Pharmazeutische Schutzverpackung

Beschreibung

[0001] Die vorliegende Erfindung betrifft eine pharmazeutische Schutzverpackung und insbesondere eine Verpackung zum Schutz vor Sauerstoff.

[0002] Das Problem der Zersetzung von pharmazeutischen Wirkstoffen durch Luftsauerstoff ist seit langem bekannt. Dies findet seinen Ausdruck darin, dass Arzneimittel mit sauerstoffempfindlichen Wirkstoffen ein verkürztes Haltbarkeitsdatum aufweisen. Auch sind hohe Anforderungen an die Lagerung zu stellen, insbesondere müssen die Arzneimittel bei bestimmten Temperatur- und Luftfeuchtigkeitsbedingungen gelagert werden, um beispielsweise eine Mindesthaltbarkeit von 2 Jahren zu gewährleisten.

[0003] Das Problem der Zersetzung kommt nicht nur dadurch zum Ausdruck, dass der Gehalt an Wirkstoff abnimmt, oft entstehen auch Zersetzungsprodukte, welche neben sensorischen Beeinträchtigungen auch toxische Wirkungen haben können.

[0004] Ein besonderes Problem der Lagerung von Arzneimitteln stellt sich außerhalb der gemäßigten klimatischen Zonen. In heißen und/oder feuchten Teilen der Welt stellen die Lagerungsbedingungen ganz besondere Herausforderungen dar. Zum einen ist in diesen Ländern der Standard der Versorgung mit Arzneimitteln im Allgemeinen recht niedrig, und besondere Lagerungsbedingungen zu schaffen, ist meist sehr kostenintensiv, da spezielle Vorrichtungen benötigt werden, zu deren Betrieb auch hohe Energiekosten hinzutreten.

[0005] Es wurde nun gefunden, dass ein Lagerungs-Parameter für die Haltbarkeit von Arzneimitteln und anderen Wirkstoffen besonders wichtig ist. Die stark oxidative Wirkung von Sauerstoff wurde bei den bisherigen Verpackungen nahezu vollständig außer Betracht gelassen. Es konnte gezeigt werden, dass der Einfluss des in der Umgebungsluft enthaltenen Sauerstoffs für einen großen Teil der Verluste am Gehalt der Wirkstoffe verantwortlich ist.

[0006] Diesem negativen Einfluss des Sauerstoffs wurde bisher entgegnet, indem in die entsprechenden Rezepturen Antioxidantien oder Radikalfänger wie Ascorbinsäure, Tocopherol, Butylhydroxyanisol oder Butylhydroxytoluol eingearbeitet wurden, um oxidativen Abbau zu verhindern (vgl. Bauer, Frömming, Führer, Lehrbuch der Pharmazeutischen Technologie, WVG Stuttgart, 2002) bzw. durch die Anwendung von Inertgasen ("Schutzbegasung"), derzeit praktiziert bei Abfüllung von flüssigen Arzneimitteln.

[0007] Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es daher, eine pharmazeutische Schutzverpackung zur Verfügung zu stellen, welche unabhängig von klimatischen äußeren Bedingungen die Lagerung von sauerstoffempfindlichen Arzneimitteln über einen längeren Zeitraum gestattet.

[0008] Die Aufgabe wird erfindungsgemäß dadurch gelöst, dass eine pharmazeutische Schutzverpackung zur Verfügung gestellt wird, bei der der Sauerstoffgehalt innerhalb der Verpackung weniger als 1 Vol-% beträgt.

[0009] Erfindungsgemäß bevorzugt ist eine erfindungsgemäße pharmazeutische Schutzverpackung, wobei der Sauerstoffgehalt innerhalb der Verpackung weniger als 0,5 Vol-% beträgt.

[0010] Erfindungsgemäß besonders bevorzugt ist eine erfindungsgemäße pharmazeutische Schutzverpackung, wobei der Sauerstoffgehalt innerhalb der Verpackung weniger als 0,1 Vol-% beträgt.

[0011] Erfindungsgemäß bevorzugt ist es auch, dass die Packung evakuiert ist, wobei der Druck weniger als 50 mbar beträgt.

[0012] Erfindungsgemäß bevorzugt ist es ferner, dass die Packung ein Schutzgas ausgewählt aus Argon, Stickstoff oder Kohlendioxid, enthält.

[0013] Weiterhin ist auch bevorzugt, dass die Packung einen Sauerstoffabsorber enthält.

[0014] Bevorzugt ist erfindungsgemäß auch, dass die pharmazeutische Schutzverpackung konstruktiv derart gestaltet ist, dass sie aus mindestens zwei miteinander verbundenen Räumen besteht, wobei sich in einem der Räume eine Feuchtigkeit und/oder Gas absorbierende Substanz befindet.

[0015] Bevorzugt ist ferner insbesondere, dass die erfindungsgemäße pharmazeutische Schutzverpackung weiterhin einen Sauerstoffindikator enthält.

[0016] Dabei ist besonders bevorzugt, dass der Sauerstoffindikator in einem von außen einsehbaren Bereich der Schutzverpackung angeordnet ist.

[0017] Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung einer erfindungsgemäßen Schutzverpackung für sauerstoffempfindliche Wirkstoffe.

[0018] Besonders bevorzugt ist die erfindungsgemäße Verwendung, wenn der Wirkstoff mindestens eine sauerstoffempfindliche Gruppe enthält, welche ausgewählt ist aus Alkohol, Phenol, Aldehyd, Enol, Ether, Amin, Ketol, Aromat, Heteroaromat, Peptid, Protein, Aminosäure, Karbonsäure, Fettsäure, Fettsäureester, Sterol und Steroid.

[0019] Ganz besonders bevorzugt ist die Verwendung, wobei der Wirkstoff ausgewählt ist aus Vitaminen, wie Vitaminen der A, B und E-Gruppe, Ascorbinsäure, Antibiotika, wie Amphotericin B, Thyroxid-Hormonen, wie Levothyroxin, Liothyronin, Cystein, Tryptophan, Nepadutant, Sorbinsäure, omega-3-Fettsäuren, omega-4-Fettsäuren, Lipiden Phospholipiden, Ethyloleaten, Cholesterol

[0020] Um die erfindungsgemäße Lehre umzusetzen, sind verschiedene Maßnahmen möglich. Geeignete Verpackungen sind dem Fachmann geläufig. In Frage kommen unter anderem, ohne dass diese Aufzählung eine Beschränkung darstellen soll, Schraubdeckel-Gläser und -Flaschen, sowohl aus Glas als auch aus üblichen Kunststoffen, wie PVP, Polyethylen, HDPE, LDPE, Polypropylen und ähnliche. Geeignete Verpackungsmittel sind aber auch übliche Blisterpackung, welche durch Tiefziehen in bekannten Weise hergestellt werden. Dabei werden Aluminiumfolien verwendet, die mit üblichen, heißsiegelfähigen Kunststoffen beschichtet sind und auch Kunststofffolien, die für den Siegelvorgang geeignet sind, wie diese dem Fachmann bekannt ist. Geeignet sind auch Alu-Alu-Verpackungen, welche ebenfalls mechanisch verschließbar sind oder aber heißsiegelfähig ausgerüstet sind. Diese Alu-Alu-Verpackungen können auch als Umverpackungen für normale Verpackungen, wie Blisterpackungen verwendet werden. Weitere geeignete Verpackungen sind dem Fachmann ohne weiteres bekannt.

[0021] Um den Sauerstoffgehalt im Inneren der Verpackung zu verringern, kann die Verpackung evakuiert werden. Damit wird die Umgebungsluft aus der Verpackung entfernt und somit auch der schädliche Sauerstoff. Bei einem Druck von 50 mbar beträgt der Sauerstoffgehalt nur noch ca. 0,5 Vol-%. Das Evakuieren der Verpackung kann erfolgen, indem beispielsweise das Blistern der Packungen im Vakuum geschieht. Es kann aber auch eine herkömmliche Blisterpackung in eine Umverpackung, beispielsweise eine Alu-Alu-Verpackung eingelegt und dann in üblicher Weise evakuiert und versiegelt werden.

[0022] Der Sauerstoffgehalt kann aber auch dadurch verringert werden, dass die Verpackung mit einem Schutzgas beaufschlagt wird. Dazu kann es erforderlich sein, die Packung zuvor, gegebenenfalls auch mehrfach mit dem Schutzgas zu Spülen, um den Sauerstoffgehalt entsprechend der Erfindung abzusenken. Auch in Falle eines Schutzgases kann eine Alu-Alu-Umverpackung verwendet werden, wobei die Umverpackung gegebenenfalls auch zusammen mit der inneren Verpackung mit dem Schutzgas beaufschlagt sind. Als Schutzgase geeignet sind inerte Gase, welche nicht mit sauerstoffempfindlichen Gruppen der zu lagernden Wirkstoffe reagieren. Derartige Schutzgase sind, ohne darauf beschränkt zu sein, Argon, Stickstoff oder Kohlendioxid. Auch andere Edelgase und inerte Gase sind geeignet. Natürlich können auch Mischungen dieser Gase verwendet werden.

[0023] Eine weitere Möglichkeit den Sauerstoffgehalt in den pharmazeutischen Verpackungen zu verringern, welche gleichfalls zum Umfang der Erfindung gehört, ist es, der Verpackung einen Sauerstoffabsorber beizugeben. Derartige Sauerstoffabsorber sind bekannt. Beispielsweise können Eisen enthaltende Absorber verwendet werden, welche gegebenenfalls in geeigneter Weise beschichtet oder überzogen sind. Solcherart Sauerstoffabsorber werden zum Beispiel unter den Warenzeichen Ageless oder Pharmakeep durch die Firma Mitsubishi Gas Chemical Company, Inc. vertrieben.

[0024] Auch hierbei ist es möglich, den Sauerstoffabsorber direkt der Primärpackung oder aber auch der Umverpackung oder beiden beizugeben.

[0025] Insbesondere kann es vorteilhaft sein, die pharmazeutische Schutzverpackung derart zu gestalten, dass mindestens zwei miteinander verbundene Räume vorhanden sind. Diese Räume sind mittels Kanälen oder in anderer Weise miteinander verbunden, so dass es zu einem Druck- und/oder Gasaustausch zwischen diesen Räumen kommen kann. Befüllt man nun einen der Räume mit dem aufzubewahrenden Arzneimittel und den anderen Raum mit dem Sauerstoffabsorber, so kommt es zur erfindungsgemäßen Verringerung des Gehalts an Sauerstoff innerhalb der Schutzverpackung. Eine derartige Anordnung kann aber im Falle der Verwendung eines Schutzgases oder bei der Evakuierung nützlich sein.

[0026] Um sicher zu stellen, dass der Sauerstoffgehalt während der Lagerungsdauer nicht über den erfindungsgemäßen Wert steigt, kann der Verpackung ein Sauerstoffindikator beigegeben werden. Diese Sauerstoffindikatoren sind bekannt und werden in Form von Tabletten verwendet, die einen Farbumschlag bei einem bestimmten Sauerstoffgehalt zeigen. Diese Sauerstoffindikatoren können Stoffe enthalten, die beim Hinzutreten von Sauerstoff einen Farbumschlag zeigen. Dies ist beispielsweise bei Pyrogallol der Fall, wobei ein Farbumschlag nach rot erfolgt. Andere Indikatoren können natürlich erfindungsgemäß verwendet werden. Erfindungsgemäß ist deshalb vorgesehen, der Packung beispielsweise einen Indikator beizugeben. Hat die pharmazeutische Schutzpackung, wie oben beschrieben, beispielsweise mehrere Räume, so kann der Indikator in einem dieser Räume platziert werden. Es ist aber auch erfindungsgemäß, wenn der Indikator in die Umverpackung, beispielsweise in eine Alu-Alu-Umverpackung eingelegt wird, wobei dann vorteilhafter Weise die Alu-Packung ein Sichtfenster enthalten kann, durch welche der etwaige Farbumschlag beobachtet werden kann.

[0027] Solcherart Sauerstoffindikatoren sind zum Beispiel unter der Warenbezeichnung Ageless-eye von der Firma Mitsubishi Gas Chemical Company, Inc. erhältlich.

[0028] Die erfindungsgemäße pharmazeutische Schutzverpackung kann für Arzneimittel verwendet werden, die unter Sauerstoffzutritt zur Zersetzung neigen. Derartige Arzneimittel enthalten meist eine leicht reaktive Gruppe, welche dann durch Reaktion mit Sauerstoff verändert wird. Derartige reaktive Gruppen sind beispielsweise Alkohole, Phenole, Aldehyde, Enole, Ether, Amine, Ketole, Aromaten, Heteroaromaten, Peptide, Proteine, Aminosäuren, Karbonsäure, Fettsäuren, Fettsäureester, Sterole und Steroide. Diese Aufzählung ist nicht abschließend und kann vom Fachmann ohne weiteres beliebig erweitert werden.

[0029] Beispiele für Arzneistoffe, welche derartige reaktive Gruppen enthalten, sind, neben anderen, Vitamine, wie Ascorbinsäure, Tocopherole, Vitamine der A-, B- und E-Gruppen, Antibiotika, wie Amphotericin B, Thyroxid-Hormone, wie Levothyroxin, Liothyronin, Tryptophan, Sorbinsäure, omega-3-Fettsäuren, omega-4-Fettsäuren, Nepadutant, Phospholipiden, Ethyloleate, Cholesterole, wie auch andere Steroidhormone und dergleichen. Weitere geeignete Arzneimittel erschließen sich dem Fachmann ohne weiteres.

[0030] Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

Abbau von Levothyroxin-Natrium

[0031] In der Tabelle 1 ist der Abbau von Levothyroxin-Natrium 50 µg Tabletten der Charge #22002 nach 2 Wochen Lagerung bei 60 °C / 80 % rel. F. angegeben. Es zeigt sich, dass bei der Verwendung eines Sauerstoffabsorbers unter den Stress-Lagerungsbedingungen im Vergleich zu der herkömmlichen Lagerung nur ein sehr geringer Abbau des Wirkstoffes beobachtet werden konnte. Der Abbau betrug höchstens 0,8 % der Deklaration des Gehalts an Wirkstoff.

Tabelle 1

Packmittel	Ausgangswert Gehalt in [% d. D.]	nach 2 Wochen Lagerung Gehalt in [% d. D.]	Abnahme Gehalt in [%]
Glasverpackung, geschlossen (Referenz)	93,6	78,7	14,9
Glasverpackung, geschlossen, mit Sauerstoffabsorber	93,6	92,8	0,8
Alu-Alu-Verpackung, mit Sauerstoffabsorber	93,6	92,9	0,7

Beispiel 2

Langzeitlagerung von Levothyroxin

[0032] Die Tabellen 2 und 3 zeigen die Auswertung eines Versuchs bei den Lagerungsbedingung 40 °C / 75 % rel. F. Bestimmt wurde der Gehalt Levothyroxin [%] nach einer Lagerzeit von x Monaten. Verwendet wurde ein herkömmliches Blister (Tabelle 2) und eine Lagerung in einem Alu-Umbeutel des gleichen Blisters in Anwesenheit eines Sauerstoffabsorbers in dem Alu-Umbeutel.

[0033] Auch unter diesen relativ scharfen Lagerungsbedingungen zeigt sich, dass die Verminderung des Sauerstoffs in der pharmazeutischen Verpackung zu einer dramatischen Verbesserung der Haltbarkeit führt. Gemäß den gesetzlichen Bestimmungen darf der Gehalt an Wirkstoff innerhalb der Lagerungszeit nicht unter 90 % der Deklaration absinken. Im vorliegenden Fall sind die nicht in der Schutzpackung gelagerten Arzneimittel bereits nach 3 Monaten verfallen (Tabelle 2).

Tabelle 2

Alu-Alu-Blister
Lagerzeit	Charge 44003	Charge 44004
0	97,3	95,6
3	89,9	89,6
6	87,3	86,8

Tabelle 3

Alu-Beutel mit Sauerstoffabsorber
Lagerzeit	Charge 44003	Charge 44004
0	97,9	97,3
3	94,0	92,5
6	94,9	93,8

Ansprüche

1. Pharmazeutische Schutzverpackung, dadurch gekennzeichnet, dass der Sauerstoffgehalt innerhalb der Verpackung weniger als 1 Vol-% beträgt.

2. Pharmazeutische Schutzverpackung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Sauerstoffgehalt innerhalb der Verpackung weniger als 0,5 Vol-% beträgt.

3. Pharmazeutische Schutzverpackung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Sauerstoffgehalt innerhalb der Verpackung weniger als 0,1 Vol-% beträgt.

4. Pharmazeutische Schutzverpackung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Packung evakuiert ist, wobei der Druck weniger als 50 mbar beträgt.

5. Pharmazeutische Schutzverpackung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Packung ein Schutzgas ausgewählt aus Argon, Stickstoff oder Kohlendioxid, enthält.

6. Pharmazeutische Schutzverpackung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Packung einen Sauerstoffabsorber enthält.

7. Pharmazeutische Schutzverpackung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie aus mindestens zwei miteinander verbundenen Räumen besteht, wobei sich in einem der Räume eine Feuchtigkeit und/oder Gas absorbierende Substanz befindet.

8. Pharmazeutische Schutzverpackung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie weiterhin einen Sauerstoffindikator enthält.

9. Pharmazeutische Schutzverpackung gemäß Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass der Sauerstoffindikator in einem von außen einsehbaren Bereich der Schutzverpackung angeordnet ist.

10. Verwendung einer Schutzverpackung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9 für sauerstoffempfindliche Wirkstoffe.

11. Verwendung gemäß Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff mindestens eine sauerstoffempfindliche Gruppe enthält, welche ausgewählt ist aus Alkohol, Phenol, Aldehyd, Enol, Ether, Amin, Ketol, Aromat, Heteroaromat, Peptid, Protein, Aminosäure, Karbonsäure, Fettsäure, Fettsäureester, Sterol und Steroid.

12. Verwendung gemäß Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff ausgewählt ist aus Vitaminen, Vitaminen der A, B und E-Gruppe, Ascorbinsäure, Antibiotika, Amphotericin B, Thyroxid-Hormonen, Levothyroxin, Liothyronin, Cystein, Tryptophan, Nepadutant, Sorbinsäure, omega-3-Fettsäuren, omega-4-Fettsäuren, Lipiden, Phospholipiden, Ethyloleaten, Cholesterol.