50°C, puis 250 g du chlorhydrate de l'ivabradine obtenu selon le procédé décrit dans le brevet EP 0534 859 sont ajoutés par portions sous agitation, et le milieu est chauffé à 74°C jusqu'à dissolution complète. La solution limpide résultante est chauffée 2 h supplémentaires à 74°C, puis refroidie progressivement, d'abord à 40°C, puis à température ambiante. La solution est ensuite stockée à température ambiante pendant 2 jours, puis la suspension solide est étalée en une fine couche sur un plateau de cristallisation. L'eau en excès est chassée sous un léger flux d'azote.

[0014] La teneur en eau du produit obtenu, déterminée par coulométrie, est de 12,4%, ce qui correspond à un tétrahydrate.

Diagramme de diffraction X sur poudre :

[0015] Le profil de diffraction des rayons X de la poudre (angles de diffraction) de la forme β du chlorhydrate de l'ivabradine est donné par les raies significatives rassemblées dans le tableau suivant :

Raie n°	Angle 2 thêta (degrés)	Hauteur (coups)	Surface (coups x degrés)	FWHM (degrés)	Distance inter-réticulaire (Å)
1	6,8	130	86	0,6691	13,019
2	9,2	6141	507	0,0836	9,613
3	9,7	882	58	0,0669	9,083
4	10,0	875	72	0,0836	8,837
5	11,9	190	19	0,1004	7,433
6	12,2	500	58	0,1171	7,236
7	13,2	224	30	0,1338	6,694
8	13,8	633	52	0,0836	6,419
9	14,3	466	54	0,1171	6,209
10	14,8	926	76	0,0836	5,977
11	15,0	716	94	0,1338	5,887
12	15,7	531	79	0,1506	5,636
13	16,1	121	16	0,1338	5,502
14	16,9	1354	223	0,1673	5,254
15	18,4	5672	562	0,1004	4,824
16	18,8	1328	131	0,1004	4,716
17	19,7	1617	347	0,2175	4,508
18	20,4	296	34	0,1171	4,341
19	20,7	767	51	0,0669	4,286
20	21,3	1419	211	0,1506	4,178
21	21,6	2458	243	0,1004	4,114
22	22,6	1737	258	0,1506	3,937
23	23,0	1467	73	0,0502	3,865
24	23,7	486	128	0,2676	3,751
25	23,9	504	50	0,1004	3,718
26	25,3	4606	304	0,0669	3,513
27	25,7	791	91	0,1171	3,464
28	26,2	458	91	0,2007	3,406
29	26,6	221	44	0,2007	3,352
30	27,4	706	151	0,2175	3,251
31	27,7	208	27	0,1338	3,215
32	28,1	483	40	0,0836	3,176
33	28,8	242	24	0,1004	3,096
34	29,3	450	74	0,1673	3,049

EXEMPLE 2 : Composition pharmaceutique

[0016] Formule de préparation pour 1000 comprimés dosés à 5 mg d'ivabradine base:

Composé de l'exemple 1	5,39 g
Amidon de maïs	20 g
Silice colloïdale anhydre	0,2 g
Mannitol	63,91 g
PVP	10 g
Stéarate de magnésium	0,5 g

Revendications

1. Forme cristalline β du chlorhydrate de l'ivabradine de formule (I) :

caractérisée par le diagramme de diffraction X sur poudre suivant, mesuré sur un diffractomètre PANalytical X'Pert Pro avec un détecteur X'Celerator, et exprimé en termes de position de raie (angle de Bragg 2 thêta, exprimé en degrés), de hauteur de raie (exprimée en coups), de surface de raie (exprimée en coups x degrés), de largeur de raies à mi-hauteur ("FWHM", exprimée en degrés) et de distance inter-réticulaire d (exprimée en Å):

Raie n°	Angle 2 thêta (degreé)	Hauteur (coups)	Surface (coups x degrés)	FWHM (degrés)	Distance inter-réticulaire (Å)
1	6,8	130	86	0,6691	13,019
2	9,2	6141	507	0,0836	9,613
3	9,7	882	58	0,0669	9,083
4	10,0	875	72	0,0836	8,837
5	11,9	190	19	0,1004	7,433
6	12,2	500	58	0,1171	7,236
7	13,2	224	30	0,1338	6,694
8	13,8	633	52	0,0836	6,419
9	14,3	466	54	0,1171	6,209
10	14,8	926	76	0,0836	5,977
11	15,0	716	94	0,1338	5,887
12	15,7	531	79	0,1506	5,636
13	16,1	121	16	0,1338	5,502
14	16,9	1354	223	0,1673	5,254
15	18,4	5672	562	0,1004	4,824
16	18,8	1328	131	0,1004	4,716
17	19,7	1617	347	0,2175	4,508
18	20,4	296	34	0,1171	4,341
19	20,7	767	51	0,0669	4,286
20	21,3	1419	211	0,1506	4,178
21	21,6	2458	243	0,1004	4,114
22	22,6	1737	258	0,1506	3,937
23	23,0	1467	73	0,0502	3,865
24	23,7	486	128	0,2676	3,751
25	23,9	504	50	0,1004	3,718
26	25,3	4606	304	0,0669	3,513
27	25,7	791	91	0,1171	3,464
28	26,2	458	91	0,2007	3,406
29	26,6	221	44	0,2007	3,352
30	27,4	706	151	0,2175	3,251
31	27,7	208	27	0,1338	3,215
32	28,1	483	40	0,0836	3,176
33	28,8	242	24	0,1004	3,096
34	29,3	450	74	0,1673	3,049

2. Procédé de préparation de la forme cristalline β du chlorhydrate de l'ivabradine, caractérisé en ce que l'on chauffe un mélange de chlorhydrate d'ivabradine et d'eau ou un mélange de chlorhydrate d'ivabradine, d'isopropanol et d'eau jusqu'à dissolution complète, puis on refroidit progressivement jusqu'à cristallisation complète et on recueille les cristaux formés.

3. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que la solution du chlorhydrate de l'ivabradine est ensemencée pendant l'étape de refroidissement.

4. Composition pharmaceutique contenant comme principe actif la forme cristalline β du chlorhydrate de l'ivabradine selon la revendication 1, en combinaison avec un ou plusieurs véhicules inertes, non toxiques et pharmaceutiquement acceptables.

5. Utilisation de la forme cristalline β du chlorhydrate de l'ivabradine selon la revendication 1, pour la fabrication de médicaments utiles comme bradycardisants.

6. Utilisation de la forme cristalline β du chlorhydrate de l'ivabradine selon la revendication 1, pour la fabrication de médicaments utiles dans le traitement ou la prévention des différentes situations cliniques d'ischémie myocardique telles que l'angine de poitrine, l'infarctus du myocarde et les troubles du rythme associés, ainsi que dans les différentes pathologies comportant des troubles du rythme, notamment supra-ventriculaires, et dans l'insuffisance cardiaque.

Claims

1. β-Crystalline form of ivabradine hydrochloride of formula (I) :

characterised by the following powder X-ray diffraction diagram measured using a PANalytical X'Pert Pro diffractometer together with an X'Celerator detector and expressed in terms of line position (Bragg's angle 2 theta, expressed in degrees), line height (expressed in counts), line area (expressed in counts x degrees), line width at half-height ("FWHM", expressed in degrees) and interplanar distance d (expressed in A):

Line no.	Angle 2 theta (degrees)	Height (counts)	Area (counts x degrees)	FWHM (degrees)	Interplanar distance (Å)
1	6.8	130	86	0.6691	13.019
2	9.2	6141	507	0.0836	9.613
3	9.7	882	58	0.0669	9.083
4	10.0	875	72	0.0836	8.837
5	11.9	190	19	0.1004	7.433
6	12.2	500	58	0.1171	7.236
7	13.2	224	30	0.1338	6.694
8	13.8	633	52	0.0836	6.419
9	14.3	466	54	0.1171	6.209
10	14.8	926	76	0.0836	5.977
11	15.0	716	94	0.1338	5.887
12	15.7	531	79	0.1506	5.636
13	16.1	121	16	0.1338	5.502
14	16.9	1354	223	0.1673	5.254
15	18.4	5672	562	0.1004	4.824
16	18.8	1328	131	0.1004	4.716
17	19.7	1617	347	0.2175	4.508
18	20.4	296	34	0.1171	4.341
19	20.7	767	51	0.0669	4.286
20	21.3	1419	211	0.1506	4.178
21	21.6	2458	243	0.1004	4.114
22	22.6	1737	258	0.1506	3.937
23	23.0	1467	73	0.0502	3.865
24	23.7	486	128	0.2676	3.751
25	23.9	504	50	0.1004	3.718
26	25.3	4606	304	0.0669	3.513
27	25.7	791	91	0.1171	3.464
28	26.2	458	91	0.2007	3.406
29	26.6	221	44	0.2007	3.352
30	27.4	706	151	0.2175	3.251
31	27.7	208	27	0.1338	3.215
32	28.1	483	40	0.0836	3.176
33	28.8	242	24	0.1004	3.096
34	29.3	450	74	0.1673	3.049

2. Process for the preparation of the β-crystalline form of ivabradine hydrochloride, characterised in that a mixture of ivabradine hydrochloride and water or a mixture of ivabradine hydrochloride, isopropanol and water is heated until dissolution is complete and is then progressively cooled until crystallisation is complete, and the crystals formed are collected.

3. Process according to claim 2, characterised in that the solution of ivabradine hydrochloride is seeded during the cooling step.

4. Pharmaceutical composition comprising as active ingredient the β-crystalline form of ivabradine hydrochloride according to claim 1, in combination with one or more pharmaceutically acceptable, inert, non-toxic carriers.

5. Use of the β-crystalline form of ivabradine hydrochloride according to claim 1 in the manufacture of medicaments which are of use as bradycardics.

6. Use of the β-crystalline form of ivabradine hydrochloride according to claim 1 in the manufacture of medicaments which are of use in the treatment or prevention of various clinical situations of myocardial ischaemia such as angina pectoris, myocardial infarct and associated rhythm disturbances, and also in various pathologies involving rhythm disturbances, especially supraventricular rhythm disturbances, and in heart failure.

Ansprüche

1. β-Kristallform des Hydrochlorids von Ivabradin der Formel (I):

gekennzeichnet durch das folgende Pulverröntgenbeugungsdiagramm, welches mit einem Diffraktometer PANalytical X'Pert Pro mit einem Detektor X'Celerator gemessen worden ist und angegeben ist mit der Position des Peaks (Bragg 2 Theta-Winkel angegeben in Grad), Höhe des Peaks (angegeben in Zählimpulsen), Fläche des Peaks (angegeben in Zählimpulsen x Grad), Halbwertsbreite der Peaks ("FWHM", angegeben in Grad) und Gitterabstand d (angegeben in Å):

Peak Nr.	2 Theta-Winkel (Grad)	Höhe (Zähl-impuls)	Fläche (Zählimpulse × Grad)	FWHM (Grad)	Gitterabstand (Å)
1	6,8	130	86	0,6691	13,019
2	9,2	6141	507	0,0836	9,613
3	9,7	882	58	0,0669	9,083
4	10,0	875	72	0,0836	8,837
5	11,9	190	19	0,1004	7,433
6	12,2	500	58	0,1171	7,236
7	13,2	224	30	0,1338	6,694
8	13,8	633	52	0,0836	6,419
9	14,3	466	54	0,1171	6,209
10	14,8	926	76	0,0836	5,977
11	15,0	716	94	0,1338	5,887
12	15,7	531	79	0,1506	5,636
13	16,1	121	16	0,1338	5,502
14	16,9	1354	223	0,1673	5,254
15	18,4	5672	562	0,1004	4,824
16	18,8	1328	131	0,1004	4,716
17	19,7	1617	347	0,2175	4,508
18	20,4	296	34	0,1171	4,341
19	20,7	767	51	0,0669	4,286
20	21,3	1419	21	0,1506	4,178
21	21,6	2458	243	0,1004	4,114
22	22,6	1737	258	0,1506	3,937
23	23,0	1467	73	0,0502	3,865
24	23,7	486	128	0,2676	3,751
25	23,9	504	50	0,1004	3,718
26	25,3	4606	304	0,0669	3,513
27	25,7	791	91	0,1171	3,464
28	26,2	458	91	0,2007	3,406
29	26,6	221	44	0,2007	3,352
30	27,4	706	151	0,2175	3,251
31	27,7	208	27	0,1338	3,215
32	28,1	483	40	0,0836	3,176
33	28,8	242	24	0,1004	3,096
34	29,3	450	74	0,1673	3,049

2. Verfahren zur Herstellung der β-Kristallform des Hydrochlorids von Ivabradin, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Mischung aus Ivabradin-Hydrochlorid und Wasser oder eine Mischung aus Ivabradin-Hydrochlorid, Isopropanol und Wasser bis zur vollständigen Auflösung erhitzt, dann progressiv bis zur vollständigen Kristallisation abkühlt und die gebildeten Kristalle isoliert.

3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Lösung von Ivabradin-Hydrochlorid während der Stufe des Abkühlens angeimpft wird.

4. Pharmazeutische Zubereitung enthaltend als Wirkstoff die β-Kristallform des Hydrochlorids von Ivabradin nach Anspruch 1 in Kombination mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen und pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoffen.

5. Verwendung der β-Kristallform des Hydrochlorids von Ivabradin nach Anspruch 1 für die Herstellung von Arzneimitteln, die als bradykardisierende Mittel geeignet sind.

6. Verwendung der β-Kristallform des Hydrochlorids von Ivabradin nach Anspruch 1 für die Herstellung von Arzneimitteln, die nützlich sind bei der Behandlung oder der Vorbeugung von verschiedenen klinischen Zuständen der Myokardischämie, wie Angina pectoris, Myokardinfarkt und damit verknüpften Rhythmusstörungen sowie von verschiedenen Erkrankungen, bei denen Rhythmusstörungen auftreten, insbesondere supra-ventrikuläre, und bei der Behandlung von Herzinsuffizienz.