WO 2004/046138 offenbart Glycinarnid-Derivate mit anti-thrombotischer und Faktor Xa-inhiblerender Wirkung.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind neue substituierte Glycinamide der allgemeinen Formel (I) deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen, welche wertvolle Eigenschaften ausweisen.

Die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel (I) sowie deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Besen, und deren Stereoisomere weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere eine antithrombotische Wirkung und eine Faktor Xa-inhibierende Wirkung.

Gegenstand der vorliegenden Anmeldung sind neue Verbindungen der obigen allgemeinen Formel (I), deren Herstellung, die die pharmakologische wirksamen Verbindungen enthaltenden Arzneimittel, deren Herstellung und Verwendung.

Eine 1. Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen

D

ein substituiertes bicyclisches Ringsystem der Formel (II) darstellt, in dem
K¹ und K ⁴ jeweils unabhängig voneinander eine -CH₂-, -CHR^7a-, -CR^7bR^7c- oder eine -C(O)-Gruppe bedeuten, und wobei
R^7a/R^7b/R^7c jeweils unabhängig voneinander ein Fluoratom, eine Hydroxy-, C_1-5-Alkyloxy-, Tetrahydrofuranyl-, Oxetanyl-, Amino-, C_1-5-Alkylamino-, Di-(C_1-5-alkyl)-amino, C_3-5-Cycloalkylenimino- oder C_1-5-Alkylcarbonylaminogruppe,
eine C_1-5-Alkylgruppe, die durch 1-3 Fluoratome substituiert sein kann, eine Hydroxy-C_1-5-alkyl-, C_1-5-Alkyloxy-C_1-5-alkyl-, Amino-C_1-5-alkyl-, C_1-5-Alkylamino-C_1-5-alkyl-, Di-(C_1-5-alkyl)-amino-C_1-5-alkyl-,
C_4-7Cycloalkylenimino-C_1-5-alkyl-, Carboxy-C_0-5-alkyl-, C_1-5-Alkyloxycarbonyl-C_0-5-alkyl-, Aminocarbonyl-C_0-5-alkyl-, C_1-5-Alkylaminocarbonyl-C_0-5-alkyl-, Di-(C_1-5-alkyl)-aminocarbonyl-C_0-5-alkyl-, C_4-7cycloalkyleniminocarbonyl-C_0-5-alkyl-gruppe, eine Phenylgruppe oder eine 5- oder 6-gliedrige Heteroarylgruppe, die durch 1-2 Substituenten ausgewählt aus einer Nitro-, Amino-, Hydroxy- Methoxy-, Cyano-, C_1-5-alkyl-gruppe oder einem Fluor-, Chlor- oder Bromatom substituiert sein kann, bedeutet,

• wobei nicht gleichzeitig beide Reste R^7b/R^7c über ein Heteroatom an das Ringkohlenstoffatom gebunden sein können, außer -C(R^7bR^7c)- entspricht einer -CF₂-Gruppe,

oder
zwei Reste R^7b/R^1c zusammen mit dem Ringkohlenstoffatom einen 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-gliedrigen gesättigten Carbocyclus oder einen Cyclopenten-, Cyclohexen-, Oxetan-, Azetidin-, Thietan-, Tetrahydrofuran-, Pyrrolidin-, Tekahydrothiophen-, Tetrahydropyran-, Piperidin-, Pentamethylensulfid-, Hexamethylenimin-,1,3-Dioxolan-, 1,4-Dioxan-, Hexahydmpyndazin-, Piperazin-, Thiomorpholin-, Morpholin-, 2-Imidazolidinon-, 2-Oxazolidinon-, Tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon-, [1,3]Oxazinan-2-on-ring bilden können,

• wobei dessen Methylengruppen durch 1-2 C_1-3-Alkyl- oder CF₃-gruppen substituiert sein können, undloder dessen Methylengruppen, sofern sie nicht an ein Heteroatom gebunden sind, durch 1-2 Fluoratome substituiert sein können, und/oder bei dem eine-CH₂-Gruppe neben einem N-Atom durch eine -CO-Gruppe ersetzt sein kann, und/oder dessen Iminogruppen jeweils durch eine C_1-3-Alkyl- oder C_1-3-Alkylcarbonyl-gruppe substituiert sein können, und/oder bei dem das Schwefelatom zu einer Sulfoxid oder Sulfongruppe oxidiert sein kann,

K² und K³ jeweils unabhängig voneinander eine -CH₂-, -CHR^8a-, -CR^8bR^8c- oder eine -C(O)- Gruppe bedeuten, und wobei
R^8a/R^8b/R^8c jeweils unabhängig voneinander eine C_1-5-Alkylgruppe, die durch 1-3 Fluoratome substituiert sein kann, eine Hydroxy-C_1-5-alkyl-, C_1-5-Alkyloxy-C_1-5-alkyl-, Amino-C_1-5-alkyl-, C_1-6-Alkylamino-C_1-5-alkyl-, Di-(C_1-5-alkyl)-amino-C_1-5-alkyl-, C_4-7Cycloalkylenimino-C_1-5-alkyl-, Carboxy-C_0-5-alkyl-, C_1-5-Alkyloxycarbonyl-C_0-5-akyl-, Aminocarbonyl-C_0-5-alkyl-, C_1-5-Alkylaminocarbonyl-C_0-5-alkyl-, Di-(C_1-5-alkyl)-aminocarbonyl-C_0-5-alkyl-, C_4-7-Cycloalkyleniminocarbonyl- C_0-5-alkyl-gruppe bedeutet,
oder zwei Reste R^8b/R^8c zusammen mit dem Ringkohlenstoffatom einen 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-gliedrigen gesättigten Carbocyclus oder einen Cyclopenten-, Cyclohexen-, Oxetan-, Azetidin-, Thietan-, Tetrahydrofuran-, Pyrrolidin-, Tetrahydrothiophen-, Tetrahydropyran-, Piperidin-, Pentamethylensulfid-, Hexamethylenimin-, Hexahydropyridazin-, Tetrahydro-2(1H)-pyrimidinen-, [1,3]Oxazinan-2-on-ring bilden können,

• wobei dessen Methylengruppen durch 1-2 C_1-3-Alkyl- oder CF₃-gruppen substituiert sein können, und/oder
• dessen Methylengruppen, sofern sie nicht an ein Heteroatom gebunden sind, durch 1-2 Fluoratome substituiert sein können, und/oder
• bei dem eine -CH₂-Gruppe neben einem Stickstoffatom durch eine -CO-Gruppe ersetzt sein kann, und/oder dessen Iminogruppen jeweils durch eine C_1-3-Alkyl- oder C_1-3-Alkylcarbonyl-gruppe substituiert sein können, und/oder bei dem das Schwefelatom zu einer Sulfoxid oder Sulfongruppe oxidiert sein kann,
• mit der Massgabe, dass ein durch R^8b oder R^8c eingebrachtes Heteroatom nicht durch nur ein Kohlenstoffatom von X in Formel (I) entfernt sein darf, und

X

ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine Sulfen-, Sulfon-, oder eine NR¹-Gruppe bedeutet, in der
R¹ ein Wasserstoffatom oder eine Hydoxy-, C_1-3-Alkyloxy-, Amino-, C_1-3-Alkylamino-, Di-(C_1-3-alkyl)-amino-, eine C_1-5-Alkyl-, C_2-5-Alkenyl-CH₂-, C_2-5-Alkinyl-CH₂-, C_3-6-Cycloalkyl-, C_4-6-Cycloalkenyl-, Oxetan-3-yl-, Tetrahydrofuran-3-yl-, Benzyl-, C_1-5-Alkyl-carbonyl-, Trifluormethylcarbonyl-, C_3-6-Cycloalkyl-carbonyl-, C_1-5-Alkylsulfonyl-, C_3-6-Cycloalkyl-sulfonyl-, Aminocarbonyl-, C_1-5-Alkylaminocarbonyl-, Di-(C_1-5-alkyl)-aminocarbonyl-, C_1-5-Alkyloxycarbonyl-, C_4-7-Cycloalkyleniminocarbonyl-gruppe bedeutet,

• wobei die in den voranstehend genannten Gruppen befindlichen Methylen- und Methylgruppen zusätzlich durch eine C_1-3-Alkyl-, Carboxy-, C_1-5-Alkoxycarbonylgruppe substituiert sein können oder durch eine Hydroxy-, C_1-5-Alkyloxy-, Amino-, C_1-5-Alkylamino-, C_1-5-Dialkylamino- oder C_4-7-Cycloalkyleniminogruppe substituiert sein können, sofern die Methylen- oder Methylgruppen nicht direkt an ein Heteroatom aus der Gruppe O, N oder S gebunden sind, und/oder
• ein bis drei Wasserstoffatome durch Fluoratome ersetzt sein können, sofern die Methylen- oder Methylgruppen nicht direkt an ein Heteroatom aus der Gruppe O, N oder S gebunden sind,

A¹

entweder N oder CR¹⁰ bedeutet,

A²

entweder N oder CR¹¹ bedeutet,

A³

entweder N oder CR¹² bedeutet,
wobei R¹⁰, R¹¹ und R¹² jeweils unabhängig voneinander

• ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom, oder eine C_1-5-Alkyl-, CF₃-, C_2-5 -Alkenyl-, C_2-5-Alkinyl-, eine Cyano-, Carboxy-, C_1-5-Alkyloxycarbonyl-, Hydroxy-, C_1-3-Alkyloxy-, CF₃O-, CHF₂O-, CH₂FO-, Amino-, C_1-5-Alkylamino-, Di-(C_1-5-Alkyl)-amino- oder C_4-7-Cycloalkylenimino-gruppe bedeuten, oder

D

eine der vier Gruppen (II-1), (II-2), (II-3) oder (II-4) darstellt in der die Reste A1, A2, A3, K1, K2, K3, K4 wie oben definiert sind, und Anion in (II-4) ein Fluorid, Chlorid, Bromid, Iodid, Sulfat, Hydrogensulfat, Phosphat, Hydrogenphosphat, Benzoat, Salicylat, Succinat, Citrat oder Tartrat bedeutet,

R³

ein Wasserstoffatom oder eine C_1-3-Alkylgruppe bedeutet, und

R⁴ und R⁵

jeweils unabhängig voneinander
ein Wasserstoffatom,
eine geradkettige oder verzweigte C_1-6-Alkyl-, C_2-6-Alkenyl- oder
C_2-6-Alkinylgruppe, wobei die Wasserstoffatome der Methylen- und/oder Methylfragmente der geradkettigen oder verzweigten C_1-6-Alkyl-, C_2-6-Alkenyl- oder C_2-6-Alkinylgruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, und/oder
wobei ein oder zwei Wasserstoffatome der geradkettigen oder verzweigten C_1-6-Alkyl-, C_2-6-Alkenyl- oder C_2-6-Alkinylgruppe in ihren Methylen- und/oder Methylfragmenten gegebenenfalls jeweils unabhängig voneinander durch eine C_3-7-Cycloalkylgruppe, eine Nitril-, Hydroxy-oder C_1-5-Alkyloxygruppe,

• wobei die Wasserstoffatome der C_1-5-Alkyloxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können,

eine Allyloxy-, Propargyloxy-, Phenylmethyloxy-, Phenethyloxy-, C_1-5-Alkylcarbonyloxy-, C_1-5-Alkyloxycarbonyloxy-, Carboxy-C_1-5-alkyloxy-, C_1-5-Alkyloxycarbonyl-C_1-5-alkyloxy-, C_1-6-Alkyloxy-C_2-5-alkyloxy-, Mercapto-, C_1-6-Alkylsulfanyl-, C_1-5-Alkylsulfinyl-, C_1-5-Alkylsulfonyl-, Carboxy-, C_1-5-Alkyloxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, C_1-5-Alkylaminocarbonyl-, Di-(C_1-6-alkyl)-aminocarbonyl-, C_1-5-Alkyl-aminocarbonyloxy-, Di-(C_1-5-alkyl)-aminocarbonyloxy-, C_4-7-Cycloalkyleniminocarbonyl-, Aminosulfonyl-, C_1-5-Alkylaminosulfonyl-, Di-(C_1-5-alkyl)-aminosulfonyl-, C_4-7-Cycloalkyleniminosulfonyl-, Di-(C_1-5-alkyl)-phosphoryl-, Amino-, C_1-5-Alkylamino-, Di-(C_1-5-alkyl)-amino-, C_1-5-Alkylcarbonylamino-, Trifluoracetylamino-, C_1-5-Alkyloxy-C_1-5-alkylcarbonylamino-, Phenylcarbonylamino-, C_1-5-Alkylaminocarbonylamino-, Di-(C_1-5-alkyl)-aminocarbonylamino-, C_1-5-Alkyloxy-carbonylamino-, Phenylmethyloxy-carbonylamino-, C_1-5-Alkyloxy-C_2-5-alkyloxy-C_1-2-alkylcarbonylamino-, C_1-5-Alkylsulfonylarinino-, N-(C_1-5-Alkylsulfonyl)-C_1-5-alkylamino-, C_3-6-Cycloalkylcarbonylaminogruppe, 4-Morpholinocarbonylamino-, oder eine Morpholinyl-, Thiomorpholinyl-, Pyrrolidinyl-, Piperidinyl-, Piperazinyl-, Tetrahydrofuranyl-, Tetrahydropyranylgruppe ersetzt sein können,

• wobei die vorgenannten Carbo- und Heterocyclen im Ring jeweils durch 1 bis 4 C_1-3-Alkyl- oder C_1-3-Alkylcarbonylgruppen oder jeweils durch 1 oder 2 Oxogruppen substituiert sein können, und/oder
• wobei die vorgenannten Phenyl und Heteroarylreste durch 1 oder 2 Substituenten ausgewahlt aus Fluor-, Chlor-, Brom-, Methyl-, Methoxy-, Amino- oder Trifluormethyl ersetzt sein können oder zwei benachbarte Kohlenstoffatome eines Phenylrings durch eine -CH₂-O-CH₂-Gruppe substituiert sein können, und/oder
• wobei die vorgenannten Alkylgruppen durch eine Cyano-C_1-5-Alkyloxycarbonyl- oder Carboxy-gruppe substituiert sein können,
• wobei die vorgenannten Carbonsäure- oder Sulfonsäureamide gegebenenfalls am Stickstoff zusätzlich durch eine C_1-5-Alkylgruppe substituiert sein können,

und/oder wobei die Wasserstoffatome der sp²-hybridisierten Kohlenstoffatome der geradkettigen oder verzweigten C_2-6-Alkenyl-gruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können,
eine Carboxy-, Aminocarbonyl-, C_1-5-Alkylaminocarbonyl-, C_3-6-Cycloalkylaminocarbonyl-, Di-(C_1-5-alkyl)-aminocarbonyl-, C_1-5-Alkyloxycarbonyl-, C_4-7-Cycloalkyleniminocarbonylgruppe,
eine Phenyl-, mono- oder bicyclische Heteroaryl-, Phenyl-C_1-5-alkyl- oder mono- oder bicyclische Heteroaryl-C_1-5-alkylgruppe,

• die im Phenyl- oder Heteroarylteil gegebenenfalls ein- bis dreifach durch gleiche oder unterschiedliche Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor-, Chlor-, Brom- und lodatome, und C_1-5-Alkyl-, Trifluormethyl-, Benzyl-, Amino-, Nitro-, C_1-5-alkyl-amino-, Di-(C_1-5-alkyl)-amino-, Hydroxy-, C_1-5-Alkyloxy-, Mono-, Di- oder Trifluormethoxy-, Carboxy- und C_1-5-Alkyloxycarbonylgruppe, substituiert sein kann, oder zwei benachbarte Kohlenstoffatome eines Phenylrings durch eine-CH₂-O-CH₂-Gruppe substituiert sein können,

bedeuten, oder
eine C_3-7Cycloalkyl-, Morpholinyl-, Thiomorpholinyh-, Pyrrolidinyl-, Piperidinyl-, Piperazinyl-, Tetrahydrofuranyl-, Tetrahydropyranylgruppe bedeuten,

• die gegebenenfalls durch ein bis zwei unabhängig voneinander ausgewählte Reste aus C_1-3-Alkyl-, Acetyl-, C_1-5Alkyloxycarbonyl-, und Hydroxycarbonyl- substituiert sein kann, oder

R⁴ und R⁵

zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an dem sie gebunden sind, eine C_3-7-Cycloalkyl- oder C_5-7-Cycloalkenylgruppe bilden,
wobei eine der Methylengruppen einer C_4-7-Cycloalkylgruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine -NH-, -N(C_1-5-Alkyl), -N(C_1-4-Alkylcarbonyl)-, -N(C_1-4-Alkyloxycarbonyl)- oder eine Carbonyl-, Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt sein kann, und/oder
wobei zwei direkt benachbarte Methylengruppen einer C_4-7-Cycloalkylgruppe zusammen durch eine -C(O)NH-, - C(O)N(C_1-5-Alkyl)-, -S(O)₂NH-, oder -S(O)₂N(C_1-5-Alkyl)-Gruppe versetzt sein können, und/oder
wobei 1 bis 3 Kohlenstoffatome einer C_3-7-Cycloalkylgruppe gegebenenfalls unabhängig voneinander durch jeweils ein oder zwei Fluoratome oder eine oder zwei C_1-5-Alkyl-gruppen oder eine Hydroxy-, C_1-5-Alkyloxy-, Formyloxy-, C_1-5-Alkylcarbonyloxy-, C_1-5-Alkylsulfanyl-, C_1-5-Alkylsulfonyl-, Aminosulfonyl-, C_1-5-Alkylaminosulfonyl-, Di-(C_1-5-alkyl)-aminosulfonyl-, C_4-7-Cycloalkyleniminosulfonyl-, Amino-, C_1-5-Alkylamino-, Di-(C_1-5-alkyl)-arnino-, C_1-5-Alkylcarbonylamino-, C_1-5-Alkylsulfonylamino-, N-(C_1-5-Alkylsulfonyl)-C_1-5-alkylamino-, C_3-6-Cycloalkylcarbonylamino-, Nitril-, Carboxy-C_1-5-alkyl, C_1-5-Alkyloxycarbonyl-C_1-5-alkyl, Carboxy-, C_1-5-Alkyloxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, C_1-5-Alkylaminocarbonyl-, Di-(C_1-5-alkyl)-aminocarbonyl- oder C_4-7-Cycloalkyleniminocarbonylgruppe substituiert sein können, und/oder
wobei 1 bis 2 Kohlenstoffatome einer C_5-7-Cycloalkenylgruppe gegebenenfalls unabhängig voneinander durch jeweils eine C_1-5-Alkyl-, Nitril-, Carboxy-C_1-5-alkyl-, C_1-5-Alkyloxycarbonyl-C_1-5-akyl-, Carboxy-, C_1-5-Alkyloxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, C_1-5-Alkylaminocarbonyl-, Di-(C_1-5-alkyl)-aminocarbonyl-, C_3-6-Cycloalkyleniminocarbonyl-, Aminosulfonyl-, C_1-5-Alkylaminosulfonyl-, Di-(C_1-5-alkyl)-aminosulfonyl-, C_3-6-Cycloalkyleniminosulfonylgruppen oder 1-2 Fluoratome substituiert sein können, und/oder
1 bis 2 Kohlenstoffatome einer C_4-7-Cycloalkenylgruppe, die nicht durch eine Doppelbindung an ein anderes Kohlenstoffatom gebunden sind, gegebenenfalls unabhängig voneinander durch eine Hydroxy-, C_1-5-Alkyloxy-, C_1-5-Alkylcarbonyloxy-, C_1-5-Alkylsulfanyl-, C_1-5-Alkylsulfonyl-, Amino-, C_1-5-Alkylamino-, Di-(C_1-5-alkyl)-amino-, C_1-5-Alkylcarbonylamino-, C_1-5-Alkylsulfonylamino-, N-(C_1-5-Alkylsulfonyl)-C_1-5-alkylamino- oder C_3-6-Cycloalkylcarbonylaminogruppen substituiert sein können, mit der Maßgabe, dass eine solche, zusammen aus R⁴ und R⁵ gebildete C_3-7-Cycloalkyl- oder C_5-7-Cycloalkenylgruppe,

• in der zwei Heteroatome im Cyclus aus der Gruppe Sauerstoff und Stickstoff durch genau eine gegebenenfalls substituierte -CH₂-Gruppe voneinander getrennt sind, und/oder
• in der eine oder beide Methylengruppen des Cyclus, die direkt mit dem Kohlenstoffatom verbunden sind, an dem die Reste R⁴ und R⁵ angebunden sind, durch ein Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel ersetzt sind, und/oder
• in der ein an die cyclische Gruppe gebundener Substituent, der sich dadurch auszeichnet, daß ein Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff, Schwefel und Fluor direkt an die cyclische Gruppe gebunden ist, von einem anderen Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, mit Ausnahme der Sulfongruppe, durch genau eine, gegebenenfalls substituierte, Methylengruppe getrennt ist, und/oder
• in der zwei Atome im Ring eine -O-O- oder -S-O-Bindung bilden,

ausgeschlossen ist,

M

einen Thiophenring gemäß Formel (III) darstellt, der über die 2-Position an die Carbonylgruppe in Formel (I) gebunden ist und der in 5-Position durch R² und gegebenenfalls zusätzlich durch R⁶ substituiert ist, wobei
R² ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom oder eine Methoxy-, C_1-2-Alkyl-, Formyl-, NH₂CO- oder Ethinyl-Gruppe bedeutet,
R⁶ ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom oder eine C_1-2- Alkyl- oder Amino-Gruppe bedeutet,

• die 6-gliedrige Heteroarylgruppe ein, zwei oder drei Stickstoffatome, und
• die 5-gliedrige Heteroarylgruppe eine gegebenenfalls durch eine C_1-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, oder
  • eine gegebenenfalls durch eine C_1-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zusätzlich ein oder zwei Stickstoffatome, oder
  • eine gegebenenfalls durch eine C_1-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe und drei Stickstoffatome,
  • enthält,
• und außerdem an die vorstehend erwähnten monocyclischen Heteroarylgruppen über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine C_1-3-Alkyl-, Hydroxy-, C_1-3-Alkyloxygruppe, Amino-, C_1-3-Alkylamino-, Di-(C_1-3-alkyl)-amino- oder C_3-6-Cycloalkyleniminogruppe substituierter Phenylring ankondensiert sein kann,
• und die Bindung über ein Stickstoffatom oder über ein Kohlenstoffatom des heterocyclischen Teils oder eines ankondensierten Phenylrings erfolgt,

Beispiele für monocyclische Heteroarylgruppen sind die Pyridyl-, N-Oxy-pyridyl-, Pyrazolyl-, Pyridazinyl-, Pyrimidinyl-, Pyrazinyl-, [1,2,3]Triazinyl-, [1,3,5]Triazinyl-, [1,2,4]Triazinyl-, Pyrrolyl-, Imidazolyl-, [1,2,4]Triazolyl-, [1,2,3]Triazolyl-, Tetrazolyl-, Furanyl-, Isoxazolyl-, Oxazolyl-, [1,2,3]Oxadiazolyl-, [1,2,4]Oxadiazolyl-, Furazanyl-, Thiophenyl-, Thiazolyl-, Isothialzolyl-, [1,2,3]Thiadiazolyl-, [1,2,4]Thiadiazolyl- oder [1,2,5]Thiadiazolyl-Gruppe.

Beispiele für bicyclische Heteroarylgruppen sind die Benzimidazolyl, Benzofuranyl-, Benzo[c]furanyl-, Benzothiophenyl-, Benzo[c]thiophenyl-, Benzothiazolyl-, Benzo[c]isothiazolyl-, Benzo[d]isothiazolyl-, Benzooxazolyl-, Benzo[c]isoxazolyl-, Benzo[d]isoxazolyl-, Benzo[1,2,5]oxadiazolyl-, Benzo[1,2,5]thiadiazolyl-, Benzo[1,2,3]thiadiazolyl-, Benzo[d][1,2,3]triazinyl-, Benzo[1,2,4]triazinyl-, Benzotriazolyl-, Cinnolinyl-, Chinolinyl-, N-Oxy-chinolinyl-, Isochinolinyl-, Chinazolinyl-, N-Oxy-chinazolinyl-, Chinoxalinyl-, Phthalazinyl-, Indolyl-, Isoindolyl- oder 1-Oxa-2,3-diaza-indenyl-Gruppe.

Beispiele für die voranstehend in den Definitionen erwähnten C_1-6-Alkylgruppen sind die Methyl-, Ethyl-, 1-Propyl-, 2-Propyl-, n-Butyl-, sec-Butyl-, tert-Butyl-, 1-Pentyl-, 2-Pentyl-, 3-Pentyl-, neo-Pentyl-, 3-Methyl-2-butyl-, 1-Hexyl-, 2-Hexyl-, 3-hexyl, 3-Methyl-2-pentyl-, 4-Methyl-2-pentyl-, 3-Methyl-3-pentyl-, 2-Methyl-3-pentyl-, 2,2-Dimethyl-3-butyl- oder 2,3-Dimethyl-2-butyl-Gruppe.

Beispiele für die voranstehend in den Definitionen erwähnten C_1-5-Alkyloxygruppen sind die Methyloxy-, Ethyloxy-, 1-Propytoxy-, 2-Propyloxy-, n-Butyloxy-, sec-Butyloxy-, tert-Butyloxy-, 1-Pentyloxy-, 2-Pentyloxy-, 3-Pentyloxy- oder neo-Pentyloxy-Gruppe.

Beispiele für die voranstehend in den Definitionen erwähnten C_2-5-Alkenylgruppen sind die Ethenyl-, 1-Propen-1-yl-, 2-Propen-1-yl-, 1-Buten-1-yl-, 2-Buten-1-yl-, 3-Buten-1-yl-, 1-Penten-1-yl-, 2-Penten-1-yl-, 3-Penten-1-yl-, 4-Penten-1-yl-, 1-Hexen-1-yl-, 2-Hexen-1-yl-, 3-Hexen-1-yl-, 4-Hexen-1-yl-, 5-Hexen-1-yl-, But-1-en-2-yl-, But-2-en-2-yl-, But-1-en-3-yl-, 2-Methyl-prop-2-en-1-yl-, Pent-1-en-2-yl-, Pent-2-en-2-yl-, Pent-3-en-2-yl-, Pent-4-en-2-yl-, Pent-1-en-3-yl-, Pent-2-en-3-yl-, 2-Methyl-but-1-en-1-yl-, 2-Methyl-but-2-en-1-yl-, 2-Methyl-but-3-en-1-yl- oder 2-Ethyl-prop-2-en-1-yl-Gruppe,

Beispiele für die voranstehend in den Definitionen erwähnten C_2-5-Alkinylgruppen sind die Ethinyl-, 1-Propinyl-, 2-Propinyl-, 1-Butin-1-yl-, 1-Butin-3-yl-, 2-Butin-1-yl-, 3-Butin-1-yl-, 1-Pentin-1-yl-, 1-Pentin-3-yl-, 1-Pentin-4-yl-, 2-Pentin-1-yl-, 2-Pentin-3-yl-, 3-Pentin-1-yl-, 4-Pentin-1-yl-, 2-Methyl-1-butin-4-yl-, 3-Methyl-1-butin-1-yl- oder 3-Methyl-1-butin-3-yl-Gruppe.

Eine 2. Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen

D

ein substituiertes bicyclisches Ringsystem der Formel (II) darstellt, in dem
K¹ und K ⁴ jeweils unabhängig voneinander eine -CH₂-, -CHR^7a-, -CR^7bR^7c- oder eine -C(O)-Gruppe bedeuten, wobei
R^7a/R^7b/R^7c jeweils unabhängig voneinander ein Fluoratom, eine Hydroxy-, C_1-5-Alkyloxygruppe, eine C_1-5-Alkylgruppe, die durch 1-3 Fluoratome substituiert sein kann, eine Hydroxy-C_1-5-alkyl-, C_1-5-Alkyloxy-C_1-5-alkyl-gruppe bedeutet, oder eine Phenylgruppe, die durch 1-2 Substituenten ausgewählt aus einer Nitro-, Amino-, Hydroxy-Methoxy-, Cyano-, C_1-5-alkyl-gruppe oder einem Fluor-, Chlor- oder Bromatom substituiert sein kann, oder eine 5- oder 6-gliedriger Heteroarylgruppe, bedeutet

• wobei nicht gleichzeitig beide Reste R^7b/R^7c über ein Heteroatom an das Ringkohlenstoffatom gebunden sein können, außer -C(R^7bR^7c)- entspricht einer -CF₂-Gruppe, oder

zwei Reste R^7b/R^7c zusammen mit dem Ringkohlenstoffatom einen 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-gliedrigen gesättigten Carbocyclus oder einen Cyclopenten-, Cyclohexen-, Oxetan-, Tetrahydrofuran- oder Tetrahydropyran-ring bilden können,

• wobei dessen Methylengruppen durch 1-2 C_1-3-Alkyl- oder CF₃-gruppen substituiert sein können, und/oder dessen Methylengruppen, sofern sie nicht an ein Heteroatom gebunden sind, durch 1-2 Fluoratome substituiert sein können, und

K² und K³ jeweils unabhängig voneinander eine -CH₂-, -CHR^8a-, -CR^8bR^8c- oder eine -C(O)-Gruppe bedeuten, und wobei
R^8a/R^8b/R^8c jeweils unabhängig voneinander eine C_1-5-Alkylgruppe, die durch 1-3 Fluoratome substituiert sein kann, eine Hydroxy-C_1-5-alkyl-, C_1-5-Alkyloxy-C_1-5-alkyl-gruppe bedeutet,
oder zwei Reste R^8b/R^8c zusammen mit dem Ringkohlenstoffatom einen 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-gliedrigen Carbocyclus oder einen Cyclopenten-, Cyclohexen-, Oxetan-, Tetrahydrofuran-, Tetrahydropyran-ring bilden können,

• wobei dessen Methylengruppen durch 1-2 C_1-3-Alkyl- oder CF₃-gruppen substituiert sein können, und/oder
• dessen Methylengruppen, sofern sie nicht an ein Heteroatom gebunden sind, durch 1-2 Fluoratome substituiert sein können,
• mit der Massgabe, dass ein durch R^8b oder R^8c eingebrachtes Heteroatom nicht durch nur ein Kohlenstoffatom von X in Formel (I) entfernt sein darf, und

insgesamt in Formel (II) maximal vier Reste ausgewählt aus R^7aa, R^7b, R^7c, R^8a, R^8b und R^8c vorhanden sein dürfen, und
X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine Sulfen-, Sulfon- oder eine NR¹-Gruppe bedeutet, in der
R¹ ein Wasserstoffatom oder eine C_1-5-Alkyl-, C_2-5-Alkenyl-CH₂-, C_2-5-Alkinyl-CH₂, C_3-6- Cycloalkyl-, C_4-6-Cycloalkenyl-, Oxetan-3-yl-, Tetrahydrofuran-3-yl-, Benzyl-, C_1-5-Alkyl-carbonyl-, Trifluormethylcarbonyl-, C_3-6-Cycloalkyl-carbonyl-, C_1-5-Alkyl- sulfonyl-, C_3-6-Cycloalkyl-sulfonyl-, Aminocarbonyl-, C_1-5-Alkylaminocarbonyl-, Di-(C_1-5-alkyl)-aminocarbonyl-, C_1-5- Alkyloxycarbonyl-, C_4-7-Cycloalkyleniminocarbonyl-gruppe bedeutet,

• wobei die in den voranstehend genannten Gruppen befindlichen Methylen- und Methylgruppen zusätzlich durch eine C_1-3Alkyl-, Carboxy-, C_1-5-Alkoxycarbonylgruppe substituiert sein können oder durch eine Hydroxy-, C_1-5-Alkyloxy-, Amino-, C_1-5-Alkylamino-, C_1-5-Dialkylamino- oder C_4-7-Cycloalkyleniminogruppe substituiert sein können, sofern die Methylen- oder Methylgruppen nicht direkt an ein Heteroatom aus der Gruppe O, N oder Gebunden sind, und/oder
• ein bis drei Wasserstoffatome durch Fluoratome ersetzt sein können, sofern die Methylen- oder Methylgruppen nicht direkt an ein Heteroatom aus der Gruppe O, N oder S gebunden sind,

und in dem
A¹, A², und A³ jeweils wie in der 1. Ausführungsform beschrieben definiert sind, oder

D

eine der vier Gruppen (II-1a), (II-2a), (II-3) oder (II-4) darstellt in der die Reste A1, A2, A3, K1, K2, K3, K4 wie oben definiert sind, und Anion in (II-4) ein Fluorid, Chlorid, Bromid, Iodid, Sulfat, Hydrogensulfat, Phosphat, Hydrogenphosphat, Benzoat, Salicylat, Succinat, Citrat oder Tartrat bedeutet,
und

R³

ein Wasserstoffatom bedeutet, und

R⁴, R⁵ und M

jeweils wie in der 1. Ausführungsform beschrieben definiert sind,

Eine 3. Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen

D

ein substituiertes bicyclisches Ringsystem der Formel (II) darstellt, in dem
K1, K2, K3 und K4 wie in der 1. oder 2. Ausführungsform beschrieben definiert sind, und wobei
X eine NR¹-Gruppe bedeutet, in der
R¹ ein Wasserstoffatom oder eine C_1-5-Alkyl-, C_2-5-Alkenyl-CH₂-, C_2-5-Alkinyl-CH₂, C_3-6- Cycloalkyl-, C_4-6-Cycloalkenylgruppe bedeutet,
wobei die in den voranstehend genannten Gruppen befindlichen Methylen- und Methylgruppen zusätzlich durch eine C_1-3-Alkyl-, Carboxy-, C_1-5- Alkoxycarbonyl-gruppe substituiert sein können oder durch eine Hydroxy-, C_1-5-Alkyloxy-, Amino-, C_1-5- Alkylamino-, C_1-5-Dialkylamino- oder C_4-7- Cycloalkyleniminogruppe substituiert sein können, sofern die Methylen- oder Methylgruppen nicht direkt an ein Heteroatom aus der Gruppe O, N oder S gebunden sind, und/oder
ein bis drei Wasserstoffatome durch Fluoratome ersetzt sein können, sofern die Methylen- oder Methylgruppen nicht direkt an das Stickstoff atom gebunden sind, und in dem
A¹ entweder N oder CR¹⁰ bedeutet,
A² entweder N oder CR¹¹ bedeutet,
A³ entweder N oder CR¹² bedeutet, wobei R¹⁰, R¹¹ und R¹² jeweils unabhängig voneinander

• ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Bromatom oder eine C_1-5-Alkyl, CF₃-, eine Cyano-, Carboxy-, C_1-5-Alkyloxycarbonyl-, Hydroxy-, C_1-3-Alkyloxy-, CF₃O-, CHF₂O-, CH₂FO-gruppe bedeuten, oder

D eine der vier Gruppen (II-1a), (II-2a), (II-3) oder (II-4) darstellt in der die Reste A1, A2, A3, K1, K2, K3, K4 wie oben definiert sind, und Anion in (II-4) aus der Gruppe Fluorid, Chlorid, Bromid, Iodid, Sulfat, Phosphat, Benzoat, Salicylat, Succinat, Citrat und Tartrat ausgewählt werden kann, und

Eine 4. Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen

D, R³ und M

jeweils wie in der 1., 2. oder 3. Ausführungsform beschrieben definiert sind, und

R⁴

eine geradkettige oder verzweigte C_3-6-Alkenyl- oder C_3-8-Alkinylgruppe,
eine geradkettige oder verzweigte C_1-6-Alkylgruppe,

• wobei die Wasserstoffatome der geradkettigen oder verzweigten C_1-6-Alkylgruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, und bei der gegebenenfalls ein bis zwei Wasserstoffatome unabhängig voneinander durch eine C_3-7-Cycloalkyl-, Hydroxy-, C_1-5-Alkyloxy-, Phenylmethyloxy-, Phenethyloxy-, Carboxy- C_1-5-alkyloxy-, C_1-5-Alkyloxycarbonyl-C_1-5-alkyloxy-, C_1-5-Alkyloxy- C_2-5-alkyloxy-, C_1-5-Alkylsulfanyl-, C_1-5-Alkylsulfinyl-, C_1-5-Alkylsulfonyl-, Carboxy-, C_1-5-Alkyloxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, C_1-5-Alkylaminocarbonyl-, Di-(C_1-5-alkyl)- aminocarbonyl-, C_1-5-Alkyl-aminocarbonyloxy-, Di-(C_1-5-alkyl)- aminocarbonyloxy-, C_4-7-Cycloalkyleniminocarbonyl-, Amino-, C_1-5- Alkylamino- oder Di-(C_1-5-alkyl)-aminogruppe C_1-5-Alkylcamonylamino-, Trifluoracetylamino-, C_1-5-Alkyloxy-C_1-5-alkylcarbonylamino-, Phenylcarbonylamino-, C_1-5-Alkylaminocarbonylamino-, Di-(C_1-5-alkyl)-aminocarbonylamino-, C_1-5-Alkyloxy-carbonylamino-, Phenylmethyloxy-carbonylamino-, C_1-5-Alkyloxy-C_2-5-alkyloxy-C_1-2-alkylcarbonylamino-, C_1-5-Alkylsulfonylamino-, C_3-6-Cycloalkylcarbonylaminogruppe, 4-Morpholinocarbonylaminogruppe ersetzt sein können,
  • wobei die vorgenannten Carbo- und Heterocyclen im Ring jeweils durch 1 bis 4 C_1-3-Alkyl- oder C_1-3-Alkylcarbonylgruppen oder jeweils durch 1 oder 2 Oxogruppen substituiert sein können, und/oder
  • wobei die vorgenannten Phenyl und Heteroarylreste durch 1 bis 2 Substituenten ausgewahlt aus Fluor-, Chlor-, Brom-, Methyl-, Methoxy-, oder Trifluormethyl ersetzt sein können, oder zwei benachbarte Kohlenstoffatome eines Phenylrings durch eine -CH₂-O-CH₂-Gruppe substituiert sein können, und/oder
  • wobei die vorgenannten Alkylgruppen durch eine Cyano-C_1-6-Alkyloxycarbonyl- oder Carboxy-gruppe substituiert sein können,
  • wobei die vorgenannten Carbonsäure- oder Sulfonsäureamide gegebenenfalls am Stickstoff zusätzlich durch eine C_1-5-Alkylgruppe substituiert sein können,
• eine Phenyl-, Phenyl-C_1-2-alkyl-, Heteroaryl-C_1-2-alkyl- oder C-verknüpfte Heteroarylgruppe, wobei die Heteroarylgruppe ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Imidazolyl-, Furanyl-, Thiophenyl-, Thiazolyl-, Pyrazolyl-, Tetrazolyl-, Benzimidazolyl-, Indolyl-, Pyrimidinyl-, Pyrazinyl-Oxazolyl-, 1,2,4-Triazolyl- und Pyridinyl-, und die im Phenyl- oder Heteroarylteil gegebenenfalls ein- bis zweifach durch gleiche oder unterschiedliche Substituenten ausgewählt aus Chlor- oder Fluoratomen oder C_1-3-Alkyl-, Benzyl-, Hydroxy-, Amino-, CF₃-, CH₃O- oder CHF₂O-gruppen, substituiert sein kann,
  bedeutet,

R⁵

ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte C_1-4-Alkylgruppe, wobei die Wasserstoffatome der geradkettigen oder verzweigten C_1-4-Alkylgruppen gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, oder eine Propargyl- oder C_1-3Alkyloxy- C_1-3-alkylgruppe, bedeutet, oder

R⁴ und R⁵

zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an dem sie gebunden sind, eine C_5-6-Cycloalkenyl- oder C_3-7Cycloalkylgruppe bilden,
wobei eine der Methylengruppen einer C_4-7-Cycloalkylgruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine -NH-, -N(C_1-5- Alkyl), -N(C_1-4-Alkylcarbonyl)-, Carbonyl-, Sulfinyl- oder eine Sulfonyl-Gruppe ersetzt sein kann, oder zwei direkt benachbarte Methylengruppen einer C_4-7-Cycloalkylgruppe zusammen durch eine -C(O)NH-, -C(O)N(C_1-5-Alkyl)-, -S(O)₂NH-, oder -S(O)₂N(C_1-5-Alkyl)-Gruppe versetzt sein können,
und/oder wobei 1 bis 2 Kohlenstoffatome einer C_3-7-Cycloalkylgruppe gegebenenfalls unabhängig voneinander durch jeweils ein oder zwei Fluoratome oder eine oder zwei C_1-5- Alkyl-gruppen oder eine Hydroxy-, C_1-5-Alkyloxy-, Formyloxy-, Amino-, C_1-5-Alkylamino-, Di-(C_1-5-alkyl)-amino-, C_1-5-Alkylcarbonylamino-, C_3-6-Cycloalkylcarbonylamino-, Nitril-, Carboxy-, C_1-5-Alkyloxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, C_1-5-Alkylaminocarbonyl-, Di-(C_1-5-alkyl)-aminocarbonyl- oder C_4-7-Cycloalkyleniminocarbonylgruppe substituiert sein können, mit der Maßgabe, dass eine solche, zusammen aus R⁴ und R⁵ gebildete C_3-7-Cycloalkylgruppe,

• in der zwei Heteroatome im Cyclus aus der Gruppe Sauerstoff und Stickstoff durch genau eine gegebenenfalls substituierte -CH₂-Gruppe voneinander getrennt sind, und/oder
• in der eine oder beide Methylengruppen des Cyclus, die direkt mit dem Kohlenstoffatom verbunden sind, an dem die Reste R⁴ und R⁵ angebunden sind, durch ein Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel ersetzt sind, und/oder
• in der ein an die cyclische Gruppe gebundener Substituent, der sich dadurch auszeichnet, daß ein Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff, Schwefel und Fluoratom direkt an die cyclische Gruppe gebunden ist, von einem anderen Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel durch genau eine, gegebenenfalls substituierte, Methylengruppe getrennt ist, und/oder
• in der zwei Atome im Ring eine -O-O- oder -S-O-Bindung bilden,

ausgeschlossen ist,

Eine 5. Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen

D

ein substituiertes bicyclisches Ringsystem der Formel (II) darstellt, in dem
K¹ und K ⁴ jeweils unabhängig voneinander eine -CH₂-, -CHR^7a- oder eine - CR^7bR^7c-Gruppe bedeuten, wobei
R^7a/R^7b/R^7c jeweils unabhängig voneinander eine C_1-2-Alkylgruppe oder eine Phenylgruppe, die durch 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus einer Nitro-, Amino-, Hydroxy- Methoxy-, Cyano-, C_1-5-alkyl-gruppe oder einem Fluor-, Chlor- oder Bromatom substituiert sein kann, bedeutet,
K² und K³ jeweils eine -CH₂-Gruppe bedeutet
X eine NR¹-Gruppe bedeutet, in der
R¹ ein Wasserstoffatom oder eine C_1-5-Alkyl-, C_2-4-Alkenyl-CH₂-, C_2-4-Alkinyl-CH₂- oder C_3-6-Cycloalkylgruppe bedeutet,

• wobei die in den voranstehend genannten C_2-5-Alkyl-Gruppen befindlichen Methylen- und Methylgruppen durch ein bis drei Fluoratome substituiert sein können, sofern die Methylen- oder Methylgruppen nicht direkt an das Stickstoffatom gebunden sind,

und in dem
A² A¹ entweder N oder CR¹⁰ bedeutet, entweder N oder CR¹¹ bedeutet,
A³ entweder N oder CR¹² bedeutet,
wobei R¹⁰, R¹¹ und R¹² jeweils unabhängig voneinander
ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom, oder eine C_1-3-Alkyl-, CF₃-, Hydroxy oder CH₃O-gruppe, bedeuten, oder

D

eine der Gruppen (II-3) oder (II-4) darstellt in der die Reste A1, A2, A3, K1, K2, K3, K4 wie oben definiert sind, und das Anion in (II-4) aus der Gruppe Fluorid, Chlorid, Bromid, Iodid, Sulfat, Phosphat, Benzoat, Salicylat, Succinat, Citrat oder Tartrat ausgewählt werden kann,und

R³

ein Wasserstoffatom bedeutet,

R⁴

eine geradkettige oder verzweigte C_3-6-Alkenyl- oder C_3-6-Alkinylgruppe,
eine geradkettige oder verzweigte C_1-4-Alkylgruppe,

• wobei die Wasserstoffatome der geradkettigen oder verzweigten C_1-4-Alkylgruppe gegebenenfalls teilweise durch bis zu vier Fluoratome ersetzt sein können, und bei der gegebenenfalls ein bis zwei Wasserstoffatome unabhängig voneinander durch eine C_3-7-Cycloalkyl-, Hydroxy-, C_1-5-Alkyloxy-, Phenylmethyloxy-, C_1-5-Alkylsulfanyl-, C_1-5-Alkylsulflnyl-, C_1-5-Alkylsulfonyl-, Carboxy-, C_1-5-Alkyloxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, C_1-5-Alkylaminocarbonyl-, Di-(C_1-5-alkyl)-aminocarbonyl-, C_4-7-Cycloalkyleniminocarbonyl-, Amino-, C_1-5-Alkylamino- oder Di-(C_1-5-alkyl)-amino-, C_1-5-Alkylcarbonylamino-, Carboxy-C_1-5-alkylcarbonylamino- oder eine C_1-5-Alkyloxycarbonyl-C_1-5-alkylcarbonylamino-gruppe ersetzt sein können,
  • wobei die vorgenannten Phenylreste durch 1 oder 2 Substituenten ausgewahlt aus Fluor-, Chlor-, Brom-, Methyl-, Methoxy-, oder Trifluormethyl- ersetzt sein können, oder wobei die vorgenannten Carbonsäureamide gegebenenfalls am Stickstoff zusätzlich durch eine C_1-5- Alkylgruppe substituiert sein können,
• eine Phenyl-, Phenyl-C_1-2-alkyl-, Heteroaryl-C_1-2-alkyl- oder C-verknüpfte Heteroarylgruppe, wobei die Hetetoatylgruppe ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Imidazolyl-, Furanyl-, Thiophenyl-, Thiazolyl-, Pyrazolyl-, Tetrazolyl-, Benzimidazolyl-, Indolyl-, Pyrimidinyl-, Pyrazinyl-, Oxazolyl-, und Pyridinyl-, und die im Phenyl- oder Heteroarylteil gegebenenfalls ein- bis zweifach durch gleiche oder unterschiedliche Substituenten ausgewählt aus Chlor- oder Fluoratomen oder C_1-3-Alkyl-, CF₃-, HO-, CH₃O- oder CHF₂O-gruppen, substituiert sein kann,

bedeutet,

R⁵

ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte C_1-4-Alkylgruppe, eine Propargyl- oder C_1-3Alkyloxy- C_1-3-alkylgruppe, bedeutet, oder

R⁴ und R⁵

zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an dem sie gebunden sind, eine C_5-6-Cycloalkenyl- oder C_3-7-Cycloalkylgruppe bilden,
wobei eine der Methylengruppen einer C_4-7-Cycloalkylgruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Sulfonyl- Gruppe ersetzt sein kann, oder
wobei 1 bis 2 Kohlenstoffatome einer C_3-7-Cycloalkylgruppe gegebenenfalls unabhängig voneinander durch jeweils ein oder zwei Fluoratome, oder eine oder zwei C_1-5-Alkyl-gruppen, oder eine Hydroxy-, C_1-5-Alkyloxy-, Formyloxy-, Nitril-, Carboxy-, C_1-5-Alkyloxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, C_1-5-Alkylaminocarbonyl-, Di-(C_1-5-alkyl)-aminocarbonyl- oder C_4-7-Cycloalkyleniminocarbonylgruppe, substituiert sein können,
mit der Maßgabe, dass eine solche, zusammen aus R⁴ und R⁵ gebildete C_3-7-Cycloalkylgruppe,

• in der eine der Methylengruppen des Cyclus, die direkt mit dem Kohlenstoffatom verbunden ist, an dem die Reste R⁴ und R⁵ angebunden sind, durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ersetzt ist,

ausgeschlossen ist, und

M

einen Thiophenring gemäß Formel (III) darstellt, der über die 2-Position an die Carbonylgruppe in Formel (I) gebunden ist und der in 5-Position durch R² substituiert ist, wobei
R² ein Chlor- oder Bromatom oder eine Ethinyl-Gruppe bedeutet, und
R⁶ ein Wasserstoffatom bedeutet,

Eine 6. Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), entsprechend den Ausführungsformen 1, 2, 3, 4 oder 5, in denen der Rest

D

ein substituiertes bicyclisches Ringsystem der Formel (II) darstellt, in dem
K¹ und K⁴ jeweils unabhängig voneinander eine -CH₂-, -CHR^7a- oder eine - CR^7bR^7c- Gruppe bedeuten, wobei
R^7a/R^7b/R^7c jeweils unabhängig voneinander eine C_1-2-Alkylgruppe bedeutet,
K² und K³ jeweils eine -CH₂-Gruppe bedeutet,
X eine NR¹-Gruppe bedeutet, in der
R¹ ein Wasserstoffatom oder
eine C_1-5-Alkyl- oder C_3-6-Cycloalkylgruppe bedeutet,

• wobei die in den voranstehend genannten Gruppen befindlichen Methylen- und Methylgruppen ein bis drei Wasserstoffatome durch Fluoratome ersetzt sein können, sofern die Methylen- oder Methylgruppen nicht direkt an das Stickstoffatom gebunden sind,

und in dem
A¹ CR¹⁰ bedeutet,
A² CR¹¹ bedeutet,
A³ CR¹² bedeutet,
wobei R¹⁰, R¹¹ und R¹² jeweils unabhängig voneinander
ein Wasserstoff, Fluor- oder Chloratom, oder eine C_1-3-Alkyl-, CF₃-, HO-, CH₃O -gruppe, bedeuten, oder
D die Gruppe (II-4) darstellt in der die Reste A1, A2, A3, K1, K2, K3, K4 wie oben definiert sind, und das Anion in (II-4) aus der Gruppe Fluorid, Chlorid, Bromid, Iodid, Sulfat, Phosphat, Benzoat, Salicylat, Succinat, Citrat oder Tartrat ausgewählt werden kann,

Eine 7. Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), entsprechend den Ausführungsformen 1, 2, 3, 4, 5 oder 6, in denen weder

R⁴ noch R⁵

ein Wasserstoffatom bedeuten dürfen,

Eine 8. Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), entsprechend den Ausführungsformen 1, 2, 3, 4, 5 oder 6, in denen

R⁴ und R⁵

zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an dem sie gebunden sind, eine C_5-6-Cycloalkenyl- oder C_3-7-Cycloalkylgruppe bilden,
wobei eine der Methylengruppen einer C_4-7-Cycloalkylgruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ersetzt sein kann,

• mit der Maßgabe, dass eine solche, zusammen aus R⁴ und R⁵ gebildete C_3-7-Cycloalkylgruppe,
  • in der eine der Methylengruppen des Cyclus, die direkt mit dem Kohlenstoffatom verbunden ist, an dem die Reste R⁴ und R⁵ angebunden sind, durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ersetzt ist,
• ausgeschlossen ist,

Als besonders bevorzugte Beispiele für die cyclischen Gruppen, die aus R4/R5 und dem Kohlenstoffatom an das sie gebunden sind, gebildet werden können, seien die folgenden Ringsysteme genannt:

Beispielsweise seien folgende bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel (I) erwähnt, sowohl als deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze:

• 3-[(5-Brom-thiophen-2-yl)-carbonylamino]-N-(3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin-7-yl)-tetrahydrofuran-3-carbonsäureamid,
• 3-[(5-Chlor-thiophen-2-yl)-carbonylamino]-N-(3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin-7-yl)-tetrahydrofuran-3-carbonsäureamid,
• 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-N-[1-(3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin-7-ylcarbamoyl)-1-methyl-ethyl]-amid,
• 5-Ethinyl-N-[1-methyl-1-(3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin-7-ylcarbamoyl)-ethyl]-thiophen-2-carbonsäureamid,
• 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-N-[1-methyl-1-(3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin-7-ylcarbamoyl]-ethyl}-amid,
• 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-N-[1-methyl-1-(3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin-7-ylcarbamoyl]-ethyl}-amid,
• 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-N-[2-methoxy-1-(3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin-7-ylcarbamoyl)-ethyl]-amid,
• 1-[(5-Brom-thiophen-2-yl)-carbonylamino]-N-(3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin-7-yl)-cyclopentan-1-carbonsäureamid,
• 1-[(5-Chlor-thiophen-2-yl)-carbonylamino]-N-(3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin-7-yl)-cyclopentan-1-carbonsäureamid,
• 3-[(5-Chlor-thiophen-2-yl)-carbonylamino]-N-(3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin-7-yl)-tetrahydrothiophen-3-carbonsäureamid,
• 1-[(5-Chlor-thiophen-2-yl)carbonylamino]-N-(3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin-7-yl)-cyclobutan-1-carbonsäureamid,
• 1-[(5-Brom-thiophen-2-yl)carbonylamino]-N-(3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin-7-yl)-cyclopent-3-en-1-carbonsäureamid,
• 1-[(5-Chlor-thiophen-2-yl)carbonylamino]-N-(3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin-7-yl)-cyclohexan-1-carbonsäureamid,
• (R)-5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-N-[2-benzyloxy-1-(3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin-7-ylcarbamoyl)-ethyl]-amid,
• 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-N-[2-benzyloxy-1-methyl-1-(3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin-7-ylcarbamoyl)-ethyl]-amid,
• (R)-5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-N-[2-hydroxy-1-methyl-1-(3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin-1-ylcarbamoyl)-ethyl]-amid,
• 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-N-[3-hydroxy-1-methyl-1-(3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin-7-ylcarbamoyl)-propyl]-amid,
• 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-N-[1-methyl-3-dimethylaminocarbonyl-1-(3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin-7-ylcarbamoyl)-propyl]-amid,
• 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-N-[2-(4-hydroxy-phenyl)-1-methyl-1-(3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin-7-ylcarbamoyl)-ethyl]-amid,
• 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-N-[1-methyl-1-(3,5-dimethyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin-7-ylcarbamoyl)-ethyl]-amid,
• 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-N-{1-methyl-1-[3-methyl-5-(4-aminophenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin-7-ylcarbamoyl]-ethyl}-amid,
• 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-N-[2-ethoxy-1-(3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin-7-ylcarbamoyl)-ethyl]-amid,
• 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-N-[3-methoxy-1-(3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin-7-ylcarbamoyl)-propyl]-amid,
• 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-N-[2-isopropyloxy-1-(3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin-7-ylcarbamoyl)-ethyl]-amid,
• (R)-5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-N-[3-benzyloxy-1-(3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin-7-ylcarbamoyl)-propyl]-amid,
• 1-[(5-Chlor-thiophen-2-yl)-carbonylamino]-3,4-dimethoxy-N-(3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin-7-yl)-cyclopentan-1-carbonsäureamid,
• 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-N-[C-(1-methyl-pyrazol-3-yl)-C-(3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin-7-ylcarbamoyl)-methyl]-amid,
• (R)-5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-N-[2-phenyl-1-(3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin-7-ylcarbamoyl)-ethyl]-amid,
• (R)-5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-N-[2-(furan-2-yl)-1-(3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin-7-ylcarbamoyl)-ethyl]-amid,
• 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-N-[2-(4-methoxyphenyl)-1-(3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin-7-ylcarbamoyl)-ethyl]-amid,
• 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-N-[2-(4-hydroxy-3-nitro-phenyl)-1-(3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin-7-ylcarbamoyl)-ethyl]-amid,
• (R)-5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-N-[2-(4-hydroxy-phenyl)-1-(3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin-7-ylcarbamoyl)-ethyl]-amid, (R)-5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-N-[2-cyclohexyl-1-(3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin-7-ylcarbamoyl)-ethyl]-amid,
• (R)-5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-N-[3-aminocarbonyl-1-(3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin-7-ylcarbamoyl)-propyl]-amid,
• (R)-5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-N-[2-acetylamino-1-(3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin-7-ylcarbamoyl)-ethyl]-amid,
• (R)-5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-N-[2-benzoylamino-1-(3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin-7-ylcarbamoyl)-ethyl]-amid,
• (R)-5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-N-[2-(2-hydroxycarbonylethyl)carbonylamino-1-(3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin-7-ylcarbamoyl)-ethyl]-amid,
• (R)-5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-N-[2-(2-hydroxycarbonylethyl)carbonylamino-1-(3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin-7-ylcarbamoyl)-ethyl]-amid,
• (R)-5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-N-[2-(4-methoxycarbonylbutyl)carbonylamino-1-(3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin-7-ylcarbamoyl)-ethyl]-amid,
• 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-N-[1-methyl-1-(3,3-dimethyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepinium-7-ylcarbamoyl]-ethyl}-amid iodid,
• 3-[(5-Chlor-thiophen-2-yl)-carbonylamino]-N-(3,5-dimethyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin-7-yl)-tetrahydrofuran-3-carbonsäureamid.

Gegenstand der Erfindung sind auch physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen gemäß den vorhin definierten Ausführungsformen und Beispiele.

Gegenstand der Erfindung sind auch Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung oder ein physiologisch verträgliches Salz einer Verbindung gemäß den vorhin definierten Ausführungsformen und Beispiele, neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.

Gegenstand der Erfindung ist auch die Verwendung einer Verbindung oder ein physiologisch verträgliches Salz einer Verbindung gemäß den vorhin definierten Ausführungsformen und Beispiele, zur Herstellung eines Arzneimittels mit einem inhibitorischen Effekt auf Faktor Xa und/oder einem inhibitorischen Effek auf verwandte Serinproteasen.

Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels, dadurch gekennzeichnet, dass auf nichtchemischem Wege eine Verbindung oder ein physiologisch verträgliches Salz einer Verbindung gemäß den vorhin definierten Ausführungsformen und Beispiele in einen oder mehrere inerte Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel eingearbeitet wird.

Erfindungsgemäß erhält man die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach an sich bekannten Verfahren, beispielsweise nach folgenden Verfahren:

1. (a) Die Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (Ia) in der A¹ bis A³, K¹ bis K⁴, X und R¹ bis R⁶ wie in Ausführungsform 1 erwähnt definiert sind,
   • und die gegebenenfalls an vorhandenen Amino-, Hydroxy-, Carboxy- oder Thiolgruppen durch gängige Schutzgruppen wie beispielsweise denen in T.W. Greene, P.G.M. Wuts in "Protective Groups in Organic Synthesis" beschriebenen geschützt sein kann und deren Schutzgruppen in literaturbekannterweise abgespalten werden können.
   wird in den Ausführungsbeispielen beschrieben oder kann beispielsweise nach einem der folgenden Formelschemata 1 und 2 durchgeführt werden: wobei
   Q eine Hydroxy- oder C_1-4-Alkyloxygruppe, ein Halogenatom oder eine Alkyloxycarbonyloxy- oder Acyloxygruppe darstellt und
   PG ein Wasserstoffatom oder eine literaturbekannte Schutzgruppen der Aminofunktion wie beispielsweise eine tert.-Butoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl- oder eine Trifluoracetylgruppe darstellt.
   Die in Schema 1 und 2 beschriebenen Reaktionsstufen i) -iii) können auf die in den Beispielen beschriebene Weise oder nach literaturbekannten Bedingungen beispielsweise wie folgt durchgeführt werden:
   1. i) Acylierung eines Amins (IV) oder (VII) mit einer gegebenenfalls aktivierten Carbonsäure (V) beziehungsweise (VI) oder (VIII)
      • Die Acylierung wird zweckmäßigerweise mit einem entsprechenden Halogenid oder Anhydrid in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Ether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Benzol, Toluol, Acetonitril, Dimethylformamid, Natronlauge oder Sulfolan gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen oder organischen Base bei Temperaturen zwischen -20 und 200°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -10 und 160°C, durchgeführt.
      • Die Acylierung kann jedoch auch mit der freien Säure gegebenenfalls in Gegenwart eines die Säure aktivierenden Mittels oder eines wasserentziehenden Mittels, beispielsweise in Gegenwart von Chlorameisensäureisobutylester, Thionylchlorid, Trimethylchlorsilan, Chlorwasserstoff, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Phosphortrichlorid, Phosphorpentoxid, 2-Ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1,2-dihydrochinolin (EEDQ), N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid/Camphersulfonsäure, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid/N-Hydroxysuccinimid oder 1-Hydroxy-benztriazol, N,N'-Carbonyldiimidazol, O-(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumtetrafluorborat/N-Methylmorpholin, O-(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyl-uroniumtetrafluorborat/N-Ethyldiisopropylamin, O-Pentafluorophenyl-N,N,N',N'-tetramethyluronium-hexafluorophosphat/Triethylamin, N,N'-Thionyldiimidazol oder Triphenylphosphin/Tetrachlorkohlenstoff, bei Temperaturen zwischen -20 und 200°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -10 und 160°C, durchgeführt werden.
      • Die Acylierung kann auch mit einem Carbonsäureester (V) oder (VI) und dem Amin (IV) durch Aktivierung mit Trimethylaluminium durchgeführt werden.
      • Die Acylierung einer Verbindung der allgemeinen Formel (IV) kann aber auch mit einem reaktiven Carbonsäuredefivat der allgemeinen Formel (IX) in der R⁴ bis R⁶ und2 wie in Ausführungsform 1 erwähnt definiert sind durchgeführt werden. Die Acylierung wird dann zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie beispielsweise Toluol, Tetrahydofuran oder Dimethylformamid unter Zusatz einer Säure wie Essigsäure oder Camphersulfonsäure oder gegebenenfalls in Gegenwart einer Lewis-Säure wie Zinkchloridoder Kupfer(11)chlorid und gegebenenfalls durch Zusatz von Aminbasen wie beispielsweise Diisopropylethylamin, Triethylamin oder N-Methylmorpholin bei Temperaturen zwischen -10 und 100°C, beispielsweise unter Verwendung eines Mikrowellenofens oder wie in P.Wipf et al., Helvetica Chimica Acta, 69,1986,1153 beschrieben, durchgeführt.
      • Verbindungen der allgemeinen Formel (IX) können aus Verbindungen der allgemeinen Formel (V) zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmitteigemisch wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlorkohlenstoff, Benzol, Chlorbenzol, Toluol, Xylol, Hexamethyldisiloxan, Ether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Acetonitril, Pyridin, gegebenenfalls in Gegenwart von N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid/N-Hydroxysuccinimid oder 1-Hydroxy-benzotriazol, N,N'-Carbonyldlimidazol, O-(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumtetrafluorborat/N-Methylmorpholin, O-(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyl-uroniumtetrafluorborat/N-Ethyldiisopropylamin, oder in Acetanhydrid bei Temperaturen zwischen -20 und 200°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -10 und 100°C, hergestellt werden.
      • Weitere Verfahren zur Amidkupplung sind beispielsweise in P.D. Bailey, I.D. Collier, K.M. Morgan in "Comprehensive Functional Group Interconversions", Vol. 5, Seite 257ff., Pergamon 1995 oder auch im Houben-Weyl Ergänzungsband 22, Thieme Verlag, 2003 und der dort zitierten Literatur beschrieben.
   2. ii) bzw. iii) Abspaltung einer Schutzgruppe
      Die gegebenenfalls anschließende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes erfolgt beispielsweise hydrolytisch in einem wässrigen Lösungsmittel, z.B. in Wasser, Isopropanol/Wasser, Tetrahydrofuran/Wasser oder Dioxan/Wasser, in Gegenwart einer Säure wie Trifluoressigsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Alkalibase wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid oder mittels Etherspaltung, z. B. in Gegenwart von Iodtrimethylsilan, bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Temperaturen wischen 10 und 50°C.
      Die Abspaltung eines Benzyl-, Methoxybenzyl- oder Benzyloxycarbonylrestes erfolgt jedoch beilspielsweise hydrogenolytisch, z.B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium/Kohle in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essigsäureethylester, Dimethylformamid, Dimethylformamid/Aceton oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 1 bis 5 bar.
      Die Abspaltung ener Schutzgruppe kann aber auch nach den in T.W. Greene, P.G.M. Wuts in "Protective Groups in Organic Synthesis" beschriebenen Verfahren durchgeführt werden.
2. (b) Die Bausteine der allgemeinen Formel in denen A¹, A², A³, K¹, K², K³, K⁴, X und R³ wie in Ausführungsform 1 erwähnt definiert sind, und
   • die gegebenenfalls an vorhandenen Amino-, Hydroxy-, Carboxy- oder Thiolgruppen durch gängige Schutzgruppen, wie beispielsweise denen in T.W. Greene, P.G.M. Wuts in "Protektive Groups in Organic Synthesis" beschriebenen geschützt sein können, und deren Schutzgruppen in literaturbekannterweise im Verlauf der Synthesesequenz zu Verbindungen der Formel (I) abgespalten werden können,
   
   sind literaturbekannt, oder deren Synthese wird in den Ausführungsbeispielen beschrieben, oder sie können beispielsweise nach literaturbekannten Syntheseverfahren oder in Analogie zu literaturbekannten Syntheseverfahren wie beispielsweise in DE4429079, US4490369, DE3515864, US5175157, DE1 921861, WO85/00808 bzw. in G. Bobowski et al., J.Heterocyclic Chem. 16, 1525, 1979 oder in P.D. Johnson et al., Bioorg. Med. Chem. Lett 2003, 4197, beschrieben hergestellt werden. Im Azepinteil verbrückte Fragmente wie in Formel II-1 oder II-2 dargestellt können beispielsweise analog zu J.W. Coe et al. J. Med. Chem., 2005, 48, 3474 oder J.W. Coe et al. US Patent application US2005/0020616 hergestellt werden.
   Die in Formel II-3 bzw. II-4 dargestellten Benzazepinmodifikationen können beispielsweise durch Oxidation mittels meta-Chlorperbenzoesäure bzw. Alkylierung mit einem Alkylhalogenid aus geeigneten Benzepinvorstufen wie im experimentellen Teil ausgeführt hergestellt werden
   Beispielsweise kann eine Verbindung der allgemeinen Formel (IV), in der R³ ein Wasserstoffatom bedeutet und A1, A2, A3, K1, K2, K3, K4 und X wie in Ausführungsform 1 erwähnt definiert sind durch Reduktion der Nitrogruppe einer Verbindungen der allgemeinen Formel (III) in der A1, A2, A3, K1, K2, K3, K4 und X wie in Ausführungsform 1 erwähnt definiert sind, wie folgt hergestellt werden.
   Die Reduktion der Nitrogruppe wird beispielsweise zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Wasser, wäßriger Ammoniumchlorid-Lösung, Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Acetanhydrid mit unedlen Metallen wie Eisen, Zink, Zinn oder Schwefelverbindungen wie Ammoniumsulfid, Natriumsulfid oder Natriumdithionit oder durch katalytische Hydrierung mit Wasserstoff, beispielsweise unter einem Druck zwischen 0.5 und 100 bar, vorzugsweise jedoch zwischen 1 und 50 bar, oder mit Hydrazin als Reduktionsmittel, zweckmäßigerweise in Gegenwart eines Katalysators wie beispielsweise Raney-Nickel, Palladiumkohle, Platinoxid, Platin auf Mineralfaser oder Rhodium, oder mit komplexen Hydriden wie Lithiumaluminiumhydrid, Natriumborhydrid, Natriumcyanborhydrid, Diisobutylaluminiumhydrid, zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Wasser, Methanol, Ethanol, Isopropanol, Pentan, Hexan, Cyclohexan, Heptan, Benzol, Toluol, Xylol, Ethylacetat, Methylpropionat, Glykol, Glykoldimethylether, Diethylenglykoldimethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, N-Methylpyrrolidinon, oder aber N-Ethyldiisopropylamin, N-C_1-5-Alkylmorpholin, N-C_1-5-Alkylpiperidin, N-C_1-5-Alkylpyrrolidin, Triethylamin, Pyridin, beispielsweise bei Temperaturen zwischen -30 und 250°C, vorzugsweise jedoch zwischen 0 und 150°C, durchgeführt.
3. (c) Die Bausteine der allgemeinen Formel in denen R⁴, R5, R⁶ und R² wie in Ausführungsform 1 erwähnt definiert sind, und wobei
   Q eine Hydroxyl- oder C_1-4-Alkyloxygruppe, ein Halogenatom oder eine Alkyloxycarbonyloxy- oder Acyloxygruppe darstellt
   • die gegebenenfalls an vorhandenen Amino-, Hydroxy-, Carboxy- oder Thiolgruppen durch gängige Schutzgruppen wie beispielsweise denen in T.W. Greene, P.G.M. Wuts in "Protektive Groups in Organic Synthesis" beschriebenen geschützt sein können und deren Schutzgruppen in literaturbekannterweise im Verlauf der Synthesesequenz zu Verbindungen der Formel (I) abgespalten werden können,
   sind literaturbekannt, oder deren Synthese wird in den Ausführungsbeispielen beschrieben, oder sie können nach literaturbekannten Syntheseverfahren oder in Analogie zu literaturbekannten Syntheseverfahren wie beispielsweise in WO04/46138 beschrieben, hergestellt werden.
   Beispielsweise können sie auch nach Schema 3 durch Umsetzung einer Verbindung (VIII) mit einem Amin (VI-1) hergestellt werden, wobei Q eine Hydroxy- oder C_1-4-Alkyloxygruppe, ein Halogenatom oder eine Alkyloxycarbonyloxy- oder Acyloxygruppe darstellt und Q-I eine Hydroxy oder C_1-4-Alkyloxygruppe darstellt, die nach dem Acylierungsschritt gegebenenfalls durch Verseifung und Aktivierung wie oben beschrieben in Q überführt werden kann. Die Acylierung kann nach den oben beschriebenen Acylierungsbedingungen durchgeführt werden.
   Die Aminosäurederivate (VI-1) sind literaturbekannt oder können in Analogie zu literaturbekannten Verfahren wie sie beispielsweise in den Beispielen ausgeführt sind aus kommerziell erhältlichen Aminosäurederivaten hergestellt werden.

Bei den vorstehend beschriebenen Umsetzungen können gegebenenfalls vorhandene reaktive Gruppen wie Hydroxy-, Carboxy-, Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppen während der Umsetzung durch übliche Schutzgruppen geschützt werden, welche nach der Umsetzung wieder abgespalten werden.

Beispielsweise kommt als Schutzrest für eine Hydroxygruppe die Methoxy-, Benzyloxy-, Trimethylsilyl-, Acetyl-, Benzoyl-, tert.-Butyl-, Trityl-, Benzyl- oder Tetrahydropyranylgruppe in Betracht.

Beispielsweise kommt als Schutzrest für eine Carboxylgruppe die Trimethylsilyl-, Methyl-, Ethyl-, tert.-Butyl-, Benzyl- oder Tetrahydropyranylgruppe in Betracht.

Beispielsweise kommt als Schutzrest für eine Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppe die Acetyl-, Trifluoracetyl-, Benzoyl-, Ethoxycarbonyl-, tert.-Butoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Benzyl-, Methoxybenzyl- oder 2,4-Dimethoxybenzylgruppe, und für die Aminogruppe zusätzlich die Phthalylgruppe in Betracht.

Beispielsweise kommt als Schutzrest für eine Ethinylgruppe die Trimethylsilyl-, Diphenylmethylsilyl-, tert.Butyldimethylsilyl- oder eine 1-Hydroxy-1-methylethylgruppe in Betracht.

Weitere Schutzgruppen die eingesetzt werden können und deren Abspaltung sind in T.W. Greene, P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, 1991 und 1999 beschrieben.

Die gegebenenfalls anschließende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes erfolgt beispielsweise hydrolytisch in einem wässrigen Lösungsmittel, z.B. in Wasser, Isopropanol/Wasser, Tetrahydrofuran/Wasser oder Dioxan/Wasser, in Gegenwart einer Säure wie Trifluoressigsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Alkalibase wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid oder mittels Etherspaltung, z. B. in Gegenwart von Iodtrimethylsilan, bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 50°C.

Die Abspaltung eines Benzyl-, Methoxybenzyl- oder Benzyloxycarbonylrestes erfolgt jedoch beispielsweise hydrogenolytisch, z.B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium/Kohle in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essigsäureethylester, Dimethylformamid, Dimethylformamid/Aceton oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 1 bis 5 bar.

Die Abspaltung einer Methoxybenzylgruppe kann auch in Gegenwart eines Oxidationsmittels wie Cer(IV)ammoniumnitrat in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Acetonitril oder Acetonitril/Wasser bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, erfolgen.

Die Abspaltung einer Methoxygruppe erfolgt zweckmäßigerweise in Gegenwart Bortribromid in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid bei Temperaturen zwischen -35 und -25°C.

Die Abspaltung eines 2,4-Dimethoxybenzylrestes erfolgt jedoch vorzugsweise in Trifluoressigsäure in Gegenwart von Anisol.

Die Abspaltung eines tert.-Butyl- oder tert.-Butoxycarbonylrestes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Trifluoressigsäure oder Salzsäure gegebenenfalls unter Verwendung eines Lösungsmittels wie Methylenchlorid, Dioxan oder Ether.

Die Abspaltung eines Phthalylrestes erfolgt vorzugsweise in Gegenwart von Hydrazin oder eines primären Amins wie Methylamin, Ethylamin oder n-Butylamin in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, Toluol/Wasser oder Dioxan bei Temperaturen zwischen 20 und 50°C.

Die Abspaltung eines Allyloxycarbonylrestes erfolgt durch Behandlung mit einer katalytischen Menge Tetrakis-(triphenylphosphin)-palladium(0) vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran und vorzugsweise in Gegenwart eines Überschusses von einer Base wie Morpholin oder 1,3-Dimedon bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur und unter Inertgas, oder durch Behandlung mit einer katalytischen Menge von Tris-(triphenylphosphin)rhodium(I)chlorid in einem Lösungsmittel wie wässrigem Ethanol und gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan bei Temperaturen zwischen 20 und 70°C.

Ferner können die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in ihre Enantiomeren und/oder Diastereomeren aufgetrennt werden.

So lassen sich beispielsweise die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), welche in Racematen auftreten, nach an sich bekannten Methoden (siehe Allinger N. L. und Eliel E. L. in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971) in ihre optischen Antipoden und Verbindungen der allgemeinen Formel (I) mit mindestes zwei asymmetrischen Kohlenstoffatomen auf Grund ihrer physikalisch-chemischen Unterschiede nach an sich bekannten Methoden, z.B. durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation, in ihre Diastereomeren auftrennen, die, falls sie in racemischer Form anfallen, anschließend wie oben erwähnt in die Enantiomeren getrennt werden können.

Die Enantiomerentrennung erfolgt vorzugsweise durch Säulentrennung an chiralen Phasen oder durch Umkristallisieren aus einem optisch aktiven Lösungsmittel oder durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze oder Derivate wie z.B. Ester oder Amide bildenden optisch aktiven Substanz, insbesondere Säuren und ihre aktivierten Derivate oder Alkohole, und Trennen des auf diese Weise erhaltenen diastereomeren Salzgemisches oder Derivates, z.B. auf Grund von verschiedenen Löslichkeiten, wobei aus den reinen diastereomeren Salzen oder Derivaten die freien Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können. Besonders gebräuchliche, optisch aktive Säuren sind z.B. die D- und L-Formen von Weinsäure oder Dibenzoylweinsäure, Di-o-Tolylweinsäure, Apfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure, Glutaminsäure, Asparaginsäure oder Chinasäure. Als optisch aktiver Alkohol kommt beispielsweise (+)- oder (-)-Menthol und als optisch aktiver Acylrest in Amiden beispielsweise der (+)- oder (-)-Menthyloxycarbonylrest in Betracht.

Desweiteren können die erhaltenen Verbindungen der Formel (I) in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, übergeführt werden. Als Säuren kommen hierfür beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Phosphorsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure in Betracht.

Außerdem lassen sich die so erhaltenen neuen Verbindungen der Formel (I), falls diese eine Carboxygruppe enthalten, gegebenenfalls anschließend in ihre Salze mit anorganischen oder organischen Basen, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze, überführen. Als Basen kommen hierbei beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Cyclohexylamin, Ethanolamin, Diethanolamin und Triethanolamin in Betracht.

Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sowie deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere und deren physiologisch verträglichen Salze wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere eine antithrombotische Wirkung, welche vorzugsweise auf einer Thrombin oder Faktor Xa beeinflussenden Wirkung beruht, beispielsweise auf einer thrombinhemmenden oder Faktor Xahemmenden Wirkung, auf einer die aPTT-Zeit verlängernden Wirkung und auf einer Hemmwirkung auf verwandte Serinproteasen wie z. B. Urokinase, Faktor VIIa, Faktor IX, Faktor XI und Faktor XII.

Die im Experimentellen Teil angeführten Verbindungen wurden auf ihre Wirkung auf die Hemmung des Faktors Xa wie folge untersucht:

Enzymkinetische Messung mit chromogenem Substrat. Die durch humanen Faktor Xa aus dem farblosen chromogenen Substrat freigesetzte Menge an p-Nitroanilid (pNA) wird photometrisch bei 405 nm bestimmt. Sie ist proportional der Aktivität des eingesetzten Enzymes. Die Hemmung der Enzymaktivität durch die Festsubstanz (bezogen auf die Lösungsmittelkontrolle) wird bei verschiedenen Testsubstanz-Konzentrationen ermittelt und hieraus die IC₅₀ berechnet als diejenige Konzentration, die den eingesetzten Faktor Xa um 50 % hemmt.

• Tris(hydroxymethyl)-aminomethan-Puffer (100 mMol) und Natriumchlorid (150 mmol), pH 8.0 plus 1 mg/ml Human Albumin Fraction V, Proteasefrei
• Faktor Xa (Calbiochem), Spez. Aktivität: 217 IU/mg, Endkonzentration: 7 IU/ml pro Reaktionsansatz
• Substrat S 2765 (Chromogenix), Endkonzentration: 0.3 mM/l (1 KM) pro Reaktionsansatz
• Testsubstanz: Endkonzentration 100, 30,10, 3,1, 0.3, 0.1, 0.03, 0.01, 0.003, 0.001 µMol/l
• Durchführung: 10 µl einer 23.5-fach konzentrierteren Ausgangslösung der Testsubstanz bzw. Lösungsmittel (Kontrolle), 175 µl TRIS/HSA-Puffer und 25µl Faktor Xa-Gebrauchslösung von 65.8 U/L werden 10 Minuten bei 37°C inkubiert. Nach Zugabe von 25 µl S 2765-Gebrauchslösung (2.82 mMol/L) wird die Probe im Photometer (SpectraMax 250) bei 405 nm für 600 Sekunden bei 37°C gemessen.

1. 1. Ermittlung der maximalen Zunahme (deltaOD/Minuten) über 21 Messpunkte.
2. 2. Ermittlung der %-Hemmung bezogen auf die Lösungsmittelkontrolle.
3. 3. Erstellen einer Dosiswirkungskurve (%-Hemmung vs Substanzkonzentration).
4. 4. Ermittlung der IC₅₀ durch Interpolation des X-Wertes (Substanzkonzentration) der Dosiswirkungskurve bei Y = 50 % Hemmung.

Alle getesteten Verbindungen zeigten IC₅₀-Werte, die kleiner als 100 µmol/L sind.

Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen sind im allgemeinen gut verträglich.

Aufgrund ihrer pharmakologischen Eigenschaften eignen sich die neuen Verbindungen und deren physiologisch verträgliche Salze zur Vorbeugung und Behandlung venöser und arterieller thrombotischer Erkrankungen, wie zum Beispiel der Vorbeugung und Behandlung von tiefen Beinvenen-Thrombosen, der Verhinderung von Reocclusionen nach Bypass-Operationen oder Angioplastie (PT(C)A), sowie der Occlusion bei peripheren arteriellen Erkrankungen, sowie Vorbeugung und Behandlung von Lungenembolie, der disseminierten intravaskulären Gerinnung und der schweren Sepsis, der Verhinderung und Prophylaxe der DVT in Patienten mit Exacerbation der COPD, der Behandlung der ulcerativen Colitis, der Prophylaxe und Behandlung der Koronarthrombose, der Prophylaxe des Schlaganfalls und der Verhinderung der Occlusion von Shunts.

Zusätzlich sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur antithrombotischen Unterstützung bei einer thrombolytischen Behandlung, wie zum Beispiel mit Alteplase, Reteplase, Tenecteplase, Staphylokinase oder Streptokinase, zur Verhinderung der Langzeitrestenose nach PT(C)A, zur Prophylaxe und Behandlung von ischämischen Vorfällen in Patienten mit allen Formen der koronaren Herzerkrankung, zur Verhinderung der Metastasierung und des Wachstums von Tumoren und von Entzündungsprozessen, z.B. bei der Behandlung der pulmonalen Fibrose, zur Prophylaxe und Behandlung der rheumatoiden Arthritis, zur Verhütung oder Verhinderung von Fibrin-abhängigen Gewebsadhäsionen und/oder Narbengewebebildung sowie zur Förderung von Wundheilungsprozessen geeignet.

Aufgrund ihrer pharmakotogischen Eigenschaften eignen sich außerdem die neuen Verbindungen und deren physiologisch verträgliche Salze zur Behandlung der Alzheimer- und Parkinson'schen Krankheit. Eine Rationale dafür ergibt sich zum Beispiel aus folgende Befunden, aus denen man schließen kann, dass Thrombinhemmer bzw. Faktor X_a Hemmer, durch Hemmung der Thrombenbildung bzw. -aktivität, wertvolle Medikamente in der Behandlung der Alzheimer- und Parkinson'schen Krankheit darstellen könnten. Klinische und experimentelle Studien legen nahe, dass neurotoxische Mechanismen, beispielsweise die mit der Aktivierung von Proteasen der Gerinnungskaskade einhergehende Entzündung, beteiligt ist am Absterben von Neuronen infolge von Hirntraumata. Verschiedene Studien deuten auf eine Beteiligung von Thrombin bei neurodegenerativen Prozessen hin, beispielsweise infolge eines Schlaganfalls, wiederholter Bypassoperation oder traumatischen Hirnverletzungen. Eine erhöhte Thrombinaktivität konnte beispielsweise noch Tage nach peripherer Nervenvertetzung nachgewiesen werden. Es konnte weiterhin geneigt werden, dass Thromben eine Neuritenretraktion, sowie Glia-Proliferation, und Apoptose in Primärkulturen von Neuronen und Neuroblastomzellen hervorruft (zur Übersicht siehe: Neurobiol. Aging 2004, 25(6), 783-793). Darüberhinaus deuten verschiedene in vitro Studien an Gehirnen von Patienten mit Alzheimer-Krankheit daruf hin, dass Thrombin in der Pathogenese dieser Krankheit eine Rolle spielt (Neurosci. Lett. 1992, 146, 152-54). Eine Anreicherung immunreaktiven Thrombins konnte in Neuriten-Plaques in Gehirnen von Alzheimer-Patienten nachgewiesen werden. In vitro wurde geneigt, dass Thrombin ebenfalls eine Rolle bei der Regulation und Stimulation der Produktion des "Amyloid Precursor Proteins" (APP) spielt sowie bei der Spaltung des APP in Fragmente, welche in den Amyloid-Plaques im Gehirn von Alzheimer-Patienten nachgewiesen werden können. Weiterhin konnte geneigt werden, dass die thrombin-induzierte mikrogliale Aktivierung in vivo zur Degeneration von nigralen dopaminergen Neuronen führt. Diese Befinde lassen den Schluss zu, dass mikrogliale Aktivierung -ausgelöst durch endogen Substanz(en) wie beispielsweise Thrombin- beteiligt sind am neuropathologischen Prozess des Zelitodes dopaminerger Neurone, wie er bei Patienten mit Parkinson'scher Krankheit vorkommt (J. Neurosci. 2003, 23, 5877-86).

Die zur Erzielung einer entsprechenden Wirkung erforderliche Dosierung beträft zweckmäßigerweise bei intravenöser Gabe 0.01 bis 3 mg/kg, vorzugsweise 0.03 bis 1.0 mg/kg, und bei oraler Gabe 0.03 bis 30 mg/kg, vorzugsweise 0.1 bis 10 mg/kg, jeweils 1 bis 4 x täglich.

Hierzu lassen sich die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen der Formel (I), gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen, zusammen mit einem oder mehreren inerten üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln, z.B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikrokristalliner Zellulose, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Zitronensäure, Weinsäure, Wasser, Wasser/Ethanol, Wasser/Glycerin, Wasser/Sorbit, Wasser/Polyethylenglykol, Propylenglykol, Cetylstearylalkohol, Carboxymethylcellulose oder fetthaltigen Substanzen wie Hartfett oder deren geeigneten Gemischen, in übliche galenische Zubereitungen wie Tabletten, Dragées, Kapseln, Pulver, Suspensionen oder Zäpfchen einarbeiten.

Die neuen Verbindungen und deren physiologisch verträgliche Salze können therapeutisch in Kombination mit Acetylsalicylsäure, mit Inhibitoren der Plättchen-Aggregation wie Fibrinogen-Rezeptorantagonisten (z.B. Abciximab, Eptifibatide, Tirofiban, Roxifiban), mit physiologischen Aktivatoren und Inhibitoren des Gerinnungssystems und deren rekombinanter Analoga (z.B. Protein C, TFPI, Antithrombin), mit Inhibitoren der ADP-induzierten Aggregation (z.B. Clopidogrel, Ticlopidin), mit P₂T-Rezeptorantagonisten (z.B. Cangrelor) oder mit kombinierten Thromboxan Rezeptorantagonisten/Synthetaseinhibitoren (z.B. Terbogrel) eingesetzt werden.

Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern, ohne diese jedoch in ihrem Umfang zu beschränken.

Für die hergestellten Verbindungen liegen in der Regel Schmelzpunkte und/oder IR-, UV-, ¹H-NMR und/oder Massenspektren vor. Wenn nicht anders angegeben, wurden R_f-Werte unter Verwendung von DC-Fertigplatten Kieselgel 60 F₂₅₄ (E. Merck, Darmstadt, Artikel-Nr. 1.05714) ohne Kammersättigung bestimmt. Die unter der Bezeichnung Alox ermittelten R_f-Werte wurden unter Verwendung von DC-Fertigplatten Aluminiumoxid 60 F₂₅₄ (E. Merck, Darmstadt, Artikel-Nr. 1.05713) ohne Kammersättigung bestimmt. Die unter der Bezeichnung Reversed-Phase-8 ermittelten R_f-Werte wurden unter Verwendung von DC-Fertigplatten RP-8 F_254s (E. Merck, Darmstadt, Artikel-Nr. 1.15684) ohne Kammersättigung bestimmt. Die bei den Fliessmitteln angegebenen Verhältnisse beziehen sich auf Volumeneinheiten der jeweiligen Lösungsmittel. Zu chromatographischen Reinigungen wurde Kieselgel der Firma Millipore (MATREX^™, 35-70 µm) und RP-Material von der Firma Varian (Microsorb, 60-8µm;C18 Dynamax) verwendet. Falls nähere Angaben zur Konfiguration fehlen, bleibt offen, ob es sich um reine Stereoisomere oder um Enantiomeren-/Diastereomerengemische handelt.

In den Versuchsbeschreibungen werden die folgenden Abkürzungen verwendet:

BOC

tert.-Butoxycarbonyl

DIPEA

N-Ethyl-dilsopropylamin

DMF

N,N-Dimethylformamid

ges.

gesättigt

h

Stunde(n)

HATU

O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium- hexafluorphosphat

NaHMDS

Natriumhexamethyldisilazid

i. Vak.

im Vakuum

konz.

konzentriert

min

Minute(n)

NMM

N-Methyl-morpholin

R_f

Retentionsfaktor

R_t

Retentionszeit

TBTU

O-(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumtetrafluorborat

TEA

Triethylamin

TFA

Trifluoressigsäure

THF

Tetrahydrofuran.

Unter dem Begriff "thiophen-2-yl" oder "thien-2-yl" ist der im Kasten gezeichnete Rest zu verstehen:

Die HPLC-MS Daten wurden unter den folgenden Bedingungen erzeugt:

Waters ZQ2000 Massen Spektrometer, Gilson 215 Autosampler, HP1100 HPLC und Diodenarraydetektor
Als mobile Phase wurde eingesetzt:

1. A: Wasser mit 0.10% TFA
2. B: Acetonitril mit 0.10% TFA

Als stationäre Phase diente eine Säule X-Terra MS C18, 3.5 µm, 4.6 mm x 50 mm.

Die Diodenarraydetektion erfolgte im Wellenlängenbereich 210-500 nm.

Waters Alliance 2695, PDA Detektor 2996, ZQ 2002
Als mobile Phase wurde eingesetzt:

1. A: Wasser mit 0.10% TFA
2. B: Acetonitril mit 0.10% TFA

Als stationäre Phase diente eine Säule Waters X-Terra MS C18, 2.5 µm, 4.6 mm x 30 mm

Waters Alliance 2695, PDA Detektor 2996
Als mobile Phase wurde eingesetzt:

1. A: Wasser mit 0.13% TFA
2. B: Acetonitril mit 0.10% TFA

Als stationäre Phase diente eine Säule Varian Microsorb 100 C18; 3,51µm; 4,6 mm x 50 mm

Waters Alliance 2695, PDA Detektor 2996
Als mobile Phase wurde eingesetzt:

1. A: Wasser mit 0.1%TFA
2. B: Acetonitril mit 0.1% TFA

Als stationäre Phase diente eine Säule Varian Microsorb 100 C18; 2,5µm, 4,6 mm x 30 mm

Als mobile Phase wurde eingesetzt:

1. A: Wasser mit 0.10% Ameisensäure
2. B: Acetonitril mit 0.10% Ameisensäure

Als stationäre Phase diente eine Säule Zorbax StableBond C18; 3,5µm 4,6 mm x 75 mm

Waters Alliance 2695, PDA Detektor 2996
Als mobile Phase wurde eingesetzt:

1. A: Wasser mit 0.1% TFA
2. B: Acetonitril mit 0.1% TFA

Als stationäre Phase diente eine Säule Interchim HS Strategy 5 C18-2 ; 5µm; 4,6 mm x 50 mm

Waters Alliance 26905, PDA Detektor 996
Als mobile Phase wurde eingesetzt:

1. A: Wasser mit 0.1% TFA
2. B: Acetonitril mit 0.1% TFA

Als stationäre Phase diente eine Säule MerckChromolith SpeedRod RP-18e; 4,6 mm x 50 mm

8.4 g (29.0 mmol) 3-Trifluoracetyl-7-nitro-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin werden unter Stickstoffatmosphäre in 80 ml Methanol suspendiert und mit 5 ml NaOH-Lösung (50%) versetzt und 2 h bei 70°C gerührt.
Das Methanol wird am Rotationsverdampfer abdestilliert, der Rückstand mit Wasser versetzt und mit tert.-Butylethylether extrahiert. Die organische Phase wird mit NaOH-Lösung (50%) und ges. Natriumchlorid-lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und i. Vak. bis zur Trockene eingeengt.
Ausbeute: 5.1 g (91%)
R_f-Wert: 0.28 (Aluminiumoxid; Dichlormethan/Ethanol= 95:5)
C₁₀H₁₂N₂O₂ (192.22)
Massenspektrum: (M+H)⁺ =193

5.0 g (26.0 mmol) 7-Nitro-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d][azepin werden in 9.8 ml (260.1 mol) Ameisensäure unter Rühren bei Raumtemperatur mit 15.5 ml (208.1 mmol) Formalin-Lösung in Wasser (37%) versetzt und bei 70°C über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wird unter Eisbadkühlung mit NaOH-Lösung (50%) alkalisch gestellt und mit tert.-Butylmethylether extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und i. Vak bis zur Trockene eingeengt.
Ausbeute: 4.8 g (90%)
R_f-Wert: 0.65 (Aluminiumoxid; Dichlormethan/Ethanol = 95:5)
C₁₁H₁₄N₂O₂ (206.24)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 207

4.8 g (23.2 mmol) 3-Methyl-7-nitro-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin werden in 45 ml Methanol gelöst und mit 400 mg Pd/C 10% versetzt. Man hydriert in einer Parr-Apparatur bei Raumtemperatur bei 3 bar Wasserstoff-Druck für 5 Stunden. Anschließend wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat i. Vak. eingeengt.
Ausbeute: 3.9 g (96 %)
R_f-Wert: 0.36 (Aluminiumoxid; Dichlormethan/Ethanol = 98:2)
C₁₁H₁₆N₂ (176.26)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 177

3.5 g (15.1 mmol) 3-tert.-Butoxycarbonylamino-tetrahydro-furan-3-carbonsäure werden in 150 ml 1-molarer Salzsäure gelöst und 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend lyophilisiert man das Reaktionsgemisch.
Ausbeute: 2.5 g (100 %)
C₅H₉NO₃*HCl (167.59)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 132

3.1 g (14.9 mmol) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure werden in 50 ml Dichlormethan unter Rühren bei Raumtemperatur mit 5.4 ml (74.6 mmol) Thionylchlorid versetzt und 3.5 h unter Rückfluß gerührt. Anschließend engt man das Reaktionsgemisch bis zur Trockene ein.
2.5 g (14.9 mmol) 3-Amino-tetrahydro-furan-3-carbonsäure-hydrochlorid werden in 2.0 ml (14.9 mmol) TEA und 150 ml Acetonitril gelöst und unter Rühren mit 5.9 ml (22.4 mmol) N,O-bis-(trimethylsilyl)-trifluor-acetamid versetzt und 4 h unter Rückfluß gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit 4.1 ml (29.8 mmol) TEA und der Lösung des hergestellten Säurechlorides in 50 ml Acetonitril versetzt, 15 min unter Rückfluß gerührt und dann langsam auf Raumtemperatur abgekühlt. Anschließend wird i.Vak. bis zur Trockene eingeengt, der Rückstand mit Wasser und 2-molarer Natriumcarbonat-Lösung versetzt und mit Diethylether gewaschen. Die wässrige Phase wird mit 20 ml konz. Salzsäure auf pH 1 gestellt, der Niederschlag abgesaugt und bei 50°C im Vakuumtrockenschrank getrocknet.
Ausbeute: 3.6 g (75 %)
C₁₀H₁₀BrNO₄S (320.16)
Massenspektrum: (M-H)^- = 318/320 (Bromisotope)

700.0 mg (2.19 mmol) 3-[(5-Brom-thiophen-2-yl)-carbonylamino]-tetrahydrofuran-3-carbonsäure werden in 10 ml DMF unter Rühren bei Raumtemperatur mit 890.0 mg (2.34 mmol) HATU und 601.0 µl (5.47 mmol) NMM versetzt und 10 min gerührt. Anschließend werden 385.0 mg (2.19 mmol) 3-Methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin-7-ylamin zugegeben und die Mischung über Nacht bei 65°C gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit Wasser und ges. Natriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt, der Niederschlag abfiltriert und chromatographisch an Aluminiumoxid (Laufmittel: Dichlormethan/Ethanoi 100:0 bis 98:2) gereinigt.
Ausbeute: 850.0 mg (81 %)
R_f-Wert: 0.62 (Aluminiumoxid; Dichlormethan/Ethanot = 95:5)
C₂₁H₂₄BrN₃O₃S (478.40)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 478/480 (Bromisotope)

1.59 g (9.8 mmol) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure wird in 30 ml DMF gelöst und mit 3.61 g (10.7 mmol) 3-Amino-tetrahydro-furan-3-carbonsäurebenzylester und 3.46 g (10.8 mmol) TBTU und 4.3 ml (39 mmol) NMM bei Raumtemperatur 20 h gerührt. Anschließend wird eingeengt und durch Chromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Dichlormethan/Ethanol 100:0 bis 94:6) gereinigt.
Ausbeute: quantitativ
R_f-Wert: 0.59 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol =9:1)
C₁₇H₁₆ClNO₄S (365.83)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 366/368 (Chlorisotope)

3.6 g (9.8 mmol) 3-[(5-Chlor-thiophen-2-yl)-carbonylamino]-tetrahydro-furan-3-carbonsäure-benzylester werden in 60 ml Ethanol gelöst und mit 39.1 ml (39.1 mmol) 1-molarer wässriger Natronlauge versetzt und bei Raumtemperatur für 6 h gerührt. Nach Einengen i. Vak. wird der Rückstand unter Eisbadkühlung mit 1-molarer wässriger Salzsäure versetzt, der Niederschlag abgesaugt und bei 60°C im Vakuumtrockenschrank getrocknet.
Ausbeute: 2.5 g (91 %)
R_f-Wert: 0.13 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol 9:1)
C₁₀H₁₀ClNO₄S (275.71)
Massenspektrum: (M-H)^- = 274/276 (Chlorisotope)

Hergestellt analog Beispiel 2(a) aus 3-[(5-Chlor-thiophen-2-yl)-carbonylamino]-tetrahydro-furan-3-carbonsäure und 3-Methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin-7-ylamin mit TBTU und TEA in THF bei Raumtemperatur mit anschließende Reinigung durch Chromatographie mit Aluminiumoxid (Laufmittel: Dichlormethan/Ethanol 100:0 bis 97:3).
Ausbeute: 67 %
R_f-Wert: 0.63 (Aluminiumoxid; Dichlormethan/Ethanol = 95:5)
C₂₁H₂₄ClN₃O₃S (433.95)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 434/436 (Chlorisotope)

1.0 g (4.0 mmol) 2-[(5-Chlor-thiophen-2-yl)-carbonylamino]-2-methylpropionsäure in 30 ml Essigsäureanhydrid werden 1 h bei 85°C gerührt. Anschließen engt man das Reaktionsgemisch bis zur Trockene ein.
Ausbeute: 927.3 mg (100 %)
C₉H₈ClNO₂S (229.68)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 230

200.0 µl (10.0 µmol) einer 0.05 molaren 2-(5-Chlor-thiophen-2-yl)-4,4-dimethyl-4H-oxazol-5-on-Lösung in Toluol/Essigsäure 9:1 werden mit 200.0 µl (10.0 µmol) einer 0.05-molaren 3-Cyclopropyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin-7-ylamin-Lösung in DMF und 1.7 µl (10.0 µmol) DIPEA versetzt, über Nacht bei 80°C erwärmt und 2 Tage bei Raumtemperatur stehen gelassen. Die Reaktionslösung wird über basisches Aluminiumoxid filtriert und das Filtrat i. Vak. eingeengt.
Ausbeute: quantitativ
R_t-Wert: 3.31 min (HPLC-MS, Methode 1)
C₂₂H₂₆ClN₃O₂S (431.99)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 432/434 (Chlorisotope)

4.5 g (27.7 mmol) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure werden in 250 ml Dichlormethan unter Rühren bei Raumtemperatur mit 8.0 ml (110.7 mol) Thionylchlorid versetzt und 3 h unter Rückfluß gerührt. Anschließend engt man das Reaktionsgemisch bis zur Trockene ein.
2.9 g (27.7 mmol) 2-Amino-isobuttersäure werden in 300 ml Acetonitril unter Rühren mit 8.0 ml (30.4 mmol) N,O-bis-(trimethylsilyl)-trifluor-acetamid versetzt und 3.5 h unter Rückfluß gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit 8.5 ml (60.9 mmol) TEA und der Lösung des hergestellten Säurechlorides in 75 ml Acetonitril versetzt, 15 min unter Rückfluß gerührt und dann langsam auf Raumtemperatur abgekühlt. Die Reaktionsmischung wird i. Vak. bis zur Trockene eingeengt, der Rückstand mit Wasser und 2-molarer Natriumcarbonat-Lösung versetzt und mit Diethylether gewaschen. Die wässrige Phase wird mit 20 ml konz. Salzsäure auf pH gestellt, der Niederschlag abgesaugt und bei 50°C im Vakuumtrockenschrank getrocknet.
Ausbeute: 5.9 g (86 %)
C₉H₁₀ClNO₃S (247.70)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 248/250 (Chlorisotope)

Hergestellt analog Beispiel 2-c aus 2-[(5-Chlor-thiophen-2-yl)-carbonylamino]-2-methyl-propionsäure und 3-(2,2,2-Trifluoracetyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin-7-yl)-amin mit TBTU und NMM in DMF bei Raumtemperatur mit anschließender Filtration über Aluminiumoxid.
Ausbeute: (95 %)
R_f-Wert: 0.65 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1)
C₂₁H₂₁ClF₃N₃O₃S (487.92)
Massenspektrum: (M-H)^- = 486/488 (Chlorisotope)

500.0 mg (1.03 mmol) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-N-{1-methyl-1-[3-(2,2,2-trifluor-acetyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin-7-ylcarbamoyl]-ethyl}-amid werden in 15 ml Methanol und 10 ml Wasser unter Rühren bei Raumtemperatur mit 637.0 mg (4.61 mmol) Kaliumcarbonat versetzt und 3 h unter Rückfluß gerührt. Die Reaktionsmischung wird i. Vak. eingeengt, der Rückstand mit Wasser versetzt, der Niederschlag abfiltriert und im Vakuumtrockenschrank bei 50°C getrocknet.
Ausbeute: 340.0 mg (85 %)
R_f-Wert: 0.20 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol/konz. Ammoniak-Lösung = 80:20:2)
C₁₉H₂₂ClN₃O₂S(391.92)
Massenspektrum: (M+H)^- = 390/392 (Chlorisotope)

100.0 mg (0.26 mmol) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-N-[1-methyl-1-(2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin-7-ylcarbamoyl)-ethyl]-amid werden in 5 ml THF unter Rühren bei Raumtemperatur mit 43.0 µl (0.31 mmol) TEA und 27.0 µl (0.29 mmol) Essigsäureanhydrid versetzt und 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit Wasser versetzt, der Niederschlag abfiltriert und im Vakuumtrockenschrank bei 50°C getrocknet.
Ausbeute: 80.0 mg (72 %)
R_f-Wert: 0.90 (Kieselgel; Dichlormethan/methanol/konz. Ammoniak-Lösung = 80:20:2) ,
C₂₁H₂₄ClN₃O₃S (433.95)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 434/436 (Chlorisotope)

100.0 mg (0.26 mmol) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-N-[1-methyl-1-(2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin-7-ylcarbamoyl)-ethyl]-amid in 5 ml Aceton werden unter Rühren bei Raumtemperatur mit 74.0 mg (0.54 mmol) Kaliumcarbonat und 21.0 µl (0.26 mmol) Iodethan versetzt und 3 h hunter Rückfluß gerührt. Die Reaktionsmischung wird bei Raumtemperatur mit Wasser versetzt, der Niederschlag abfiltriert und im Vakuumtrockenschrank bei 50°C getrocknet.
Ausbeute: 60.0 mg (56 %)
R_f-Wert: 0.30 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol/konz. Ammoniak-Lösung = 80:20:2)
C₂₁H₂₆ClN₃O₂S (419.97)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 420/422 (Chlorisotope)

Unter Argonatmosphäre wird eine Lösung aus 32.5 g (138.0 mmol) 5-Bromthiophen-2-carbonsäure-ethylester in 320 ml Acetonitril und 640 ml THF unter Rühren mit 1.3 g (7.0 mmol) Kupfer-(I)-iodid und 39.0 g (276.0 mmol) Trimethylsilylacetylen versetzt, 5 min gerührt und anschließend werden 5.6 g (7.0 mmol) 1,1-Bis-(diphenylphosphino)-ferrocen-dichlorpalladium(II))-PdCl₂ im Komplex mit CH₂Cl₂ 1/1 und 57.4 ml (414.0 mmol) TEA zugegeben. Die Reaktionsmischung wird bei Raumtemperatur über Nacht gerührt, i. Vak. eingeengt, der Rückstand mit Essigsäureethylester versetzt und mit Ammoniak-Lösung (5%) und Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und i. Vak. bis zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird mit Diethylether versetzt, der Niederschlag abgesaugt und getrocknet.
Ausbeute: quantitativ
R_f-Wert: 0.71 (Kieselgel; Petrolether/Essigsäureethylester= 8:2)
C₁₂H₁₆O₂SSi (252.41)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 253

Die Lösung aus 36.2 g (114.0 mmol) 5-Trimethylsilanylethinyl-thiophen-2-carbonsäure-ethylester in 185 ml Ethanol wird mit 730.0 ml (1.46 mol) 2-molarer wässriger Natronlauge versetzt und über Nacht bei 50°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird i. Vak. bis zur Trockene eingeengt, mit Wasser versetzt und mit Dichlormethan gewaschen. Die Wasser-Phase wird unter Eisbadkühlung mit 6-molarer wässriger Salzsäure sauer gestellt, der Niederschlag abfiltriert und bei 50°C im Vakuumtrockenschrank getrocknet.
Ausbeute: 8.9 g (41 %)
R_f-Wert: 0.64 (RP-8; Methanol/NaCl-Lösung (5%) = 6:4)
C₇H₄O₂S(152.17)
Massenspektrum: (M-H)^- = 151

Eine Lösung aus 6.0 g (39.4 mmol) 5-Ethinyl-thiophen-2-carbonsäure in 180 ml THF wird unter Rühren mit 20.6 ml (118.3 mmol) DIPEA und 13.9 g (43.3 mmol) TBTU versetzt und 10 min gerührt. Anschließen wird 6.1 g (39.4 mmol) 2-Amino-isobuttersäure-methylester-hydrochlorid zugegeben und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird i. Vak. bis zur Trockene eingeengt, mit Essigsäureethylester versetzt und mit Wasser und Natriumhydrogencarbonat-Lösung (5%) gewaschen. Die organische Phase wird mit Natriumsulfat getrocknet und i.Vak. eingeengt.
Ausbeute: 9.3 g (94 %)
R_f-Wert: 0.71 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol =9:1)
C₁₂H₁₃NO₃S (251.30)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 252

9.3 g (37.1 mmol) 2-[(5-Ethinyl-thiophen-2-yl)-carbonylamino]-2-methyl-propionsäure-methylester werden in 550 ml Wasser und 370 ml THF gelöst und mit 74.2 ml (74.2 mmol) 1-molarer wässriger Lithiumhydroxid-Lösung versetzt und bei Raumtemperatur für 2 h gerührt. Man destilliert i. Vak. THF ab und extrahiert mit Dichlormethan. Die Wasser-Phase wird mit 3-molarer wässriger Salzsäure sauer gestellt, der Niederschlag abfiltriert und bei 50°C im Vakuumtrockenschrank getrocknet.
Ausbeute: 8.4 g (95 %)
R_f-Wert: 0.20 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1)
C₁₁H₁₁NO₃S (237.28)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 238

Hergestellt analog Beispiel 3-a aus 2-[(5-Ethinyl-thiophen-2-yl)-carbonylamino]-2-methyl-propionsäure in Essigsäureanhydrid bei 65°C mit anschließender Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel mit dem Laufmitel (Petrolether/Essigsäureethylester =2:1).
Ausbeute: 3.1 g (84%)
R_f-Wert: 0.67 (Kieselgel; Petrolether/Essigsäureethylester = 7:3)
C₁₁H₉NO₂S (219.26)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 220

Eine Lösung aus 150.0 mg (0.7 mmol) 2-(5-Ethinyl-thiophen-2-yl)-4,4,-dimethyl-4H-oxazol-5-on in 7.5 ml Toluol und 850.0 µl Essigsäure wird unter Rühren mit der Lösung aus 134.2 mg (0.8 mmol) 3-Methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin-7-ylamin in 8.5 ml DMF versetzt und über Nacht bei 65°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird i. Vak. bis zur Trockene eingeengt, in Dichlormethan und Ethanol gelöst und über Aluminiumoxid filtriert. Das Filtrat wird mit Wasser versetzt, der Niederschlag abgesaugt und im Vakuumtrockenschrank bei 55°C getrocknet.
Ausbeute: 260.0 mg (96 %)
R_f-Wert: 0.43 (RP-8; Methanol/NaCL-Lösung (5%) = 6:4)
C₂₂H₂₅N₃O₂S (395.52)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 396

12.5 g (51.39 mmol) 3-Trifluoracetyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin in 30 ml Essigsäureanhydrid werden in 18.9 ml (352.0 mmol) Schwefelsäure (konz.) gelöst und bei - 5°C bis 0°C langsam mit 3.6 ml (51.39 mmol) Salpetersäure (65%) versetzt und 1 h bei 0°C gerührt. Man gibt die Reaktionsmischung auf Wasser, extrahiert mit Essigsäureethylester, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat und engt bis zur Trockene ein. Den Rückstand kristallisiert man aus Ethanol um.
Ausbeute: 10.4 g (70%)
R_f-Wert: 0.78 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 95:5)
C₁₂H₁₁F₃N₂O₃ (288.22)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 289

5.0 g (17.34 mmol) 3-Trifluoracetyl-7-nitro-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin in 50 ml THF werden mit 10.4 ml (20.81 mmol) 2-molarer Natronlauge versetzt und 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Man versetzt die Reaktionslösung mit 1.88 g (17.69 mmol) Natriumcarbonat und 5.0 ml Wasser und dosiert unter Eisbadkühlung die Lösung aus 3.98 g (18.21 mmol) Di-tert.-butyl-dicarbonat in 15 ml THF zu und rührt 1 h bei Raumtemperatur. Anschließend filtriert man vom Unlöslichen ab, versetzt das Filtrat mit Essigsäureethylester und wäscht mit ges. Natriumchlorid-Lösung. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und das Filtrat i. Vak. bis zur Trockene eingeengt.
Ausbeute: quantitativ
R_f-Wert: 0.81 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 95:5)
C₁₅H₂₀N₂O₄ (292.33)
Massenspektrum: (M-lsobuten+H)⁺ = 237

5.1 g (17.3 mmol) 7-Nitro-2,3,4,5-tetrahydro-benzo[d)azepin-3-carbonsäure-tert.-butylester in 50 ml Essigsäureethylester und 70 ml Wasser werden unter starkem Rühren mit 8.9 g (41.63 mmol) Natriummetaperiodat, 0.54 g (2.60 mmol) Rutheniumchlorid*H₂O versetzt und 3.5 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließen filtriert man vom Unlöslichen ab, versetzt das Filtrat mit Essigsäureethylester und wäscht mit Natriumdisulfit-Lösung (10%) und ges. Natriumchlorid-Lösung. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und das Filtrat i. Vak. bis zur Trockene eingeengt. Den Rückstand löst man in 60 ml Dichlormethan, gibt 6.0 ml TFA zu und rührt über Nacht. Die Reaktionslösung wird i. Vak. bis zur Trockene eingeengt, mit Dichlormethan versetzt, mit Wasser und ges Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und i. Vak. bis zur Trockene eingeengt.
Ausbeute: 2.3 g (65%)
R_f-Wert: 0.52 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol =9:1)
C₁₀H₁₀N₂O₃ (206.20)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 207

2.3 g (11.2 mmol) 8-Nitro-1,3,4,5-tetrahydro-benzo[d]azepin-2-on/ 7-Nitro-1,3,4,5-tetrahydro-benzo[d]azepin-2-on werden in 40 ml Methanol gelöst und mit 300 mg Pd/C 10% versetzt, Man hydriert in einer Parr-Apparatur bei Raumtemperatur bei 3 bar Wasserstoff-Druck für 17 Stunden. Anschließend wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat i. Vak. eingeengt.
Ausbeute: 1.51 g (77%)
Rf-Wert: 0.10 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 95:5)
C₁₀H₁₂N₂O (176.22)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 177

Hergestellt analog Beispiel 1 aus 2-[(5-Chlor-thiophen-2-yl)-carbonylamino-2-methyl-propionsäure mit HATU, NMM und 8-Amino-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-2-on/7-Amino-1,3,4,5-tetrahydro-benzo[d]azepin-2-on in DMF mit anschließender Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel mit dem Laufmittel (Dichlormethan/Ethanol 100:0 bis 92:8).
Ausbeute: quantitativ
R_f-Wert: 0.40 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9: 1)
C₁₉H₂₀ClN₃O₃S (405.90)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 406/408 (Chlorisotope)

Analog Beispiel 1 können folgende Verbindungen hergestellt werden: Nr Strukturformel Ausbeute Letzte Stufe Massenpeak(s) R_f-Wert bzw. R_t Name 10 68% (M+H)⁺ = 434/436 (Chlorisotope) 0.33 (RP-8; Methanol: 5% NaCl-Lösung = 6:4) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-N-[1-methyl-1-(1,1,3-trimethyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin-7-ylcarbamoyl]-ethyl}-amid 11 1% (M+H)⁺ = 422/424 (Chlorisotope) 0.17 (RP-8; Methanol: 5% NaCl-Lösung = 6:4) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-N-[1-(7-ethyl-6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrazino[2,3-d]azepin-2-ylcarbamoyl)-1-methyl-ethyl]-amid 12 100% (M+H)⁺ = 420/422 (Chlorisotope) 3.29 min (HPLC-MS) Methode 1 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-N-[1-(1,1,3-trimethyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin-7-ylcarbamoyl]-ethyl}-amid 13 64% (M+H)⁺ = 406/408 (Chlorisotope) 0.40 (RP-8; Methanol: 5% NaCl-Lösung = 6:4) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-N-[1-methyl-1-(3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin-7-ylcarbamoyl]-ethyl}-amid 14 99% (M+H)⁺ = 450/452 (Bromisotope ) 0.40 (RP-8; Methanol: 5% NaCl-Lösung = 6:4) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-N-[1-methyl-1-(3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin-7-ylcarbamoyl]-ethyl}-amid 18 42% (M+H)+= 476/78 (Bromisotope) 0.61 (Aluminiu moxid;Dic hlormetha n/Ethanol = 95:5) 1-[(5-Brorn-thiophen-2-yl)-carbonylamino]-N-(3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin-7-yl)-cyclopentan-1-carbonsäureamid 19 75% (M+H)+= 432/34 (Chlorisotope) 0.32 (RP-8;Methanol/ 5%NaCl-Lösung = 6:4) 1-[(5-Chlor-thiophen-2-yl)-carbonylamino]-N-(3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin-7-yl)-cyclopentan-1-carbonsäureamid 20 62% (M+H)+= 450/52 (Chlorisotope) 3-[(5-Chlor-thiophen-2-yl)-carbonylamino]-N-(3-methyl-2,3,4;5-tetrahydre-1H-benzo[d]azepin-7-yl)-tetrahydrothiophen-3-carbonsäureamid 21 48% (M+H)+= 392/94 (Chlorisotope) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-N-[1-(3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin-7-ylcarbamoyl]-ethyl}-amid 22 26% (M-H)-= 452/4 (Chlorisotope) 0.45 (RP-8;Methanol/ 5%NaCl-Lösung = 6:4) (R)-5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-N-[1-(3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin-7-ylcarbamoyl]-1-phenyl-methyl}-amid 23 57% (M+H)+= 506/08 (Chlorisotope) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-N-[3-tert.-butoxycarbonyl-1-(3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin-7-ylcarbamoyl]-propyl}-amid 24 2% (M+H)+= 408/10 (Chlorisotope) 0.48 (RP-8;Methanol/ 5%NaCl-Lösung = 6:4) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-N-[2-hydroxy-1-(3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin-7-ylcarbamoyl]-ethyl}-amid 25 20% (M+H)+= 422/24 (Chlorisotope) 0.51 (RP-8;Methanol/ 5%NaCl-Lösung = 6:4) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-N-[3-hydroxy-1-(3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin-7-ylcarbamoyl]-propyl}-amid 26 71% (M+H)+= 418/20 (Chlorisotope) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-N-[1-(3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin-7-ylcarbamoyl]-but-3-enyl}-amid 27 55% (M+H)+= 459/61 (Chlorisotope) (M-H)-= 457/9 (Chlorisotope) 0.46 (RP-8;Methanol/ 5%NaCl-Lösung = 6:4) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-N-[2-(1,2,4-triazol-1-yl)-1-(3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin-7-ylcarbamoyl]-ethyl}-amid 28 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-N-[2-(1-benzyl-imidazol-4-yl)-1-(3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin-7-ylcarbamoyl]-ethyl}-amid 29 54% (M+H)+= 452/54 (Chlorisotope) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-N-[3-methylsulfanyl-1-(3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin-7-ylcarbamoyl]-propyl}-amid 34 8% (M+H)+= 446/8 (Chlorisotope) 0.79 (Aluminiu moxid; Dichlorme than/Etha nol = 95:5) 1-[(5-Chlor-thiophen-2-yl)carbonylamino]-N-(3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin-7-yl)-cyclohexan-1-carbonsäureamid

Analog Beispiel 2 können folgende Verbindungen hergestellt werden: 15 86% (M+H)⁺ = 422/424 Chlorisotope 0.52 (Aluminiu moxid; Dichlorrne than/Etha nol = 95:5) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-N-[2-methoxy-1-(3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin-7-ylcarbamoyl)-ethy]-amid 30 40% (M+H)⁺ = 404/406 Chlorisotope 0.41 (RP-8;Methanol/ 5%NaCl-Lösung = 6:4) 1-[(5-Chlor-thiophen-2-yl)carbonylamino]-N-(3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin-7-yl)-cyclopropan-1-carbonsäureamid 31 60% (M+H)⁺ = 418/420 Chlorisotope 0.62 (Kieselgel Dichlorme than/ Ethanol/ Ammonia k = 80:20:2) 1-[(5-Chlor-thiophen-2-yl)carbonylamino]-N-(3-methyl-2,3,4,5- tetrahydro-1H-benzo[d]azepin-7-yl)-cyclobutan-1-carbonsäureamid 32 70% (M+H)+= 430/32 (Chlorisotope) (M-H)-= 428/30 (Chlorisotope 0.34 (RP-8;Methanol/ 5%NaCl-Lösung = 6:4) 1-[(5-Chlor-thiophen-2-yl)carbonylamino]-N-(3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin-7-yl)-cyclopent-3-en-1-carbonsäureamid 33 85% (M+H)+= 474/6 (Bromisotope) 0.32 (RP-8;Methanol/ 5%NaCl-Lösung = 6:4) 1-[(5-Brom-thiophen-2-yl)carbonylamino]-N-(3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin-7-yl)-cyclopent-3-an-1-carbonsäureamid

Analog Beispiel 8 können folgende Verbindungen hergestellt werden: Nr. Strukturformel Ausbeute Letzte Stufe Massenpeak(s) R_f-Wert bzw. R_t Name 16 quantitativ (M+H)⁺ = 422 3.27 min (HPLC-MS; Methode 2) 5-Ethinyl-N-[1-(3-cydopropyl-2,3,4,5-tetrahydro-4H-benzo[d]azepin-7-ylcarbamoyl)-1-methyl-ethyl]-thiophen-2-carbonsäureamid 17 quantitativ (M+H)⁺ = 424 3.29 min (HPLC-MS; Methode 2) 5-Ethinyl-M-[1-methyt-1-(1,1,3-trimethyl-2,3,4,5-tetrahydro-4H-benzo[d]azepin-7-ylcarbamoyl)-ethyl]-thiophen-2-carbonsäureamid

93 mg (0,15 mmol) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-N-[3-tert.-butoxycarbonyl-1-(3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin-7-ylcarbamoyl]-propyl}-amid werden in 1 ml Dichlormethan unter Rühren bei RT mit 1 ml Trifluoressigsäure versetzt und 1,5 h bei Raumtemperatur gerührt und eingeengt.
Ausbeute: 78.0 mg (92 %)
C₂₁H₂₄ClN₃O₄S (449.959)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 450/52 (Chlorisotope)

5.0 g (20,3 mmol) (R)-N-α-(tert.-Butoxycarbony)-D-glutamin werden in 55 ml Pyridin unter Rühren bei Raumtemperatur mit 2,30 ml (24,3 mmol) Essigsäureanhydrid versetzt und 20 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wird i. Vak. eingeengt, der Rückstand mit Essigester versetzt und 3 mal mit 5%iger Zitronensäure und 3 mal mit ges. NaCL-Lösung gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und i.Vak. eingeengt. Anschließend wird durch Chromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Dichlormethan/Methanol 90: 1 0) gereinigt.
Ausbeute: 3.16 g (68 %)
R_f-Wert: 0.3 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 9:1)
C₁₀H₁₆N₂O₄ (228.25)
Massenspektrum: (M-H)^-= 227

1.0 g (4,0 mmol) (R)-2-tert.-Butoxycarbonylamino-4-cyano-buttersäure wird in 10 ml DMF gelöst und mit 1,29 g( 4,03 mmol) TBTU und 2,79 ml (20,1 mmol) TEA bei Raumtemperatur 30 min gerührt. Anschließend wird 1.0 g (4,01 mmol) 3-Methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin-7-ylamin zugegeben und über Nacht bei 35 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird i. Vak. bis zur Trockene eingeengt und mit Essigester extrahiert. Die Organische Phase wird mit Natriumsulfat getrocknet und i. Vak. eingeengt. Anschließen wird durch Chromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Dichlormethan/Methanol 95:5) gereinigt.
Ausbeute: 450 mg (29 %)
R_f-Wert: 0.15 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 95:5)
C₂₁H₃₀N₄O₃ (386.49)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 387

200 mg (0,52mmol) (R)[3-Cyano-1-(3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin-7-ylcarbamoyl)-propyl]carbaminsäure tert.-butyl ester werden in 1 ml DMF vorgelegt und mit 80 mg (1,23 mmol) Natriumazid und 66 mg (1,23 mmol) Ammoniumchlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei 100°Cgerührt, anschließend mit TEA sauer gestellt und über RP-Material (Laufmittel: Wasser/Acetonitril 95:5=> 5:95) getrennt.
Ausbeute: 49.8 mg (18%)
C₂₁H₃₁N₇O₃ (429.53)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 430

49,8 mg (90 µmol) (R)-[1-(3-Methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin-7-ylcarbamoyl)-3-(1H-tetrazol-5-yl)-propyl]-carbaminsäure tert.-butyl ester werden in 1 ml 2 molarer wässriger Salzsäure bei 50 °C 2,5 h gerührt und anschließend zur Trockene eingeengt.
Ausbeute: 32.7 mg (89 %)
C₁₆H₂₃N₇O (329.41)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 330

13 mg (0,08 mmol) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure werden in 0,5 ml DMF gelöst, bei Raumtemperatur mit 26 mg (0,08 mmol) TBTU und 50 µl (0,45 mmol) NMM versetzt und 15 min gerührt. Zum Reaktionsgemisch wird eine Lösung von 32 mg (0,08 mmol) (R)-2-Amino-N-(3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin-7-yl)-4-(1H-tetrazol-5-yl)-butyramide in 1 ml DMF zugegeben und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit TFA sauer gestellt, chromatographisch über RP-Material (Laufmittel: Wasser/Acetonitril 95:5=>5:95) getrennt und anschließen gefriergetrocknet.
Ausbeute: 18,8 mg (40 %)
R_t-Wert: 2,29 min (HPLC-MS; Methode 2)
C₂₁H₂₄ClN₁O₂S (473.99)
Massenspektrum: (M+H)⁺ =474/6 (Chlorisotope)

0,117 g (0,60 mmol) (R)-3-Benzyloxy-2-tert.-butoxycarbonylamino-propionsaure werden analog Beispiel 2 (a) mit 0,116 g (0,66 mmol) 3-Methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin-7-ylamin, TBTU, DIPEA in THF umgesetzt. Anschließend wird analog Beispiel 1 (d) die BOC-Schutzgruppe abgespalten, mit Natriumhydroxid basisch gestellt und mit Essigester extrahiert.
Ausbeute: quantitativ
R_f-Wert: 0,48 (RP-8;Methanol/ 5%NaCl-Lösung = 6 :4)
C₂₁H₂₇N₃O₂ (353.46)
Massenspektrum:: (M+H)⁺ = 354

0,117 g (0,72 mmol) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure werden in 15 ml Dichlormethan unter Rühren bei Raumtemperatur mit 0,26 ml (3,60 mmol) Thionylchlorid und 0,01 ml DMF versetzt und 2 h am Rückfluß gerührt. Anschließend engt man das Reaktionsgemisch i.Vak. ein.
0,230 g (0,65 mmol) (R) 2-Amino-3-benzyloxy-N-(3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin-7-yl)-propionamid werden in 10 ml THF unter Rühren mit 0,27 ml (1,95 mmol) TEA und der Lösung des hergestellten Säurechlorides in 10 ml THF bei Raumtemperatur versetzt und 15h gerührt. Anschließend wird mit Essigester verdünnt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und i.Vak. eingeengt. Die Reinigung erfolgt chromatographisch über Aluminiumoxid (Laufmittel: Dichlormethan/Ethanol 100: 0=>98,5:1,5)
Ausbeute: 0,14 g (43%)
R_f-Wert: 0.81 (Aluminiumoxid; Dichlomethan/Ethanol = 95:5)
C₂₆H₂₈ClN₃O₂S (498.04)
Massenspektrum: (M+H)⁺ =498/00 (Chlorisotope)

0,96g (5,00 mmol) 7-nitro-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin und 0,404 ml (5,50 mmol) Aceton werden in 20 ml THF gelöst, anschließend wird 0,414 ml (7,50 mmol) Essigsäure und 0,10 g p-Toluolsuffonsäure zugegeben und bei Raumtemperatur 30 min gerührt. Bei Raumtemperatur werden 1,378 g (6,50 mmol) Natriumtriacetoxyborhydrid zugegeben und 23 h gerührt. Danach wird mit ges. Natriumhydrogencarbonat- Lösung alkalisch gestellt und mit Essigester extrahiert, anschließen wird die organische Phase mit Natriumsulfat getrocknet und i.Vak. eingeengt.
Ausbeute: quantitativ
C₁₃H₁₈N₂O₂ (234.29)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 235

Hergestellt analog Beispiel 1 (c) aus 3-Isopropyl-7-nitro-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin in Methanol mit Pd/C 10 % bei Raumtemperatur. Anschließend wird das Produkt eingeengt.
Ausbeute: 0,920 g (89 %)
R_f-Wert: 0.14 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol =9:1)
C₁₃H₂₀N₂ (204.31)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 205

Hergestellt analog Beispiel 1(f) aus 3-Isopropyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin-7-ylamin und 2-[(5-Chlor-thiophen-2-yl)-carbonylamino]-2-methyl-propionsäure mit HATU und NMM in DMF bei Raumtemperatur mit anschließender Chromatographie über Aluminiumoxid (Laufmittel: Dichlormethan/ Ethanol 98:2) und über RP-Material (Zorbax StableBond C18; 7µm 220g; Laufmittel: Wasser/Acetonitril/Ameisensäure = 95:5:0,1 => 10:90:0,1 ) und und Lyophilisation.
Ausbeute: 0,386 g (40 %)
R_f-Wert: 0.70 (Aluminiumoxid; Dichlormethan/Ethanol = 95:5)
C₂₂H₂₈ClN₃O₂S (434.0)
Massenspektrum: (M+H)+ = 434/6 (Chlorisotope)

1,30 g (4,27 mmol) 2,2,2-Trifluor-1-(7-hydroxy-8-nitro-1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-ethanon werden in 20 ml DMF gelöst. Bei Raumtemperatur werden 0,59 g (4,27 mmol) Kaliumcarbonat und 0,26 ml (4,27 mmol) Methyliodid zugegeben und über Nacht gerührt. Anschließend wird filtriert und das Filtrat i.Vak. eingeengt, der Rückstand wird mit Wasser verrieben und abgesaugt und im Umlufttrockenschrank bei 45 °C getrocknet.
Ausbeute: 1,30 g (96 %)
R_f-Wert: 0.59 (Kieselgel; Petrolether/Ethylacetat = 1:1)
C₁₃H₁₃F₃N₂O₄ (318.25)
Massenspektrum: (M+H)+ =319

1,30 g (4,08 mmol) 2,2,2-Trifluor-1-(7-methoxy-8-nitro-1,2,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-3-yl)-ethanon und 3,06 ml (6,13 mmol) 2 molare Natronlauge werden bei Raumtemperatur in 20 ml THF gelost und 3 h gerührt. Anschließend wird i.Vak. eingeengt, mit Wasser verdünnt und mit tert.-Butylmethylether extrahiert. Die organische Phase wird mit 50 % iger Natronlauge und mit ges. NaCL-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und i.Vak. eingeengt.
Ausbeute: 0,87 g (96 %)
R_f-Wert: 0.15 (Kieselgel; Petrolether/Ethylacetat = 1:1)
C₁₁H₁₄N₂O₃ (222.24)
Massenspektrum: (M+H)+ = 223

Hergestellt analog Beispiel 1 (b) aus 7-Methoxy-8-nitro-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin und wässriger Formalin-Lösung in Ameisensäure.
Ausbeute: 0,80 g (86 %)
R_f-Wert: 0.59 (Aluminiumoxid; Dichlormethan/Ethanol = 95:5)
C₁₂H₁₆N₂O₃ (236.27)
Massenspektrum: (M+H)+ =237

Hergestellt analog Beispiel 1 (c) aus 7-Methoxy-3-methyl-8-nitro-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin mit Pd/C 10 % in Methanol.
Ausbeute: 0,67 g (96 %)
R_f-Wert: 0.63 (Aluminiumoxid; Dichlormethan/Ethanol = 95:5)
C₁₂H₁₈N₂O (236.27)
Massenspektrum: (M+H)+ = 207

Hergestellt analog Beispiel 1 (f) aus 8-Methoxy-3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin-7-ylamin und 2-[(5-Chlor-thiophen-2-yl)-carbonylamino]-2-methyl-propionsäure mit HATU und NMM in DMF bei Raumtemperatur. Anschließen wird i.Vak eingeengt und chromatographisch über Kleselgel (Laufmittel: Dichlormethan/ Ethanol 100:0=>98:2) gereinigt.
Ausbeute: 0,55 g (63 %)
R_f-Wert: 0.61 (Aluminiumoxid; Dichlormethan/Ethanol = 95:5)
C₂₁H₂₆ClN₃O₃S (435.97)
Massenspektrum: (M+H)+ = 436/8 (Chlorisotope)

1,30 g (4,27 mmol) 2,2,2-Trifluor-1-(7-hydroxy-8-nitro-1,2,4,5-tetrahydro-benzo[d]azepin-3-yl)-ethanon werden in 20 ml DMF vorgelegt und bei Raumtemperatur werden 0,65 g (4,70 mmol) Kaliumcarbonat und 0,508 ml (4,27 mmol) Benzylbromid zugegeben und 3 h gerührt. Anschließend wird filtriert und das Filtrat i.Vak. eingeengt, der Rückstand wird mit Wasser verrieben, abgesaugt und im Umlufttrockenschrank bei 45 °C getrocknet.
Ausbeute: 1,67 g (99 %)
R_f-Wert: 0.64 (Kieselgel; Petrolether/Ethylacetat = 7:3)
C₁₉H₁₇F₃N₂O₄ (394.34)
Massenspektrum: (M+NH₄)+ = 412

Hergestellt analog Beispiel 39 (b) aus 1-(7-Benzyloxy-8-nitro-1,2,4,5-tetrahydro-benzo[d]azepin-3-yl)-2,2,2-trifluor-ethanon.
Ausbeute: 1,04 g (83 %)
R_f-Wert: 0.46 (Kieselgel; Petrolether/Ethylacetat = 3:7)
C₁₇H₁₈N₂O₃ (298.34)
Massenspektrum: (M+H)+ = 299

Hergestellt analog Beispiel 1 (b) aus 7-Benzyloxy-8-nitro-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin und wässriger Formalin-Lösung in Ameisensäure.
Ausbeute: 1,08 g (99 %)
R_f-Wert: 0.8 (Aluminiumoxid; Dichlormethan/Ethanol = 95:5)
C₁₈H₂₀N₂O₃ (312.36)
Massenspektrum: (M+H)+ = 313

0,50 g (1,60 mmol) 7-Benzyloxy-3-methyl-8-nitro-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin werden in 20 ml Methanol gelöst und mit 100 mg Pd/C 10 % versetzt. Man hydriert in einer Parr- Apparatur bei Raumtemperatur bei 3 bar Wasserstoff- Druck für 2 h. Anschließen wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat i.Vak. eingeengt.
Ausbeute: 0,26 g (84 %)
R_f-Wert: 0.1 (Aluminiumoxid; Dichlormethan/Ethanol = 95:5)
C₁₁H₁₆N₂O (192.26)
Massenspektrum: (M+H)+ =193

Hergestellt analog Beispiel 1 maus 8-Amino-3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin-7-ol und 2-[(5-Chlor-thiophen-2-yl)-carbonylamino]-2-methyl-propionsäure mit HATU und NMM in DMF bei Raumtemperatur. Anschließend wird i.Vak eingeengt und chromatographisch über RP-Material (Zorbax StableBond C18; 8µm; Laufmittel. Wasser mit 1,5% Ameisensäure/Acetonitril = 95:5 => 5:95) gereinigt.
Ausbeute: 0,30 g (49 %)
R_f-Wert: 0.40 (Aluminiumoxid; Dichlormethan/Ethanol = 95:5)
C₂₀H₂₄ClN₃O₃S (421.95)
Massenspektrum: (M+H)+ =422/4 (Chlorisotope)

In Analogie zu den, in den obigen Beispielen beschriebenen Synthesewegen können die folgenden Verbindungen aus gegebenenfalls geschützten Aminosäurederivaten, Benzazepinderivaten und Thiophencarbonsäurederivaten hergestellt werden: Nr. Strukturformel Ausbeute (letzte Stufe) Massenpeak(s) R_f-Wert bzw. R_t Name 41 32% (M+H)⁺= 446/448 (Chlorisotope) Rt = 2.50 min HPLC-Methode 3a 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-N-[1-(3-cyclobutyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin-7-ylcarbamoyl)-1-methyl-ethyl]-amid 42 46% (M+H)⁺ = 472/474 (Chlorisotope) Rt = 2.66 min HPLC-Methode 3a 1-[(5-Chlor-thiophen-2-yl)-carbonylamino]-N-(3-cyclobutyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin-1-yl)-cyclopentan-1-carbonsäureamid 43 49% (M-H)+ = 458/460 (Chlorisotope) Rt = 4.41 min HPLC-Methode 3 1-[(5-Chlor-thiophen-2-yl)-carbonylamino]-N-(3-cyclopropyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin-7-yl)-cyclopentan-1-carbonsäureamid 44 70% (M+H)⁺ = 464 0,31 (RP-8;Methanol/ 5% NaCl-Lösung = 6:4) (S)-Thiophen-2-carbonsäure-N-[2-benzyloxy-1-(3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin-7-ylcarbamoyl)-ethyl]-amid 45 11% (M+H)⁺ = 374 0,60 (RP-8;Methanol/ 5% NaCl-Lösung =6:4) (S)-Thiophen-2-carbonsäure-N-[2-hydroxy-1-(3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin-7-ylcarbamoyl)-ethyl]-amid 46 54% (M-H)- = 386 0,63 (Aluminium oxid; dichlor methan/ Ethanol= 95:5) 5-Methyl-thiophen-2-carbonsäure-N-[1-methyl-1-(3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin-7-ylcarbamoyl)-ethyl]-amid 47 42% (M+H)⁺ = 400 0,66 (Aluminium oxid;Dichlor methan/ Ethanol= 95:5) 5-Formyl-thiophen-2-carbonsäure-N-[1-methyl-1-(3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin-7-ylcarbamoyl)-ethyl]-amid 48 38% (M+H)⁺ = 378/380 0.86 min (HPLC-MS; Methode 5) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-N-[(3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin-7-ylcarbamoyl)-methyl]-amid 49 29% (M+H)⁺ = 422/424 (Bromisotope) 0.88 min (HPLC-MS; Methode 5) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-N-[(3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin-7-ylcarbamoyl)-methyl]-amid 50 34% (M-H)- = 358 0.82 min (HPLC-MS; Methode 5) 5-Methyl-thiophen-2-carbonsäure-N-[(3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin-7-ylcarbamoyl)-methyl]-amid 51 29% (M+H)⁺ = 470 0,89 min (HPLC-MS; Methode 5) 5-Iod-thiophen-2-carbonsäute-N-[(3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin-7-ylcarbamoyl)-methyl]-amid

90 mg (0,16 mmol) 3-[(5-Chlor-thiophen-2-yl)-carbonylamino]-N-(3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin-7-yl)-tetrahydrothiophen-3-carbonsäureamid (Bsp. 20) werden in 3,4 ml Dichlormethan und 0,34 ml Eisessig gelöst und bei -5°C werden 39,3 mg (0,16 mmol) 3-Chlorperoxybenzoesäure zugegeben. Anschließen wird 1 h bei 0 °C gerührt dann auf Raumtemperatur erwärmt und 3 h nachgerührt. Die Reaktion wird mit 5%iger Natriumhydrogencarbonat-Lsg. gewaschen und die organische Phase mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wird mit RP-Material (Zorbax StableBond C18; 3,5µm; 4,6x75 mm Laufmittel: Wasser/Acetonitril/Ameisensäure = 95:5:0,1 =>10:90:0,1) gereinigt.
Ausbeute: 14,6 mg (18 %)
R_f-Wert: 0.25 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol/Ammoniak = 8:2:0.2)
C₂₁H₂₄ClN₃O₃S₂ (466.02)
Massenspektrum: (M+H)⁺ 466/468 (Chlorisotope)

wurde als Nebenprodukt bei der Herstellung von Beispiel 52 isoliert.
Ausbeute: 1,8 mg (2 %)
R_f-Wert: 0.11 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol/Ammoniak = 8:2:0.2)
C₂₁H₂₄ClN₃O₄S₂ (482.02)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 482/484 (Chlorisotope)

Die Titelverbindung wurde analog der Synthesesequenz Beispiel 1e/1f aus 3-Amino-pyrrolidin-1-tert.butoxycarbonyl-3-carbonsäure, 5-Chlorthiophen-2-carbonsäurechlorid und 3-Methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin-7-ylamin hergestellt.
Ausbeute: 15,5 mg
R_f-Wert: 0.34 (RP-8; Methanol/5%ige NaCL-Lsg. =6:4)
C₂₆H₃₃ClN₄O₄S (533.09)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 533/535 (Chlorisotope)

10 mg (0,02 mmol) 3-[(5-Chlor-thiophen-2-yl)-carbonylamino]-N-(3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin-7-yl)-pyrrolidin-1-tert.butoxycarbonyl-3-carbonsäureamid werden in 0,25 ml THF gelöst und bei Raumtemperatur werden 0,3 ml 6 molare Salzsäure zugegeben und es wird 1h nachgerührt. Anschließend wird i.Vak. eingeengt.
Ausbeute: 10 mg (80 %)
R_f-Wert: 0.44 (RP-8; Methanol/5%ige NaCL-Lsg. =6:4)
C₂₁H₂₅ClN₄O₂S (432.98)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 433/435 (Chlorisotope)

In Analogie zu den, in den obigen Beispielen beschriebenen Synthesewegen oder Literatursynthesewegen können die folgenden Verbindungen aus Aminosäurederivaten, Benzazepinderivaten und Thiophencarbonsäurederivaten hergestellt werden: Nr. Strukturformel Ausbeute Letzte Stufe Massenpeak( s) R_f-Wert bzw. R_t Name 56 68% (M+H)⁺ = 448/450 (Chlorisotope) 2.7 min (HPLC-MS; Methode 4) 4-[(5-Chlor-thiophen-2-yl)-carbonylamino]-N-(3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin-7-yl)-tetrahydro-pyran-4-carbonsäureamid 57 25% (M+H)⁺ = 434/436 (Chlorisotope) 0,31 (RP-8;Methanol/ 5% NaCl-Lösung =6:4) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-N-[1-ethyl-1-(3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin-7-ylcarbamoyl)-propyl]-amid 59 45% (M+H)⁺ = 454/456 (Chlorisotope) 0,3 (Kieselgel Dichlorme than/ Ethanol/Ei sessig =90:10:1) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-N-[1-(3-methyl-2,3,4 ,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin-7-ylcarbamoyl)-1-(prop-2-ynyl)-but-3-ynyl]-amid

1,14 g (6,16 mmol) 2-Amino-3-methoxy-2-methoxymethyl-propan-1-ol werden in 9 ml THF suspendiert, im Eisbad abgekühlt und mit 2,56 ml (18,4 mmol) TEA versetzt. 1,12 g (6,19 mmol) 5-Chlorthiophen-2-carbonsäurechlorid werden in 6 ml THF gelöst und zugetropft. Nach 1,5 h wird filtriert und das Filtrat i.Vak. eingeengt, Anschließen wird chromatographisch über RP-Material (Microsorb C18 Varian; laufmittel: Wasser/Acetonitril/Trifluoressigsäure = 90:10:0,1 =>0: 100:0,1) gereinigt.
Ausbeute: 0,20 g (8 %)
R_t-Wert: 4.25 min (HPLC-MS Methode 3)
C₁₁H₁₆ClNO₄S (293.77)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 294/296 (Chlorisotope)

0,20 g (0,49 mmol) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure(1-hydroxymethyl-2-methoxy-1-methoxymethyl-ethyl)-amid werden bei Raumtemperatur in 3 ml Wasser/3 ml Acetonitril gelöst und mit 0,08 g (0,51 mmol) 2,2,6,6-Tetramethyl-1-piperidinyloxy-Radikal (TEMPO) und 0,13 g (1,55 mmol) Natriumhydrogencarbonat versetzt. Anschließend wird 1,5 ml (3,14 mmol) 13%iges Natriumhypochlorit zugetropft und 2 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wird i.Vak. eingeengt und chromatographisch über RP-Material (Microsorb C18 Varian; Laufmittel: Wasser/ Acetonitril/ Trifluoressigsäure = 90:10:0,1 =>0:100:0,1) gereinigt.
Ausbeute: 0,10 g (66 %)
R_t-Wert: 4,16 min (HPLC-MS Methode 3)
C₁₁H₁₄CLNO₅S (307.75)
Massenspektrum: (M+H)⁺ 306/308 (Chlorisotope)

0,05 g (0,16 mmol) 2-[(5-Chlor-thiophen-2-carbonyl)-amino]-3-methoxy-2-methoxymethyl-propionsäure werden in 1,5 ml THF gelöst und bei Raumtemperatur werden 0,04 g (0,16 mmol) 2-Ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1,2-dihydrochinolin (EEDQ) zugegeben. Nach 30 min wird 0,029 g (0,16 mmol) 3-Methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin-7-ylamin zugegeben und 12 h bei 40 °C nachgerührt. Anschließend wird i.Vak. eingeengt und chromatographisch über RP-Material (Microsorb C18 Varian; Laufmittel: Wasser/ Acetonitril/Trifluoressigsäure = 90:10:0,1 =>0:100:0,1) gereinigt.
Ausbeute: 13,9 mg (15%)
R_t-Wert: 4,09 min (HPLC-MS Methode 3)
C₂₂H₂₈ClN3O₄S (466.00)
Massenspektrum:: (M+H)⁺ = 466/468 (Chlorisotope)

15.0 g (56 mmol) N-(Diphenylmethylen)glycinethylester werden in 150 ml THF auf -78°C gekühlt, mit 60 ml 1M NaHMDS-Lösung versetzt und 1 gerührt. Dann werden 11 ml (117 mmol) 1-Brom-2-methoxyethan versetzt und langsam auf 5°C erwärmt. Nach Filtration wird durch mehrmalige Chromatographie aufgereinigt (Kieselgel, Petrolether:Essigester 9:1).
Ausbeute: 8.1 g

Analog Beispiel 60 (a) wird 2-Benzhydrilidenamino-4-methoxy-butansäure mit Methyliodid zur Titelverbindung umgesetzt.
C₂₁H₂₅NO₃ (339.43)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 340

0.57 g 2-Benzhydrilidenamino-4-methoxy-2-methylbutansäureethylester in 2.5 ml THF werden mit 0.7 ml 4M HCl versetzt und 2h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließen wird mit Essigester und 1M WO versetzt. Die Wasserphase wird dreimal mit Essigester extrahiert und anschließend gefriergetrocknet. Das Rohprodukt wird mit 5-Chlorthiophencarbinsäurechlorid analog Beispiel 1(e) zur Titelverbindung umgesetzt.
C₂₁H₂₅NO₃(339.43)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 340

Zu einem Gemisch aus 130 mg (0.738 mmol) 3-Methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin-7-ylamin in Dichlormethan werden 0.60 ml einer 2M Lösung aus Trimethylaluminiumin Toluol zugegeben und 15 min gerührt. Anschließen wird das Gemisch zu 233 mg (0.729 mmol) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-N-(1-ethoxycarbonyl-3-methoxy-1-methyl-propyl-amid gegeben und 3 Tage gerührt. Anschließend wird auf Eiswasser /2 N NaOH gegossen, mehrmals mit Essigester extrahiert und mit Natriumsulfat getrocknet. Das Rohprodukt wird chromatographisch gereinigt.
R_t-Wert: 2.53 min (HPLC-MS Methode 2)
C₂₂H₂₈ClN₃O₃S (450)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 450/452 (Chlorisotope)

Ein Gemisch aus 1.5 g (6.8 mmol) N-tert.Butoxycarbonyl-α-methylserin in 100 ml Acetonitril wird unter heftigem Rühren innerhalb von 5 h eim Stundentakt mit jeweils einem Fünftel von 7.8 g (34 mmol) Silberoxid und 4.3 ml (68 mmol) Jodmethan versetzt und es wird 4 Tage nachgerührt. Anschließend wird filtriert und das Rohprodukt wird mit 3-Methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin-7-ylamin und 5-Chlorthiophen-2-carbonsäurechlorid in Analogie zu den in Beispiel 1f, 55 und 58a beschriebenen Reaktionsbedingungen zur Titelverbindung umgesetzt.
R_f-Wert: 0.63 (Aluminiumoxid; Dichlormethan/Ethanol = 95:5)
C₂₁H₂₆ClN₃O₃S (435.97)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 436/438 (Chlorisotope)

In Analogie zu den, in den obigen Beispielen beschriebenen Synthesewegen können die folgenden Verbindungen aus Aminosäurederivaten, Benzazepinderivaten und Thiophencarbonsäurederivaten hergestellt werden: Nr. Strukturformel Ausbeute Letzte Stufe Massenpeak(s) R_f-Wert bzw. R_t Name 62 57% (M+H)⁺ = 512/514 (Chlorisotope) Rt: 2.8 min HPLC-Methode 3a 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-N-[2-benzyloxy-l-methyl-1-(3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin-7-ylcarbamoyl)-ethy]-amid 63 4% (M+H)⁺ = 422/424 (Chlorisotope) 2.25 min (HPLC; Methode 2) (R)-5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-N-[2-hydroxy-1-methyl-1-(3-methyl-2,3,4.5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin-7-ylcarbamoyl)-ethyl]-amid

5,18 g (25,30 mmol) 5-Bromthiophen-2-carbonsäure werden in 20 ml Thionylchlorid 1 h bei 60 °C gerührt und anschließend wird i.Vak eingeengt. 3,52 g (25,26 mmol) DL-OMe-Ala-HCL werden in 100 ml Dichlormethan mit 20 ml (142,25 mmol) TEA vorgelegt, dann wird bei 0 °C das Säurechlorid in 20 ml Dichlormethan zugetropft. Bei Raumtemperatur wird 16 h gerührt und i.Vak. eingeengt. Anschließen wird mit Natriumhydrogencarbonat-Lsg. versetzt und 3x mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wird 1x mit 1 molarer Salzsäure und 1x mit ges.Natriumhydrogencarbonat-Lsg. gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet. Anschließend wird i.Vak. eingeengt und chromatographisch über Kieselgel (Laufmittel: Essigester/Petrolether 1:3 => 1:2) gereinigt.
Ausbeute: 6,0 g (82 %)
R_f-Wert: 0.17 (Kieselgel; Essigester/Petrolether = 30:70)
C₉H₁₀BrNO₃S (292.15)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 290/292 (Bromisotope)

1,90 ml (22,62 mmol) Diisopropylamin und 5,00 ml (33,34 mmol) N,N,N,N-Tetramethyl-ethylendiamin (TMEDA) werden bei 0 °C in 110 ml THF vorgelegt und langsam mit 14,2 ml (22,62 mmol) n-Butyllithium 1.6 M in n-Hexan versetzt. Anschließend wird 20 min nachgerührt und auf- 78 °C abgekühlt, dann werden 2,12 g (7,26 mmol) 2-[(5-Brom-thiophen-2-caronyl)-amino]-propionsäuremethylester in 50 ml THF langsam zugetropft und 1 h nachgerührt. In einem Zweihalskoblen werden 4,0 ml (80,91 mmol) Ethylenoxid bei -78 °C kondensiert und dieses dann zum Reaktionsgemisch gegeben. Bei Raumtemperatur wird 20 h gerührt. Anschließend wird Stickstoff durch das Reaktionsgefäß geleitet um überschüssiges Ethylenoxid auszutreiben, dann wird das Reaktionsgemisch mit wässriger Ammoniumchlorid-Lsg. versetzt und i.Vak. eingeengt. Der Rückstand wird mit 1 M Salzsäure und THF versetzt und mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wird mit Natriumsulfat getrocknet und chromatographisch über RP-Material (Laufmittel: Wasser / Acetonitril 90:10 => 0:100) gereinigt.
Ausbeute: 0,20 g (9 %)
R_f-Wert: 0.52 (Kieselgel; Essigester/Petrolether = 30:10)
C₁₀H₁₀BrNO₃S (304.16)
Massenspektrum: (M+H)⁺ 304/306 (Bromisotope)

0,16 g (0,66 mmol) 3-Methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin werden bei Raumtemperatur in 3 ml Dichlormethan suspendiert, mit 1,30 ml (2,60 mmol) 2M Trimethylaluminium Lsg. in Toluol tropfenweise versetzt und 30 min gerührt. 0,20 g (0,66 mmol) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure (3-methyl-2-oxo-tetrahydrofuran-3-yl)-amid in 6 ml THF zum Reaktionsgemisch getropft. Und 20 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird die Reaktion auf 60 ml 2 M Natronlauge gegossen und 3x mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Natriumsulfat getrocknet und chromatographisch über RP-Material (Microsorb C18 Varian Laufmittel: Wasser / Acetonitril 90:10 => 0:100) gereinigt.
Ausbeute: 0,14 g (38%)
R_t-Wert: 2.22 min (HPLC-MS; Methode 3a)
C₂₁H₂₆BrN₃O₃S (480.43)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 480/482 (Bromisotope)

0,20 g (0,77 mmol) N- BOC-α-methyl-D,L-glutaminsäure werden in 5 ml THF unter Rühren bei Raumtemperatur mit 0,24 g (0,77 mmol) TBTU und 0,10 ml (0,77 mmol) TEA versetzt und 5 min gerührt. Anschließend werden 0,38 ml (0,77 mmol) Dimethylamin 2M in THF zugegeben und die Mischung 15 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird i.Vak eingeengt und analog den obigen Beispielen zur Titelverbindung umgesetzt.
R_f-Wert: 0.3 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol/Ammoniak 80:20:2)
C₂₄H₃₁ClN₄O₃S (491.05)
Massenspektrum: (M+H)⁺ =491/493 (Chlorisotope)

In Analogie zu den, in den Beispielen beschriebenen Synthesewegen können die folgenden Verbindungen aus Aminosäurederivaten, Benzazepinderivaten und Thiophencarbonsäurederivaten hergestellt werden: 66 (M+H)⁺ = 493/495 (Chlorisotope) Rt: 2.5 min HPLC-Methode 2 (R)-5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-N-[2-dimethylaminocarbonyloxy-1-methyl-1-(3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin-7-ylcarbamoyl)-ethyl]-amid 67 (M+H)⁺ = 498/500 (Chlorisotope) Rf: 0.48; Kieselgel; CH₂Cl₂/Ethanol/NH₃ = 80:20:2 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-N- [2-(4-hydroxy-phenyl)-1-methyl-1-(3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin-7-ylcarbamoyl)-ethyl]-amid 68 (M+H)⁺ = 472/474 (Chlorisotope) Rf: 0.5; Kieselgel; CH₂Cl₂/Ethanol = 80:20 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-N-[2-(1H-imidazol-4-yl)-1-methyl-1-(3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin-7-ylcarbamoyl)-ethyl]-amid

Eine Mischung von 120 mg (0.226 mmol) (R)-N-[2-(Prop-2-enyloxy)-1-methyl-1-(3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin-7-ylcarbamoyl)ethyl]-carbaminsäuretert.butylester (hergestellt aus (R)-O-Allyl--methyl-N-butoxycarbonylserin und 3-Methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin-7-ylamin) in Methylenchlorid wird 30 min mit Argon gespült, mit 0.42 ml (4.66 mmol) Acrylsäuremethylester und Grubbs Katalysator 2. Generation versetzt und 4 h zum Sieden erhitzt. Anschließend wird eingeengt und chromatographisch gereinigt.
R_t-Wert: 2.53 min (HPLC-MS; Methode 2)

(R)-N-[2-(3-Methoxycarbonyl-prop-2-enyloxy)-1-methyl-1-(3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin-7-ylcarbamoyl)-ethyl]-carbaminsäuretert.butylester wird durch eine 3-stufige Synthesesequenzanalog Beispiel 1 (c), 35 und 1(f) zur Titelverbindung umgesetzt.
R_t-Wert: 1.79 min (Methode 6)
C₂₅H₃₂ClN₃O₅S (522.06)
Massenspektrum: (M+H)⁺ 522/524 (Chlorisotope)

wird aus Beispiel 69 durch Verseifung mit Lithiumhydroxid analog Beispiel 8 (d) hergestellt.
R_t-Wert: 2.4 min (HPLC-MS; Methode 2)
C₂₄H₃₀ClN₃O₅S (508.03)
Massenspektrum: (M+H)⁺ =508/510 (Chlorisotope)

Ausgehend von 1-Methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin kann durch die Synthesesequenz Leuckart-Wallach-Reaktion analog Beispiel 1 (b), Nitrierung analog Beispiel 9(a) und Reduktion analog Beispiel 9(d) ein Gemisch der beiden Titelverbindungen hergestellt werden, das durch Chromatographie (Kieselgel, Methylenchlorid/(Ethanol: Ammoniak 95:5) 99/1-> 8/2) gereinigt werden kann:

• 3,5-Dimethyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin-7-ylamin
  R_f-Wert: 0.70 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/Ammoniak 80/20/2)
  C₁₂H₁₈N₂ (190.29)
  Massenspektrum: (M+H)⁺ =191
• 3,5-Dimethyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin-8-ylamin
  R_f-Wert: 0.75 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/Ammoniak 80/20/2)
  C₁₂H₁₈N₂ (190.29)
  Massenspektrum: (M+H)⁺ =191

wird durch Umsetzung von 3,5-Dimethyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin-7-ylamin analog Beispiel 1(f) hergestellt.
R_f-Wert: 0.6 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/Ammoniak 80/20/2)
C₂₁H₂₆ClN₃O₂S (419.97)
Massenspektrum:: (M+H)⁺ =420/422 (Chlorisotope)

wird aus 3.5-Dimethyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin-8-ylamin (s.Beispiel 71a) analog Beispiel 1(f) hergestellt.
R_f-Wert: 0.8 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/Ammoniak 80/20/2)
C₂₁H₂₆ClN₃O₂S (419.97)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 420/422 (Chlorisotope)

1. (a) 3-Methyl-5-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin 1.00 g (4.48 mmol) 1-Phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin wird in 1.7 ml Ameisensäure aufgenommen und mit 1.22 ml 37% Formalinlösung versetzt, anschließen wird 2 h auf 70°C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird aufkonzentriert, mit 10 M NaOH basisch gestellt und mit Essigester extrahiert. Die organischen Phasen werden mit Natriumsulfat getrocknet, anschließend wird filtriert und eingedampft.
   R_f-Wert: 0.35 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol/Ammoniak 95/5/0.5)
   C₁₇H₁₉N (237.34)
   Massenspektrum: (M+H)⁺ = 238
2. (b) 3-Methyl-5-(4-nitrophenyl)-7-nitro-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin 3-Methyl-5-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin wird analog zu Beispiel 9(a) nitriert und chromatographisch gereinigt (Kieselgel:
   • Petrolether/Essigester1/1 -> 1/100)
   • R_f-Wert: 0.2 (Kieselgel; Essigester)
   • C₁₇H₁₇N₃O₄ (327.33)
   • Massenspektrum: (M+H)⁺ = 328
3. (c) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-N-{1-methyl-1-[3-methyl-5-(4-aminophenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin-7-ylcarbamoyl]-ethyl}-amid wird durch Hydrierung von 3-Methyl-5-(4-nitrophenyl)-7-nitro-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin analog Beispiel 1(c) und anschließende Umsetzung mit 2-[(5-Chlor-thiophen-2-yl)-carbonylamino]-2-methyl-propionsäure analog Beispiel 1(f) hergestellt.
   R_f-Wert: 0.6 (Aluminiumoxid; Methylenchlorid/Ethanol 95/5)
   C₂₆H₂₉ClN₄O₂S (497.05)
   Massenspektrum: (M+H)⁺ =497/499 (Chlorisotope)

In Analogie zu den, in den Beispielen beschriebenen Synthesewegen oder Literatursynthesewegen können die folgenden Verbindungen aus Aminosäurederivaten, Benzazepinderivaten und Thiophencarbonsäurederivaten hergestellt werden: 74 (M+H)⁺ = 420/422 (Chlorisotope) Rt: 2.63 min HPLC-Methode 2 (R)-5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-N-[1-(3-methyl-2,3,4,5. tetrahydro-1H-benzo[d]azepin-7-ylcarbamoyl)-butyl]-amid 75 (M+H)⁺ = 436/438 (Chlorisotope) Rt: 2.56 min HPLC-Methode 2 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-N-[2-ethoxy-1-(3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin-7-ylcarbamoyl)-ethyl]-amid 76 (M+H)⁺ = 436/438 (Chlorisotope) Rt: 0.92 min HPLC-Methode 5 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-N-[3-methoxy-1-(3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin-7-ylcarbamoyl)-propyl]-amid 77 (M+H)⁺ = 450/452 (Chlorisotope) Rt: 2.63 min HPLC-Methode 2 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-N-[2-propyloxy-1-(3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin-7-ylcarbamoyl)-ethyl]-amid 78 (M+H)⁺ = 464/466 (Chlorisotope) Rt:4.62 min HPLC-Methode 3 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-N-[2-isobutyloxy-1-(3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin-7-ylcarbamoyl)-ethyl]-amid 79 (M+H)⁺ = 450/452 (Chlorisotope) Rt: 4.32 min HPLC-Methode 3 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-N-[2-isopropyloxy-1-(3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin-7-ylcarbamoyl)-ethyl]-amid 80 (M+H)⁺ = 432/434 (Chlorisotope) Rt: 4.30 min HPLC-Methode 3 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-N-[1-methyl-1-(3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin-7-ylcarbamoyl)-but-3-enyl]-amid 81 (M+H)⁺ = 512/514 (Chlorisotope) Rf: 0.25; Kieselgel; CH₂Cl₂/Ethanol/Ammoniak = 90:10:1 (R)-5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-N-[3-benzyloxy-1-(3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin-7-ylcarbamoyl)-propyl]-amid 82 (M+H)⁺ = 512/514 (Chlorisotope) Rt: 4.82 min HPLC-Methode 3 (R)-5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-N-[3-phenethyloxy-1-(3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin-7-ylcarbamoyl)-ethyl]-amid

Eine Mischung aus 4.40 g (43.5 mmol) Aziridin-2-carbonsäuremethylester und 13.5 ml (97.3 mmol) Triethylamin in 30 ml Methylenchlorid wird unter Eiskühlung mit 8.80 g (48.6 mmol) 5-Chlorthiophencarbonsäurechlorid in 30 ml Methylenchlorid versetzt und anschließen nach Entfernung des Kühlbades 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließen wird mit Wasser verdünnt, mit Methylenchlorid extrahiert, mit Natriumsulfat getrocknet, aufkonzentriert und durch Chromatographie (Kieselgel, Petrolether/Essigester80/15 -> 80/20) zur leicht verunreinigten Titelverbindung gereinigt.
R_f-Wert: 0.42 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol 80/20)
C₉H₈ClNO₃S (245.68)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 246/248 (Chlorisotope)

Eine Mischung aus 0.30 g (ca. 1 mmol) N-(5-Chlorthiophen-2yl)carbonylaziridin-2-carbonsäuremethylester und 0.29 ml (3.7 mmol) 2-Methoxyethanol in 4 ml Methylenchlorid wird langsam mit 0.16 ml Bortrifluoridetherat versetzt und 3 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wird konzentriert und chromatographisch (Kieselgel, Petrolether/Essigester 80/20 -> 40/60) gereingt.
R_f-Wert: 0.05 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol 80/20)
C₁₂H₁₆ClNO₅S (321.78)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 322/324 (Chlorisotope)

Die Tietelverbindung wird aus 2-(5-Chlorthiophen-2yl)carbonylamino-3-(2-methoxyethyloxy)propionsäuremethylester durch Lithiumhydroxidverseifung und anschließende Umsetzung mit 3-Methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin-7-ylamin mit EEDQ analog Beispiel 58(c) hergestellt.
R_t-Wert: 3.98 min (Methode 3)
C₂₂H₂₈ClN₃O₄S (465.99)
Massenspektrum: (M+H)⁺ =466/468 (Chlorisotope)

Eine Mischung aus 0.10 g (0.348 mmol) 1-[(5-Chlor-thiophen-2-yl)-carbonylamino]-3,4-epoxy-cyclopentan-1-carbonsäure, 0.113 g (0.352 mmol) TBTU und 0.116 ml (1.055 mmol) NMM in 1.5 ml DMF wird 30 min gerührt und dann mit 62 mg (0.352 mmol) 3-Methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin-7-ylamin versetzt und über Nacht gerührt. Es wird mit Wasser versetzt, mit Essigester extrahiert, aufkonzentriert und der Rückstand in DMF und Trifluoressigsäure aufgenommen.und chromatographisch mittels HPLC gereinigt.
Beispiel 84
R_f-Wert: 3.53 min (Methode 3)
C₂₂H₂₆ClN₃O₄S (463.98)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 464/466 (Chlorisotope)
Beispiel 85
R_t-Wert: 3.72 min (Methode 3)
C₂₃H₂₆ClN₃O₅S (491.99)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 492/494 (Chlorisotope)

Eine Mischung aus 0.85 g (2.9 mmol) 1-[(5-Chlor-thiophen-2-yl)-carbonylamino]- cyclopent-3-en-1-carbonsäuremethylester und 20 ml Methylenchlorid wird bei 0°C mit 0.92 g 70%-iger meta-Chlorperbenzoesäure versetzt und 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wird mit ges. Natriumhydrogencarbonatlösunggewaschen und konzentriert.
C₁₂H₁₂ClNO₄S (301.75)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 302/304 (Chlorisotope)

Eine Mischung aus 0.76 g (1.84 mmol) 1-[(5-Chlor-thiophen-2-yl) carbonylamino]-3,4-epoxy-cyclopentan-1-carbonsäuremethylester, 3.0 ml Essigsäure und 0.38 g Kaliumhydrogensulfat werden 4h bei 40^C gerührt. Anschließend wird eingeengt, in DMF gelöst, mit Trifluoressigsäure acidifiziert und mittels präparaiver HPLC gereinigt.
C₁₂H₁₄ClNO₅S (319.76)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 320/322 (Chlorisotope)

Die Titelverbindung wurde aus 1-[(5-Chlor-thiophen-2-yl)-carbonylamino]-3,4-dihydroxy-cyclopentan-1-carbonsäuremethylester durch Methylierung analog Beispiel 61 und anschließend Verseifung mit LiOH und Umsetzung mit 3-Methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin-7-ylamin hergestellt.
R_t-Wert: 4.09 min (HPLC-MS; Methode 3)
C₂₄H₃₀ClN₃O₄S (492.04)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 492/494 (Chlorisotope)

Eine Mischung aus 0.70 g (2.5 mmol) (R)-2-tert.Butoxycarbonylamino-3-propargylaminocarbonyl-propionsäuremethylester, 10 mg Goldtrichlorid und 9.0 ml Acetonitril wird 16 h bei 50°C gerührt. Anschließend wird filtriert, eingeengt und per HPLC gereinigt. Das Rohprodukt wird analog Beispiel 64(c) mit Methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin-7-ylamin und anschließender BOC-Abspaltung und Umsetzung mit 5-Bromthiophencarbonsäure analog Beispiel 1(f) zur Titelverbindung umgesetzt.
R_f-Wert: 2.52 min (HPLC-MS; Methode 2)
C₂₃H₂₅BrN₄O₃S(517.45)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 517/519 (Bromisotope)

In Analogie zu den, in den Beispielen beschriebenen Synthesewegen oder Literatursynthesewegen können die folgenden Verbindungen aus Aminosäurederivaten, Benzazepinderivaten und Thiophencarbonsäurederivaten hergestellt werden: 88 (M+H)⁺ = 473/475 (Chlorisotope) Rt:: 2.48 min HPLC-Methode 2 (R)-5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-N-[2-(5-methyl-oxazol-2-yl)-1-(3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin-7-ylcarbamoyl)-ethyl]-amid 89 (M+H)⁺ = 561/563 (Chlorisotope) Rf: 0.37; Kieselgel; CH₂Cl₂/Ethanol/Ammoniak =90:10:1 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-N-[C-(1-tert.butoxycarbonylpiperidin-4-yl)-C-(3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H- benzo[d]azepin-7-ylcarbamoyl)-methyl]-amid 90 (M+H)⁺ = 461/463 (Chlorisotope) Rf: 0.42; RP8; MeOH/5%Na CI-Lsg. = 6/4 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-N-[C-(piperidin-4-yl)-C-(3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin-7-ylcarbamoyl)-methyl]-amid 91 (M+H)⁺ = 456/458 (Chlorisotope) Rf: 0.35; RP8; MeOH/5%Na Cl-Lsg. = 6/4 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-N-[C-(pyrazin-2-yl)-C-(3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin-7-ylcarbamoyl)-methyl]-amid 92 (M+H)⁺ = 458/460 (Chlorisotope) Rf: 0.6; Kieselgel; CH₂Cl₂/Ethanol/Ammoniak = 80:20:2 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-N-[C-(1-methyl-pyrazol-3-yl)-C-(3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H- benzo[d]azepin-7-ylcarbamoyl)-methyl]-amid 93 (M+H)⁺ = 455/457 (Chlorisotope) Rf: 0.54; Alox; CH₂Cl₂/Ethanol = 95/5 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-N-[C-(pyridin-3-yl)-C-(3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin-7-ylcarbamoyl)-methyl]-amid 94 (M+H)⁺ = 498/500 (Chlorisotope) Rf: 0.75; Kieselgel; CH₂Cl₂/Ethanol/Ammoniak = 80:20:2 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-N-[C-(3,4-methylendioxophenyl)-C-(3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin-7-ylcarbamoyl)-methyl]-amid 95 (M+H)⁺ = 448/450 (Chlorisotope) Rt: 2.72 min HPLC-Methode 4 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-N-[C-(tetrahydrofuran-3-yl)-C-(3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin-7-ylcarbamoyl)-methyl]-amid 96 (M+H)⁺ = 468/470 (Chlorisotope) Rf: 0.79; Alox; CH₂Cl₂/Ethanol = 95/5 (R)-5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-N-[2-phenyl-1-(3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin-7-ylcarbamoyl)-ethyl]-amid 97 (M+H)⁺ = 475/477 (Chlorisotope) Rf: 0.56; Alox; CH₂Cl₂/Ethanol=95/5 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-N-[2-(thiazol-4-yl)-(3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin-7-ylcarbamoyl)-ethyl]-amid 98 (M+H)⁺ = 458/460 (Chlorisotope) Rf: 0.77; Alox; CH₂Cl₂/Ethanol = 95/5 (R)-5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-N-[2-(furan-2-yl)-1-(3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin-7-ylcarbamoyl)-ethyl]-amid 99 (M+H)⁺ = 469/471 (Chlorisotope) Rf: 0.54; Kieselgel; CH₂Cl₂/Ethanol/Ammoniak = 80:20:2 (R)-5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-N-[2-(pyridin-3-yl)-1-(3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin-7-ylcarbamoyl)-ethyl]-amid 100 (M+H)⁺ = 528/530 (Chlorisotope) Rf: 0.27; Kieselgel; CH₂Cl₂/Ethanol/Ammoniak =90:10:1 92 (M+H)⁺= 458/460 (Chlorisotope) Rf: 0.6; Kieselgel; 0.6: ol/Ammoniak = 80:20:2 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-N-[C-(1-methyl-pyrazol-3-yl)-C-(3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin-7-ylcarbamoyl)-methyl-amid 93 (M+H)⁺= (M+H)⁺ = 455/457 (Chlorisotope) Rf: 0.54 Alox; CH₂Cl₂/Ethanol = 95/5 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-N-[C-(pyridin-3-yl)-C-(3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin-7-ylcarbamoyl)-methyl-amid 94 498/500 (Chlorisotope) (M+H)⁺ = Rf: 0.75; Kieselgel; CH₂Cl₂/Ethanol/Ammoniak = 80:20:2 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-N-[C-(3,4-methylendioxophenyl)-C-(3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin-7-ylcarbamoyl)-methyl]-amid 95 448/450 (Chlorisotope) (M+H)⁺ = Rt: 2.72 min HPLC-Methode 4 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-N-[C-(tetrahydrofuran-3-yl)-C-(3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepine-7-ylcarbamoyl)-methyl]-amid 96 (M+H)⁺ = 468/470 (Chlorisotope) Rf: 0.79; Alox; CH₂Cl₂/Ethanol = 95/5 (R)-5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-N- [2-phenyl-1-(3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin-7-ylcarbamoyl)-ethyl]-amid 97 (M+H)⁺ = 475/477 (Chlorisotope) Rf: 0.56; Alox; CH₂Cl₂/Ethanol = 95/5 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-N- [2-(thiazol-4-yl)-1-(3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin-7-ylcarbamoyl)-ethyl]-amid 98 458/460 (Chlorisotope) (M+H)⁺ = Rf: 0.77; Alox; CH₂Cl₂/Ethanol = 95/5 (R)-5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-N-[2-(furan-2-yl)-1-(3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin-7-ylcarbamoyl)-ethyl]-amid 99 469/471 (Chlorisolope) (M+H)⁺ = 469/471 (Chlorisotope) Rf: 0.54; Kieselgel;CH₂Cl₂/Ethan=80:20:2 (R)-5-Chloro-thiophen-2-carbonsäure-N- [2-(pyridin-3-yl)-1-(3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin-7-ylcarbamoyl)-ethyl]-amid 100 (M+H)⁺= 528/530 Chlorizotope) 528/530 (Chlorisotope) Rf, 0.27; Kieselgel; CH₂Cl₂/Ethanol/Ammoniak =90:10:1 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-N-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)-1-(3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin-7-ylcarbamoyl)-ethyl]-amid 101 (M+H)⁺= 528/530 (Chlorisotope) Rf: 0.7; Kieselgel; CH₂Cl₂/Ethanol/Ammoniak = 80:20:2 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-N-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)-1-(3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin-7-ylcarbamoyl)ethyl]-amid 102 (M+H)⁺ = 498/500 (Chlorisotope) Rf: 0.7; Kieselgel; CH₂Cl₂/Ethanol/Ammoniak = 80:20:2 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-N-[2-(4-methoxyphenyl)-1-(3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin-7-ylcarbamoyl)-ethyl]-amid 103 (M+H)⁺ = 529/531 (Chlorisotope) Rf: 0.18; Kieselgel; CH₂Cl₂/Ethanol/Ammoniak = 80:20:2 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-N-[2-(4-säure-N-[2-(4-hydroxy-3-nitro-phenyl)-1-(3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin-7-ylcarbamoyl)-ethyl]-amid 104 (M+H)⁺= 499/501 (Chlorisotope) Rf: 0.30; Kieselgel; CH₂Cl₂/Ethanol/Ammoniak = 80:20:2 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-N-[2-(4-hydroxy-3-amino-phenyl)-1-(3-methyl-2,3,4,4-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin-7-ylcarbamoyl)-ethyl]-amid 105 (M.H)⁺ = 484/486 (Chlorisotope) Rf: 0.5; Kieselgel; CH₂Cl₂/Ethanol/Ammoniak =80:20:2 (R)-5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-N-[2-(4-hydroxy-phenyl)-1-(3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzoH-[d]azepin-7-ylcarbamoyl)-ethyl]-amid 106 (M+H)⁺ = 474/476 (Chlorisotope) Rf: 0.18; Kieselgel; CH₂Cl₂/Ethanol = 80:20 (R)-5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-N-[2-cyclohexyl-1-(3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzoH-[d]azepin-7-ylcarbamoyl)-ethyl]-amid 107 475/477 (Chlorisotope) (M+H)⁺ = Rt:2.7 min HPLC-Methode 4 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-N-[2-(thiazol-2-yl)-1-(3-methyl- 2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin-7-ylcarbamoyl)-ethyl]-amid 108 (M+H)⁺ = 493/495 (Chlorisotope) Rt: 4.14 min HPLC-Methode 3 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-N-[3-dimethylaminocarbonyloxy-1-(3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin-7-ylcarbamoyl)-propyl]-amid 109 (M+H)⁺ = 522/524 (Chlorisotope) Rf: 0.74; Kieselgel; CH₂Cl₂/Ethanol/Ammoniak =80:20:2 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-N-[2- tert.butyloxycarbonylmethyloxy-1-(3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin-7-ylcarbamoyl)-ethyl]-amid 110 (M+H)^- = 464/466 (Chlorisotope) Rf: 0.45; RP8; MeOH/5%NaCI-Lsg. = 6/4 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-N-[2- tert.butyloxycarbonylmethyloxy-1-(3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin-7-ylcarbamoyl)-ethyl]-amid 111 (M+H)⁺ = 436/438 (Chlorisotope) Rf: 065; RP8; MeOH/5%NaCI-Lsg. = 6/4 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-N-[2-hydroxycarbonyl-1-(3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin-7-ylcarbamoyl)-ethyl]-amid 112 (M+H)⁺ = 435/437 (Chlorisotope) Rf: 0.25; Kieselgel; CH₂Cl₂/Ethanol/Ammoniak = 80:20:2 (R)-5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-N-[3-(N-(3-hydroxycarbonyl-propyl)-N-methyl-aminocarbonyl)-1-(3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin-7-ylcarbamoyl)-propyl]-amid 113 (M+H)⁺ = 463/465 (Chlorisotope) Rf: 0.6; Kieselgel; CH₂Cl₂/Ethan ol/Ammoniak = 80:20:2 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-N-[2-dimethylaminocarbonyl-1-(3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin-7-ylcarbamoyl)-ethyl]-amid 114 (M+H)⁺ = 449/451 (Chlorisotope) = 80:20:2 Rf: 0.2; Kieselgel; CH₂Cl₂/Ethan ol/Ammoniak (R)-5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-N-[3-aminocarbonyl-1-(3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin-7-ylcarbamoyl)- 115 (M+H)⁺ = 477/479 (Chlorisotope) ol/Ammoniak = 80:20:2 Rf: 0.3; Kieselgel; CH₂Cl₂/Ethan nsäure-N-[3-dimethylamino -1H-benzo[d]azepin-7-ylcar carbonyl-1-(3-bamoyl)- 116 (M+H)⁺ = 464/466 (Chlorisotope) Rt: 0.94 min HPLC- (R)-5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-N-[3-methyloxycarbonyl-1-(3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin-7-ylcarbamoyl)-propyl]-amid 117 (M+H)⁺ = 535/537 (Chlorisotope) Rt: 0.90 min HPLC-Methode 5 2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin-7-ylcarbamoyl)-propyl]-amid rbonsäure-N-[3-(N-N-methyl-aminocarbonyl)-1 -(3-methyl- 118 (M+H)⁺ = 549/551 (Chlorisotope) Rt: 0.89 min HPLC-Methode 5 (R)-5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-N-[3-(N-(2-methyloxycarbonyl-ethyl)-N-methyl-aminocarbonyl)-1-(3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin-7-ylcarbamoyl)-propyl]-amid 119 (M+H)⁺ = 563/565 (Chlorisotope) Rt: 0.89 min HPLC-Methode 5 (R)-5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-N-[3-(N-(3-methyloxycarbonyl-propyl)-N-methyl-aminocarbonyl)-1-(3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin-7-ylcarbamoyl)-propyl]-amid 120 (M+H)⁺ = 521/523 (Chlorisotope) Rt: 0.84 min HPLC- (R)-5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-N-[3-(N-hydroxycarbonylmethyl-N-methyl-aminocarbonyl)-1-(3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin-7-ylcarbamoyl)-propyl]-amid 121 (M+H)⁺ = 549/551 (Chlorisotope) Rt: 0.85 min HPLC- (R)-5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-N-[3-(N-(3-hydroxycarbonyl-propyl)-N-methyl-aminocarbonyl)-1-(3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin-7-ylcarbamoyl)-propyl]-amid 122 (M+H)⁺ = 535/537 (Chlorisotope) Rt: 0.84 min HPLC- Methode 5 (R)-5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-N-[3-(N-(2-hydroxycarbonyl-ethyl)-N-methyl-aminocarbonyl)-1-(3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin-7-ylcarbamoyl)-propyl]-amid 123 (M+H)⁺ = 478/480 (Chlorisotope) Rt: 2.55 min HPLC-Methode 2 (R)-5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-N-[4-methyloxycarbonyl-1-(3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin-7-ylcarbamoyl)-butyl]-amid 124 (M+H)⁺ = 464/466 (Chlorisotope) Rt: 3.87 min HPLC-Methode 3 (R)-5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-N-[4-hydroxycarbonyl-1-(3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin-7-ylcarbamoyl)-butyl]-amid 125 (M+H)⁺ = 506/508 (Chlorisotope) Rt: 2.71 min HPLC-Methode 2 (R)-5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-N-[5-ethyloxycarbonyl-1-(3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin-7-ylcarbamoyl)-pentyl]-amid 126 (M+H)⁺ = 478/480 (Chlorisotope) Rt: 3.96 min HPLC-Methode 3 (R)-5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-N-[5-hydroxycarbonyl-1-(3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin-7-ylcarbamoyl)-pentyl]-amid 127 (M+H)⁺ = 507/509 (Chlorisotope) Rt: 4.43 min HPLC-Methode 3 (R)-5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-N-[2-tert.butyloxycarbonylamino-1-(3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin-7-ylcarbarmyl)-ethyl]-amid 128 (M+H)⁺ = 541/543 (Chlorisotope) Rt: 1.03 min HPLC-Methode 5 (R)-5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-N-[2-benzyloxycarbonylamino-1-(3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin-7-ylcarbamoyl)-ethyl]-amid 129 (M+H)⁺ = 449/451 (Chlorisotope) Rt: 0.84 min HPLC-Methode 5 (R)-5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-N-[2-acetylamino-1-(3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin-7-ylcarbamoyl)-ethyl]-amid 130 (M+H)⁺= 555/557 (Bromisotope) Rt: 0.98 min HPLC-Methode 5 (R)-5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-N-[2-benzoylamino-1-(3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin-7-ylcarbamoyl)-ethyl]-amid 131 (M+H)⁺ = 522/524 (Bromisotope) Rt: 0.90 min HPLC- Methode 5 (R)-5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-N-[2-ethylaminocarbonylamino-1-(3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin-7-ylcarbamoyl)-ethyl]-amid 132 (M+H)⁺ = 478/480 (Chlorisotope) Rt: 0.88 min HPLC-Methode 5 (R)-5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-N-[2-ethylaminocarbonylamino-1-(3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin-7-ylcamamoyl)-ethyl]-amid 133 (M+H)⁺ = 511/513 (Chlorisotope) Rt: 0.97 min HPLC-Methode 5 (R)-5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-N-[2-benzoylamino-1-(3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin-7-ylcarbamoyl)-ethyl]-amid 134 (M+H)⁺ = 493/495 (Bromisotope) Rt: 0.85 min HPLC-Methode 5 (R)-5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-N-[2-acetylamino-1-(3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin-7-ylcarbamoyl)-ethyl]-amid 135 (M+H)⁺ = 521/523 (Chlorisotope) Rt: 3.99 min HPLC-Methode 3 (R)-5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-N-[2-(2-methoxycarbonylethyl)carbonylamino-1-(3-methyl-2,3,4,5,tetrahydro-1H-benzo[d]azepin-7-ylcarbamoyl)-ethyl]-amid 136 (M+H)⁺ = 493/495 (Chlorisotope) Rt: 3.61 min HPLC-Methode 3 (R)-5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-N-[2-hydroxycarbynylmethylcarbonylamino-1-(3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin-7-ylcarbamoyl)-ethyl]-amid 137 (M+H)⁺ = 507/509 (Chlorisotope) Rt: 3.64 min HPLC-Methode 3 (R)-5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-N-[2-(2-hydroxycarbonyl-ethyl)carbonylamino-1-(3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin-7-ylcarbamoyl)-ethyl]-amid 138 (M+H)⁺ = 521/523 (Chlorisotope) Rt: 3.66 min HPLC-Methode 3 (R)-5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-N-[2-(3-hydroxycarbonyl-propyl)carbonylamino-1-(3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin-7-ylcarbamoyl)-ethyl]-amid 139 (M+H)⁺ = 535/537 (Chlorisotope) Rt: 3.71 min HPLC-Methode 3 (R)-5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-N-[2-(4-hydroxycarbonyl-butyl)carbonylamino-1-(3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin-7-ylcarbamoyl)-ethyl]-amid 140 (M+H)⁺ = 507/509 (Chlorisotope) Rt: 3.83 min HPLC-Methode 3 (R)-5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-N-[2-methoxycarbonylmethylcarbonylamino-1-(3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin-7-ylcarbamoyl)-ethyl]-amid 141 (M+H)⁺ = 549/551 (Chlorisotope) Rt: 4.04 min HPLC-Methode 3 (R)-5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-N-[2-(4-methoxycarbonyl-butyl)carbonylamino-1-(3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin-7-ylcarbamoyl)-ethyl]-amid 142 (M+H)⁺ = 535/537 (Chlorisotope) Rt: 3.95 min HPLC-Methode 3 (R)-5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-N-[2-(3-methoxycarbonyl-propyl)carbonylamino-1-(3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin-7-ylcarbamoyl)-ethyl]-amid 143 (M+H)⁺ = 421/423 (Chlorisotope) Rt: 0.77 min HPLC- Methode 5 (R)-5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-N-[3-amino-1-(3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin-7-ylcarbamoyl)-propyl]-amid 144 (M+H)⁺ = 521/523 (Chlorisotope) Rt: 1.02 min HPLC-Methode 5 (R)-5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-N-[3-tert.butoxycarbonylamino-1-(3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin-7-ylcarbamoyl)-propyl]-amid 145 (M+H)⁺ = 507/509 (Chlorisotope) Rt: 0.97 min HPLC-Methode 5 (R)-5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-N-[3-isopropyloxycarbonylamino-1-(3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin-7-ylcarbamoyl)-propyl]-amid 146 (M+H)⁺ = 479/481 (Chlorisotope) Rt: 0.90 min HPLC-Methode 5 (R)-5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-N-[3-methyloxycarbonylamino-1-(3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin-7-ylcarbamoyl)-propyl]-amid 147 (M+H)⁺ = 534/536 (Chlorisotope) Rt: 0.87 min HPLC-Methode 5 (R)-5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-N-[3-(morpholin-4-yl)carbonylamino-1-(3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin-7-ylcarbamoyl)-propyl]-amid 148 (M+H)⁺ = 525/527 (Chlorisotope) Rt: 0.97 min HPLC-Methode 5 (R)-5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-N-[3-benzoylamino-1-(3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin-7-ylcarbamoyl)-propyl]-amid 149 (M+H)⁺ = 463/465 (Chlorisotope) Rt: 0.85 min HPLC-Methode 5 (R)-5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-N-[3-acetylamino-1-(3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin-7-ylcarbamoyl)-propyl]-amid 150 (M+H)⁺ = 492/494 (Chlorisotope) Rt: 0.88 min HPLC-Methode 5 (R)-5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-N-[3-ethylaminocarbonylamino-1-(3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin-7-ylcarbamoyl)-propyl]-amid 151 (M+H)⁺ = 493/495 (Chlorisotope) Rt: 0.88 min HPLC-Methode 5 (R)-5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-N-[3-methyloxymethylcarbonylamino-1-(3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin-7-ylcarbamoyl)-propyl]-amid 152 (M+H)⁺ = 563/565 (Chlorisotope) Rt: 0.94 min HPLC-Methode 5 (R)-5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-N-[3-(3-ethyloxycarbonyl-propyl)carbonylamino-1-(3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin-7-ylcarbamoyl)-propyl]-amid 153 (M+H)⁺ = 537/539 (Chlorisotope) Rt: 0.89 min HPLC-Methode 5 (R)-5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-N-[3-(2-methyloxy-ethyl)methylcarbonylamino-1-(3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin-7-ylcarbamoyl)-propyl]-amid 154 (M+H)⁺ = 535/537 (Chlorisotope) Rt: 0.85 min HPLC-Methode 5 (R)-5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-N-[3-(3-hydroxycarbonyl-propyl)carbonylamino-1-(3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin-7-ylcarbamoyl)-propyl]-amid 155 (M+H)⁺ = 517/519 (Chlorisotope) Rt: 0.98 min HPLC-Methode 5 (R)-5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-N-[3-trifluormethylcarbonylamino-1-(3-methyl-2,3,4.5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin-7-ylcarbamoyl)-propyl]-amid 156 (M+H)⁺ = 478/480 (Chlorisotope) Rf: 0.2; Kieselgel; CH₂Cl₂/Ethanol/Ammoniak = 80:20:2 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-N-[4-aminocarbonylamino-1-(3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin-7-ylcarbamoyl)-butyl]-amid

Eine Mischung aus 0.50 g (2.43 mmol) 3-Methyl-7-nitro-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin, 0.44 ml (7.0 mmol) Iodmethan und 2.0 ml Acetonitril werden 1 h bei Raumtemperatur und 1 h in der Siedehitze gerührt. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt und getrocknet. Anschließend wird analog Beispiel 1 (c) hydriert und analog 1 (f) zur Titelverbindung umgesetzt.
R_t-Wert: 2.7 min (HPLC-MS; Methode 4)
C₂₁H₂₇ClN₃O₂S I (547.88)
Massenspektrum: = 420/422 (Chlorisotope)

Eine Mischung aus 0.20 g (0.46 mmol) 1-[(5-Chlor-thiophen-2-yl)-carbonylamino]-N-(3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin-7-yl)-cyclopentan-1-carbonsäureamid, 0.12 ml 70%ige meta-Chlorperbenzoesäure und 10.0 ml Chloroform werden 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Es wird mit Wasser und einigen Tropfen 2 N NaOH und Essigester verdünnt. Ober Nacht wird die Mischung im Gefrierschrank aufbewahrt, nach dem Auftauen befindet sich zwischen den beiden Phase eine kristalline Schicht, die abfiltriert und getrocknet wird.
R_t-Wert: 3.14 min (HPLC-MS; Methode 4)
C₂₂H₂₆ClN₂O₃S (447.98)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 448/450 (Chlorisotope)

310 ml (4 mol) DMF werden vorgelegt und bei 10-20 °C werden 273 ml (3 mol) Phosphoroxychlorid während 40 min zugetropft,anschließend wird 30 min nachgerührt und dann mit 400 ml Dichlormethan und 239,7 g (1 mol) 1-Benzyl-hexahydro-4H-azepinon versetzt und 4 h nachgerührt. Es wird auf 3 I Eiswasser gegossen und 30 min nachgerührt, anschließend wird mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet und i.Vak. eingeengt, anschließend wird das Rohprodukt mit Aceton verrieben.
Ausbeute: 177,8 g (62%)
R_f-Wert: 0.69 (Kieselgel: Dichlormethan/Ethylacetat/Ethanol = 4:2:0,1)
C₁₄H₁₆ClNO (249.74)

4,60 g (0,20 mol) Natrium werden in 250 ml Ethanol gelöst und bei Raumtemperatur mit 5,90 g (0,10 mmol) Guanidin Hydrochlorid und 24,97 g (0,10 mol) 1-Benzyl-5-chlor-azepan-4-carbaldehyd versetzt. Anschließend wird 5 h zum Rückfluß erhitzt, danach 15 h bei Raumtemperatur nachgerührt. Anschließen wird i.Vak. eingeengt, mit 500 ml Dichlormethan versetzt und 3 mal mit 400 ml Wasser gewaschen. Es wird chromatographisch über Kieselgel (Laufmittel: Dichlormethan/Methanol 95:5) gereinigt, i.Vak. eingeengt und mit Ethanol verneben.
Ausbeute: 1,97 g (8%)
C₁₅H₁₈N₄ (254.33)
Massenspektrum: (M+H)+ = 255

0,63 g (2,75 mmol) 2-(5-Chlor-thiophen-2-yl)-4,4-dimethyl-4H-oxazol-5-on und 0,70 g (2,75 mmol) 7-benzyl-6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrimido[4,5-d]azepin-2-ylamin werden in 0,350 ml Eisessig, 3,15 ml Toluol und 3,5 ml DMF suspendiert und 20h bei 110°C gerührt. Chromatographisch wird über Kieselgel (laufmittel:Dichlormethan/Ethanol 100:0 => 93:7) getrennt. Anschließend wird mit Essigester versetzt und mit 5% iger Natriumhydrogencarbonat- Lösung und Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und i.Vak. eingeengt.
Ausbeute: 0,20 g (15%)
R_f-Wert: 0.5 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 90:10)
C₂₄H₂₆ClN₅O₂S (484.01)
Massenspektrum: (M-H)- = 482/4 (Chlorisotope)

1,2 g (3,68 mmol) 7-Benzyl-6,7,8,9-tetahydro-5H-pyrido[2,3-d]azepin-2-ylamin werden in 20 ml Methanol gelöst und mit 0,12 g Palladiumoxid versetzt. Man hydriert in einer Parr-Apparatur bei 50 °C bei 1 bar Wasserstoff-Druck. Anschließend wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat i.Vak. eingeengt. Es wird aus Methanol umkristallisiert.
Ausbeute: 0,50 g (57 %)
R_f-Wert: 0.21 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol/Ammoniak = 5:1:0,1) Schmelzpunkt: 290°C
C₉H₁₃N₃ (163.22)

0,38 g (1,61 mmol) 6,7,8,9-Tetrahydro-5H-pyrido[2,3-d]azepin-2-ylamin werden in 10 ml Dichlormethan suspendiert, anschließend werden 0,667 g (4,83 mmol) Kaliumcarbonat zugegeben und bei Raumtemperatur 10 min gerührt. Danach wird unter Eiskühlung 0,369 g (1,69 mmol) BOC-Anhydrid in 10 ml Dichlormethan langsam zugetropft, anschließend wird 17h bei Raumtemperatur gerührt, mit 20 ml Dichlormethan verdünnt und mit Wasser gewaschen. Das Rohprodukt wird mit Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und chromatographisch über Kieselgel
(Laufmittel: Dichlormethan/Ethanol 98:2=>90:10) gereinigt.
Ausbeute: 0,20 g (47 %)
R_f-Wert: 0.5 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 90:10)
C₁₄H₂₁N₃O₂ (263.34)

Hergestellt analog Beispiel 1(f) aus 2-Amino-5,6,8,9-tetrahydro-pyrido[2,3-d]azepin-7-carbonsäure tert.-butyl ester und 2-[(5-Chlor-thiophen-2-yl)-carbonylamino]-2-methyl-propionsäure mit HATU und NMM in DMF bei 70°C und anschließender Reinigung über Kieselgel (Laufmittel: Dichlormethan/Ethanol 100:0=>97:3) gereinigt.
Ausbeute: 0,15 g (40%)
R_f-Wert: 0.65 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 90:10)
C₂₃H₂₉ClN₄O₄S(493.02)

0,150 g (0,30 mmol) 2-{2-[(5-Chlor-thiophen-2-yl)-carbamylamino]-2-methyl-propionylamino}-5,6,8,9-tetrahydro-pyrido[2,3-d]azepine-7-carbonsäure tert-butyl ester werden bei Raumtemperatur in 2 ml Dichlormethan gelöst, mit 0,40 ml (5,23 mmol) Trifluoressigsäure versetzt und 2 h gerührt. Anschließend wird i.Vak. eingeengt und chromatographisch über RP-Material (Zorbax StableBond C18, 3,5µm; Laufmittel: Wasser/Acetonitril/Ameisensäure = 80:20:0,1 => 10:90:0,1) gereinigt.
Ausbeute: 0,080 g (52 %)
R_f-Wert: 0.25 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol/Ammoniak = 90:10:1)
C₁₈H₂₁ClN₄O₂S(392.91)
Massenspektrum: (M+H)+ = 393/5 (Chlorisotope)

70 mg (0,14 mmol) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-N-[1-methyl-1-(6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrido[2,3-d]azepin-2-ylcarbamoyl)-ethyl)-amid werden in 1 ml (26,50 mmol) gelöst, dann werden 15,0 µl (0,20 mmol) 37% ige FormaldehydLösung in Wasser zugegeben und 3 h bei 90°C gerührt. Anschließend wird i.Vak. eingeengt
Ausbeute: 40 mg (56 %)
R_f-Wert: 0.25 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol/Ammoniak = 80:20:2)
C₁₉H₂₃ClN₄O₂S (604.94)
Massenspektrum:: (M+H)+ = 407/9 (Chlorisotope)

In Analogie zu den, in den Beispielen beschriebenen Synthesewegen oder Literatursynthesewegen können die folgenden Verbindungen aus Aminosäurederivaten, Benzazepinderivaten und Thiophencarbonsäurederivaten hergestellt werden: 162 (M+H)⁺ = 440/442/444 (Dichlorisotopenmuster) Rf: 0.33; RP8; MeOH/5%NaCI-Lsg. = 6/4 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-N-[1-methyl-1-(3-methyl-9-chlor-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin-7-ylcarbamoyo-ethyl}-amid 163 (M+H)⁺ = 448/450 (Chlorisotope) Rf: 0.75; Kieselgel; CH₂Cl₂/Ethanol/Ammoniak = 80:20:2 3-[{5-Chlor-thiophen-2-yl)-carbonylamino]-N-(3,5-dimethyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin-7-yl)-tetrahydrofuran-3-carbonsäureamid

1-[(5-Chlor-thiophen-2-yl)-carbonylamino]-N-(3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin-7-yl)cyclopentan-3-tert.butoxy-1-carbonsäureamid

1-[(5-Chlor-thiophen-2-yl)-carbonylamino)-N-(3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin-7-yl)-cyclopentan-3-hydroxy-1-carbonsäureamid

1-[(5-Chlor-thiophen-2-yl)-carbonylamino]-N-(3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin-7-yl)-cyclopentan-3-oxo-1-carbonsäureamid

3-[(5-Chlor-thiophen-2-yl)-carbonylamino]-N-(3-methyl-5-hydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin-7-yl)-tetrahydrofuran-3-carbonsäureamid

3-[(5-Chlor-thiophen-2-yl)-carbonylamino]-N-(3-methyl-5-xo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin-7-yl)-tetrahydrofuran-3-carbonsäureamid

1-[(5-Chlor-thiophen-2-yl)-carbonylamino]-N-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrido[2,3-d]azepin-3-yl)-cyclopentan-1-carbonsäureamid

3-[(5-Chlor-thiophen-2-yl)-carbonylamino]-N-(3-methyl-1-methoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin-7-yl)-tetrahydrofuran-3-carbonsäureamid

3-[(5-Chlor-thiophen-2-yl)-carbonylamino]-N-(3-methyl-1-hydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin-7-yl)-tetrahydrofuran-3-carbonsäureamid

3-[(5-Chlor-thiophen-2-yl)-carbonylamino]-N-(3-methyl-1-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin-7-yl)-tetrahydrofuran-3-carbonsäureamid

3-[(5-Chlor-thiophen-2-yl)-carbonylamino]-N-(3-methyl-5-methoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin-7-yl)-tetrahydrofuran-3-carbonsäureamid

3-[(5-Chlor-thiophen-2-yl)-carbonylamino]-N-(3-methyl-1-fluor-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin-7-yl)-tetrahydrofuran-3-carbonsäureamid

3-[(5-Chlor-thiophen-2-yl)-carbonylamino]-N-(3-methyl-1,1-difluor-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin-7-yl)-tetrahydrofuran-3-carbonsäureamid

3-[(5-Chlor-thiophen-2-yl)-carbonylamino]-N-(3-methyl-5-fluor-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin-7-yl)-tetrahydrofuran-3-camonsäureamid

5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-N-[1-methyl-1-(3-methyl-9-cyano-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin-7-ylcarbamoyl]-ethyl}-amid

5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-N-[1-methyl-1-(10-methyl-10-azatricyclo[6.3.2.02,7]trideca-2(7),3,5-trien-4-ylcarbamoyl]-ethyl}-amid

5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-N-[1-methyl-1-(10-mmethyl-10-Azatricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-4-ylcarbamoyl]-ethyl}-amid

5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-N-[4-methylsulfonylamino-1-(3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin-7-ylcarbamoyl)-butyl]-amid

1-[(5-Chlor-thiophen-2-yl)-carbonylamino]-N-(3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin-7-yl)- 3-cyano cyclopentan -1-carbonsäureamid

1-[(5-Chlor-thiophen-2-yl)-carbonylamino]-N-(3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin-7-yl)-3-dimethylaminocarbonyl cyclopentan -1-carbonsäureamid

1-[(5-Chlor-thiophen-2-yl)-carbonylamino]-N-(3-methy)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin-7-yl)- 3-methoxycarbonyl cyclopentan -1-carbonsäureamid

1-[(5-Chlor-thiophen-2-yl)-carbonylamino]-N-(3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin-7-yl)-3-hydroxycarbonyl cyclopentan -1-carbonsäureamid

5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-N-[1-methyl-1-(3-methyl-9-cyano-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin-7-ylcarbamoyl]-ethyl}-amid

1-[(5-Chlor-thiophen-2-yl)-carbonylamino]-N-(3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin-7-yl)- 3-cyano cyclopentan -1-carbonsäureamid

Die nachfolgenden Beispiele beschreiben die Herstellung pharmazeutischer Anwendungsformen, die als Wirkstoff eine beliebige Verbindung der allgemeinen Formel I enthalten.

Wirkstoff 75.0 mg Mannitol 50.0 mg Wasser für Injektionszwecke ad 10.0 ml

Wirkstoff und Mannitol werden in Wasser gelöst. Nach Abfüllung wird gefriergetrocknet. Die Auflösung zur gebrauchsfertigen Lösung erfolgt mit Wasser für Injektionszwecke.

Wirkstoff 35.0 mg Mannitol 100.0 mg Wasser für Injektionszwecke ad 2.0 ml

Wirkstoff und Mannitol werden in Wasser gelöst. Nach Abfüllung wird gefriergetrocknet.
Die Auflösung zur gebrauchsfertigen Lösung erfolgt mit Wasser für Injektionszwecke.

(1) Wirkstoff 50.0mg (2) Milchzucker 98.0 mg (3) Maisstärke 50.0 mg (4) polyvinylpyrrolidon 15.0 mg (5) Magnesiumstearat 2.0mg 215.0 mg

(1), (2) und (3) werden gemischt und mit einer wässrigen Lösung von (4) gradient. Dem getrockneten Granulat wird (5) zugemischt. Aus dieser Mischung werden Tabletten gepresst, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe.
Durchmesser der Tabletten: 9 mm.

(1) Wirkstoff 350.0 mg (2) Milchzucker 136.0mg (3) Maisstärke 80.0 mg (4) polyvinylpyrrolidon 30.0 mg (5) Magnesiumstearat 4.0 mg 600.0 mg

(1), (2) und (3) werden gemischt und mit einer wässrigen Lösung von (4) granuliert. Dem getrockneten Granular wird (5) zugemischt. Aus dieser Mischung werden Tabletten gepresst, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe.
Durchmesser der Tabletten: 12 mm.

(1) Wirkstoff 50.0 mg (2) Maisstärke getrocknet 58.0 mg (3) Milchzucker pulverisiert 50.0 mg (4) Magnesiumstearat 2.0 mg 160.0 mg

(1) wird mit (3) verrieben. Diese Verreibung wird der Mischung aus (2) und (4) unter intensiver Mischung zugegeben.

Diese Pulvermischung wird auf einer Kapselabfüllmaschine in HartgelatineSteckkapseln Größe 3 abgefüllt.

(1) Wirkstoff 350.0 mg (2) Maisstärke getrocknet 46.0 mg (3) Milchzucker pulverisiert 30.0 mg (4) Magnesiumstearat 4.0 mg 430.0 mg

(1) wird mit (3) verrieben. Diese Verreibung wird der Mischung aus (2) und (4) unter intensiver Mischung zugegeben.

Diese Pulvermischung wird auf einer Kapselabfüllmaschine in HartgelatineSteckkapseln Größe 0 abgefühlt.

Suppositorien mit 100 mm Wirkstoff

Wirkstoff 100.0 mg Polyethylenglykol (M.G. 1500) 600.0 mg Polyethylenglykol (M.G. 6000) 460.0 mg Polyethylensorbitanmonostearat 840.0 mg 2000.0 mg

Das Polyethylenglykol wird zusammen mit Polyethylensorbitanmonostearat geschmolzen. Bei 40°C wird die gemahlene Wirksubstanz in der Schmelze homogen dispergiert. Es wird auf 38°C abgekühlt und in schwach vorgekühlte Suppositorienformen ausgegossen.