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(11) | EP 1 953 162 B9 |
| (12) | KORRIGIERTE EUROPÄISCHE PATENTSCHRIFT |
| Hinweis: Bibliographie entspricht dem neuesten Stand |
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| (54) |
Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel Xanthin derivatives, their production and utilisation as medicine Dérivé de xanthine, sa fabrication et son utilisation en tant que médicament |
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| Anmerkung: Innerhalb von neun Monaten nach der Bekanntmachung des Hinweises auf die Erteilung des europäischen Patents kann jedermann beim Europäischen Patentamt gegen das erteilte europäischen Patent Einspruch einlegen. Der Einspruch ist schriftlich einzureichen und zu begründen. Er gilt erst als eingelegt, wenn die Einspruchsgebühr entrichtet worden ist. (Art. 99(1) Europäisches Patentübereinkommen). |
[0001] Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind substituierte Xanthine der allgemeinen Formel
deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze, insbesonders deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen, welche wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen, insbesondere eine Hemmwirkung auf die Aktivität des Enzyms Dipeptidylpeptidase-IV (DPP-IV), deren Herstellung, deren Verwendung zur Prävention oder Behandlung von Krankheiten oder Zuständen, die in Zusammenhang mit einer erhöhten DPP-IV Aktivität stehen oder die durch Reduktion der DPP-IV Aktivität verhindert oder gemildert werden können, insbesondere von Diabetes mellitus Typ I oder Typ II, die eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder ein physiologisch verträgliches Salz davon enthaltenden Arzneimittel sowie Verfahren zu deren Herstellung.
[0002] US- 5,735,635 offenbart Xanthin derivate mit antithrombotischer Wirkung, während US-5,223,499 Xanthinderivate beschreibt, welche als Angiotensin II Antagonisten Verwendung finden.
[0003] In der obigen Formel I bedeuten
R1 eine C1-8-Alkylgruppe,
eine C3-8-Alkenylgruppe,
eine C3-4-Alkenylgruppe, die durch eine C1-2-Alkyloxy-carbonyl-, Aminocarbonyl-, C1-3-Alkylamino-carbonyl-, Di-(C1-3-alkyl)-amino-carbonyl-, Pyrrolidin-1-ylcarbonyl-, Piperidin-1-ylcarbonyl- oder Morpholin-4-ylcarbonyl-gruppe substituiert ist,
eine C3-8-Alkinylgruppe,
eine durch eine Gruppe Ra substituierte C1-6-Alkylgruppe, wobei
Ra eine C3-7-Cycloalkyl-, Heteroaryl-, Cyano-, Carboxy-, C1-3-Alkyloxy-carbonyl-, Aminocarbonyl-, C1-3-Alkylamino-carbonyl-, Di-(C1-3-alkyl)-amino-carbonyl-, Pyrrolidin-1-ylcarbonyl-, Piperidin-1-ylcarbonyl-, Morpholin-4-ylcarbonyl-, Piperazin-1-ylcarbonyl-, 4-Methylpiperazin-1-ylcarbonyl- oder 4-Ethylpiperazin-1-ylcarbonylgruppe bedeutet,
eine durch eine Phenylgruppe substituierte C1-6-Alkylgruppe, wobei der Phenylring durch die Gruppen R10 bis R14 substituiert ist und
R10 ein Wasserstoffatom,
ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom,
eine C1-4-Alkyl-, Hydroxy-, oder C1-4-Alkyloxygruppe,
eine Nitro-, Amino-, C1-3-Alkylamino-, Di-(C1-3-alkyl)amino-, Cyan-C1-3-alkylamino-, [N-(Cyan-C1-3-alkyl)-N-C1-3-alkyl-amino]-, C1-3-Alkyloxy-carbonyl-C1-3-alkylamino-, Pyrrolidin-1-yl-, Piperidin-1-yl-, Morpholin-4-yl-, Piperazin-1-yl- oder 4-(C1-3-Alkyl)-piperazin-1-yl-Gruppe,
eine C1-3-Alkyl-carbonylamino-, Aylcarbonylamino-, Aryl-C1-3-alkyl-carbonyl-amino-, C1-3-Alkyloxy-carbonylamino-, Aminocarbonylamino-, C1-3-Alkyl-aminocarbonylamino-, Di-(C1-3-alkyl)aminocarbonylamino-, Pyrrolidin-1-yl-carbonyl-amino-, Piperidin-1-yl-carbonylamino-, Morpholin-4-yl-carbonylarnino-, Piperazin-1-yl-carbonylamino- oder 4-(C1-3-Alkyl)-piperazin-1-yl-carbonylamino-, C1-3-Alkylsulfonylamino-, Bis-(C1-3-alkylsulfonyl)-amino-, Aminosulfonylamino-, C1-3-Alkylamino-sulfonylamino-, Di-(C1-3-alkyl)amino-sulfonylamino-, Pyrrolidin-1-yl-sulfonylamino-, Piperidin-1-yl-sulfonylamino-, Morpholin-4-yl-sulfonylamino-, Piperazin-1-yl-sulfonylamino- oder 4-(C1-3-Alkyl)-piperazin-1-yl-sulfonylamino-, (C1-3-Alkylamino)thiocarbonylamino-, (C1-3-Alkyloxy-carbonylamino)carbonyl-amino-, Arylsulfonylamino- oder Aryl-C1-3-alkyl-sulfonylaminogruppe,
eine N-(C1-3-Alkyl)-C1-3-alkyl-carbonylamino-, N-(C1-3-Alkyl)-arylcarbonylamino-, N-(C1-3-Alkyl)-aryl-C1-3-alkyl-carbonylamino-, N-(C1-3-Alkyl)-C1-3-alkyloxy-carbonylamino-, N-(Aminocarbonyl)-C1-3-alkylamino-, N-(C1-3-Alkyl-aminocarbonyl)-C1-3-alkylamino-, N-[Di-(C1-3-alkyl)aminocarbonyl]-C1-3-alkylamino-, N-(C1-3-Alkyl)-C1-3-alkyl-sulfonylamino-, N-(C1-3-Alkyl)-arylsulfonylamino- oder N-(C1-3-Alkyl)-aryl-C1-3-alkyl-sulfonylaminogruppe,
eine 2-Oxo-imidazolidin-1-yl-, 2,4-Dioxo-imidazolidin-1-yl-, 2,5-Dioxo-imidazo-lidin-1-yl- oder 2-Oxo-hexahydropyrimidin-1-yl gruppe, in der das Stickstoffatom in 3-Stellung jeweils durch eine Methyl- oder Ethylgruppe substituiert sein kann,
eine Cyan-, Carboxy-, C1-3-Alkyloxy-carbonyl-, Aminocarbonyl-, C1-3-Alkyl-aminocarbonyl-, Di-(C1-3-alkyl)-aminocarbonyl-, Pyrrolidin-1-yl-carbonyl-, Piperidin-1-yl-carbonyl-, Morpholin-4-yl-carbonyl-, Piperazin-1-yl-carbonyl- oder 4-(C1-3-Alkyl)-piperazin-1-yl-carbonylgruppe,
eine C1-3-Alkyl-carbonyl- oder eine Arylcarbonylgruppe,
eine Carboxy-C1-3-alkyl-, C1-3-Alkyloxy-carbonyl-C1-3-alkyl-, Cyan-C1-3-alkyl-, Aminocarbonyl-C1-3-alkyl-, C1-3-Alkyl-aminocarbonyl-C1-3-alkyl-, Di-(C1-3-alkyl)-aminocarbonyl-C1-3-alkyl-, Pyrrolidin-1-yl-carbonyl-C1-3-alkyl-, Piperidin-1-yl-carbonyl-C1-3-alkyl-, Morpholin-4-yl-carbonyl-C1-3-alkyl-, Piperazin-1-yl-carbonyl-C1-3-alkyl- oder 4-(C1-3-Alkyl)-piperazin-1-yl-carbonyl-C1-3-alkylgruppe,
eine Carboxy-C1-3-alkyloxy-, C1-3-Alkyloxy-carbonyl-C1-3-alkyloxy-, Cyan-C1-3-alkyloxy-, Aminocarbonyl-C1-3-alkyloxy-, C1-3-Alkyl-aminocarbonyl-C1-3-alkyloxy-, Di-(C1-3-alkyl)-aminocarbonyl-C1-3-alkyloxy-, Pyrrolidin-1-yl-carbonyl-C1-3-alkyloxy-, Piperidin-1-yl-carbonyl-C1-3-alkyloxy-, Morpholin-4-yl-carbonyl-C1-3-alkyloxy-, Piperazin-1-yl-carbonyl-C1-3-alkyloxy- oder 4-(C1-3-Alkyl)-piperazin-1-yl-carbonyl-C1-3-alkyloxygruppe,
eine Hydroxy-C1-3-alkyl-, C1-3-Alkyloxy-C1-3-alkyl-, Amino-C1-3-alkyl-, C1-3-Alkylamino-C1-3-alkyl-, Di-(C1-3-alkyl)-amino-C1-3-alkyl-, Pyrrolidin-1-yl-C1-3-alkyl-, Piperidin-1-yl-C1-3-alkyl-, Morpholin-4-yl-C1-3-alkyl-, Piperazin-1-yl-C1-3-alkyl-, 4-(C1-3-Alkyl)-piperazin-1-yl-C1-3-alkylgruppe,
eine Hydroxy-C1-3-alkyloxy-, C1-3-Alkyloxy-C1-3-alkyloxy-, C1-3-Alkylsulfanyl-C1-3-alkyloxy-, C1-3-Alkylsulfinyl-C1-3-alkyloxy-, C1-3-Alkylsulfonyl-C1-3-alkyloxy-, Amino-C1-3-alkyloxy-, C1-3-Alkylamino-C1-3-alkyloxy-, Di-(C1-3-alkyl)-amino-C1-3-alkyloxy-, Pyrrolidin-1-yl-C1-3-alkyloxy-, Piperidin-1-yl-C1-3-alkyloxy-, Morpholin-4-yl-C1-3-alkyloxy-, Piperazin-1-yl-C1-3-alkyloxy-, 4-(C1-3-Alkyl)-piperazin-1-yl-C1-3-alkyloxygruppe,
eine Mercapto-, C1-3-Alkylsulfanyl-, C1-3-Alkysulfinyl-, C1-3-Alkylsulfonyl-, C1-3-Alkylsulfonyloxy-, Arylsulfonyloxy-, Trifluormethylsulfanyl-, Trifluormethylsulfinyl-oder Trifluormethylsulfonylgruppe,
eine Sulfo-, Aminosulfonyl-, C1-3-Alkyl-aminosulfonyl-, Di-(C1-3-Alkyl)-aminosulfonyl-, Pyrrolidin-1-yl-sulfonyl-, Piperidin-1-yl-sulfonyl-, Morpholin-4-yl-sulfonyl-, Piperazin-1-yl-sulfonyl- oder 4-(C1-3-Alkyl)-piperazin-1-yl-sulfonylgruppe,
eine durch 1 bis 3 Fluoratome substituierte Methyl- oder Methoxygruppe,
eine durch 1 bis 5 Fluoratome substituierte Ethyl- oder Ethoxygruppe,
eine C2-4-Alkenyl- oder C2-4-Alkinylgruppe,
eine C3-4-Alkenyloxy- oder C3-4-Alkinyloxygruppe,
eine C3-6-Cycloalkyl- oder C3-6-Cycloalkyloxygruppe,
eine C3-6-Cycloalkyl-C1-3-alkyl- oder C3-6-cycloalkyl-C1-3-alkyloxygruppe oder
eine Aryl-, Aryloxy-, Aryl-C1-3-alkyl- oder Aryl-C1-3-alkyloxygruppe,
R11 und R12, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom, ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom, eine C1-3-Alkyl-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, oder C1-3-Alkyloxygruppe oder eine Cyangruppe, oder
R11 zusammen mit R12, sofern diese an benachbarte Kohlenstoffatome gebunden sind, auch eine Methylendioxy-, Difluormethylendioxy- oder eine geradkettige C3-5-Alkylengruppe und
R13 und R14, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom, ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Trifluormethyl-, C1-3-Alkyl- oder C1-3-Alkyloxygruppe bedeuten,
eine Phenyl-C1-4-alkylgruppe, in der der Alkylteil durch eine Cyan-, Carboxy-, C1-3-Alkyloxy-carbonyl-, Aminocarbonyl-, C1-3-Alkyl-aminocarbonyl-, Di-(C1-3-alkyl)-aminocarbonyl-, Pyrrolidin-1-yl-carbonyl-, Piperidin-1-yl-carbonyl-, Morpholin-4-yl-carbonyl-Gruppe substituiert ist und der Phenylteil durch die Gruppen R10 bis R14 substituiert ist, wobei R10 bis R14 wie vorstehend erwähnt definiert sind,
eine Phenyl-C2-3-alkenylgruppe, in der der Phenylteil durch die Gruppen R10 bis R14 substituiert ist, wobei R10 bis R14 wie vorstehend erwähnt definiert sind,
eine Phenyl-(CH2)m-A-(CH2)n-Gruppe, in der der Phenylteil durch R10 bis R14 substituiert ist, wobei R10 bis R14 wie vorstehend erwähnt definiert sind und
A eine Carbonyl-, Cyaniminomethylen-, Hydroxyiminomethylen- oder C1-3-Alkyloxyiminomethylen-Gruppe, m die Zahl 0, 1 oder 2 und n die Zahl 1, 2 oder 3 bedeuten,
eine Phenylcarbonylmethylgruppe, in der der Phenylteil durch R10 bis R14 substituiert ist, wobei R10 bis R14 wie vorstehend erwähnt definiert sind und der Methylteil durch eine C1-3-Alkylgruppe substituiert ist,
eine Phenyl-(CH2)m-B-(CH2)n-Gruppe, in der der Phenylteil durch R10 bis R14 substituiert ist, wobei R10 bis R14, m und n wie vorstehend erwähnt definiert sind und
B eine Methylengruppe, die durch eine Hydroxy-, C1-3-Alkyloxy-, Amino-, C1-3-Alkylamino-, Di-(C1-3-alkyl)-amino-, Mercapto-, C1-3-Alkylsulfanyl-, C1-3-Alkyl-sulfinyl- oder C1-3-Alkylsulfonylgruppe substituiert ist und gegebenenfalls zusätzlich durch eine Methyl- oder Ethylgruppe substituiert ist, bedeutet,
eine Naphthyl-C1-3-alkylgruppe, in der der Naphthylteil durch die Gruppen R10 bis R14 substituiert ist, wobei R10 bis R14 wie vorstehend erwähnt definiert sind,
eine Naphthyl-(CH2)m-A-(CH2)n-Gruppe, in der der Naphthylteil durch R10 bis R14 substituiert ist, wobei R10 bis R14, A, m und n wie vorstehend erwähnt definiert sind,
eine Naphthyl-(CH2)m-B-(CH2)n-Gruppe, in der der Naphthylteil durch R10 bis R14 substituiert ist, wobei R10 bis R14, B, m und n wie vorstehend erwähnt definiert sind,
eine Heteroaryl-(CH2)m-A-(CH2)n-Gruppe, wobei A, m und n wie vorstehend erwähnt definiert sind,
eine Heteroaryl-(CH2)m-B-(CH2)n-Gruppe, wobei B, m und n wie vorstehend erwähnt definiert sind,
eine C1-6-Alkyl-A-(CH2)n-Gruppe, wobei A und n wie vorstehend erwähnt definiert sind,
eine C3-7-Cycloalkyl-(CH2)m-A-(CH2)n-Gruppe, wobei A, m und n wie vorstehend erwähnt definiert sind,
eine C3-7-Cycloalkyl-(CH2)m-B-(CH2)n-Gruppe, wobei B, m und n wie vorstehend erwähnt definiert sind,
eine R21-A-(CH2)n-Gruppe, in der R21 eine C1-3-Alkyloxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, C1-3-Alkylaminocarbonyl-, Di-(C1-3-alkyl)aminocarbonyl-, Pyrrolidin-1-yl-carbonyl-, Piperidin-1-yl-carbonyl- oder Morpholin-4-yl-carbonyl-, Piperazin-1-yl-carbonyl-, 4-Methylpiperazin-1-yl-carbonyl- oder 4-Ethylpiperazin-1-yl-carbonyl-Gruppe bedeutet und A und n wie vorstehend erwähnt definiert sind,
eine Phenyl-(CH2)m-D-C1-3-alkylgruppe, in der der Phenylteil durch die Gruppen R10 bis R14 substituiert ist, wobei R10 bis R14 und m wie vorstehend erwähnt sind und D eine Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine Imino-, C1-3-Alkylimino-, Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe bedeutet,
eine Naphthyl-(CH2)m-D-C1-3-alkylgruppe, in der der Naphthylteil durch die Gruppen R10 bis R14 substituiert ist, wobei R10 bis R14, D und m wie vorstehend erwähnt sind, oder
eine durch eine Gruppe Rb substituierte C2-6-Alkylgruppe, wobei
Rb durch mindestens zwei Kohlenstoffatome vom Ringstickstoffatom in 1-Stellung des Xanthingerüstes isoliert ist und
Rb eine Hydroxy-, C1-3-Alkyloxy-, Mercapto-, C1-3-Alkylsulfanyl-, C1-3-Alkylsulfinyl-, C1-3-Alyklsulfonyl-, Amino-, C1-3-Alkylamino-, Di-(C1-3-alkyl)-amino-, Pyrrolidin-1-yl-, Piperidin-1-yl-, Morpholin-4-yl-, Piperazin-1-yl- oder 4-(C1-3-Alkyl)-piperazin-1-ylgruppe bedeutet,
R2 ein Wasserstoffatom,
eine C1-8-Alkylgruppe,
eine C2-6-Alkenylgruppe,
eine C3-6-Alkinylgruppe,
eine durch eine Gruppe Ra substituierte C1-6-Alkylgruppe, wobei Ra wie vorstehend erwähnt definiert ist,
eine Tetrahydrofuran-3-yl-, Tetrahydropyran-3-yl-, Tetrahydropyran-4-yl-, Tetrahydrofuranyl-C1-3-alkyl- oder Tetrahydropyranyl-C1-3-alkyl-gruppe,
eine durch eine Phenylgruppe substituierte C1-6-Alkylgruppe, wobei der Phenylring durch die Gruppen R10 bis R14 substituiert ist und R10 bis R14 wie vorstehend erwähnt definiert sind,
eine durch die Gruppen R10 bis R14 substituierte Phenylgruppe, wobei R10 bis R14 wie vorstehend erwähnt definiert sind,
eine Phenyl-C2-3-alkenylgruppe, in der der Phenylteil durch die Gruppen R10 bis R14 substituiert ist, wobei R10 bis R14 wie vorstehend erwähnt definiert sind,
eine Phenyl-(CH2)m-A-(CH2)n-Gruppe, in der der Phenylteil durch R10 bis R14 substituiert ist, wobei R10 bis R14, A, m und n wie vorstehend erwähnt definiert sind,
eine Phenyl-(CH2)m-B-(CH2)n-Gruppe, in der der Phenylteil durch R10 bis R14 substituiert ist, wobei R10 bis R14, B, m und n wie vorstehend erwähnt definiert sind,
eine Heteroaryl-(CH2)m-A-(CH2)n-Gruppe, wobei A, m und n wie vorstehend erwähnt definiert sind,
eine Heteroaryl-(CH2)n-B-(CH2)n-Gruppe, wobei B, m und n wie vorstehend erwähnt definiert sind,
eine C1-6-Alkyl-A-(CH2)n-Gruppe, wobei A und n wie vorstehend erwähnt definiert sind,
eine C3-7-Cycloalkyl-(CH2)m-A-(CH2)n-Gruppe, wobei A, m und n wie vorstehend erwähnt definiert sind,
eine C3-7-Cycloalkyl-(CH2)m-B-(CH2)n-Gruppe, wobei B, m und n wie vorstehend erwähnt definiert sind,
eine R21-A-(CH2)n-Gruppe, in der R21, A und n wie vorstehend erwähnt definiert sind,
eine Phenyl-(CH2)m-D-C1-3-alkylgruppe, in der der Phenylteil durch die Gruppen R10 bis R14 substituiert ist, wobei R10 bis R14, m und D wie vorstehend erwähnt sind,
eine durch eine Gruppe Rb substituierte C2-6-Alkylgruppe, wobei
Rb durch mindestens zwei Kohlenstoffatome vom Ringstickstoffatom in 3-Stellung des Xanthingerüstes isoliert ist und wie vorstehend erwähnt definiert ist,
oder eine C3-6-Cycloalkylgruppe,
R3 eine durch die Gruppe Rc substituierte C1-4-Alkylgruppe, wobei
Rc eine gegebenenfalls durch eine oder zwei C1-3-Alkylgruppen substituierte C3-7-Cycloalkylgruppe, oder
eine gegebenenfalls durch eine oder zwei C1-3-Alkylgruppen substituierte C5-7-Cycloalkenylgruppe, bedeutet,
eine C3-8-Alkenylgruppe,
eine durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine Trifluormethylgruppe substituierte C3-6-Alkenylgruppe,
eine C3-8-Alkinylgruppe, oder
eine Aryl-C2-4-alkyenylgruppe,
und
R4 eine Azetidin-1-yl- oder Pyrrolidin-1-ylgruppe, die in 3-Stellung durch eine ReNRd-Gruppe substituiert ist und zusätzlich durch eine oder zwei C1-3-Alkylgruppen substituiert sein kann, wobei
Re ein Wasserstoffatom oder eine C1-3-Alkylgruppe und
Rd ein Wasserstoffatom, eine C1-3-Alkylgruppe, eine Rf-C1-3-alkylgruppe oder eine R9-C2-3-alkylgruppe bedeutet, wobei
Rf eine Carboxy-, C1-3-Alkyloxy-carbonyl-, Aminocarbonyl-, C1-3-Alkylamino-carbonyl-, Di-(C1-3-alkyl)-aminocarbonyl-, Pyrrolidin-1-yl-carbonyl-, 2-Cyanpyrrolidin-1-yl-carbonyl-, 2-Carboxypyrrolidin-1-yl-carbonyl-, 2-Methoxycarbonylpyrrolidin-1-yl-carbonyl-, 2-Ethoxy-carbonylpyrrolidin-1-yl-carbonyl-, 2-Aminocarbonylpyrrolidin-1-yl-carbonyl-, 4-Cyanthiazolidin-3-yl-carbonyl-, 4-Carboxythiazolidin-3-yl-carbonyl-, 4-Methoxycarbonylthiazolidin-3-yl-carbonyl-, 4-Ethoxy-carbonylthiazolidin-3-yl-carbonyl-, 4-Aminocarbonylthiazolidin-3-yl-carbonyl-, Piperidin-1-yl-carbonyl-, Morpholin-4-yl-carbonyl-, Piperazin-1-yl-carbonyl-, 4-Methyl-piperazin-1-yl-carbonyl- oder 4-Ethyl-piperazin-1-yl-carbonylgruppe bedeutet und
Rg, das mindestens durch zwei Kohlenstoffatome vom Stickstoffatom der ReNRd-Gruppe getrennt ist, eine Hydroxy-, Methoxy- oder Ethoxygruppe bedeutet,
eine Piperidin-1-yl- oder Hexahydroazepin-1-ylgruppe, die in 3-Stellung oder in 4-Stellung durch eine ReNRd-Gruppe substituiert ist und zusätzlich durch eine oder zwei C1-3-Alkylgruppen substituiert sein kann, wobei Re und Rd wie vorstehend erwähnt definiert sind,
eine 3-Amino-piperidin-1-ylgruppe, in der der Piperidin-1-yl-Teil zusätzlich durch eine Aminocarbonyl-, C1-2-Alkyl-aminocarbonyl-, Di-(C1-2-alkyl)aminocarbonyl-, Pyrrolidin-1-yl-carbonyl-, (2-Cyan-pyrrolidin-1-yl-)carbonyl-, Thiazolidin-3-yl-carbonyl-, (4-Cyan-thiazolidin-3-yl)carbonyl-, Piperidin-1-ylcarbonyl- oder Morpholin-4-ylcarbonyl-Gruppe substituiert ist,
eine 3-Amino-piperidin-1-ylgruppe, in der der Piperidin-1-yl-Teil in 4-Stellung oder in 5-Stellung zusätzlich durch eine Hydroxy- oder Methoxygruppe substituiert ist,
eine 3-Amino-piperidin-1-ylgruppe, in der die Methylengruppe in 2-Stellung oder in 6-Stellung durch eine Carbonylgruppe ersetzt ist,
eine in 3-Stellung durch eine Amino-, C1-3-Alkylamino- oder Di-(C1-3-alkyl)-aminogruppe substituierte Piperidin-1-yl- oder Hexahydroazepin-1-yl-gruppe, in denen jeweils zwei Wasserstoffatome am Kohlenstoffgerüst der Piperidin-1-yl- oder Hexahydroazepin-1-yl-gruppe durch eine geradkettige Alkylenbrücke ersetzt sind, wobei diese Brücke 2 bis 5 Kohlenstoffatome enthält, wenn die zwei Wasserstoffatome sich am selben Kohlenstoffatom befinden, oder 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, wenn sich die Wasserstoffatome an benachbarten Kohlenstoffatomen befinden, oder 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, wenn sich die Wasserstoffatome an Kohlenstoffatomen befinden, die durch ein Atom getrennt sind, oder 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthält, wenn sich die zwei Wasserstoffatome an Kohlenstoffatomen befinden, die durch zwei Atome getrennt sind,
eine Azetidin-1-yl-, Pyrrolidin-1yl-, Piperidin-1-yl- oder Hexahydroazepin-1-ylgruppe, die durch eine Amino-C1-3-alkyl-, C1-3-Alkylamino-C1-3-alkyl- oder eine Di-(C1-3-alkyl)-amino-C1-3-alkylgruppe substituiert ist,
eine C3-7-Cycloalkylgruppe, die durch eine Amino-, C1-3-Alkylamino- oder Di-(C1-3-alkyl)-aminogruppe substituiert ist,
eine C3-7-Cycloalkylgruppe, die durch eine Amino-C1-3-alkyl-, C1-3-Alkylamino-C1-3-alkyl- oder eine Di-(C1-3-alkyl)amino-C1-3-alkylgruppe substituiert ist,
eine C1-3-Cycloalkyl-C1-2-alkylgruppe, in der der Cycloalkylteil durch eine Amino-, C1-3-Alkylamino- oder Di-(C1-3-alkyl)-aminogruppe substituiert ist,
eine C3-7-Cycloalkyl-C1-2-alkylgruppe, in der der Cycloalkylteil durch eine Amino-C1-3-alkyl-, C1-3-Alkylamino-C1-3-alkyl- oder eine Di-(C1-3-alkyl)amino-C1-3-alkylgruppe substituiert ist,
eine R19-C3-4-alkyl-gruppe, in der der C3-4-Alkylteil geradkettig ist und durch den Rest R15 substituiert sein kann und zusätzlich durch eine oder zwei C1-3-Alkylgruppen substituiert sein kann, wobei R15 eine C1-6-Alkylgruppe, eine C3-6-Cycloalkyl-, C3-6-Cycloalkyl-C1-3-alkyl, Aryl- oder Aryl-C1-3-alkylgruppe und R19 eine Amino-, C1-3-Alkylamino- oder Di-(C1-3-alkyl)-aminogruppe darstellt,
eine 3-Amino-2-oxo-piperidin-5-yl- oder 3-Amino-2-oxo-1-methyl-piperidin-5-yl-Gruppe,
eine Pyrrolidin-3-yl-, Piperidin-3-yl-, Piperidin-4-yl, Hexahydroazepin-3-yl- oder Hexahydroazepin-4-ylgruppe, die in 1-Stellung durch eine Amino-, C1-3-Alkylamino-oder Di-(C1-3-alkyl)aminogruppe substituiert ist,
oder eine Azetidin-2-yl-C1-2-alkyl-, Azetidin-3-yl-C1-2-alkyl, Pyrrolidin-2-yl-C1-2-alkyl-, Pyrrolidin-3-yl-, Pyrrolidin-3-yl-C1-3-alkyl-, Piperidin-2-yl-C1-2-alkyl-, Piperidin-3-yl-, Piperidin-3-yl-C1-2-alkyl-, Piperidin-4-yl- oder Piperidin-4-yl-C1-2-alkylgruppe, wobei die vorstehend erwähnten Gruppen jeweils durch eine oder zwei C1-3-Alkylgruppen substituiert sein können,
wobei unter den bei der Definition der vorstehend genannten Reste erwähnten Arylgruppen Phenyl- oder Naphthylgruppen zu verstehen sind, welche unabhängig voneinander durch Rh mono- oder disubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und Rh ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom, eine Trifluormethyl-, Cyan-, Nitro-, Amino-, Aminocarbonyl-, Aminosulfonyl-, Methylsulfonyl, Acetylamino-, Methylsulfonylamino-, C1-3-Alkyl-, Cyclopropyl-, Ethenyl-, Ethinyl-, Hydroxy-, C1-3-Alkyloxy-, Difluormethoxy- oder Trifluormethoxygruppe darstellt,
unter den bei der Definition der vorstehend erwähnten Reste erwähnten Heteroarylgruppen eine Pyrrolyl-, Furanyl-, Thienyl-, Pyridyl-, Indolyl-, Benzofuranyl-, Benzothiophenyl-, Chinolinyl- oder Isochinolinylgruppe zu verstehen ist,
oder eine Pyrrolyl-, Furanyl-, Thienyl- oder Pyridylgruppe zu verstehen ist, in der eine oder zwei Methingruppen durch Stickstoffatome ersetzt sind,
oder eine Indolyl-, Benzofuranyl-, Benzothiophenyl-, Chinolinyl- oder Isochinolinylgruppe zu verstehen ist, in der eine bis drei Methingruppen durch Stickstoffatome ersetzt sind,
oder eine 1,2-Dihydro-2-oxo-pyridinyl-, 1,4-Dihydro-4-oxo-pyridinyl-, 2,3-Dihydro-3-oxo-pyridazinyl-, 1,2,3,6-Tetrahydro-3,6-dioxo-pyridazinyl-, 1,2-Dihydro-2-oxo-pyrimidinyl-, 3,4-Dihydro-4-oxo-pyrimidinyl-, 1,2,3,4-Tetrahydro-2,4-dioxo-pyrimidinyl-, 1,2-Dihydro-2-oxo-pyrazinyl-, 1,2,3,4-Tetrahydro-2,3-dioxo-pyrazinyl-, 2,3-Dihydro-2-oxo-indolyl-, 2,3-Dihydrobenzofuranyl-, 2,3-Dihydro-2-oxo-1H-benzimidazolyl-, 2,3-Dihydro-2-oxo-benzoxazolyl-, 1,2-Dihydro-2-oxo-chinolinyl-, 1,4-Dihydro-4-oxo-chinolinyl-, 1,2-Dihydro-1-oxo-isochinolinyl-, 1,4-Dihydro-4-oxo-cinnolinyl-, 1,2-Dihydro-2-oxo-chinazolinyl-, 1,4-Dihydro-4-oxo-chinazolinyl-, 1,2,3,4-Tetrahydro-2,4-dioxo-chinazolinyl-, 1,2-Dihydro-2-oxochinoxalinyl-, 1,2,3,4-Tetrahydro-2,3-dioxo-chinoxalinyl-, 1,2-Dihydro-1-oxo-phthalazinyl-, 1,2,3,4-Tetrahydro-1,4-dioxo-phthalazinyl-, Chromanyl-, Cumarinyl-, 2,3-Dihydro-benzo[1,4]dioxinyl- oder 3,4-Dihydro-3-oxo-2H-benzo[1,4]oxazinyl-Gruppe zu verstehen ist,
wobei die vorstehend erwähnten Heteroarylgruppen durch R10 bis R14 substituiert sein können, wobei R10 bis R14 wie vorstehend erwähnt definiert sind,
wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, die vorstehend erwähnten Alkyl-, Alkenyl- und Alkinylgruppen geradkettig oder verzweigt sein können,
sowie die am Ringstickstoffatom in 9-Stellung des Xanthingerüstes N-oxidierten oder methylierten oder ethylierten Derivate,
sowie die Derivate, in denen die 2-Oxo-, die 6-Oxo- oder die 2-Oxo- und die 6-Oxogruppe des Xanthingerüstes durch Thioxogruppen ersetzt sind,
deren Tautomere, Enantiomere, Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
[0004] Die bei der Definition der vorstehend erwähnten Reste erwähnten Carboxygruppen können durch eine in-vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe oder durch eine unter physiologischen Bedingungen negativ geladene Gruppe ersetzt sein,
desweiteren können die bei der Definition der vorstehend erwähnten Reste erwähnten Amino- und Iminogruppen durch einen in-vivo abspaltbaren Rest substituiert sein. Derartige Gruppen werden beispielsweise in der WO 98/46576 und von N.M. Nielsen et al. in International Journal of Pharmaceutics 39, 75-85 (1987) beschrieben.
[0005] Unter einer in-vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe ist beispielsweise eine Hydroxymethylgruppe, eine mit einem Alkohol veresterte Carboxygruppe, in der der alkoholische Teil vorzugsweise ein C1-6-Alkanol, ein Phenyl-C1-3-alkanol, ein C3-9-Cycloalkanol, wobei ein C5-8-Cycloalkanol zusätzlich durch ein oder zwei C1-3-Alkylgruppen substituiert sein kann, ein C5-8-Cycloalkanol, in dem eine Methylengruppe in 3- oder 4-Stellung durch ein Sauerstoffatom oder durch eine gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkyl-, Phenyl-C1-3-alkyl-, Phenyl-C1-3-alkyloxy-carbonyl- oder C2-6-Alkanoylgruppe substituierte Iminogruppe ersetzt ist und der Cycloalkanolteil zusätzlich durch ein oder zwei C1-3-Alkylgruppen substituiert sein kann, ein C4-7-Cycloalkenol, ein C3-5-Alkenol, ein Phenyl-C3-5-alkenol, ein C3-5-Alkinol oder Phenyl-C3-5-alkinol mit der Maßgabe, daß keine Bindung an das Sauerstoffatom von einem Kohlenstoffatom ausgeht, welches eine Doppel- oder Dreifachbindung trägt, ein C3-8-Cycloalkyl-C1-3-alkanol, ein Bicycloalkanol mit insgesamt 8 bis 10 Kohlenstoffatomen, das im Bicycloalkylteil zusätzlich durch eine oder zwei C1-3-Alkylgruppen substituiert sein kann, ein 1,3-Dihydro-3-oxo-1-isobenzfuranol oder ein Alkohol der Formel
Rp-CO-O-(RqCRr)-OH,
in dem
Rp eine C1-8-Alkyl-, C5-7-Cycloalkyl-, C1-8-Alkyloxy-, C5-7-Cycloalkyloxy-, Phenyl- oder Phenyl- C1-3-alkylgruppe,
Rq ein Wasserstoffatom, eine C1-3-Alkyl-, C5-7-Cycloalkyl- oder Phenylgruppe und
Rr ein Wasserstoffatom oder eine C1-3-Alkylgruppe darstellen,
unter einer unter physiologischen Bedingungen negativ geladenen Gruppe wie eine Tetrazol-5-yl-, Phenylcarbonylaminocarbonyl-, Trifluormethylcarbonylaminocarbonyl-, C1-6-Alkylsulfonylamino-, Phenylsulfonylamino-, Benzylsulfonylamino-, Trifluormethylsulfonylamino-, C1-6-Alkylsulfonylaminocarbonyl-, Phenylsulfonylaminocarbonyl-, Benzylsulfonylaminocarbonyl- oder Perfluor-C1-6-alkylsulfonylamino-carbonylgruppe
und unter einem von einer Imino- oder Aminogruppe in-vivo abspaltbaren Rest beispielsweise
eine Hydroxygruppe, eine Acylgruppe wie eine gegebenenfalls durch Fluor-, Chlor-,
Brom- oder Jodatome, durch C1-3-Alkyl- oder C1-3-Alkyloxygruppen mono- oder disubstituierte Phenylcarbonylgruppe, wobei die Substituenten
gleich oder verschieden sein können, eine Pyridinoylgruppe oder eine C1-16-Alkanoylgruppe wie die Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butanoyl-, Pentanoyl- oder Hexanoylgruppe,
eine 3,3,3-Trichlorpropionyl- oder Allyloxycarbonylgruppe, eine C1-16-Alkyloxy-carbonyl- oder C1-16-Alkylcarbonyloxygruppe, in denen Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluor-
oder Chloratome ersetzt sein können, wie die Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, Propoxycarbonyl-,
Isopropoxycarbonyl-, Butoxycarbonyl-, tert.-Butoxycarbonyl-, Pentoxycarbonyl-, Hexoxycarbonyl-,
Octyloxycarbonyl-, Nonyloxycarbonyl-, Decyloxycarbonyl-, Undecyloxycarbonyl-, Dodecyloxycarbonyl-,
Hexadecyloxycarbonyl-, Methylcarbonyloxy-, Ethylcarbonyloxy-, 2,2,2-Trichlorethylcarbonyloxy-,
Propylcarbonyloxy-, Isopropylcarbonyloxy-, Butylcarbonyloxy-, tert.Butylcarbonyloxy-,
Pentylcarbonyloxy-, Hexylcarbonyloxy-, Octylcarbonyloxy-, Nonylcarbonyloxy-, Decylcarbonyloxy-,
Undecylcarbonyloxy-, Dodecylcarbonyloxy- oder Hexadecylcarbonyloxygruppe, eine Phenyl-C1-6-alkyloxycarbonyl-gruppe wie die Benzyloxycarbonyl-, Phenylethoxycarbonyl- oder Phenylpropoxycarbonylgruppe,
eine 3-Amino-propionylgruppe, in der die Aminogruppe durch C1-6-Alkyl- oder C3-7-Cycloalkylgruppen mono- oder disubstituiert und die Substituenten gleich oder verschieden
sein können, eine C1-3-Alkylsulfonyl-C2-4-alkyloxy-carbonyl-, C1-3-Alkyloxy-C2-4-alkyloxy-C2-4-alkyloxycarbonyl-, Rp-CO-O-(RqCRr)-O-CO-, C1-6-Alkyl-CO-NH-(RsCRt)-O-CO- oder C1-6-Alkyl-CO-O-(RsCRt)-(RsCRt)-O-CO-Gruppe, in denen Rp bis Rr wie vorstehend erwähnt definiert sind,
Rs und Rt, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder C1-3-Alkylgruppen darstellen,
[0006] Desweiteren schließen die in den vor- und nachstehenden Definitionen erwähnten gesättigten Alkyl- und Alkyloxyteile, die mehr als 2 Kohlenstoffatome enthalten, soweit nichts Anderes erwähnt wurde, auch deren verzweigte Isomere wie beispielsweise die Isopropyl-, tert.Butyl-, Isobutylgruppe etc. ein.
[0007] Für R1 und R2 kommt beispielsweise jeweils die Bedeutung eines Wasserstoffatoms (nicht für R1), einer Methyl-, Ethyl-, Propyl-, 2-Propyl-, Butyl-, 2-Butyl-, 2-Methylpropyl-, 2-Propen-1-yl-, 2-Propin-1-yl-, Cyclopropylmethyl-, Benzyl-, 2-Phenylethyl-, Phenylcarbonylmethyl-, 3-Phenylpropyl-, 2-Hydroxyethyl-, 2-Methoxyethyl-, 2-Ethoxyethyl-, 2-(Dimethylamino)ethyl-, 2-(Diethylamino)ethyl-, 2-(Pyrrolidino)ethyl-, 2-(Piperidino)ethyl-, 2-(Morpholino)ethyl-, 2-(Piperazino)ethyl-, 2-(4-Methylpiperazino)ethyl-, 3-Hydroxypropyl-, 3-Methoxypropyl-, 3-Ethoxypropyl-, 3-(Dimethylamino)propyl-, 3-(Diethylamino)propyl-, 3-(Pyrrolidino)propyl-, 3-(Piperidino)propyl-, 3-(Morpholino)propyl-,3-(Piperazino)-propyl-, 3-(4-Methylpiperazino)propyl-, Carboxymethyl-, (Methoxycarbonyl)methyl-, (Ethoxycarbonyl)methyl-, 2-Carboxyethyl-, 2-(Methoxycarbonyl)ethyl-, 2-(Ethoxycarbonyl)ethyl-, 3-Carboxypropyl-, 3-(Methoxycarbonyl)propyl-, 3-(Ethoxycarbonyl)-propyl-, (Aminocarbonyl)methyl-, (Methylaminocarbonyl)methyl-, (Dimethylaminocarbonyl)methyl-, (Pyrrolidinocarbonyl)methyl-, (Piperidinocarbonyl)methyl-, (Morpholinocarbonyl)methyl-, 2-(Aminocarbonyl)ethyl-, 2-(Methylaminocarbonyl)ethyl-, 2-(Dimethylaminocarbonyl)ethyl-, 2-(Pyrrolidinocarbonyl)ethyl-, 2-(Piperidinocarbonyl)-ethyl-, 2-(Morpholinocarbonyl)ethyl-, Cyanmethyl- oder 2-Cyanethylgruppe in Betracht.
[0008] Für R3 kommt beispielsweise die Bedeutung einer Methyl-, Ethyl-, Propyl-, 2-Propyl-, Butyl-, 2-Butyl-, 2-Methylpropyl-, Pentyl-, 2-Methylbutyl-, 3-Methylbutyl-, 2,2-Dimethylpropyl-, Cyclopropylmethyl-, (1-Methylcyclopropyl)methyl-, (2-Methylcyclopropyl)methyl-, Cyclobutylmethyl-, Cyclopentylmethyl-, Cyclohexylmethyl-, 2-(Cyclopropyl )ethyl-,
2-Propen-1-yl-, 2-Methyl-2-propen-1-yl-, 3-Phenyl-2-propen-1-yl-, 2-Buten-1-yl-, 4,4,4-Trifluor-2-buten-1-yl-, 3-Buten-1-yl-, 2-Chlor-2-buten-1-yl-, 2-Brom-2-buten-1-yl-, 3-Chlor-2-buten-1-yl-, 3-Brom-2-buten-1-yl-, 2-Methyl-2-buten-1-yl-, 3-Methyl-2-buten-1-yl-, 2,3-Dimethyl-2-buten-1-yl-, 3-Trifluormethyl-2-buten-1-yl-, 3-Methyl-3-buten-1-yl-,
1-Cyclopenten-1-ylmethyl-, (2-Methyl-1-cyclopenten-1-yl)methyl-, 1-cyclohexen-1-ylmethyl-, 2-(1-Cyclopenten-1-yl)ethyl-, 2-Propin-1-yl-, 2-Butin-1-yl, oder 3-Butin-1-ylgruppe in Betracht.
[0009] Für R4 kommt beispielsweise die Bedeutung einer 3-Aminopyrrolidin-1-yl-, 3-Aminopiperidin-1-yl-, 3-(Methylamino)-piperidin-1-yl-, 3-(Ethylamino)-piperidin-1-yl-, 3-(Dimethylamino)-piperidin-1-yl-, 3-(Diethylamino)-piperidin-1-yl-, 3-[(2-Hydroxyethyl)-amino]-piperidin-1-yl-,
3-[N-Methyl-N-(2-hydroxyethyl)-amino]-piperidin-1-yl-, 3-[(3-Hydroxypropyl)amino]-piperidin-1-yl-, 3-[N-Methyl-N-(3-hydroxypropyl)-amino]-piperidin-1-yl-, 3-[(Carboxymethyl)amino]-piperidin-1-yl-, 3-[(Methoxycarbonylmethyl)amino]-piperidin-1-yl-, 3-[(Ethoxycarbonylmethyl)amino]-piperidin-1-yl-, 3-[N-Methyl-N-(methoxycarbonylmethyl)-amino]-piperidin-1-yl-,
3-[N-Methyl-N-(ethoxycarbonylmethyl)-amino]-piperidin-1-yl-, 3-[(2-Carboxyethyl)-amino]-piperidin-1-yl-, 3-{[2-(Methoxycarbonyl)ethyl]amino}-piperidin-1-yl-, 3-{[2-(Ethoxycarbonyl)ethyl]amino}-piperidin-1-yl-, 3-{N-Methyl-N-[2-(methoxycarbonyl)ethyl]-amino}-piperidin-1-yl-, 3-{N-Methyl-N-[2-(ethoxycarbonyl)ethyl]-amino}-piperidin-1-yl-, 3-[(Aminocarbonylmethyl)amino]-piperidin-1-yl-, 3-[(Methylaminocarbonylmethyl)amino]-piperidin-1-yl-, 3-[(Dimethylaminocarbonylmethyl)-amino]-piperidin-1-yl-, 3-[(Ethylaminocarbonylmethyl)amino]-piperidin-1-yl-, 3-[(Diethylaminocarbonylmethyl)amino]-piperidin-1-yl-, 3-[(Pyrrolidin-1-ylcarbonylmethyl)amino]-piperidin-1-yl-, 3-[(2-Cyanpyrrolidin-1-ylcarbonylmethyl)amino]-piperidin-1-yl-,
3-[(4-Cyanthiazolidin-3-ylcarbonylmethyl)amino]-piperidin-1-yl-, 3-[(2-Aminocarbonylpyrrolidin-1-ylcarbonylmethyl)amino]-piperidin-1-yl-, 3-[(2-Carboxypyrrolidin-1-yl-carbonylmethyl)amino]-piperidin-1-yl-, 3-[(2-Methoxycarbonylpyrrolidin-1-ylcarbonylmethyl)amino]-piperidin-1-yl-, 3-[(2-Ethoxycarbonylpyrrolidin-1-ylcarbonylmethyl)-amino]-piperidin-1-yl-, 3-[(Piperidin-1-ylcarbonylmethyl)amino]-piperidin-1-yl-, 3-[(Morpholin-4-ylcarbonylmethyl)amino]-piperidin-1-yl-, 3-Amino-2-methyl-piperidin-1-yl-, 3-Amino-3-methyl-piperidin-1-yl-, 3-Amino-4-methyl-piperidin-1-yl-, 3-Amino-5-methyl-piperidin-1-yl-, 3-Amino-6-methyl-piperidin-1-yl-, 2-Amino-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-8-yl-, 6-Amino-2-aza-bicyclo[2.2.2]oct-2-yl-, 4-Aminopiperidin-1-yl-, 3-Amino-hexahydroazepin-1-yl-, 4-Amino-hexahydroazepin-1-yl-, 3-Aminocyclopentyl-, 3-Aminocyclohexyl-, 3-(Methylamino)-cyclohexyl-, 3-(Ethylamino)-cyclohexyl-, 3-(Dimethylamino)-cydohexyl-, 3-(Diethylamino)-cyclohexyl-, oder 4-Aminocyclohexyl-gruppe in Betracht.
[0010] Eine Untergruppe betrifft diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen
R1, R2 und R3 wie oben erwähnt definiert sind und
R4 eine Azetidin-1-yl- oder Pyrrolidin-1-ylgruppe, die in 3-Stellung durch eine ReNRd-Gruppe substituiert ist und zusätzlich durch eine oder zwei C1-3-Alkylgruppen substituiert sein kann, wobei
Re ein Wasserstoffatom oder eine C1-3-Alkylgruppe und
Rd ein Wasserstoffatom oder eine C1-3-Alkylgruppe bedeutet, eine Piperidin-1-yl- oder Hexahydroazepin-1-ylgruppe, die in
3-Stellung oder in 4-Stellung durch eine ReNRd-Gruppe substituiert ist und zusätzlich durch eine oder zwei C1-3-Alkylgruppen substituiert sein kann, wobei Re und Rd wie vorstehend erwähnt definiert sind,
eine 3-Amino-piperidin-1-ylgruppe, in der der Piperidin-1-yl-Teil zusätzlich durch eine Aminocarbonyl-, C1-2-Alkyl-aminocarbonyl-, Di-(C1-2-alkyl)aminocarbonyl-, Pyrrolidin-1-yl-carbonyl-, (2-Cyan-pyrrolidin-1-yl-)carbonyl-, Thiazolidin-3-yl-carbonyl-, (4-Cyanthiazolidin-3-yl)carbonyl-, Piperidin-1-ylcarbonyl- oder Morpholin-4-ylcarbonyl-Gruppe substituiert ist,
eine 3-Amino-piperidin-1-ylgruppe, in der der Piperidin-1-yl-Teil in 4-Stellung oder in 5-Stellung zusätzlich durch eine Hydroxy- oder Methoxygruppe substituiert ist,
eine 3-Amino-piperidin-1-ylgruppe, in der die Methylengruppe in 2-Stellung oder in 6-Stellung durch eine Carbonylgruppe ersetzt ist,
eine in 3-Stellung durch eine Amino-, C1-3-Alkylamino- oder Di-(C1-3-alkyl)-aminogruppe substituierte Piperidin-1-yl- oder Hexahydroazepin-1-yl-gruppe, in denen jeweils zwei Wasserstoffatome am Kohlenstoffgerüst der Piperidin-1-yl- oder Hexahydroazepin-1-yl-gruppe durch eine geradkettige Alkylenbrücke ersetzt sind, wobei diese Brücke 2 bis 5 Kohlenstoffatome enthält, wenn die zwei Wasserstoffatome sich am selben Kohlenstoffatom befinden, oder 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, wenn sich die Wasserstoffatome an benachbarten Kohlenstoffatomen befinden, oder 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, wenn sich die Wasserstoffatome an Kohlenstoffatomen befinden, die durch ein Atom getrennt sind, oder 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthält, wenn sich die zwei Wasserstoffatome an Kohlenstoffatomen befinden, die durch zwei Atome getrennt sind,
eine Azetidin-1-yl-, Pyrrolidin-1yl-, Piperidin-1-yl- oder Hexahydroazepin-1-ylgruppe, die durch eine Amino-C1-3-alkyl-, C1-3-Alkylamino-C1-3-alkyl- oder eine Di-(C1-3-alkyl)-amino-C1-3-alkylgruppe substituiert ist,
eine C3-7-Cycloalkylgruppe, die durch eine Amino-, C1-3-Alkylamino- oder Di-(C1-3-alkyl)-aminogruppe substituiert ist,
eine C3-7-Cycloalkylgruppe, die durch eine Amino-C1-3-alkyl-, C1-3-Alkylamino-C1-3-alkyl- oder eine Di-(C1-3-alkyl)amino-C1-3-alkylgruppe substituiert ist,
eine C3-7-Cycloalkyl-C1-2-alkylgruppe, in der der cycloalkylteil durch eine Amino-, C1-3-Alkylamino- oder Di-(C1-3-alkyl)-aminogruppe substituiert ist,
eine C3-7-Cycloalkyl-C1-2-alkylgruppe, in der der Cycloalkylteil durch eine Amino-C1-3-alkyl-, C1-3-Alkylamino-C1-3-alkyl- oder eine Di-(C1-3-alkyl)amino-C1-3-alkylgruppe substituiert ist,
eine R19-C3-4-alkyl-gruppe, in der der C3-4-Alkylteil geradkettig ist und durch den Rest R15 substituiert sein kann und zusätzlich durch eine oder zwei C1-3-Alkylgruppen substituiert sein kann, wobei R15 eine C1-4-Alkylgruppe ist und R19 eine Amino-, C1-3-Alkylamino- oder Di-(C1-3-alkyl)-aminogruppe darstellt,
eine 3-Amino-2-oxo-piperidin-5-yl- oder 3-Amino-2-oxo-1-methyl-piperidin-5-yl-Gruppe,
eine Pyrrolidin-3-yl-, Piperidin-3-yl-, Piperidin-4-yl, Hexahydroazepin-3-yl- oder Hexahydroazepin-4-ylgruppe, die in 1-Stellung durch eine Amino-, C1-3-Alkylamino-oder Di-(C1-3-alkyl)aminogruppe substituiert ist,
oder eine Azetidin-2-yl-C1-2-alkyl-, Azetidin-3-yl-C1-2-alkyl, Pyrrolidin-2-yl-C1-2-al kyl-, Pyrrolidin-3-yl-, Pyrrolidin-3-yl-C1-2-alkyl-, Piperidin-2-yl-C1-2-alkyl-, Piperidin-3-yl-, Piperidin-3-yl-C1-2-alkyl-, Piperidin-4-yl- oder Piperidin-4-yl-C1-2-alkylgruppe, wobei die vorstehend erwähnten Gruppen jeweils durch eine oder zwei
C1-3-Alkylgruppen substituiert sein können, bedeuten,
deren Tautomere, Enantiomere, Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
[0011] Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen
R1 eine C1-6-Alkylgruppe,
eine C3-6-Alkenylgruppe,
eine C3-4-Alkenylgruppe, die durch eine C1-2-Alkyloxy-carbonylgruppe substituiert ist,
eine C3-6-Alkinylgruppe,
eine C3-6-Cycloalkyl-C1-3-alkyl-Gruppe,
eine Phenyl-C1-4-alkyl-Gruppe, in der der Phenylteil durch R10 bis R12 substituiert ist, wobei
R10 ein Wasserstoffatom, ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom,
eine C1-4-Alkyl-, Trifluormethyl-, Hydroxymethyl-, C3-6-Cycloalkyl-, Ethinyl-oder Phenylgruppe,
eine Hydroxy-, C1-4-Alkyloxy-, Difluormethoxy-, Trifluormethoxy-, 2,2,2-Trifluorethoxy-, Phenoxy-, Benzyloxy-, 2-Propen-1-yloxy-, 2-Propin-1-yloxy-, Cyan-C1-2-alkyloxy-, C1-2-Alkylsulfonyloxy-, Phenylsulfonyloxy-, Carboxy-C1-3-alkyloxy-, C1-3-Alkyloxy-carbonyl-C1-3-alkyloxy-, Aminocarbonyl-C1-3-alkyloxy-, C1-2-Alkyl-aminocarbonyl-C1-3-alkyloxy-, Di-(C1-2-alkyl)aminocarbonyl-C1-3-alkyloxy-, Pyrrolidin-1-yl-carbonyl-C1-3-alkyloxy-, Piperidin-1-ylcarbonyl-C1-3-alkyloxy-, Morpholin-4-ylcarbonyl-C1-3-alkyloxy-, Methylsulfanylmethoxy-, Methylsulfinylmethoxy-, Methylsulfonylmethoxy-, C3-6-Cycloalkyloxy- oder C3-6-Cycloalkyl-C1-2-alkyloxygruppe,
eine Carboxy-, C1-3-Alkyloxycarbonyl-, Carboxy-C1-3-alkyl-, C1-3-Alkyloxycarbonyl-C1-3-alkyl-, Aminocarbonyl-, C1-2-Alkylaminocarbonyl-, Di-(C1-2-alkyl)aminocarbonyl-, Morpholin-4-ylcarbonyl- oder Cyanogruppe,
eine Nitro-, Amino-, C1-2-Alkylamino-, Di-(C1-2-alkyl)amino-, Cyan-C1-2-alkylamino-, [N-(Cyan-C1-2-alkyl)-N-C1-2-alkyl-amino]-, C1-2-Alkyloxy-carbonyl-C1-2-alkylamino-, C1-2-Alkyl-carbonylamino-, C1-2-Alkyloxy-carbonylamino-, C1-3-Alkylsulfonylamino-, Bis-(C1-2-alkylsulfonyl)-amino-, Aminosulfonylamino-, C1-2-Alkylamino-sulfonylamino-, Di-(C1-2-alkyl)amino-sulfonylamino-, Morpholin-4-yl-sulfonylamino-, (C1-2-Alkylamino)thiocarbonylamino-, (C1-2-Alkyloxy-carbonylamino)carbonylamino-, Aminocarbonylamino-, C1-2-Alkylaminocarbonylamino-, Di-(C1-2-alkyl)aminocarbonylamino- oder Morpholin-4-ylcarbonylamino-Gruppe,
eine 2-Oxo-imidazolidin-1-yl-, 3-Methyl-2-oxo-imidazolidin-1-yl-, 2,4-Dioxoimidazolidin-1-yl-, 3-Methyl-2,4-dioxo-imidazolidin-1-yl-, 2,5-Dioxo-imidazolidin-1-yl-, 3-Methyl-2,5-dioxo-imidazolidin-1-yl-, 2-Oxo-hexahydropyrimidin-1-yl- oder 3-Methyl-2-oxo-hexahydropyrimidin-1-yl-Gruppe,
oder
eine C1-2-Alkylsulfanyl-, C1-2-Alkylsulfinyl-, C1-2-Alkylsulfonyl-, Aminosulfonyl-, C1-2-Alkylaminosulfonyl- oder Di-(C1-2-alkyl)aminosulfonylgruppe,
und R11 und R12, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder
eine Methyl-, Cyan-, Trifluormethyl- oder Methoxygruppe,
oder, R11 zusammen mit R12, sofern diese an benachbarte Kohlenstoffatome gebunden sind, auch eine Methylendioxy-, Difluormethylendioxy-, 1,3-Propylen- oder 1,4-Butylen-Gruppe bedeuten,
eine Phenyl-C1-3-alkylgruppe, in der der Alkylteil durch eine Carboxy-, C1-2-Alkyloxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, C1-2-Alkylaminocarbonyl- oder Di-(C1-2-alkyl)aminocarbonyl-Gruppe substituiert ist,
eine Phenyl-C2-3-alkenylgruppe, wobei der Phenylteil durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder durch eine Methyl-, Trifluormethyl- oder Methoxygruppe substituiert sein kann,
eine Phenyl-(CH2)m-A-(CH2)n-Gruppe, in der der Phenylteil durch R10 bis R12 substituiert ist, wobei R10 bis R12 wie vorstehend erwähnt definiert sind und
A eine Carbonyl-, Hydroxyiminomethylen- oder C1-2-Alkyloxyiminomethylen-Gruppe, m die Zahl 0 oder 1 und n die Zahl 1 oder 2 bedeuten,
eine Phenylcarbonylmethylgruppe, in der der Phenylteil durch R10 bis R12 substituiert ist, wobei R10 bis R12 wie vorstehend erwähnt definiert sind und der Methylteil durch eine Methyl- oder Ethylgruppe substituiert ist,
eine Phenylcarbonylmethylgruppe, in der zwei benachbarte Wasserstoffatome des Phenylteiles durch eine -O-CO-NH-, -NH-CO-NH-, -N=CH-NH-, -N=CH-O- oder -O-CH2-CO-NH- Brücke ersetzt sind, wobei die vorstehend erwähnten Brücken durch eine oder zwei Methylgruppen substituiert sein können,
eine Phenyl-(CH2)m-B-(CH2)n-Gruppe, in der der Phenylteil durch R10 bis R12 substituiert ist, wobei R10 bis R12, m und n wie vorstehend erwähnt definiert sind und
B eine Methylengruppe, die durch eine Hydroxy- oder C1-2-Alkyloxygruppe substituiert ist und gegebenenfalls zusätzlich durch eine Methylgruppe substituiert ist, bedeutet,
eine Naphthylmethyl- oder Naphthylethylgruppe, wobei der Naphthylteil jeweils durch R10 bis R12 substituiert ist, wobei R10 bis R12 wie vorstehend erwähnt definiert sind,
eine Heteroaryl-C1-3-alkylgruppe, wobei unter dem Begriff Heteroaryl eine Pyrrolyl-, Imidazolyl-, Triazolyl-, Furanyl-, Thienyl-, Oxazolyl-, Isoxazolyl-, Thiazolyl-, Isothiazolyl-, Pyridyl-, Pyridazinyl-, Pyrimidinyl-, Pyrazinyl-, Indolyl-, Benzimidazolyl-, 2,3-Dihydro-2-oxo-1H-benzimidazolyl-, Indazolyl-, Benzofuranyl-, 2,3-Dihydrobenzofuranyl-, Benzoxazolyl-, Dihydro-2-oxo-benzoxazolyl-, Benzoisoxazolyl-, Benzothiophenyl-, Benzothiazolyl-, Benzoisothiazolyl-, Chinolinyl-, 1,2-Dihydro-2-oxochinolinyl-, Isochinolinyl-, 1,2-Dihydro-1-oxo-isochinolinyl-, Cinnolinyl-, Chinazolinyl-, 1,2-Dihydro-2-oxo-chinazolinyl-, 1,2-Dihydro-1-oxo-phthalazin-4-yi-, Cumarinyl- oder 3,4-Dihydro-3-oxo-2H-benzo[1,4]oxazinyl-Gruppe zu verstehen ist,
wobei die vorstehend erwähnten Heteroarylgruppen an Kohlenstoffatomen durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Methyl-, Trifluormethyl-, Cyan-, Aminocarbonyl-, Aminosulfonyl-, Methylsulfonyl-, Nitro-, Amino-, Acetylamino-, Methylsulfonylamino-, Methoxy-, Difluormethoxy- oder Trifluormethoxygruppe substituiert sein können und die Iminogruppen der vorstehend erwähnten Heteroarylgruppen durch Methyl- oder Ethylgruppen substituiert sein können,
eine Furanyl-A-CH2-, Thienyl-A-CH2-, Thiazolyl-A-CH2- oder Pyridyl-A-CH2-Gruppe, wobei A wie vorstehend erwähnt definiert ist,
eine Furanyl-B-CH2-, Thienyl-B-CH2-, Thiazolyl-B-CH2- oder Pyridyl-B-CH2-Gruppe, wobei B wie vorstehend erwähnt definiert ist,
eine C1-4-Alkyl-A-(CH2)n-Gruppe, wobei A und n wie vorstehend erwähnt definiert sind,
eine C3-6-Cycloalkyl-(CH2)m-A-(CH2)n-Gruppe, wobei A, m und n wie vorstehend erwähnt definiert sind,
eine C3-6-Cycloalkyl-(CH2)m-B-(CH2)n-Gruppe, wobei B, m und n wie vorstehend erwähnt definiert sind,
eine R21-A-(CH12)n-Gruppe, in der R21 eine C1-2-Alkyloxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, C1-2-Alkylaminocarbonyl-, Di-(C1-2-alkyl)aminocarbonyl-, Pyrrolidin-1-yl-carbonyl-, Piperidin-1-yl-carbonyl- oder Morpholin-4-yl-carbonyl-Gruppe bedeutet und A und n wie vorstehend erwähnt definiert sind,
eine Phenyl-D-C1-3-alkylgruppe, in der der Phenylteil gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Methyl-, Trifluormethyl- oder Methoxygruppe substituiert ist und D eine Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe bedeutet,
eine durch eine Gruppe Ra substituierte C1-4-Alkylgruppe, wobei
Ra eine Cyano-, Carboxy-, C1-3-Alkyloxy-carbonyl-, Aminocarbonyl-, C1-2Alkylaminocarbonyl-, Di-(C1-2-alkyl)aminocarbonyl-, Pyrrolidin-1-yl-carbonyl-, Piperidin-1-ylcarbonyl- oder Morpholin-4-ylcarbonyl-Gruppe bedeutet, oder
eine durch eine Gruppe Rb substituierte C2-4-Alkylgruppe, wobei
Rb eine Hydroxy-, C1-3-Alkyloxy-, Amino-, C1-3-Alkylamino-, Di-(C1-3-alkyl)-amino-, Pyrrolidin-1-yl-, Piperidin-1-yl-, Morpholin-4-yl, Piperazin-1-yl-, 4-Methyl-piperazin-1-yl- oder 4-Ethyl-piperazin-1-yl-Gruppe darstellt und durch mindestens zwei Kohlenstoffatome vom Ringstickstoffatom in 1-Stellung des Xanthingerüstes isoliert ist,
R2 ein Wasserstoffatom,
eine C1-6-Alkylgruppe,
eine C2-4-Alkenylgruppe,
eine C3-4-Alkinylgruppe,
eine C3-6-Cycloalkylgruppe,
eine C3-6-Cycloalkyl-C1-3-alkylgruppe,
eine Tetrahydrofuran-3-yl-, Tetrahydropyran-3-yl-, Tetrahydropyran-4-yl-, Tetrahydrofuranylmethyl- oder Tetrahydropyranylmethylgruppe,
eine Phenylgruppe, die gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder durch eine Methyl-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, Methoxy-, Difluormethoxy- oder Trifluormethoxygruppe substituiert ist,
eine Phenyl-C1-4-alkylgruppe, in der der Phenylteil gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Methyl-, Trifluormethyl-, Dimethylamino-, Hydroxy-, Methoxy-, Difluormethoxy- oder Trifluormethoxygruppe substituiert ist,
eine Phenyl-C2-3-alkenylgruppe, wobei der Phenylteil durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder durch eine Methyl-, Trifluormethyl- oder Methoxygruppe substituiert sein kann,
eine Phenylcarbonyl-C1-2-alkylgruppe, in der der Phenylteil gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Methyl-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, Methoxy-, Difluormethoxy- oder Trifluormethoxygruppe substituiert ist,
eine Heteroaryl-C1-3-alkylgruppe, wobei der Begriff Heteroaryl wie vorstehend erwähnt definiert ist,
eine Furanylcarbonylmethyl-, Thienylcarbonylmethyl-, Thiazolylcarbonylmethyl- oder Pyridylcarbonylmethylgruppe,
eine C1-4-Alkyl-carbonyl-C1-2-alkyl-Gruppe,
eine C3-6-Cycloalkyl-carbonyl-C1-2-alkyl-Gruppe,
eine Phenyl-D-C1-3-alkylgruppe, in der der Phenylteil gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Methyl-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, Methoxy-, Difluormethoxy- oder Trifluormethoxygruppe substituiert ist, und D wie vorstehend erwähnt definiert ist, oder
eine durch eine Gruppe Ra substituierte C1-4-Alkylgruppe, wobei Ra wie vorstehend erwähnt definiert ist, oder
eine durch eine Gruppe Rb substituierte C2-4-Alkylgruppe, wobei Rb wie vorstehend erwähnt definiert ist und durch mindestens zwei Kohlenstoffatome vom Ringstickstoffatom in 3-Stellung des Xanthingerüstes isoliert ist,
R3 eine C3-7-Alkenylgruppe,
eine C3-5-Alkenylgruppe, die durch ein Fluor- Chlor- oder Bromatom oder eine Trifluormethylgruppe substituiert ist,
eine C3-6-Alkinylgruppe,
eine durch die Gruppe Rc substituierte C1-3-Alkylgruppe, wobei
Rc eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Methylgruppen substituierte C3-6-Cycloalkylgruppe, oder
eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Methylgruppen substituierte C5-6-Cycloalkenylgruppe, bedeutet,
oder eine Phenyl-C2-3-alkenyl-gruppe
und
R4 eine Pyrrolidin-1-ylgruppe, die in 3-Stellung durch eine Amino-, Methylamino-oder Dimethylaminogruppe substituiert ist,
eine Azetidin-1-ylgruppe, die durch eine Aminomethylgruppe substituiert ist,
eine Pyrrolidin-1-ylgruppe, die durch eine Aminomethylgruppe substituiert ist,
eine Piperidin-1-ylgruppe, die in 3-Stellung oder in 4-Stellung durch eine Amino-, Methylamino-, Dimethylamino- oder [(2-Cyan-pyrrolidin-1-yl-)carbonylmethyl]-aminogruppe substituiert ist, wobei der Piperidin-1-yl-Teil zusätzlich durch eine Methyl- oder Ethylgruppe substituiert sein kann,
eine 3-Amino-piperidin-1-ylgruppe, in der der Piperidin-1-yl-Teil zusätzlich durch eine Aminocarbonyl-, C1-2-Alkyl-aminocarbonyl-, Di-(C1-2-alkyl)aminocarbonyl-, Pyrrolidin-1-yl-carbonyl-, (2-Cyan-pyrrolidin-1-yl-)carbonyl-, Thiazolidin-3-yl-carbonyl-, (4-Cyanthiazolidin-3-yl)carbonyl-, Piperidin-1-ylcarbonyl- oder Morpholin-4-ylcarbonyl-Gruppe substituiert ist,
eine 3-Amino-piperidin-1-ylgruppe, in der der Piperidin-1-yl-Teil in 4-Stellung oder in 5-Stellung zusätzlich durch eine Hydroxy- oder Methoxygruppe substituiert ist,
eine 3-Amino-piperidin-1-ylgruppe, in der die Methylengruppe in 2-Stellung oder in 6-Stellung durch eine Carbonylgruppe ersetzt ist,
eine 3-Amino-piperidin-1-ylgruppe, in der ein Wasserstoffatom in 2-Stellung zusammen mit einem Wasserstoffatom in 5-Stellung durch eine -CH2-CH2-Brücke ersetzt ist,
eine 3-Amino-piperidin-1-ylgruppe, in der ein Wasserstoffatom in 2-Stellung zusammen mit einem Wasserstoffatom in 6-Stellung durch eine -CH2-CH2-Brücke ersetzt ist,
eine 3-Amino-piperidin-1-ylgruppe, in der ein Wasserstoffatom in 4-Stellung zusammen mit einem Wasserstoffatom in 6-Stellung durch eine -CH2-CH2-Brücke ersetzt ist,
eine Piperidin-1-ylgruppe, die durch eine Aminomethylgruppe substituiert ist,
eine Piperidin-3-yl- oder Piperidin-4-ylgruppe,
eine Piperidin-3-yl- oder Piperidin-4-ylgruppe, die in 1-Stellung durch eine Aminogruppe substituiert ist,
eine Hexahydroazepin-1-yl-gruppe, die in 3-Stellung oder in 4-Stellung durch eine Aminogruppe substituiert ist,
eine 3-Amino-propyl-, 3-Methylamino-propyl- oder 3-Dimethylamino-propylgruppe, in der der Propylteil durch eine oder zwei Methylgruppen substituiert sein kann,
eine 4-Amino-butyl-, 4-Methylamino-butyl- oder 4-Dimethylamino-butylgruppe, in der der Butylteil durch eine oder zwei Methylgruppen substituiert sein kann,
eine C1-2-Alkylgruppe, die durch eine 2-Pyrrolidinyl-, 3-Pyrrolidinyl-, 2-Piperidinyl-, 3-Piperidinyl- oder 4-Piperidinylgruppe substituiert ist,
eine 3-Amino-2-oxo-piperidin-5-yl- oder 3-Amino-2-oxo-1-methyl-piperidin-5-yl-Gruppe,
eine C3-6-Cycloalkylgruppe, die durch eine Amino-, Aminomethyl- oder Aminoethylgruppe substituiert ist oder
eine C3-6-Cycloalkyl-C1-2-alkylgruppe, in der der Cycloalkylteil durch eine Amino-, Aminomethyl- oder Aminoethylgruppe substituiert ist, bedeuten,
wobei soweit nichts anderes erwähnt wurde, die vorstehend erwähnten Alkyl-, Alkenyl- und Alkinylgruppen geradkettig oder verzweigt sein können,
deren Tautomere, Enantiomere, Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
[0012] Eine Untergruppe der bevorzugten Verbindungen der Formel I betrifft diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen
R1, R2 und R3 wie oben erwähnt definiert sind und
R4 eine Piperidin-1-ylgruppe, die in 3-Stellung durch eine Aminogruppe substituiert ist, wobei der Piperidin-1-yl-Teil zusätzlich durch eine Methylgruppe substituiert sein kann,
eine 3-Amino-piperidin-1-ylgruppe, in der der Piperidin-1-yl-Teil zusätzlich durch eine Aminocarbonyl-, Methylaminocarbonyl-, Dimethylaminocarbonyl-, Pyrrolidin-1-yl-carbonyl-, (2-Cyan-pyrrolidin-1-yl-)carbonyl-, Thiazolidin-3-yl-carbonyl-, (4-Cyanthiazolidin-3-yl)carbonyl-, Piperidin-1-ylcarbonyl- oder Morpholin-4-ylcarbonyl-Gruppe substituiert ist,
eine 3-Amino-piperidin-1-ylgruppe, in der der Piperidin-1-yl-Teil in 4-Stellung oder in 5-Stellung zusätzlich durch eine Hydroxy- oder Methoxygruppe substituiert ist,
eine 3-Amino-piperidin-1-ylgruppe, in der ein Wasserstoffatom in 2-Stellung zusammen mit einem Wasserstoffatom in 5-Stellung durch eine -CH2-CH2-Brücke ersetzt ist,
eine Hexahydroazepin-1-yl-gruppe, die in 3-Stellung durch eine Aminogruppe substituiert ist,
eine 3-Amino-2-oxo-piperidin-5-yl- oder 3-Amino-2-oxo-1-methyl-piperidin-5-yl-Gruppe,
eine Cyclohexylgruppe, die in 3-Stellung durch eine Aminogruppe substituiert ist, darstellt,
wobei soweit nichts anderes erwähnt wurde, die vorstehend erwähnten Alkyl- und Alkenylgruppen geradkettig oder verzweigt sein können,
deren Tautomere, Enantiomere, Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
[0013] Besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen
R1 gemäß Anspruch 1 oder 2 definiert ist, und
R2 ein Wasserstoffatom,
eine C1-6-Alkylgruppe,
eine Ethenylgruppe,
eine 2-Propen-1-yl- oder 2-Propin-1-ylgruppe,
eine Phenylgruppe,
eine Phenyl-C1-4-alkylgruppe, wobei der Phenylteil durch ein Fluoratom, eine Methyl-oder Methoxygruppe substituiert sein kann,
eine Phenylcarbonylmethylgruppe,
eine 2-Phenylethenylgruppe,
eine Methylgruppe, die durch eine Cyclopropyl-, Cyan-, Carboxy- oder Methoxycarbonylgruppe substituiert ist, oder
eine Ethylgruppe, die in 2-Stellung durch eine Cyan-, Hydroxy-, Methoxy- oder Dimethylaminogruppe substituiert ist,
R3 eine C4-6-Alkenylgruppe,
eine 1-Cyclopenten-1-ylmethyl- oder 1-Cyclohexen-1-ylmethylgruppe,
eine 2-Propin-1-yl-, 2-Butin-1-yl- oder 2-Pentin-1-ylgruppe,
eine 2-Phenylethenylgruppe,
eine Cyclopropylmethylgruppe und
R4 eine Pyrrolidin-1-ylgruppe, die in 3-Stellung durch eine Aminogruppe substituiert ist,
eine Azetidin-1-ylgruppe, die durch eine Aminomethylgruppe substituiert ist,
eine Pyrrolidin-1-ylgruppe, die durch eine Aminomethylgruppe substituiert ist,
eine Piperidin-1-ylgruppe, die in 3-Stellung oder in 4-Stellung durch eine Amino-, Methylamino-, Dimethylamino- oder [(2-Cyan-pyrrolidin-1-yl)carbonylmethyl]-aminogruppe substituiert ist, wobei der Piperidin-1-yl-Teil zusätzlich durch eine Methylgruppe substituiert sein kann,
eine 3-Amino-piperidin-1-ylgruppe, in der der Piperidin-1-yl-Teil zusätzlich durch eine Pyrrolidin-1-yl-carbonylgruppe substituiert ist,
eine 3-Amino-piperidin-1-ylgruppe, in der der Piperidin-1-yl-Teil in 4-Stellung zusätzlich durch eine Hydroxygruppe substituiert ist,
eine 3-Amino-piperidin-1-ylgruppe, in der ein Wasserstoffatom in 2-Stellung zusammen mit einem Wasserstoffatom in 5-Stellung durch eine -CH2-CH2-Brücke ersetzt ist,
eine Piperidin-1-ylgruppe, die durch eine Aminomethylgruppe substituiert ist,
eine Piperidin-3-yl- oder Piperidin-4-yl-gruppe,
eine 1-Amino-piperidin-3-yl- oder 1-Amino-piperidin-4-ylgruppe,
eine Hexahydroazepin-1-yl-gruppe, die in 3-Stellung oder in 4-Stellung durch eine Aminogruppe substituiert ist,
eine 3-Aminopropylgruppe, oder
eine Cyclohexylgruppe, die durch eine Aminogruppe substituiert ist, bedeuten,
wobei soweit nichts anderes erwähnt wurde, die vorstehend erwähnten Alkyl- und Alkenylgruppen geradkettig oder verzweigt sein können,
deren Tautomere, Enantiomere, Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
[0014] Eine Untergruppe der besonders bevorzugten Verbindungen der Formel I betrifft diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen
R1, R2 und R3 wie oben erwähnt definiert sind und
R4 eine Piperidin-1-ylgruppe, die in 3-Stellung durch eine Aminogruppe substituiert ist, wobei der Piperidin-1-yl-Teil zusätzlich durch eine Methylgruppe substituiert sein kann,
eine 3-Amino-piperidin-1-ylgruppe, in der der Piperidin-1-yl-Teil zusätzlich durch eine Pyrrolidin-1-yl-carbonylgruppe substituiert ist,
eine 3-Amino-piperidin-1-ylgruppe, in der der Piperidin-1-yl-Teil in 4-Stellung zusätzlich durch eine Hydroxygruppe substituiert ist,
eine 3-Amino-piperidin-1-ylgruppe, in der ein Wasserstoffatom in 2-Stellung zusammen mit einem Wasserstoffatom in 5-Stellung durch eine -CH2-CH2-Brücke ersetzt ist,
eine Hexahydroazepin-1-yl-gruppe, die in 3-Stellung durch eine Aminogruppe substituiert ist,
eine Cyclohexylgruppe, die in 3-Stellung durch eine Aminogruppe substituiert ist, bedeutet,
wobei soweit nichts anderes erwähnt wurde, die vorstehend erwähnten Alkyl- und Alkenylgruppen geradkettig oder verzweigt sein können,
deren Tautomere, Enantiomere, Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
[0015] Eine weitere Ausgestaltung der erfindungsgemäßen Verbindungen sind diejenigen Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, in denen
R1, R2 und R3 gemäß Anspruch 1, 2 oder 3 definiert sind, und
R4 eine Piperidin-1-ylgruppe, die in 3-Stellung durch eine Aminogruppe substituiert ist, wobei der Piperidin-1-yl-Teil zusätzlich durch eine Methylgruppe substituiert sein kann,
eine 3-Amino-piperidin-1-ylgruppe, in der der Piperidin-1-yl-Teil zusätzlich durch eine Pyrrolidin-1-yl-carbonylgruppe substituiert ist,
eine 3-Amino-piperidin-1-ylgruppe, in der der Piperidin-1-yl-Teil in 4-Stellung zusätzlich durch eine Hydroxygruppe substituiert ist,
eine 3-Amino-piperidin-1-ylgruppe, in der ein Wasserstoffatom in 2-Stellung zusammen mit einem Wasserstoffatom in 5-Stellung durch eine -CH2-CH2-Brücke ersetzt ist,
eine Hexahydroazepin-1-yl-gruppe, die in 3-Stellung durch eine Aminogruppe substituiert ist, oder
eine Cyclohexylgruppe, die in 3-Stellung durch eine Aminogruppe substituiert ist, bedeutet,
wobei soweit nichts anderes erwähnt wurde, die vorstehend erwähnten Alkyl- und Alkenylgruppen geradkettig oder verzweigt sein können,
deren Tautomere, Enantiomere, Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
[0016] Eine weitere Ausgestaltung der erfindungsgemäßen Verbindungen sind diejenigen Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, in denen
R1, R3 und R4 gemäß Anspruch 1, 2, 3 oder 4 definiert sind, und
R2 ein Wasserstoffatom oder eine C1-8-Alkylgruppe darstellt,
wobei soweit nichts anderes erwähnt wurde, die vorstehend erwähnte Alkylgruppe geradkettig oder verzweigt sein kann,
deren Tautomere, Enantiomere, Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
Als eine weitere Untergruppe von Verbindungen der allgemeinen Formel I sind diejenigen zu nennen, in denen
R1 ein Wasserstoffatom,
eine C1-8-Alkylgruppe,
eine C3-8-Alkenylgruppe,
eine C3-8-Alkinylgruppe,
eine durch eine Gruppe Ra substituierte C1-6-Alkylgruppe, wobei
Ra eine C3-7-Cycloalkyl-, Heteroaryl-, Cyano-, Carboxy-, C1-3-Alkyloxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, C1-3-Alkylamino-carbonyl-, Di-(C1-3-alkyl)-aminocarbonyl-, Pyrrolidin-1-ylcarbonyl-, Piperidin-1-ylcarbonyl-, Morpholin-4-ylcarbonyl-, Piperazin-1-ylcarbonyl-, 4-Methylpiperazin-1-ylcarbonyl- oder 4-Ethylpiperazin-1-ylcarbonylgruppe bedeutet,
eine durch eine Phenylgruppe substituierte C1-6-Alkylgruppe, wobei der Phenylring durch die Gruppen R10 bis R14 substituiert ist und
R10 ein Wasserstoffatom,
ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom,
eine C1-4-Alky-, Hydroxy-, oder C1-4-Alkyloxygruppe,
eine Nitro-, Amino-, C1-3-Alkylamino-, Di-(C1-3-alkyl)amino-, Pyrrolidin-1-yl-, Piperidin-1-yl-, Morpholin-4-yl-, Piperazin-1-yl-, 4-(C1-3-Alkyl)-piperazin-1-yl-, C1-3-Alkyl-carbonylamino-, Arylcarbonylamino-, Aryl-C1-3-alkyl-carbonylamino-, C1-3-Alkyloxy-carbonylamino-, Aminocarbonylamino-, C1-3-Alkyl-aminocarbonylamino-, Di-(C1-3-alkyl)aminocarbonylamino-,C1-3-Alkyl-sulfonylamino-, Arylsulfonylamino- oder Aryl-C1-3-alkyl-sulfonylaminogruppe,
eine N-(C1-3-Alkyl)-C1-3-alkyl-carbonylamino-, N-(C1-3-Alkyl)-arylcarbonylamino-, N-(C1-3-Alkyl)-aryl-C1-3-alkyl-carbonylamino-, N-(C1-3-Alkyl)-C1-3-alkyloxy-carbonylamino-, N-(Aminocarbonyl)-C1-3-alkylamino-, N-(C1-3-Alkylaminocarbonyl)-C1-3-alkylamino -, N-[Di-(C1-3-alkyl)aminocarbonyl]-C1-3-alkylamino-, N-(C1-3-Alkyl)-C1-3-alkyl-sulfonylamino-, N-(C1-3-Alkyl)-arylsulfonylamino-, oder N-(C1-3-Alkyl)-aryl-C1-3-alkyl-sulfonylaminogruppe,
eine Cyan-, Carboxy-, C1-3-Alkyloxy-carbonyl-, Aminocarbonyl-, C1-3-Alkylaminocarbonyl-, Di-(C1-3-alkyl)-aminocarbonyl-, Pyrrolidin-1-yl-carbonyl-, Piperidin-1-yl-carbonyl-, Morpholin-4-yl-carbonyl-, Piperazin-1-yl-carbonyl-oder 4-(C1-3-Alkyl)-piperazin-1-yl-carbonylgruppe,
eine C1-3-Alkyl-carbonyl- oder eine Arylcarbonylgruppe,
eine Carboxy-C1-3-alkyl-, C1-3-Alkyloxy-carbonyl-C1-3-alkyl-, Cyan-C1-3-alkyl-, Aminocarbonyl-C1-3-alkyl-, C1-3-Alkyl-aminocarbonyl-C1-3-alkyl-, Di-(C1-3-alkyl)-aminocarbonyl-C1-3-alkyl-, Pyrrolidin-1-yl-carbonyl-C1-3-alkyl-, Piperidin-1-yl-carbonyl-C1-3-alkyl-, Morpholin-4-yl-carbonyl-C1-3-alkyl-, Piperazin-1-yl-carbonyl-C1-3-alkyl- oder 4-(C1-3-Alkyl)-piperazin-1-yl-carbonyl-C1-3-alkylgruppe,
eine Carboxy-C1-3-alkyloxy-, C1-3-Alkyloxy-carbonyl-C1-3-alkyloxy-, Cyan-C1-3-alkyloxy-, Aminocarbonyl-C1-3-alkyloxy-, C1-3-Alkyl-aminocarbonyl-C1-3-alkyloxy-, Di-(C1-3-alkyl)-aminocarbonyl-C1-3-alkyloxy-, Pyrrolidin-1-yl-carbonyl-C1-3-alkyl-oxy-, Piperidin-1-yl-carbonyl-C1-3-alkyloxy-, Morpholin-4-yl-carbonyl-C1-3-alkyl-oxy-, Piperazin-1-yl-carbonyl-C1-3-alkyloxy- oder 4-(C1-3-Alkyl)-piperazin-1-yl-carbonyl-C1-3-alkyloxygruppe,
eine Hydroxy-C1-3-alkyl-, C1-3-Alkyloxy-C1-3-alkyl-, Amino-C1-3-alkyl-, C1-3-Alkylamino-C1-3-alkyl-, Di-(C1-3-alkyl)-amino-C1-3-alkyl-, Pyrrolidin-1-yl-C1-3-alkyl-, Piperidin-1-yl-C1-3-alkyl-, Morpholin-4-yl-C1-3-alkyl-, Piperazin-1-yl-C1-3-alkyl-, 4-(C1-3-Alkyl)-piperazin-1-yl-C1-3-alkylgruppe,
eine Hydroxy-C1-3-alkyloxy-, C1-3-Alkyloxy-C1-3-alkyloxy-, Amino-C1-3-alkyloxy-, C1-3-Alkylamino-C1-3-alkyloxy-, Di-(C1-3-alkyl)-amino-C1-3-alkyloxy-, Pyrrolidin-1-yl-C1-3-alkyloxy-, Piperidin-1-yl-C1-3-alkyloxy-, Morpholin-4-yl-C1-3-alkyloxy-, Piperazin-1-yl-C1-3-alkyloxy-, 4-(C1-3-Alkyl)-piperazin-1-yl-C1-3-alkyloxygruppe,
eine Mercapto-, C1-3-Alkylsulfanyl-, C1-3-Alkysulfinyl-, C1-3-Alkylsulfonyl-, C1-3-Alkylsulfonyloxy-, Trifluormethylsulfanyl-, Trifluormethylsulfinyl- oder Trifluormethylsulfonylgruppe,
eine Sulfo-, Aminosulfonyl-, C1-3-Alkyl-aminosulfonyl-, Di-(C1-3-alkyl)-aminosulfonyl-, Pyrrolidin-1-yl-sulfonyl-, Piperidin-1-yl-sulfonyl-, Morpholin-4-yl-sulfonyl-, Piperazin-1-yl-sulfonyl- oder 4-(C1-3-Alkyl)-piperazin-1-yl-sulfonylgruppe,
eine durch 1 bis 3 Fluoratome substituierte Methyl- oder Methoxygruppe,
eine durch 1 bis 5 Fluoratome substituierte Ethyl- oder Ethoxygruppe,
eine C2-4-Alkenyl- oder C2-4-Alkinylgruppe,
eine 2-Propen-1-yloxy- oder 2-Propin-1-yloxygruppe,
eine C3-6-Cycloalkyl- oder C3-6-Cycloalkyloxygruppe,
eine C3-6-Cycloalkyl-C1-3-alkyl- oder C3-6-Cycloalkyl-C1-3-alkyloxygruppe oder
eine Aryl-, Aryloxy-, Aryl-C1-3-alkyl- oder Aryl-C1-3-alkyloxygruppe,
R11 und R12, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom, ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom, eine C1-3-Alkyl-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, oder C1-3-Alkyloxygruppe oder eine Cyangruppe, oder
R11 zusammen mit R12, sofern diese an benachbarte Kohlenstoffatome gebunden sind, auch eine Methylendioxy-,Difluormethylendioxy-, geradkettige C3-5-Alkylen-, -CH=CH-CH=CH-, -CH=CH-CH=N- oder -CH=CH-N=CH-Gruppe und
R13 und R14, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom, ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Trifluormethyl-, C1-3-Alkyl- oder C1-3-Alkyloxygruppe bedeuten,
eine durch die Gruppen R10 bis R14 substituierte Phenylgruppe, wobei R10 bis R14 wie vorstehend erwähnt definiert sind,
eine Phenyl-C2-3-alkenylgruppe, in der der Phenylteil durch die Gruppen R10 bis R14 substituiert ist, wobei R10 bis R14 wie vorstehend erwähnt definiert sind,
eine Phenyl-(CH2)m-A-(CH2)n-Gruppe, in der der Phenylteil durch R10 bis R14 substituiert ist, wobei R10 bis R14 wie vorstehend erwähnt definiert sind und
A eine Carbonyl-, Cyaniminomethylen-, Hydroxyiminomethylen- oder C1-3-Alkyloxyiminomethylen-Gruppe, m die Zahl 0, 1 oder 2 und n die Zahl 1, 2 oder 3 bedeuten,
eine Phenyl-(CH2)m-B-(CH2)n-Gruppe, in der der Phenylteil durch R10 bis R14 substituiert ist, wobei R10 bis R14, m und n wie vorstehend erwähnt definiert sind und
B eine Methylengruppe, die durch eine Hydroxy-, C1-3-Alkyloxy-, Amino-, C1-3-Alkylamino-, Di-(C1-3-alkyl)-amino-, Mercapto-, C1-3-Alkylsulfanyl-, C1-3-Alkylsulfinyl- oder C1-3-Alkylsulfonylgruppe substituiert ist und gegebenenfalls zusätzlich durch eine Methyl- oder Ethylgruppe substituiert ist, bedeutet,
eine Heteroaryl-(CH2)m-A-(CH2)n-Gruppe, wobei A, m und n wie vorstehend erwähnt definiert sind,
eine Heteroaryl-(CH2),-B-(CH2),-Gruppe, wobei B, m und n wie vorstehend erwähnt definiert sind,
eine C1-6-Alkyl-A-(CH2)n-Gruppe, wobei A und n wie vorstehend erwähnt definiert sind,
eine C3-7-Cycloalkyl-(CH2)m-A-(CH2)n-Gruppe, wobei A, m und n wie vorstehend erwähnt definiert sind,
eine C3-7-Cycloalkyl-(CH2)m-B-(CH2)n-Gruppe, wobei B, m und n wie vorstehend erwähnt definiert sind,
eine R21-A-(CH2)n-Gruppe, in der R21 eine C1-3-Alkyloxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, C1-3-Alkylaminocarbonyl-, Di-(C1-3-alkyl)aminocarbonyl-, Pyrrolidin-1-yl-carbonyl-, Piperidin-1-yl-carbonyl- oder Morpholin-4-yl-carbonyl-, Piperazin-1-yl-carbonyl-, 4-Methylpiperazin-1-yl-carbonyl- oder 4-Ethylpiperazin-1-yl-carbonyl-Gruppe bedeutet und A und n wie vorstehend erwähnt definiert sind,
eine Phenyl-(CH2)m-D-C1-3-alkylgruppe, in der der Phenylteil durch die Gruppen R10 bis R14 substituiert ist, wobei R10 bis R14 und m wie vorstehend erwähnt sind und D eine Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine Imino-, C1-3-Alkylimino-, Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe bedeutet,
eine durch eine Gruppe Rb substituierte C2-6-Alkylgruppe, wobei
Rb durch mindestens zwei Kohlenstoffatome vom Ringstickstoffatom in 1-Stellung des Xanthingerüstes isoliert ist undRb eine Hydroxy-, C1-3-Alkyloxy-, Mercapto-, C1-3-Alkylsulfanyl-, C1-3-Alkylsulfinyl-, C1-3-Alkylsulfonyl-, Amino-, C1-3-Alkylamino-, Di-(C1-3-alkyl)-amino-, Pyrrolidin-1-yl-, Piperidin-1-yl-, Morpholin-4-yl-, Piperazin-1-yl- oder 4-(C1-3-Alkyl)-piperazin-1-ylgruppe bedeutet,
oder eine C3-6-Cycloalkylgruppe,
R2 ein Wasserstoffatom,
eine C1-8-Alkylgruppe,
eine C3-6-Alkenylgruppe,
eine C3-6-Alkinylgruppe,
eine durch eine Gruppe Ra substituierte C1-6-Alkylgruppe, wobei Ra wie vorstehend erwähnt definiert ist,
eine durch eine Phenylgruppe substituierte C1-6-Alkylgruppe, wobei der Phenylring durch die Gruppen R10 bis R14 substituiert ist und R10 bis R14 wie vorstehend erwähnt definiert sind,
eine durch die Gruppen R10 bis R14 substituierte Phenylgruppe, wobei R10 bis R14 wie vorstehend erwähnt definiert sind,
eine Phenyl-C2-3-alkenylgruppe, in der der Phenylteil durch die Gruppen R10 bis R14 substituiert ist, wobei R10 bis R14 wie vorstehend erwähnt definiert sind,
eine Phenyl-(CH2)m-A-(CH2)n-Gruppe, in der der Phenylteil durch R10 bis R14 substituiert ist, wobei R10 bis R14, A, m und n wie vorstehend erwähnt definiert sind,
eine Phenyl-(CH2)m-B-(CH2)n-Gruppe, in der der Phenylteil durch R10 bis R14 substituiert ist, wobei R10 bis R14, B, m und n wie vorstehend erwähnt definiert sind,
eine Heteroaryl-(CH2)m-A-(CH2)n-Gruppe, wobei A, m und n wie vorstehend erwähnt definiert sind,
eine Heteroaryl-(CH2)m-B-(CH2)n-Gruppe, wobei B, m und n wie vorstehend erwähnt definiert sind,
eine C1-6-Alkyl-A-(CH2)n-Gruppe, wobei A und n wie vorstehend erwähnt definiert sind,
eine C3-7-Cycloalkyl-(CH2)m-A-(CH2)n-Gruppe, wobei A, m und n wie vorstehend erwähnt definiert sind,
eine C3-7-Cycloalkyl-(CH2)m-B-(CH2)n-Gruppe, wobei B, m und n wie vorstehend erwähnt definiert sind,
eine R21-A-(CH2)n-Gruppe, in der R21, A und n wie vorstehend erwähnt definiert sind,
eine Phenyl-(CH2)m-D-C1-3-alkylgruppe, in der der Phenylteil durch die Gruppen R10 bis R14 substituiert ist, wobei R10 bis R14, m und D wie vorstehend erwähnt sind,
eine durch eine Gruppe Rb substituierte C2-6-Alkylgruppe, wobei
Rb durch mindestens zwei Kohlenstoffatome vom Ringstickstoffatom in 3-Stellung des Xanthingerüstes isoliert ist und wie vorstehend erwähnt definiert ist,
oder eine C3-6-Cycloalkylgruppe,
R3 eine C1-8-Alkylgruppe,
eine durch die Gruppe Rc substituierte C1-4-Alkylgruppe, wobei
Rc eine gegebenenfalls durch eine oder zwei C1-3-Alkylgruppen substituierte C3-7-Cycloalkylgruppe,
eine gegebenenfalls durch eine oder zwei C1-3-Alkylgruppen substituierte C5-7-Cycloalkenylgruppe odereine Aryl- oder Heteroarylgruppe bedeutet,
eine C3-8-Alkenylgruppe,
eine durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, oder eine Trifluormethylgruppe substituierte C3-6-Alkenylgruppe,
eine C3-8-Alkinylgruppe,
eine Arylgruppe oder
eine Aryl-C2-4-alkenylgruppe,
und
R4 eine Azetidin-1-yl- oder Pyrrolidin-1-ylgruppe, die in 3-Stellung durch eine ReNRd-Gruppe substituiert ist und zusätzlich durch eine oder zwei C1-3-Alkylgruppen substituiert sein kann, wobei
Re ein Wasserstoffatom oder eine C1-3-Alkylgruppe und
Rd ein Wasserstoffatom, eine C1-3-Alkylgruppe, eine Rf-C1-3-alkylgruppe oder eine Rg-C2-3-alkylgruppe bedeutet, wobei
Rf eine Carboxy-, C1-3-Alkyloxy-carbonyl-, Aminocarbonyl-, C1-3-Alkylaminocarbonyl-, Di-(C1-3-alkyl)-aminocarbonyl-, Pyrrolidin-1-yl-carbonyl-, 2-Cyanpyrrolidin-1-yl-carbonyl-, 2-Carboxypyrrolidin-1-yl-carbonyl-, 2-Methoxycarbonylpyrrolidin-1-yl-carbonyl-, 2-Ethoxycarbonylpyrrolidin-1-yl-carbonyl-, 2-Aminocarbonylpyrrolidin-1-yl-carbonyl-, 4-Cyanthiazolidin-3-yl-carbonyl-, 4-Carboxythiazolidin-3-yl-carbonyl-, 4-Methoxycarbonylthiazolidin-3-yl-carbonyl-, 4-Ethoxycarbonylthiazolidin-3-yl-carbonyl-, 4-Aminocarbonylthiazolidin-3-yl-carbonyl-, Piperidin-1-yl-carbonyl-, Morpholin-4-yl-carbonyl-, Piperazin-1-yl-carbonyl-, 4-Methyl-piperazin-1-yl-carbonyl- oder 4-Ethyl-piperazin-1-yl-carbonyl-gruppe bedeutet und
Rg, das mindestens durch zwei Kohlenstoffatome vom Stickstoffatom der ReNRd-Gruppe getrennt ist, eine Hydroxy-, Methoxy- oder Ethoxygruppe bedeutet,
eine Piperidin-1-yl- oder Hexahydroazepin-1-ylgruppe, die in 3-Stellung oder in 4-Stellung durch eine ReNRd-Gruppe substituiert ist und zusätzlich durch eine oder zwei C1-3-Alkylgruppen substituiert sein kann, wobei Re und Rd wie vorstehend erwähnt definiert sind,
eine in 3-Stellung durch eine Amino-, C1-3-Alkylamino- oder Di-(C1-3-alkyl)-aminogruppe substituierte Piperidin-1-yl- oder Hexahydroazepin-1-yl-gruppe, in denen jeweils zwei Wasserstoffatome am Kohlenstoffgerüst der Piperidin-1-yl- oder Hexahydroazepin-1-yl-gruppe durch eine geradkettige Alkylenbrücke ersetzt sind, wobei diese Brücke 2 bis 5 Kohlenstoffatome enthält, wenn die zwei Wasserstoffatome sich am selben Kohlenstoffatom befinden, oder 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, wenn sich die Wasserstoffatome an benachbarten Kohlenstoffatomen befinden, oder 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, wenn sich die Wasserstoffatome an Kohlenstoffatomen befinden, die durch ein Atom getrennt sind, oder 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthält, wenn sich die zwei Wasserstoffatome an Kohlenstoffatomen befinden, die durch zwei Atome getrennt sind,
eine Azetidin-1-yl-, Pyrrolidin-1yl-, Piperidin-1-yl- oder Hexahydroazepin-1-ylgruppe, die durch eine Amino-C1-3-alkyl-, C1-3-Alkylamino-C1-3-alkyl- oder eine Di-(C1-3-alkyl)amino-C1-3-alkylgruppe substituiert ist,
eine gegebenenfalls am Kohlenstoffgerüst durch eine oder zwei C1-3-Alkylgruppen substituierte Piperazin-1-yl- oder [1,4]Diazepan-1-ylgruppe,
eine gegebenenfalls am Kohlenstoffgerüst durch eine oder zwei C1-3-Alkylgruppen substituierte 3-Imino-piperazin-1-yl-, 3-Imino-[1,4]diazepan-1-yl- oder 5-Imino-[1,4]diazepan-1-ylgruppe,
eine gegebenenfalls durch eine oder zwei C1-3-Alkylgruppen substituierte [1,4]Diazepan-1-ylgruppe, die in 6-Stellung durch eine Aminogruppe substituiert ist,
eine C3-7-Cycloalkylgruppe, die durch eine Amino-, C1-3-Alkylamino- oder Di-(C1-3-alkyl)-aminogruppe substituiert ist,
eine C3-7-Cycloalkylgruppe, die durch eine Amino-C1-3-alkyl-, C1-3-Alkylamino-C1-3-alkyl- oder eine Di-(C1-3-alkyl)amino-C1-3-alkylgruppe substituiert ist,
eine C3-7-Cycloalkyl-C1-2-alkylgruppe, in der der Cycloalkylteil durch eine Amino-, C1-3-Alkylamino- oder Di-(C1-3-alkyl)-aminogruppe substituiert ist,
eine C3-7-Cycloalkyl-C1-2-alkylgruppe, in der der Cycloalkylteil durch eine Amino-C1-3-alkyl-, C1-3-Alkylamino-C1-3-alkyl- oder eine Di-(C1-3-alkyl)amino-C1-3-alkylgruppe substituiert ist,
eine C3-7-Cycloalkylaminogruppe, in der der Cycloalkylteil durch eine Amino-, C1-3-Alkylamino- oder Di-(C1-3-alkyl)-aminogruppe substituiert ist, wobei die beiden Stickstoffatome am Cycloalkylteil durch mindestens zwei Kohlenstoffatome voneinander getrennt sind,
eine N-(C3-7-Cycloalkyl)-N-(C1-3-alkyl)-aminogruppe, in der der Cycloalkylteil durch eine Amino-, C1-3-Alkylamino- oder Di-(C1-3-alkyl)-aminogruppe substituiert ist, wobei die beiden Stickstoffatome am Cycloalkylteil durch mindestens zwei Kohlenstoffatome voneinander getrennt sind,
eine C3-7-Cycloalkylaminogruppe, in der der Cycloalkylteil durch eine Amino-C1-3-alkyl-, C1-3-Alkylamino-C1-3-alkyl- oder eine Di-(C1-3-alkyl)amino-C1-3-alkylgruppe substituiert ist,
eine N-(C3-7-Cycloalkyl)-N-(C1-3-alkyl)-aminogruppe, in der der Cycloalkylteil durch eine Amino-C1-3-alkyl-, C1-3-Alkylamino-C1-3-alkyl- oder eine Di-(C1-3-alkyl)amino-C1-3-alkylgruppe substituiert ist,
eine C3-7-Cycloalkyl-C1-2-alkyl-aminogruppe, in der der Cycloalkylteil durch eine Amino-, C1-3-Alkylamino- oder Di-(C1-3-alkyl)-aminogruppe substituiert ist,
eine N-(C3-7-Cycloalkyl-C1-2-alkyl)-N-(C1-2-alkyl)-aminogruppe, in der der Cycloalkylteil durch eine Amino-, C1-3-Alkylamino- oder Di-(C1-3-alkyl)-aminogruppe substituiert ist,
eine C3-7-Cycloalkyl-C1-2-alkyl-aminogruppe, in der der Cycloalkylteil durch eine Amino-C1-3-alkyl-, C1-3-Alkylamino-C1-3-alkyl- oder eine Di-(C1-3-alkyl)amino-C1-3-alkylgruppe substituiert ist,
eine N-(C3-7-Cycloalkyl-C1-2-alkyl)-N-(C1-2-alkyl)-aminogruppe, in der der Cycloalkylteil durch eine Amino-C1-3-alkyl-, C1-3-Alkylamino-C1-3-alkyl- oder eine Di-(C1-3-alkyl)-amino-C1-3-alkylgruppe substituiert ist,
eine durch die Reste R15 und R16 substituierte Aminogruppe, in der
R15 eine C1-6-Alkylgruppe, eine C3-6-Cycloalkyl-, C3-6-Cycloalkyl-C1-3-alkyl-, Aryl- oder Aryl-C1-3-alkylgruppe und
R16 eine R17-C2-3-alkylgruppe darstellt, wobei der C2-3-Alkylteil geradkettig ist und durch ein bis vier C1-3-Alkylgruppen, die gleich oder verschieden sein können, substituiert sein kann und
R17 eine Amino-, C1-3-Alkylamino- oder Di-(C1-3-alkyl)-aminogruppe darstellt, wobei, falls R3 eine Methylgruppe bedeutet, R17 keine Di-(C1-3-alkyl)-aminogruppe darstellen kann,
eine durch den Rest R20 substituierte Aminogruppe, in der
R20 eine Azetidin-3-yl, Azetidin-2-ylmethyl-, Azetidin-3-ylmethyl-, Pyrrolidin-3-yl-, Pyrrolidin-2-ylmethyl-, Pyrrolidin-3-ylmethyl-, Piperidin-3-yl-, Piperidin-4-yl-, Piperidin-2-ylmethyl-, Piperidin-3-ylmethyl- oder Piperidin-4-ylmethylgruppe darstellt, wobei die für R20 erwähnten Reste jeweils durch eine oder zwei C1-3-Alkylgruppen substituiert sein können,
eine durch die Reste R15 und R20 substituierte Aminogruppe, in der
R15 und R20 wie vorstehend erwähnt definiert sind, wobei die für R20 erwähnten Reste jeweils durch eine oder zwei C1-3-Alkylgruppen substituiert sein können,
eine R19-C3-4-alkyl-gruppe, in der der C3-4-Alkylteil geradkettig ist und durch den Rest R15 substituiert sein kann und zusätzlich durch eine oder zwei C1-3-Alkylgruppen substituiert sein kann, wobei R15 wie vorstehend erwähnt definiert ist und R19 eine Amino-, C1-3-Alkylamino- oder Di-(C1-3-alkyl)-aminogruppe darstellt,
eine Pyrrolidin-3-yl-, Piperidin-3-yl-, Piperidin-4-yl, Hexahydroazepin-3-yl- oder Hexahydroazepin-4-ylgruppe, die in 1-Stellung durch eine Amino-, C1-3-Alkylamino-oder Di-(C1-3-alkyl)aminogruppe substituiert ist,
oder eine Azetidin-2-yl-C1-2-alkyl-, Azetidin-3-yl-C1-2-alkyl, Pyrrolidin-2-yl-C1-2-alkyl-, Pyrrolidin-3-yl-, Pyrrolidin-3-yl-C1-2-alkyl-, Piperidin-2-yl-C1-2-alkyl-, Piperidin-3-yl-, Piperidin-3-yl-C1-2-alkyl-, Piperidin-4-yl- oder Piperidin-4-yl-C1-2-alkylgruppe, wobei die vorstehend erwähnten Gruppen jeweils durch eine oder zwei C1-3-Alkylgruppen substituiert sein können, bedeuten,
wobei unter den bei der Definition der vorstehend genannten Reste erwähnten Arylgruppen Phenylgruppen zu verstehen sind, welche unabhängig voneinander durch Rh mono- oder disubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und Rh ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom, eine Trifluormethyl-, C1-3-Alkyl-, Cyclopropyl-, Ethenyl-, Ethinyl-, Hydroxy-, C1-3-Alkyloxy-, Difluormethoxy- oder Trifluormethoxygruppe darstellt,
unter den bei der Definition der vorstehend erwähnten Reste erwähnten Heteroarylgruppen eine Pyrrolyl-, Furanyl-, Thienyl-, Pyridyl-, Indolyl-, Benzofuranyl-, Benzothiophenyl-, Chinolinyl- oder Isochinolinylgruppe zu verstehen ist,
oder eine Pyrrolyl-, Furanyl-, Thienyl- oder Pyridylgruppe zu verstehen ist, in der eine oder zwei Methingruppen durch Stickstoffatome ersetzt sind,
oder eine Indolyl-, Benzofuranyl-, Benzothiophenyl-, Chinolinyl- oder Isochinolinylgruppe zu verstehen ist, in der eine bis drei Methingruppen durch Stickstoffatome ersetzt sind,
wobei die fünfgliedrigen Gruppen oder Molekülteile jeweils durch eine C1-3-Alkyl- oder Trifluormethylgruppe substituiert sein können und
die sechsgliedrigen Gruppen oder Molekülteile jeweils durch eine oder zwei C1-3-Alkylgruppen oder durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom, durch eine Trifluormethyl-, Hydroxy-, C1-3-Alkyloxy-, Difluormethoxy- oder Trifluormethoxygruppe substituiert sein können,
wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, die vorstehend erwähnten Alkyl-, Alkenyl- und Alkinylgruppen geradkettig oder verzweigt sein können,
sowie die am Ringstickstoffatom in 9-Stellung des Xanthingerüstes N-oxidierten oder methylierten oder ethylierten Derivate,
mit der Maßgabe, daß die Verbindungen, in denen
R1 ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Propyl-, 2-Hydroxypropyl-, Aminocarbonylmethyl- oder Benzylgruppe,
R2 eine Methylgruppe,
R3 eine C1-8-Alkylgruppe, eine gegenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine Methylgruppe substituierte Benzylgruppe, eine 1-Phenylethyl- oder 2-Phenylethylgruppe, eine 2-Propen-1-yl-, 2-Buten-1-yl-, 3-Chlor-2-buten-1-yl- oder 2-Methyl-2-propen-1-ylgruppe
und
R4 eine Piperazin-1-ylgruppe darstellen, ausgeschlossen sind,
und mit der Maßgabe, daß die Verbindungen, in denen
R1 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe,
R2 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe,
R3 eine Methylgruppe
und
R4 eine 3-Aminopropyl-, 3-[Di-(C1-3-alkyl)amino]-propyl-, 1-Phenyl-3-[di-(C1-3-alkyl)-amino]-propyl-, 1-Phenyl-3-methyl-3-(dimethylamino)-propyl-, 1-(4-Chlorphenyl)-3-(dimethylamino)-propyl-, 1-Phenyl-2-methyl-3-(dimethylamino)-propyl-, 1-(3-Methoxyphenyl)-3-(dimethylamino)-propyl- oder eine 4-Aminobutylgruppe darstellen, ausgeschlossen sind,
und mit der Maßgabe, daß die Verbindung
1,3,7-Trimethyl-8-(1-aminocyclohexyl)-xanthin
ausgeschlossen ist,
deren Isomere und deren Salze.
[0017] Beispielsweise seien folgende bevorzugte Verbindungen erwähnt:
(1) 1,3-Dimethyl-7-benzyl-8-(3-amino-pyrrolidin-1-yl)-xanthin,
(2) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-pyrrolidin-1-yl)-xanthin,
(3) 1,3-Dimethyl-7-benzyl-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin,
(4) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[(trans-2-amino-cyclohexyl)amino]-xanthin,
(5) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin,
(6) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(4-amino-piperidin-1-yl)-xanthin,
(7) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[(cis-2-amino-cyclohexyl)amino]-xanthin,
(8) 1,3-Dimethyl-7-(2-butin-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin,
(9) 1,3-Dimethyl-7-[(1-cyclopenten-1-yl)methyl]-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin,
(10) 1,3-Dimethyl-7-(2-thienylmethyl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin,
(11) 1,3-Dimethyl-7-(3-fluorbenzyl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin,
(12) 1,3-Dimethyl-7-(2-fluorbenzyl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin,
(13) 1,3-Dimethyl-7-(4-fluorbenzyl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin,
(14) 1,3-Dimethyl-7-(2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin,
(15) 1,3-Bis-(cyclopropylmethyl)-7-benzyl-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin,
(16) (R)-1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin,
(17) (S)-1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin,
(18) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-hexahydroazepin-1-yl)-xanthin,
(19) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(4-amino-hexahydroazepin-1-yl)-xanthin,
(20) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(cis-3-amino-cyclohexyl)-xanthinhydrochlorid,
(21) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-methylamino-piperidin-1-yl)-xanthin,
(22) 1-(2-Phenylethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin ,
(23) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[N-(2-aminoethyl)-methylamino]-xanthin,
(24) 1-[2-(Thiophen-2-yl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-aminopiperidin-1-yl)-xanthin,
(25) 1-[2-(Thiophen-3-yl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-aminopiperidin-1-yl)-xanthin,
(26) 1-[2-(2-Methyl-phenyl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-aminopiperidin-1-yl)-xanthin,
(27) 1-[2-(3-Methyl-phenyl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-aminopiperidin-1-yl)-xanthin,
(28) 1-[2-(3-Methoxy-phenyl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-aminopiperidin-1-yl)-xanthin,
(29) 1-((E)-2-Phenyl-vinyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin,
(30) 1-(2-Phenyl-ethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-((S)-3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin,
(31) 1-(2-Phenyl-ethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin,
(32) 1-[2-(2-Methoxy-phenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin,
(33) 1-[2-(Thiophen-3-yl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-aminopiperidin-1-yl)-xanthin,
(34) 1-(2-Phenyl-2-oxo-ethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-((S)-3-aminopiperidin-1-yl)-xanthin,
(35) 1-(2-Phenyl-2-oxo-ethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-((R)-3-aminopiperidin-1-yl)-xanthin,
36) 1-[(isochinolin-1-yl)methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-((R)-3-aminopiperidin-1-yl)-xanthin,
(37) 1-[(isochinolin-1-yl)methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-((S)-3-aminopiperidin-1-yl)-xanthin und
(38) 1-[(1-Naphthyl)methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
sowie deren Salze.[0018] Erfindungsgemäß erhält man die Verbindungen der allgemeinen Formel I nach an sich bekannten Verfahren, beispielsweise nach folgenden Verfahren:
a) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R4 einer der eingangs erwähnten, über ein Stickstoffatom mit dem Xanthingerüst verknüpften Reste ist:
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der
R1 bis R3 wie eingangs erwähnt definiert sind und
Z1 eine Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, eine substituierte Hydroxy-, Mercapto-,
Sulfinyl-, Sulfonyl- oder Sulfonyloxygruppe wie ein Chlor- oder Bromatom, eine Methansulfonyl-
oder Methansulfonyloxygruppe darstellt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
H - R4' (IV),
in der
R4' einen der für R4 eingangs erwähnten Reste darstellt, der über ein Stickstoffatom mit dem Xanthingerüst der allgemeinen Formel I verknüpft ist.
[0019] Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Isopropanol, Butanol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Toluol, Chlorbenzol, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Methylenchlorid, Ethylenglycolmonomethylether, Ethylenglycoldiethylether oder Sulfolan gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen oder tertiären organischen Base, z.B. Natriumcarbonat oder Kaliumhydroxid, einer tertiären organischen Base, z.B. Triethylamin, oder in Gegenwart von N-Ethyl-diisopropylamin (Hünig-Base), wobei diese organischen Basen gleichzeitig auch als Lösungsmittel dienen können, und gegebenenfalls in Gegenwart eines Reaktionsbeschleunigers wie einem Alkalihalogenid oder einem Katalysator auf Palladiumbasis bei Temperaturen zwischen -20 und 180°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -10 und 120°C, durchgeführt. Die Umsetzung kann jedoch auch ohne Lösungsmittel oder in einem Überschuß der eingesetzten Verbindung der allgemeinen Formel IV durchgeführt werden.
b) Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R4 gemäß der eingangs erwähnten Definition eine Aminogruppe oder eine gegebenenfalls im Alkylteil substituierte Alkylaminogruppe enthält:
Entschützung einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der R1, R2 und R3 wie eingangs definiert sind und
R4" eine N-tert.-Butyloxycarbonylaminogruppe oder eine N-tert.-Butyloxycarbonyl-N-alkylaminogruppe enthält, wobei der Alkylteil der N-tert.-Butyloxycarbonyl-N-alkylaminogruppe wie eingangs erwähnt substituiert sein kann.
[0020] Die Abspaltung des tert.-Butyloxycarbonylrestes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Trifluoressigsäure oder Salzsäure oder durch Behandlung mit Bromtrimethylsilan oder lodtrimethylsilan gegebenenfalls unter Verwendung eines Lösungsmittels wie Methylenchlorid, Essigester, Dioxan, Methanol oder Diethylether bei Temperaturen zwischen 0 und 80°C.
c) Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R2 gemäß der eingangs erwähnten Definition ein Wasserstoffatom darstellt:
Entschützung einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der R1, R3 und R4 wie eingangs definiert sind und R2' eine Schutzgruppe wie eine Methoxymethyl-, Benzyloxymethyl-, Methoxyethoxymethyl- oder 2-(Trimethylsilyl)-ethyloxymethyl-Gruppe darstellt.
[0021] Die Abspaltung des Schutzrestes erfolgt beispielsweise mit Hilfe einer Säure wie Essigsäure, Trifluoressigsäure, Salzsäure, Schwefelsäure oder eines sauren lonenaustauschers in einem Lösemittel wie Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Methanol, Ethanol oder Isopropanol oder deren Gemischen, wobei die 2-(Trimethylsilyl)-ethyloxymethyl-Gruppe auch mit Hilfe von Fluorwasserstoffsäure oder einem Salz der Fluorwasserstoffsäure wie dem Tetrabutylammoniumfluorid abgespalten werden kann.
[0022] Erhält man erfingdungsgemäß eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppe enthält, so kann diese mittels Acylierung oder Sulfonylierung in eine entsprechende Acyl- oder Sulfonylverbindung der allgemeinen Formel I übergeführt werden;
erhält man eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Amino-, Alkylamino-oder Iminogruppe enthält, so kann diese mittels Alkylierung oder reduktiver Alkylierung in eine entsprechende Alkylverbindung der allgemeinen Formel I übergeführt werden;
erhält man eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Nitrogruppe enthält, so kann diese mittels Reduktion in eine entsprechende Aminoverbindung übergeführt werden;
erhält man eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Iminogruppe enthält, so kann diese mittels Nitrosierung und anschließender Reduktion in eine entsprechende N-Amino-iminoverbindung übergeführt werden;
erhält man eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine C1-3-Alkyloxycarbonylgruppe enthält, so kann diese mittels Esterspaltung in die entsprechende Carboxyverbindung übergeführt werden;
erhält man eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R1 eine Carbonylgruppe enthält, so kann diese beispielsweise mittels Reaktion mit Hydroxylamin in ein entsprechendes Oxim der allgemeinen Formel I übergeführt werden;
erhält man eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Carboxygruppe enthält, so kann diese mittels Veresterung in einen entsprechenden Ester der allgemeinen Formel I übergeführt werden; oder
erhält man eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Carboxy- oder Estergruppe enthält, so kann diese durch Umsetzung mit einem Amin in ein entsprechendes Amid der allgemeinen Formel I übergeführt werden.
[0023] Die nachträgliche Veresterung wird gegebenenfalls in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Methylenchlorid, Dimethylformamid, Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Tetrahydrofuran, Benzol/Tetrahydrofuran oder Dioxan oder besonders vorteilhaft in einem entsprechenden Alkohol gegebenenfalls in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure oder in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, z.B. in Gegenwart von Chlorameisensäureisobutylester, Thionylchlorid, Trimethylchlorsilan, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Phosphortrichlorid, Phosphorpentoxid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid/N-Hydroxysuccinimid oder 1-Hydroxy-benztriazol und gegebenenfalls zusätzlich in Gegenwart von 4-Dimethylamino-pyridin, N,N'-Carbonyldiimidazol oder Triphenylphosphin/Tetrachlorkohlenstoff, zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 80°C, durchgeführt.
[0024] Die nachträgliche Esterbildung kann auch durch Umsetzung einer Verbindung, die eine Carboxygruppe enthält, mit einem entsprechenden Alkylhalogenid erfolgen.
[0025] Die nachträgliche Acylierung oder Sulfonylierung wird gegebenenfalls in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Methylenchlorid, Dimethylformamid, Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Tetrahydrofuran, Benzol/Tetrahydrofuran oder Dioxan mit einem entsprechenden Acyl- oder Sulfonylderivat gegebenenfalls in Gegenwart einer tertiären organischen Base oder in Gegenwart einer anorganischen Base oder in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, z.B. in Gegenwart von Chlorameisensäureisobutylester, Thionylchlorid, Trimethylchlorsilan, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Phosphortrichlorid, Phosphorpentoxid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid/N-Hydroxysuccinimid oder 1-Hydroxy-benztriazol und gegebenenfalls zusätzlich in Gegenwart von 4-Dimethylamino-pyridin, N,N'-Carbonyldiimidazol oder Triphenylphosphin/Tetrachlorkohlenstoff, zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 80°C, durchgeführt.
[0026] Die nachträgliche Alkylierung wird gegebenenfalls in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Methylenchlorid, Dimethylformamid, Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Tetrahydrofuran, Benzol/Tetrahydrofuran oder Dioxan mit einem Alkylierungsmittel wie einem entsprechenden Halogenid oder Sulfonsäureester, z.B. mit Methyljodid, Ethylbromid, Dimethylsulfat oder Benzylchlorid, gegebenenfalls in Gegenwart einer tertiären organischen Base oder in Gegenwart einer anorganischen Base zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, durchgeführt.
[0027] Die nachträgliche reduktive Alkylierung wird mit einer entsprechenden Carbonylverbindung wie Formaldehyd, Acetaldehyd, Propionaldehyd, Aceton oder Butyraldehyd in Gegenwart eines komplexen Metallhydrids wie Natriumborhydrid, Lithiumborhydrid, Natriumtriacetoxyborhydrid oder Natriumcyanoborhydrid zweckmäßigerweise bei einem pH-Wert von 6-7 und bei Raumtemperatur oder in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, z.B. mit Wasserstoff in Gegenwart von Palladium/Kohle, bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 5 bar durchgeführt. Die Methylierung kann auch in Gegenwart von Ameisensäure als Reduktionsmittel bei erhöhten Temperaturen, z.B. bei Temperaturen zwischen 60 und 120°C, durchgeführt werden.
[0028] Die nachträgliche Reduktion einer Nitrogruppe erfolgt beispielsweise mit Wasserstoff und einem Katalysator wie Palladium auf Aktivkohle, Platindioxid oder Raney-Nickel, oder mit Hilfe anderer Reduktionsmittel wie Eisen oder Zink in Gegenwart einer Säure wie Essigsäure.
[0029] Die nachträgliche Nitrosierung einer Iminogruppe mit nachfolgender Reduktion zur N-Amino-iminoverbindung erfolgt beispielsweise so, daß die Iminoverbindung mit einem Alkylnitrit wie Isoamylnitrit nitrosiert wird und die gebildete N-Nitrosoiminoverbindung anschließend direkt zur N-Amino-iminoverbindung reduziert wird, wozu sich beispielsweise Zink in Gegenwart einer Säure wie Essigsäure eignet.
[0030] Die nachträgliche Spaltung einer C1-3-Alkyloxycarbonylgruppe zur Carboxygruppe erfolgt beispielsweise hydrolytisch mit einer Säure wie Salzsäure oder Schwefelsäure oder eines Alkalihydroxids wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid.
[0031] Die nachträgliche Amidbildung wird durch Umsetzung eines entsprechenden reaktionsfähigen Carbonsäurederivates mit einem entsprechenden Amin gegebenenfalls in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Methylenchlorid, Dimethylformamid, Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Tetrahydrofuran, Benzol/Tetrahydrofuran oder Dioxan, wobei das eingesetzte Amin gleichzeitig als Lösungsmittel dienen kann, gegebenenfalls in Gegenwart einer tertiären organischen Base oder in Gegenwart einer anorganischen Base oder mit einer entsprechenden Carbonsäure in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, z.B. in Gegenwart von Chlorameisensäureisobutylester, Thionylchlorid, Trimethylchlorsilan, Phosphortrichlorid, Phosphorpentoxid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid/N-Hydroxysuccinimid oder 1-Hydroxy-benztriazol und gegebenenfalls zusätzlich in Gegenwart von 4-Dimethylamino-pyridin, N,N'-Carbonyldiimidazol oder Triphenylphosphin/Tetrachlorkohlenstoff, zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 80°C, durchgeführt.
[0032] Bei den vorstehend beschriebenen Umsetzungen können gegebenenfalls vorhandene reaktive Gruppen wie Hydroxy-, Carboxy-, Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppen während der Umsetzung durch übliche Schutzgruppen geschützt werden, welche nach der Umsetzung wieder abgespalten werden.
[0033] Beispielsweise kommt als Schutzrest für eine Hydroxygruppe die Trimethylsilyl-, Acetyl-, Benzoyl-, Methyl-, Ethyl-, tert-Butyl-, Trityl-, Benzyl- oder Tetrahydropyranylgruppe,
als Schutzreste für eine Carboxygruppe die Trimethylsilyl-, Methyl-, Ethyl-, tert.-Butyl-, Benzyl- oder Tetrahydropyranylgruppe,
als Schutzreste für eine Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppe die Formyl-, Acetyl-, Trifluoracetyl-, Ethoxycarbonyl-, tert.-Butoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Benzyl-, Methoxybenzyl- oder 2,4-Dimethoxybenzylgruppe und für die Aminogruppe zusätzlich die Phthalylgruppe in Betracht.
[0034] Die gegebenenfalls anschließende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes erfolgt beispielsweise hydrolytisch in einem wässrigen Lösungsmittel, z.B. in Wasser, Isopropanol/Wasser, Essigsäure/Wasser, Tetrahydrofuran/Wasser oder Dioxan/Wasser, in Gegenwart einer Säure wie Trifluoressigsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Alkalibase wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxyd oder aprotisch, z.B. in Gegenwart von Jodtrimethylsilan, bei Temperaturen zwischen 0 und 120°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 100°C.
[0035] Die Abspaltung eines Benzyl-, Methoxybenzyl- oder Benzyloxycarbonylrestes erfolgt jedoch beispielsweise hydrogenolytisch, z.B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium/Kohle in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essigsäureethylester oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperaturen zwischen 20 und 60°C, und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar. Die Abspaltung eines 2,4-Dimethoxybenzylrestes erfolgt jedoch vorzugsweise in Trifluoressigsäure in Gegenwart von Anisol.
[0036] Die Abspaltung eines tert.-Butyl- oder tert.-Butyloxycarbonylrestes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Trifluoressigsäure oder Salzsäure oder durch Behandlung mit Jodtrimethylsilan gegebenenfalls unter Verwendung eines Lösungsmittels wie Methylenchlorid, Dioxan, Methanol oder Diethylether.
[0037] Die Abspaltung eines Trifluoracetylrestes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Salzsäure gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Essigsäure bei Temperaturen zwischen 50 und 120°C oder durch Behandlung mit Natronlauge gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Tetrahydrofuran bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C.
[0038] Die Abspaltung eines Phthalylrestes erfolgt vorzugsweise in Gegenwart von Hydrazin oder eines primären Amins wie Methylamin, Ethylamin oder n-Butylamin in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, Toluol/Wasser oder Dioxan bei Temperaturen zwischen 20 und 50°C.
[0039] Ferner können die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, wie bereits eingangs erwähnt wurde, in ihre Enantiomeren und/oder Diastereomeren aufgetrennt werden. So können beispielsweise cis-/trans-Gemische in ihre cis- und trans-Isomere, und Verbindungen mit mindestens einem optisch aktiven Kohlenstoffatom in ihre Enantiomeren aufgetrennt werden.
[0040] So lassen sich beispielsweise die erhaltenen cis-/trans-Gemische durch Chromatographie in ihre cis- und trans-Isomeren, die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche in Racematen auftreten, nach an sich bekannten Methoden (siehe Allinger N. L. und Eliel E. L. in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971) in ihre optischen Antipoden und Verbindungen der allgemeinen Formel I mit mindestens 2 asymmetrischen Kohlenstoffatomen auf Grund ihrer physikalisch-chemischen Unterschiede nach an sich bekannten Methoden, z.B. durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation, in ihre Diastereomeren auftrennen, die, falls sie in racemischer Form anfallen, anschließend wie oben erwähnt in die Enantiomeren getrennt werden können.
[0041] Die Enantiomerentrennung erfolgt vorzugsweise durch Säulentrennung an chiralen Phasen oder durch Umkristallisieren aus einem optisch aktiven Lösungsmittel oder durch Umetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze oder Derivate wie z.B. Ester oder Amide bildenden optisch aktiven Substanz, insbesondere Säuren und ihre aktivierten Derivate oder Alkohole, und Trennen des auf diese Weise erhaltenen diastereomeren Salzgemisches oder Derivates, z.B. auf Grund von verschiedenen Löslichkeiten, wobei aus den reinen diastereomeren Salzen oder Derivaten die freien Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können. Besonders gebräuchliche, optisch aktive Säuren sind z.B. die D- und L-Formen von Weinsäure oder Dibenzoylweinsäure, Di-o-tolylweinsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure, Glutaminsäure, Asparaginsäure oder Chinasäure. Als optisch aktiver Alkohol kommt beispielsweise (+)- oder (-)-Menthol und als optisch aktiver Acylrest in Amiden beispielsweise (+)-oder (-)-Menthyloxycarbonyl in Betracht.
[0042] Desweiteren können die erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, übergeführt werden. Als Säuren kommen hierfür beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Phosphorsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure in Betracht.
[0043] Außerdem lassen sich die so erhaltenen neuen Verbindungen der Formel I, falls diese eine Carboxygruppe enthalten, gewünschtenfalls anschließend in ihre Salze mit anorganischen oder organischen Basen, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze, überführen. Als Basen kommen hierbei beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Arginin, Cyclohexylamin, Ethanolamin, Diethanolamin und Triethanolamin in Betracht.
[0044] Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formeln III bis VI sind entweder literaturbekannt oder man erhält diese nach an sich literaturbekannten Verfahren (siehe Beispiele I bis XXXI).
[0045] Beispielsweise erhält man eine Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel III durch Umsetzung eines in 8-Stellung halogenierten Theophyllinderivats mit einem entsprechend substituierten Alkylhalogenid.
[0046] Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre physiologisch verträglichen Salze wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere eine Hemmwirkung auf das Enzym DPP-IV.
[0048] Die Fähigkeit der Substanzen und ihrer entsprechenden Salze, die DPP-IV Aktivität zu hemmen, kann in einem Versuchsaufbau gezeigt werden, in dem ein Extrakt der humanen Koloncarcinomzelllinie Caco-2 als DPP IV Quelle benutzt wird. Diese Zelllinie wurde von der American Type Culture Collection (ATCC HTB 37) erworben. Die Differenzierung der Zellen, um die DPP-IV Expression zu induzieren, wurde nach der Beschreibung von Reiher et al. in einem Artikel mit dem Titel "Increased expression of intestinal cell line Caco-2", erschienen in Proc. Natl. Acad. Sci. Vol. 90, Seiten 5757-5761 (1993), durchgeführt. Der Zellextrakt wurde von in einem Puffer (10mM Tris HCl, 0.15 M NaCl, 0.04 t.i.u. Aprotinin, 0.5% Nonidet-P40, pH 8.0) solubilisierten Zellen durch Zentrifugation bei 35,000 g für 30 Minuten bei 4°C (zur Entfernung von Zelltrümmern) gewonnen.
[0050] 50 µl Substratlösung (AFC; AFC ist Amido-4-trifluormethylcoumarin), Endkonzentration 100 µM, wurden in schwarze Mikrotiterplatten vorgelegt. 20 µl Assay Puffer (Endkonzentrationen 50 mM Tris HCl pH 7.8, 50 mM NaCl, 1 % DMSO) wurde zupipettiert. Die Reaktion wurde durch Zugabe von 30 µl solubilisiertem Caco-2 Protein (Endkonzentration 0.14 µg Protein pro Well) gestartet. Die zu überprüfenden Testsubstanzen wurden typischerweise in 20 µl vorverdünnt zugefügt, wobei das Assaypuffervolumen dann entsprechend reduziert wurde. Die Reaktion wurde bei Raumtemperatur durchgeführt, die Inkubationsdauer betrug 60 Minuten. Danach wurde die Fluoreszenz in einem Victor 1420 Multilabel Counter gemessen, wobei die Anregungswellenlänge bei 405 nm und die Emissionswellenlänge bei 535 nm lag. Leerwerte (entsprechend 0 % Aktivität) wurden in Ansätzen ohne Caco-2 Protein (Volumen ersetzt durch Assay Puffer), Kontrollwerte (entsprechend 100 % Aktivität) wurden in Ansätzen ohne Substanzzusatz erhalten. Die Wirkstärke der jeweiligen Testsubstanzen, ausgedrückt als IC50 Werte, wurden aus Dosis-Wirkungs Kurven berechnet, die aus jeweils 11 Meßpunkten bestanden. Hierbei wurden folgende Ergebnisse erhalten:
| Verbindung (Beispiel Nr.) | DPP IV-Hemmung IC50 [nM] |
| 1 (2) | 82 |
| 1(6) | 230 |
| 1(15) | 624 |
| 1(16) | 78 |
| 1(19) | 2770 |
| 1(21) | 124 |
| 1(25) | 56 |
| 1(27) | 125 |
| 1(28) | 166 |
| 1(30) | 2050 |
| 1(34) | 205 |
| 1(35) | 95 |
| 1(55) | 142 |
| 1(60) | 57 |
| 1(62) | 167 |
| 1(70) | 32 |
| 1(97) | 212 |
| 1(121) | 10 |
| 2(1) | 22 |
| 2(22) | 66 |
| 2(28) | 5 |
| 2(56) | 64 |
| 2(77) | 22 |
| 2(85) | 17 |
| 2(88) | 6 |
| 2(113) | 20 |
| 2(119) | 2 |
| 2(127) | 22 |
| 2(131) | 127 |
| 2(136) | 3 |
| 6 | 55 |
[0051] Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen sind gut verträglich, da beispielsweise nach oraler Gabe von 30 mg/kg der Verbindung des Beispiels 1 (2) an Ratten keine toxischen Nebenwirkungen beobachtet werden konnten.
[0052] Im Hinblick auf die Fähigkeit, die DPP-IV Aktivität zu hemmen, sind die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre entsprechenden pharmazeutisch akzeptablen Salze geeignet, alle diejenigen Zustände oder Krankheiten zu beeinflussen, die durch eine Hemmung der DPP-IV Aktivität beeinflusst werden können. Es ist daher zu erwarten, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Prävention oder Behandlung von Krankheiten oder Zuständen wie Diabetes mellitus Typ I und Typ II, diabetische Komplikationen, metabolische Azidose oder Ketose, Insulinresistenz, Dyslipidämien unterschiedlichster Genese, Arthritis, Atherosklerose und verwandte Erkrankungen, Adipositas, Allograft Transplantation und durch Calcitonin verursachte Osteoporose geeignet sind. Darüberhinaus sind diese Substanzen geeignet, die B-Zelldegeneration wie z.B. Apoptose oder Nekrose von pankreatischen B-Zellen zu verhindern. Die Substanzen sind weiter geeignet, die Funktionalität von pankreatischen Zellen zu verbessern oder wiederherzustellen, daneben die Anzahl und Größe von pankreatischen B-Zellen zu erhöhen. Zusätzlich und begründet durch die Rolle der Glucagon-Like Peptide, wie z.B. GLP-1 und GLP-2 und deren Verknüpfung mit DPP-IV Inhibition, wird erwartet, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen geeignet sind, um unter anderem einen sedierenden oder angstlösenden Effekt zu erzielen, darüberhinaus katabole Zustände nach Operationen oder hormonelle Stressantworten günstig zu beeinflussen oder die Mortalität und Morbidität nach Myokardinfarkt reduzieren zu können. Darüberhinaus sind sie geeignet zur Behandlung von allen Zuständen, die im Zusammenhang mit oben genannten Effekten stehen und durch GLP-1 oder GLP-2 vermittelt sind. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind ebenfalls als Diuretika oder Antihypertensiva einsetzbar und zur Prävention und Behandlung des akuten Nierenversagens geeignet. Ebenso sind sie zur Prävention und Therapie von chronischen entzündlichen Darmerkrankungen geeignet. Darüberhinaus wird erwartet, daß DPP-IV Inhibitoren und somit auch die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung der Unfruchtbarkeit oder zur Verbesserung der Fruchtbarkeit beim Menschen oder im Säugetierorganismus verwendet werden können, insbesondere dann, wenn die Unfruchtbarkeit im Zusammenhang mit einer Insulinresistenz oder mit dem polyzystischen Ovarialsyndrom steht. Des weiteren sind die Substanzen geeignet, Mangelzustände von Wachstumshormon, die mit Minderwuchs einhergehen, zu beeinflussen.
[0053] Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Kombination mit anderen Wirkstoffen verwendet werden. Zu den zu einer solchen Kombination geeigneten Therapeutika gehören z.B. Antidiabetika, wie etwa Metformin, Sulfonylharnstoffe (z.B. Glibenclamid, Tolbutamid, Glimepiride), Nateglinide, Repaglinide, Thiazolidindione (z.B. Rosiglitazone, Pioglitazone), PPAR-gamma-Agonisten (z.B. GI 262570), alpha-Glucosidasehemmer (z.B. Acarbose, Voglibose), alpha2-Antagonisten, Insulin und Insulinanaloga, GLP-1 und GLP-1 Analoga (z.B. Exendin-4) oder Amylin. Daneben Inhibitoren der Proteintyrosinphosphatase 1, Substanzen, die eine deregulierte Glucoseproduktion in der Leber beeinflussen, wie z.B. Inhibitoren der Glucose-6-phosphatase, oder der Fructose-1,6-bisphosphatase, der Glycogenphosphorylase, Glucagonrezeptor Antagonisten und Inhibitoren der Phosphoenolpyruvatcarboxykinase, der Glykogensynthasekinase oder der Pyruvatdehydrokinase, Lipidsenker, wie etwa HMG-CoA-Reduktasehemmer (z.B. Simvastatin, Atorvastatin), Fibrate (z.B. Bezafibrat, Fenofibrat), Nikotinsäure und deren Derivate, Cholesterolresorptionsinhibitoren wie zum Beispiel Ezetimibe, gallensäurebindende Substanzen wie zum Beispiel Colestyramin, HDL-erhöhende Verbindungen wie zum Beispiel Inhibitoren von CETP oder Regulatoren von ABC1 oder Wirkstoffe zur Behandlung von Obesitas, wie etwa Sibutramin oder Tetrahydrolipstatin oder ß3-Agonisten wie SB-418790 oder AD-9677.
Daneben ist eine Kombination mit Medikamenten zur Beeinflussung des Bluthochdrucks wie z.B. All Antagonisten oder ACE Inhibitoren, Diuretika, ß-Blocker und andere oder Kombinationen daraus geeignet.
[0054] Die zur Erzielung einer entsprechenden Wirkung erforderliche Dosierung beträgt zweckmäßigerweise bei intravenöser Gabe 1 bis 100 mg, vorzugsweise 1 bis 30 mg, und bei oraler Gabe 1 bis 1000 mg, vorzugsweise 1 bis 100 mg, jeweils 1 bis 4 x täglich. Hierzu lassen sich die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen der Formel I, gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen, zusammen mit einem oder mehreren inerten üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln, z.B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikrokristalliner Zellulose, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Zitronensäure, Weinsäure, Wasser, Wasser/Ethanol, Wasser/Glycerin, Wasser/Sorbit, Wasser/Polyethylenglykol, Propylenglykol, Cetylstearylalkohol, Carboxymethylcellulose oder fetthaltigen Substanzen wie Hartfett oder deren geeigneten Gemischen, in übliche galenische Zubereitungen wie Tabletten, Dragées, Kapseln, Pulver, Suspensionen oder Zäpfchen einarbeiten.
Beispiel I
1,3-Dimethyl-7-benzyl-8-chlor-xanthin
[0057] Eine Mischung aus 20 g 8-Chlortheophyllin, 150 ml Dimethylformamid, 10,2 ml Benzylbromid und 15,5 ml N-Ethyl-diisopropylamin wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf 600 ml Wasser gegossen. Der Feststoff wird abgesaugt, mit Wasser und Diethylether gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 14,6 g (51 % der Theorie)
Schmelzpunkt: 155°C
Rf-Wert: 0.84 (Kieselgel, Essigester/Methanol = 9:1)
[0058] Analog Beispiel I werden folgende Verbindungen erhalten:
- (1) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-chlor-xanthin
Schmelzpunkt: 104 °C
Massenspektrum (EI): m/z = 282, 284 [M]+ - (2) 1,3-Dimethyl-7-(2-butin-1-yl)-8-chlor-xanthin
Schmelzpunkt: 105-108 °C
Rf-Wert: 0.55 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 20:1) - (3) 1,3-Dimethyl-7-[(1-cyclopenten-1-yl)methyl]-8-chlor-xanthin
Rf-Wert: 0.50 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 20:1) - (4) 1,3-Dimethyl-7-(2-thienylmethyl)-8-chlor-xanthin
Rf-Wert: 0.35 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 50:1)
Massenspektrum (EI): m/z = 310, 312 [M]+ - (5) 1,3-Dimethyl-7-(3-fluorbenzyl)-8-chlor-xanthin
Rf-Wert: 0.60 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 20:1) - (6) 1,3-Dimethyl-7-(2-fluorbenzyl)-8-chlor-xanthin
Massenspektrum (EI): m/z = 322, 324 [M]+ - (7) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(cis-3-tert.-butyloxycarbonylaminocyclohexyl)-xanthin
Massenspektrum (ESI+): m/z = 446 [M+H]+ - (8) 1,3-Dimethyl-7-(4-fluorbenzyl)-8-chlor-xanthin
Rf-Wert: 0.60 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 20:1) - (9) 1,3-Dimethyl-7-(2-buten-1-yl)-8-chlor-xanthin
Rf-Wert: 0.70 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 10:1) - (10) 3-Methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-chlor-xanthin Schmelzpunkt: 226-228°C
Rf-Wert: 0.66 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 269, 271 [M+H]+ - (11) 3-Methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-brom-xanthin
Massenspektrum (ESI+): m/z = 313, 315 [M+H]+
Rf-Wert: 0.48 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 10:1) - (12) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-propyl]-xanthin
Massenspektrum (ESI+): m/z = 406 [M+H]+ - (13) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[1-(tert.-butyloxycarbonyl)-piperidin-4-yl]-xanthin
Durchführung in Gegenwart von Kaliumcarbonat in Dimethylformamid bei 60°C. Massenspektrum (ESI+): m/z = 432 [M+H]+ - (14) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[trans-2-(tert.-butyloxycarbonylamino)-cyclohexyl]-xanthin
Massenspektrum (ESI+): m/z = 446 [M+H]+ - (15) 1,3-Dimethyl-7-(2-pentin-1-yl)-8-chlor-xanthin
Massenspektrum (ESI+): m/z = 281, 283 [M+H]+ - (16) 3-Methyl-7-benzyl-8-chlor-xanthin
Massenspektrum (ESI+): m/z = 291, 293 [M+H]+ - (17) 3-Methyl-7-cyclopropylmethyl-8-chlor-xanthin
Massenspektrum (EI): m/z = 254, 256 [M]+ - (18) 3-Methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-chlor-xanthin
Massenspektrum (ESI+): m/z = 253, 255 [M+H]+ - (19) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-brom-xanthin
Massenspektrum (ESI+): m/z = 327, 329 [M+H]+ - (20) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-cyclohexyl]-xanthin
(cis/trans-Gemisch)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 446 [M+H]+ - (21) 1,3-Dimethyl-7-[(thiophen-3-yl)-methyl]-8-chlor-xanthin
Rf-Wert: 0.42 (Kieselgel, Cyclohexan/Essigester = 1:1) - (22) 1,3-Dimethyl-7-[(thiophen-2-yl)-methyl]-8-chlor-xanthin
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): charakteristische Signale bei 3.40 und 3.52 ppm (jeweils s, jeweils 3H), 5.70 ppm (s, 2H), 6.95 ppm (m, 1H) und 7.25 ppm (m, 2H) - (23) 1,3-Dimethyl-7-[(furan-3-yl)-methyl]-8-chlor-xanthin
Rf-Wert: 0.44 (Kieselgel, Essigester/Hexan = 1:1) - (24) 1,3-Dimethyl-7-[(furan-2-yl)-methyl]-8-chlor-xanthin
Rf-Wert: 0.50 (Kieselgel, Essigester/Hexan = 1:1) - (25) 1,3-Dimethyt-7-(2-propin-1-yl)-8-chlor-xanthin
Rf-Wert: 0.33 (Kieselgel, Essigester/Hexan = 1:1) - (26) 1,3-Dimethyl-7-(2,3-dimethyl-2-buten-1-yl)-8-chlor-xanthin
Rf-Wert: 0.51 (Kieselgel, Essigester/Hexan = 1:1) - (27) 1,3-Dimethyl-7-((E)-2-methyl-2-buten-1-yl)-8-chlor-xanthin
Rf-Wert: 0.57 (Kieselgel, Essigester/Hexan = 1:1) - (28) 1,3-Dimethyl-7-[(cyclohexen-1-yl)-methyl]-8-chlor-xanthin
Rf-Wert: 0.62 (Kieselgel, Essigester/Hexan = 1:1) - (29) 1,3-Dimethyl-7-[(cyclopenten-1-yl)-methyl]-8-chlor-xanthin
Rf-Wert: 0.54 (Kieselgel, Essigester/Hexan = 1:1) - (30) 1,3-Dimethyl-7-((Z)-2-methyl-2-buten-1-yl)-8-(piperazin-1-yl)-xanthin
Rf-Wert: 0.51 (kieselgel, Essigester = 1:1) - (31) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[1-(tert.-butyloxycarbonyl)-piperidin-3-yl]-xanthin
Durchführung in Gegenwart von Kaliumcarbonat
Massenspektrum (ESI+): m/z = 432 [M+H]+ - (32) 1,3-Dimethyl-7-[(2-naphthyl)methyl]-8-chlor-xanthin Durchführung in Gegenwart
von Kaliumcarbonat
Rf-Wert: 0.60 (Kieselgel, Cyclohexan/Essigester = 1:1)
Massenspektrum (ESI+): m/z =377, 379 [M+Na]+ - (33) 1,3-Dimethyl-7-[(1-naphthyl)methyl]-8-chlor-xanthin Durchführung in Gegenwart
von Kaliumcarbonat
Rf-Wert: 0.60 (Kieselgel, Cyclohexan/Essigester = 1:1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 355, 357 [M+H]+ - (34) 1,3-Dimethyl-7-(2-cyano-benzyl)-8-chlor-xanthin Durchführung in Gegenwart von
Kaliumcarbonat
Rf-Wert: 0.60 (Kieselgel, Cyclohexan/Essigester = 1:1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 330, 332 [M+H]+ - (35) 1,3-Dimethyl-7-(3-cyano-benzyl)-8-chlor-xanthin Durchführung in Gegenwart von
Kaliumcarbonat
Rf-Wert: 0.60 (Kieselgel, Cyclohexan/Essigester = 1:1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 330, 332 [M+H]+ - (36) 1,3-Dimethyl-7-(3,5-difluor-benzyl)-8-chlor-xanthin Durchführung in Gegenwart
von Kaliumcarbonat
Rf-Wert: 0.60 (Kieselgel, Cyclohexan/Essigester = 1:1)
Massenspektrum (EI): m/z = 340, 342 [M]+ - (37) 1,3-Dimethyl-7-(4-cyano-benzyl)-8-chlor-xanthin Durchführung in Gegenwart von
Kaliumcarbonat
Rf-Wert: 0.60 (Kieselgel, Cyclohexan/Essigester = 1:1)
Massenspektrum (EI): m/z = 329, 331 [M]+ - (38) 1,3-Dimethyl-7-(3-nitro-benzyl)-8-chlor-xanthin
Durchführung in Gegenwart von Kaliumcarbonat
Rf-Wert: 0.60 (Kieselgel, Cyclohexan/Essigester = 1:1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 350, 352 [M+H]+ - (39) 1,3-Dimethyl-7-(4-nitro-benzyl)-8-chlor-xanthin
Durchführung in Gegenwart von Kaliumcarbonat
Rf-Wert: 0.60 (Kieselgel, Cyclohexan/Essigester = 1:1) - (40) 3-Methyl-7-(2-cyano-benzyl)-8-chlor-xanthin
Rf-Wert: 0.60 (Kieselgel, Cyclohexan/Essigester = 1:1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 316, 318 [M+H]+ - (41) 1,3-Dimethyl-7-(2-nitro-benzyl)-8-chlor-xanthin
Durchführung in Gegenwart von Kaliumcarbonat
Rf-Wert: 0.60 (Kieselgel, Cyclohexan/Essigester = 1:1) - (42) 1,3-Dimethyl-7-(2-iod-benzyl)-8-chlor-xanthin
Durchführung in Gegenwart von Kaliumcarbonat.
Massenspektrum (ESI+): m/z = 431, 433 [M+H]+
Beispiel II
(R)-1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin
[0059] Eine Mischung aus 1 g 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-chlor-xanthin, 1,32 g (R)-3-tert.-Butyloxycarbonylamino-piperidin, 1 ml Triethylamin und 10 ml Dimethylformamid wird zweieinhalb Tage bei 50°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 100 ml Wasser verdünnt und anschließend mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet, eingeengt und der Rückstand mit Diethylether verrührt. Der Feststoff wird abgesaugt und getrocknet.
Ausbeute: 1,0 g (63 % der Theorie)
Schmelzpunkt: 164°C
Rf-Wert: 0.36 (Aluminiumoxid, Cyclohexan/Essigester = 1:1)
[0060] Analog Beispiel II werden folgende Verbindungen erhalten:
(1) (S)-1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin
Schmelzpunkt: 164°C
Massenspektrum (ESI-): m/z = 445 [M-H]-
(2) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-hexahydroazepin-1-yl]-xanthin
Schmelzpunkt: 154°C
Massenspektrum (ESI-): m/z = 459 [M-H]-
(3) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[4-(tert.-butyloxycarbonylamino)-hexahydroazepin-1-yl]-xanthin
Massenspektrum (ESI-): m/z = 459 [M-H]-
Rf-Wert: 0.67 (Kieselgel, Essigester)
(4) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[3-(tert.-butytoxycarbonylamino)-4-methyl-piperidin-1-yl]-xanthin
Massenspektrum (ESI+): m/z = 461 [M+H]+
Rf-Wert: 0.88 (Kieselgel, Essigester/Methanol = 5:1)
(5) 1-Methyl-3-(4-methoxy-benzyl)-7-benzyl-8-[(S)-3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin
Massenspektrum (ESI+): m/z = 575 [M+H]+
Rf-Wert: 0.74 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 95:5)
(6) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-{N-[2-(tert.-butyloxycarbonylamino)-ethyl]-N-ethyl-amino}-xanthin
Massenspektrum (ESI+): m/z = 435 [M+H]+
(7) 1-Methyl-3-hexyl-7-benzyl-8-[(S)-3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin
Schmelzpunkt: 152-159°C
Massenspektrum (ESI+): m/z = 539 [M+H]+
(8) 1-Methyl-3-(2-trimethylsilanyl-ethoxymethyl)-7-benzyl-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Durchführung mit Kaliumcarbonat bei 120°C
Massenspektrum (ESI+): m/z = 485 [M+H]+
(9) 1-Methyl-3-(2-hydroxy-ethyl)-7-benzyl-8-[(S)-3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin
Durchführung mit Kaliumcarbonat bei 110°C
Rf-Wert: 0.41 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 9:1:0.1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 499 [M+H]+
(10) 1-(2-Phenyl-ethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[(S)-3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin
Durchführung mit Hünigbase bei 100°C
Massenspektrum (ESI+): m/z = 537 [M+H]+
(11) 1-(2-Phenyl-ethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[(R)-3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin
Massenspektrum (ESI+): m/z = 537 [M+H]+
(12) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-{2-[(tert.-butyloxycarbonylamino)methyl]-piperidin-1-yl}-xanthin
Durchführung mit Kaliumcarbonat und Natriumjodid in Dimethylsulfoxid bei 120°C Rf-Wert: 0.73 (Kieselgel, Essigester)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 461 [M+H]+
(13) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-{[1-(tert.-butyloxycarbonyl)-pyrrolidin-3-yl]amino}-xanthin
Durchführung mit Natriumcarbonat in Dimethylsulfoxid bei 130°C Rf-Wert: 0.50 (Kieselgel, Essigester)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 433 [M+H]+
(14) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-{N-[1-(tert.-butyloxycarbonyl)-piperidin-3-yl]-N-methyl-amino}-xanthin
Durchführung mit Hünigbase, 4-Dimethylaminopyridin und Natriumcarbonat in Dimethylsulfoxid
bei 150°C
Rf-Wert: 0.62 (Kieselgel, Essigester)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 461 [M+H]+
(15) 3-Methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[(S)-3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin
Rf-Wert: 0.30 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 433 [M+H]+
(16) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-{[1-(tert.-butyloxycarbonyl)-piperidin-4-yl]amino}-xanthin
Durchführung mit Hünigbase und 4-Dimethylaminopyridin in Dimethylsulfoxid bei 100°C
Rf-Wert: 0.81 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 9:1:0.1)
(17) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-{[1-(tert.-butyloxycarbonyl)-piperidin-3-yl]amino}-xanthin
Durchführung mit Hünigbase und 4-Dimethylaminopyridin in Dimethylsulfoxid bei 100°C
Rf-Wert: 0.37 (Kieselgel, Essigester/Hexan = 7:3)
(18) 3-Methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin
Rf-Wert: 0.49 (Kieselgel, Petrolether/Essigester/Methanol = 5:4:1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 433 [M+H]+
(19) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-{N-[1-(tert.-butyloxycarbonyl)-pyrrolidin-3-yl]-N-methyl-amino}-xanthin
Durchführung mit Natriumcarbonat in Dimethylsulfoxid bei 160°C
Rf-Wert: 0.68 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 90:10:1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 447 [M+H]+
(20) 1-[2-(2-Nitro-phenyl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin
Rf-Wert: 0.34 (Kieselgel, Petrolether/Essigester/Methanol = 7:2:1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 582 [M+H]+
(21) 1-[2-(3,5-Difluor-phenyl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin
Rf-Wert: 0.38 (Kieselgel, Petrolether/Essigester/Methanol = 7:2:1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 573 [M+H]+
(22) 1-[2-(2,6-Difluor-phenyl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin
Rf-Wert: 0.38 (Kieselgel, Petrolether/Essigester/Methanol = 7:2:1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 573 [M+H]+
(23) 3-Methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[(R)-3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin
Massenspektrum (ESI+): m/z = 433 [M+H]+
(24) 1-[2-(3,5-Dimethyl-phenyl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin
Massenspektrum (ESI+): m/z = 565 [M+H]+
(25) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[cis-2-(tert.-butyloxycarbonylamino)-cyclopropylamino]-xanthin
Rf-Wert: 0.41 (Kieselgel, Essigester)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 419 [M+H]+
(26) 3-Methyl-7-(2-cyano-benzyl)-8-[3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin
Durchführung mit Natriumcarbonat in Dimethylsulfoxid
Massenspektrum (ESI-): m/z = 478 [M-H]-
(27) 1-(2-Phenyl-2-oxo-ethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[4-(tert.-butyloxycarbonyl)-piperazin-1-yl]-xanthin
Durchführung mit Kaliumcarbonat bei 100°C
Rf-Wert: 0.70 (Kieselgel, Cyclohexan/Essigester = 1:1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 537 [M+H]+
(28) 1-[2-(3-Nitro-phenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin
Massenspektrum (ESI+): m/z = 596 [M+H]+
(29) 1-(2-Phenyl-2-oxo-ethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[4-(tert.-butyloxycarbonyl)-homopiperazin-1-yl]-xanthin
Rf-Wert: 0.70 (Kieselgel, Cyclohexan/Essigester = 1:1)
(30) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-{4-[(tert.-butyloxycarbonylamino)-methyl]-piperidin-1-yl}-xanthin
Durchführung in 1-Methyl-2-pyrrolidon bei 135°C.
Rf-Wert: 0.69 (Kieselgel, Essigester)
Massenspektrum (ESI+)- m/z = 461 [M+H]+
(31) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-{3-[(tert.-butyloxycarbonylamino)-methyl]-piperidin-1-yl}-xanthin
Durchführung in 1-Methyl-2-pyrrolidon bei 135°C.
Rf-Wert: 0.74 (Kieselgel, Essigester)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 461 [M+H]+
(32) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[trans-2-(tert.-butyloxycarbonylamino)-cyclobutylamino]-xanthin
Durchführung in Gegenwart von Hünigbase in 1-Methyl-2-pyrrolidon bei 135°C.
Rf-Wert: 0.65 (Kieselgel, Essigester/Petrolether = 8:2)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 433 [M+H]+
(33) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-{N-[(S)-2-(tert.-butyloxycarbonylamino)-1-methyl-ethyl]-N-methyl-amino}-xanthin Durchführung
mit Natriumcarbonat in Dimethylsulfoxid
Rf-Wert: 0.69 (Kieselgel, Essigester)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 435 [M+H]+
(34) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-{N-[(R)-2-(tert.-butyloxycarbonylamino)-1-methyl-ethyl]-N-methyl-amino}-xanthin Durchführung
mit Natriumcarbonat in Dimethylsulfoxid
Rf-Wert: 0.32 (Kieselgel, Cyclohexan/Essigester = 1:1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 435 [M+H]+
(35) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[cis-2-(tert.-butyloxycarbonylamino)-cyclohexylamino]-xanthin
Durchführung mit Natriumcarbonat in Dimethylsulfoxid
Rf-Wert: 0.35 (Kieselgel, Cyclohexan/Essigester = 1:1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 461 [M+H]+
(36) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[6-(tert.-butyloxycarbonylamino)-[1,4]diazepan-1-yl]-xanthin
Durchführung mit Natriumcarbonat in Dimethylsulfoxid
Rf-Wert: 0.08 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 95:5)
(37) 1-[(Pyridin-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin
Durchführung mit Natriumcarbonat in Dimethylsulfoxid
Rf-Wert: 0.43 (Kieselgel, Essigester)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 524 [M+H]+
(38) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[trans-2-(tert.-butyloxycarbonylamino)-cyclopentylamino]-xanthin
Durchführung in Gegenwart von Hünigbase in 1-Methyl-2-pyrrolidon bei 135°C.
Schmelzpunkt: 177-179°C
Massenspektrum (ESI+): m/z = 447 [M+H]+
(39) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-cyclohexylamino]-xanthin
(cis/trans-Gemisch)
Durchführung in Gegenwart von Hünigbase in 1-Methyl-2-pyrrolidon bei 135°C.
Rf-Wert: 0.36 (Kieselgel, Essigester/Petrolether = 1:1)
Massenspektrum (ESI-): m/z = 459 [M-H]-
(40) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[cis-2-(tert.-butyloxycarbonylamino)-cyclopentylamino]-xanthin
Schmelzpunkt: 175-178°C
Massenspektrum (ESI-): m/z = 445 [M-H]-
(41) 1-[(Isochinolin-1-yl)methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin
Durchführung mit Natriumcarbonat in Dimethylsulfoxid
Rf-Wert: 0.51 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 95:5)
(42) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[cis-3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-cyclopentylamino]-xanthin
Durchführung in Gegenwart von Hünigbase in 1-Methyl-2-pyrrolidon bei 135°C.
Rf-Wert: 0.23 (Kieselgel, Essigester/Petrolether = 1:1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 447 [M+H]+
(43) 1-[(Pyridin-3-yl)methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin
Durchführung mit Natriumcarbonat in Dimethylsulfoxid
Rf-Wert: 0.44 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 95:5)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 524 [M+H]+
(44) 1-[(Pyridin-4-yl)methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin
Durchführung mit Natriumcarbonat in Dimethylsulfoxid
Rf-Wert: 0.28 (Kieselgel, Essigester)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 524 [M+H]+
(45) 1-[(Isochinolin-1-yl)methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[(R)-3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin
Durchführung mit Kaliumcarbonat in Dimethylsulfoxid
Rf-Wert: 0.37 (Kieselgel, Essigester)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 574 [M+H]+
(46) 1-[(Isochinolin-1-yl)methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[(S)-3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin
Durchführung mit Kaliumcarbonat in Dimethylsulfoxid
Rf-Wert: 0.37 (Kieselgel, Essigester)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 574 [M+H]+
(47) 1-(2-Phenyl-2-oxo-ethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-3-methyl-piperidin-1-yl]-xanthin
Rf-Wert: 0.51 (Kieselgel, Cyclohexan/Essigester/Methanol = 6:3:1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 565 [M+H]+
(48) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-3-methyl-piperidin-1-yl]-xanthin
Rf-Wert: 0.48 (Kieselgel, Cyclohexan/Essigester/Methanol = 6:3:1)
Massenspektrum (EI): m/z = 460 [M]+
(49) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-{N-[2-(tert.-butyloxycarbonylamino)-3-dimethylamino-3-oxo-propyl]-N-methyl-amino}-xanthin
Rf-Wert: 0.48 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 492 [M+H]+
(50) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-{N-[2-(tert.-butyloxycarbonylamino)-3-amino-3-oxo-propyl]-N-methyl-amino}-xanthin
Rf-Wert: 0.40 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1)
Massenspektrum (EI): m/z = 463 [M]+
(51) 1-[2-(2-Nitro-phenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin
Durchführung mit Natriumcarbonat in Dimethylsulfoxid.
Massenspektrum (ESI+): m/z = 596 [M+H]+
(52) 1-[(Isochinolin-4-yl)methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin
Durchführung mit Natriumcarbonat in Dimethylsulfoxid.
Rf-Wert: 0.48 (Kieselgel, Essigester)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 574 [M+H]+
(53) 1-[(1-Methyl-1H-indazol-3-yl)methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin
Durchführung mit Natriumcarbonat in Dimethylsulfoxid.
Massenspektrum (ESI+): m/z = 577 [M+H]+
(54) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-{N-[2-(tert.-butyloxycarbonylamino)-3-oxo-3-(pyrrolidin-1-yl)-propyl]-N-methyl-amino}-xanthin
Durchführung mit Hünigbase in N-Methylpyrrolidinon.
Schmelzpunkt: 173-175°C
Massenspektrum (ESI+): m/z = 518 [M+H]+
(55) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-{N-[2-(tert.-butyloxycarbonylamino)-3-methylamino-3-oxo-propyl]-N-methyl-amino}-xanthin
Durchführung mit Hünigbase in N-Methylpyrrolidinon.
Massenspektrum (ESI+): m/z = 478 [M+H]+
(56) 1-[2-(2-Hydroxy-phenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin
Massenspektrum (ESI+): m/z = 567 [M+H]+
(57) 1-Methyl-3-[2-(4-methoxy-phenyl)-ethyl]-7-(2-cyano-benzyl)-8-[3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin
Durchführung in Gegenwart von Natriumcarbonat in Dimethylsulfoxid.
Rf-Wert: 0.50 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 614 [M+H]+
(58) 1-Methyl-3-(2-phenyl-ethyl)-7-(2-cyano-benzyl)-8-[3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin
Durchführung in Gegenwart von Natriumcarbonat in Dimethylsulfoxid.
Massenspektrum (ESI+): m/z = 584 [M+H]+
(59) 1-[(Chinolin-4-yl)methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin
Durchführung in Gegenwart von Natriumcarbonat in Dimethylsulfoxid.
Rf-Wert: 0.50 (Kieselgel, Essigester)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 574 [M+H]+
(60) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[endo-6-(tert.-butyloxycarbonylamino)-2-aza-bicyclo[2.2.2]oct-2-yl]-xanthin
Durchführung in Gegenwart von Kaliumcarbonat und Hünigbase in Dimethylsulfoxid.
Rf-Wert: 0.52 (Kieselgel, Cyclohexan/Essigester = 1:1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 473 [M+H]+
(61) 1-[(Chinolin-8-yl)methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin
Durchführung in Gegenwart von Natriumcarbonat in Dimethylsulfoxid.
Rf-Wert: 0.73 (Kieselgel, Essigester)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 574 [M+H]+
(62) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[exo-6-(tert.-butyloxycarbonylamino)-2-aza-bicyclo[2.2.2]oct-2-yl]-xanthin
Durchführung in Gegenwart von Kaliumcarbonat und Hünigbase in Dimethylsulfoxid.
Rf-Wert: 0.45 (Kieselgel, Cyclohexan/Essigester = 1:1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 473 [M+H]+
(63) 1-[2-(3-Cyano-phenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin
Durchführung in Gegenwart von Natriumcarbonat in Dimethylsulfoxid.
Rf-Wert: 0.33 (Kieselgel, Cyclohexan/Essigester = 1:1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 576 [M+H]+
(64) 1-[2-(3-Aminosulfonyl-phenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin
Durchführung in Gegenwart von Natriumcarbonat in Dimethylsulfoxid.
Rf-Wert: 0.15 (Kieselgel, Cyclohexan/Essigester = 1:1)
Massenspektrum (ESI-): m/z = 628 [M-H]-
(65) 1-[2-(3-Aminocarbonyl-phenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin
Durchführung in Gegenwart von Natriumcarbonat in Dimethylsulfoxid.
Rf-Wert: 0.36 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 594 [M+H]+
Beispiel III
3-(tert.-Butyloxycarbonylamino)-hexahydroazepin
[0061] 2 g 1-Benzyl-3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-hexahydroazepin in 20 ml Methanol werden 24 Stunden bei Raumtemperatur und einem Wasserstoffdruck von 3 bar in Gegenwart von 200 mg Palladium auf Aktivkohle (10% Pd) hydriert. Danach wird vom Katalysator abgesaugt und das Filtrat zur Trockene eingeengt.
Ausbeute: 1,3 g (90 % der Theorie)
Schmelzpunkt: 78°C
Massenspektrum (ESI+): m/z = 215 [M+H]+
[0062] Analog Beispiel III werden folgende Verbindungen erhalten:
(1) (S)-3-(tert.-Butyloxycarbonylamino)-piperidin
Schmelzpunkt: 122°C
Massenspektrum (ESI+): m/z = 201 [M+H]+
(2) (R)-3-(tert.-Butyloxycarbonylamino)-piperidin
das Ausgangsmaterial, (R)-1-Benzyl-3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-piperidin, wurde
analog dem literaturbekannten (S)-Enantiomer hergestellt (Moon, Sung-Hwan; Lee, Sujin;
Synth.Commun.; 28; 21; 1998; 3919-3926)
Schmelzpunkt: 119°C
Massenspektrum (ESI+): m/z = 201 [M+H]+
(3) 4-(tert.-Butyloxycarbonylamino)-hexahydroazepin
Massenspektrum (ESI+): m/z = 215 [M+H]+
Rf-Wert: 0.02 (Aluminiumoxid, Cyclohexan/Essigester = 1:1)
(4) 3-(tert.-Butyloxycarbonylamino)-4-methyl-piperidin
Das Rohprodukt wird direkt zur Verbindung des Beispiels II (4) weiter umgesetzt.
(5) 6-(tert.-Butyloxycarbonylamino)-[1,4]diazepan
Das Ausgangsmaterial 1,4-Dibenzyl-6-(tert.-butyloxycarbonylamino)-[1,4]diazepan wurde
analog J. Heterocycl. Chem. 1995, 32, 637-642 hergestellt.
Das Rohprodukt wird direkt zur Verbindung des Beispiels II (36) weiter umgesetzt.
(6) 2-(tert.-Butyloxycarbonylamino)-3-methylamino-propionsäure-dimethylamid Rf-Wert: 0.40 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 40:10:1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 246 [M+H]+
(7) 2-(tert.-Butyloxycarbonylamino)-3-methylamino-propionsäure-amid
Rf-Wert: 0.20 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 40:10:1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 218 [M+H]+
(8) 2-(tert.-Butyloxycarbonylamino)-3-methylamino-1-(pyrrolidin-1-yl)-propan-1-on
Es wird Palladium(II)hydroxid als Katalysator eingesetzt.
Massenspektrum (ESI+): m/z = 272 [M+H]+
(9) 2-(tert.-Butyloxycarbonylamino)-1,3-bis(methylamino)-propan-1-on
Es wird Palladium(II)hydroxid als Katalysator eingesetzt.
Massenspektrum (ESI+): m/z = 232 [M+H]+
(10) endo-6-(tert.-Butyloxycarbonylamino)-2-aza-bicyclo[2.2.2]octan
Rf-Wert: 0.25 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 90:10:0.1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 227 [M+H]+
(11) exo-6-(tert.-Butyloxycarbonylamino)-2-aza-bicyclo[2.2.2]octan
Rf-Wert: 0.27 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 90:10:1)
(12) 1-(tert.-Butyloxycarbonyl)-3-amino-4-hydroxy-piperidin
Rf-Wert: 0.17 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 90:10:1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 217 [M+H]+
Beispiel IV
1-Benzyl-3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-hexahydroazepin
[0063] Hergestellt durch Umsetzung von 1-Benzyl-3-amino-hexahydroazepin mit Pyrokohlensäure-di-tert.-butylester
Schmelzpunkt: 48-50°C
Massenspektrum (ESI+): m/z = 305 [M+H]+
[0064] Analog Beispiel IV werden folgende Verbindungen erhalten:
(1) 1-Benzyl-4-(tert.-butyloxycarbonylamino)-hexahydroazepin
Massenspektrum (ESI+): m/z = 305 [M+H]+
Rf-Wert: 0.79 (Aluminiumoxid, Cyclohexan/Essigester = 1:1)
(2) 3-(tert.-Butyloxycarbonylamino)-4-methyl-pyridin
Durchführung mit Natrium-bis-(trimethylsilyl)-amid/Pyrokohlensäure-di-tert.-butylester
in Tetrahydrofuran bei 0°C.
Rf-Wert: 0.45 (Kieselgel, Essigester)
(3) 1-(tert.-Butyloxycarbonyl)-3-[(2,2,2-trifluoro-acetyl)amino]-pyrrolidin
Durchführung mit Triethylamin in Tetrahydrofuran
Rf-Wert: 0.77 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 90:10:1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 281 [M+H]+
(4) trans-2-Amino-1-(tert.-butyloxycarbonylamino)-cyclobutan
Durchführung mit Pyrokohlensäure-di-tert.-butylester in Gegenwart von 1 N Natronlauge
in Methanol bei 0°C.
Rf-Wert: 0.60 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 90:10:0.1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 187 [M+H]+
(5) (S)-1-(tert.-Butyloxycarbonylamino)-2-methylamino-propan
Durchführung mit Pyrokohlensäure-di-tert.-butylester in Gegenwart von Hünigbase in
Methanol.
Massenspektrum (ESI+): m/z = 189 [M+H]+
Rf-Wert: 0.30 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 90:10:1)
(6) (R)-1-(tert.-Butyloxycarbonylamino)-2-methylamino-propan
Durchführung mit Pyrokohlensäure-di-tert.-butylester in Gegenwart von Hünigbase in
Methanol.
Massenspektrum (ESI+): m/z = 189 [M+H]+
(7) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[2-(tert.-butyloxycarbonylamino)-2-methyl-propylamino]-xanthin
Durchführung mit Pyrokohlensäure-di-tert.-butylester in Gegenwart von Hünigbase in
Methanol.
Rf-Wert: 0.82 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 90:10:1)
(8) cis-3-Amino-1-(tert.-butyloxycarbonylamino)-cyclopentan
Durchführung mit Pyrokohlensäure-di-tert.-butylester in Gegenwart von 1 N Natronlauge
in Methanol.
Rf-Wert: 0.63 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 40:10:1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 201 [M+H]+
(9) endo-6-(tert.-Butyloxycarbonylamino)-2-benzyl-2-aza-bicycio[2.2.2]octan
Rf-Wert: 0.53 (Aluminiumoxid, Cyclohexan/Essigester = 9:1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 317 [M+H]+
(10) exo-6-(tert.-Butyloxycarbonylamino)-2-benzyl-2-aza-bicyclo[2.2.2]octan
Rf-Wert: 0.37 (Aluminiumoxid, Cyclohexan/Essigester = 9:1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 317 [M+H]+
Beispiel V
1,3-Dimethyl-8-(cis-3-tert.-butyloxycarbonylamino-cyclohexyl)-xanthin
[0065] hergestellt aus der Verbindung des Beispiels VI durch Behandlung mit 4N Natronlauge in Methanol bei 100°C im Bombenrohr
Massenspektrum (ESI+): m/z = 378 [M+H]+
[0066] Analog Beispiel V wird folgende Verbindung erhalten:
- (1) 1,3-Dimethyl-8-[3-(tert.-butyloxycarbonylamino)propyl]-xanthin
Massenspektrum (ESI+): m/z = 338 [M+H]+ - (2) 1,3-Dimethyl-8-[1-(tert.-butyloxycarbonyl)-piperidin-4-yl]-xanthin
- (3) 1,3-Dimethyl-8-[trans-2-(tert.-butyloxycarbonylamino)-cyclohexyl]-xanthin
Massenspektrum (ESI+): m/z = 378 [M+H]+ - (4) 1,3-Dimethyl-8-[3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-cyclohexyl]-xanthin (cis/trans-Gemisch)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 378 [M+H]+ - (5) 1,3-Dimethyl-8-[1-(tert.-butyloxycarbonyl)-piperidin-3-yl]-xanthin Massenspektrum (ESI+): m/z = 364 [M+H]+
Beispiel VI
1,3-Dimethyl-5-[(cis-3-tert.-butyloxycarbonylamino-cyclohexyl)-carbonylamino]-6-amino-uracil
[0067] hergestellt aus 5,6-Diamino-1,3-dimethyluracil und cis-3-tert.-Butyloxycarbonylamino-cyclohexancarbonsäure in Gegenwart von O-(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumhexafluorophosphat und N-Ethyl-diisopropylamin in Dimethylformamid bei Raumtemperatur
Massenspektrum (ESI+): m/z = 396 [M+H]+
[0068] Analog Beispiel VI wird folgende Verbindung erhalten:
- (1) 1,3-Dimethyl-5-{[3-(tert.-butyloxycarbonylamino)propyl]-carbonylamino}-6-aminouracil
- (2) 1,3-Dimethyl-5-{[1-(tert.-butyloxycarbonyl)-piperidin-4-yl]-carbonylamino}-6-amino-uracil
Durchführung mit O-(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N`,N'-tetramethyluroniumtetrafluoroborat und N-Hydroxybenzotriazol
Massenspektrum (ESI+): m/z = 382 [M+H]+ - (3) 1,3-Dimethyl-5-({trans-2-[(fluoren-9-ylmethoxycarbonyl)amino]-cyclohexyl}-carbonylamino)-6-amino-uracil
Durchführung mit O-(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N`,N'-tetramethyluroniumtetrafluoroborat Massenspektrum (ESI+): m/z = 518 [M+H]+ - (4) 1,3-Dimethyl-5-{[3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-cyclohexyl]-carbonylamino}-6-amino-uracil
(cis/trans-Gemisch)
Durchführung mit O-(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumtetrafluoroborat Massenspektrum (ESI+): m/z = 396 [M+H]+ - (5) 1,3-Dimethyl-5-{[1-(tert.-butyloxycarbonyl)-piperidin-3-yl]-carbonylamino}-6-amino-uracil
Durchführung mit O-(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumtetrafluoroborat Massenspektrum (ESI+): m/z = 382 [M+H]+ - (6) 2-(tert.-Butyloxycarbonylamino)-3-(N-benzyl-N-methyl-amino)-propionsäure-dimethylamid
Durchführung mit Dimethylamin in Gegenwart von O-(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumtetrafluoroborat und Hydroxybenzotriazol in Tetrahydrofuran. Rf-Wert: 0.80 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 40:10:1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 336 [M+H]+ - (7) 2-(tert.-Butyloxycarbonylamino)-3-(N-benzyl-N-methyl-amino)-propionsäure-amid
Durchführung mit Ammoniumcarbonat in Gegenwart von O-(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumtetrafluoroborat und Hydroxybenzotriazol in Tetrahydrofuran.
Rf-Wert: 0.75 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 40:10:1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 308 [M+H]+ - (8) 2-(tert.-Butyloxycarbonylamino)-3-(N-benzyl-N-methyl-amino)-1-(pyrrolidin-1-yl)-propan-1-on
Durchführung mit Pyrrolidin in Gegenwart von O-(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumtetrafluoroborat und Hydroxybenzotriazol in Tetrahydrofuran.
Rf-Wert: 0.40 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 362 [M+H]+ - (9) 2-(tert.-Butyloxycarbonylamino)-3-(N-benzyl-N-methyl-amino)-1-dimethylaminopropan-1-on
Durchführung mit Methylamin (40%ige wässrige Lösung) in Gegenwart von O-(Benzotriazol-1 -yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumtetrafluoroborat und Hydroxybenzotriazol in Tetrahydrofuran.
Rf-Wert: 0.40 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 322 [M+H]+ - (10) 1-(tert.-Butyloxycarbonyl)-3-{[(9H-fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl]amino}-3-(pyrrolidin-1-ylcarbonyl)-piperidin
Durchführung mit Pyrrolidin in Gegenwart von O-(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumtetrafluoroborat, Hydroxybenzotriazol und Hünigbase in Dimethylformamid. Das Ausgangsmaterial 1-(tert.-Butyloxycarbonyl)-3-{[(9H-fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl]amino}-piperidin-3-yl-carbonsäure ist bei Pharmacore, Inc.
(USA) erhältlich.
Rf-Wert: 0.52 (Aluminiumoxid, Methylenchlorid/Methanol = 9:1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 520 [M+H]+
Beispiel VII
1,3-Bis-(cyclopropylmethyl)-7-benzyl-8-chlor-xanthin
[0069] hergestellt aus der Verbindung des Beispiels VIII durch Umsetzung mit N-Chlorsuccinimid in 1,2-Dichlorethan unter Rückfluß
Massenspektrum (ESI+): m/z = 407, 409 [M+Na]+
[0070] Analog Beispiel VII werden folgende Verbindungen erhalten:
- (1) 1-Methyl-3-(cyclopropylmethyl)-7-benzyl-8-chlor-xanthin
Massenspektrum (ESI+): m/z = 345, 347 [M+H]+ - (2) 1,3-Diethyl-7-benzyl-8-chlor-xanthin
Massenspektrum (ESI+): m/z = 355, 357 [M+Na]+ - (3) 1-Methyl-3-ethyl-7-benzyl-8-chlor-xanthin
Massenspektrum (ESI+): m/z = 341, 343 [M+Na]+ - (4) 1-Methyl-3-(4-methoxy-benzyl)-7-benzyl-8-chlor-xanthin
Schmelzpunkt: 172-175°C
Massenspektrum (ESI+): m/z = 411, 413 [M+H]+ - (5) 1-Methyl-3,7-dibenzyl-8-chlor-xanthin
Rf-Wert: 0.72 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 98:2:1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 381, 383 [M+H]+ - (6) 1-Methyl-3-[(methoxycarbonyl)-methyl]-7-benzyl-8-chlor-xanthin
Rf-Wert: 0.83 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 95:5:1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 363, 365 [M+H]+ - (7) 1-Methyl-3-isopropyl-7-benzyl-8-chlor-xanthin
Rf-Wert: 0.69 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 98:2:1)
Massenspektrum (EI): m/z = 332, 334 [M]+ - (8) 1-Methyl-3-hexyl-7-benzyl-8-chlor-xanthin
Rf-Wert: 0.68 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 98:2:1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 375, 377 [M+H]+ - (9) 1-Methyl-3-(2-trimethylsilanyl-ethoxymethyl)-7-benzyl-8-chlor-xanthin
Massenspektrum (ESI+): m/z = 421, 423 [M+H]+ - (10) 1-Methyl-3-(2-methoxy-ethyl)-7-benzyl-8-chlor-xanthin
Rf-Wert: 0.84 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 9:1:0.1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 349, 351 [M+H]+ - (11) 1-Methyl-3-cyanomethyl-7-benzyl-8-chlor-xanthin
Rf-Wert: 0.90 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 95:5:1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 352 [M+Na]+ - (12) 1-Methyl-3-(2-hydroxy-ethyl)-7-benzyl-8-chlor-xanthin
Rf-Wert: 0.48 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 9:1:0.1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 335, 337 [M+H]+ - (13) 1-Methyl-3-(2-trimethylsilanyl-ethoxymethyl)-7-benzyl-8-chlor-xanthin
Massenspektrum (ESI+): m/z = 421, 423 [M+H]+ - (14) 1-Methyl-3-(2-trimethylsilanyl-ethoxymethyl)-7-(2-cyano-benzyl)-8-chlor-xanthin
Massenspektrum (ESI+): m/z = 468,470 [M+Na]+
Beispiel VIII
1,3-Bis-(cyclopropylmethyl)-7-benzyl-xanthin
[0071] hergestellt aus 7-Benzyl-xanthin durch Umsetzung mit Cyclopropylmethylbromid in Dimethylformamid in Gegenwart von Cäsiumcarbonat
Massenspektrum (ESI+): m/z = 351 [M+H]+
[0072] Analog Beispiel VIII werden folgende Verbindungen erhalten:
- (1) 3-(Cyclopropylmethyl)-7-benzyl-xanthin
Massenspektrum (ESI+): m/z = 297 [M+H]+ - (2) 1,3-Diethyl-7-benzyl-xanthin
Durchführung mit Kaliumcarbonat
Massenspektrum (ESI+): m/z = 321 [M+Na]+ - (3) 3-Ethyl-7-benzyl-xanthin
Durchführung mit Kaliumcarbonat
Massenspektrum (ESI+): m/z = 293 [M+Na]+ - (4) 3-(4-Methoxy-benzyl)-7-benzyl-xanthin
Durchführung mit 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en
Massenspektrum (ESI+): m/z = 363 [M+H]+ - (5) 3,7-Dibenzyl-xanthin
Durchführung mit 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en
Schmelzpunkt: 184-187°C
Massenspektrum (ESI+): m/z = 333 [M+H]+ - (6) 3-[(Methoxycarbonyl)-methyl]-7-benzyl-xanthin
Durchführung mit 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en
Rf-Wert: 0.21 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 95:5:1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 315 [M+H]+ - (7) 3-Isopropyl-7-benzyl-xanthin
Durchführung mit 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en
Schmelzpunkt: 215-218°C
Massenspektrum (ESI+): m/z = 285 [M+H]+ - (8) 3-Hexyl-7-benzyl-xanthin
Durchführung mit 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en
Rf-Wert: 0.52 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 9:1:0.1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 327 [M+H]+ - (9) 3-(2-Trimethylsilanyl-ethoxymethyl)-7-benzyl-xanthin
Durchführung mit 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en
Massenspektrum (ESI+): m/z = 373 [M+H]+ - (10) 3-(2-Methoxy-ethyl)-7-benzyl-xanthin
Durchführung mit 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en
Rf-Wert: 0.45 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 9:1:0.1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 301 [M+H]+ - (11) 3-Cyanomethyl-7-benzyl-xanthin
Durchführung mit 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en
Rf-Wert: 0.41 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 9:1:0.1)
Massenspektrum (ESI-): m/z = 280 [M-H]- - (12) 3-(2-Hydroxy-ethyl)-7-benzyl-xanthin
Durchführung mit 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en
Rf-Wert: 0.28 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 9:1:0.1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 287 [M+H]+ - (13) 3-(2-Trimethylsilanyl-ethoxymethyl)-7-benzyl-xanthin
Durchführung mit 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en
Rf-Wert: 0.30 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 98:2)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 373 [M+H]+ - (14) 3-[(Methoxycarbonyl)methyl]-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin
Durchführung mit 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en
Rf-Wert: 0.31 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 90:10:1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 491 [M+H]+ - (15) 3-(2-Trimethylsilanyl-ethoxymethyl)-7-(2-cyano-benzyl)-xanthin Durchführung in Gegenwart von 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en. Massenspektrum (ESI+): m/z = 420 [M+Na]+
Beispiel IX
1-Ethyl-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-brom-xanthin
[0073] hergestellt aus 3-Methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-brom-xanthin durch Umsetzung mit Ethylbromid in Gegenwart von Kaliumcarbonat in Dimethylformamid bei 70°C
Massenspektrum (ESI+): m/z = 341, 343 [M+H]+
Retentionszeit: 1,48 min (HPLC, Multosphere 100FBS, 50 mm, 50% Acetonitril)
[0074] Analog Beispiel IX werden folgende Verbindungen erhalten:
(1) 1-Propyl-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-brom-xanthin
Massenspektrum (ESI+): m/z = 355, 357 [M+H]+
(2) 1-Butyl-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-brom-xanthin
Massenspektrum (ESI)+: m/z = 369, 371 [M+H]+
(3) 1-(2-Propyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-brom-xanthin
Retentionszeit: 2,11 min (HPLC, Multosphere 100FBS, 50 mm, 50% Acetonitril)
(4) 1-(2-Methylpropyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-brom-xanthin
Retentionszeit: 2,46 min (HPLC, Multosphere 100FBS, 50 mm, 50% Acetonitril)
(5) 1-(2-Propen-1-yl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-brom-xanthin
Retentionszeit: 1,55 min (HPLC, Multosphere 100FBS, 50 mm, 50% Acetonitril)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 353, 355 [M+H]+
(6) 1-(2-Propin-1-yl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-brom-xanthin
Retentionszeit: 1,20 min (HPLC, Multosphere 100FBS, 50 mm, 50% Acetonitril)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 351, 353 [M+H]+
(7) 1-(Cyclopropylmethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-brom-xanthin
Retentionszeit: 2,19 min (HPLC, Multosphere 100FBS, 50 mm, 50% Acetonitril)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 367, 369 [M+H]+
(8) 1-Benzyl-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-brom-xanthin
Retentionszeit: 2,40 min (HPLC, Multosphere 100FBS, 50 mm, 50% Acetonitril)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 403, 405 [M+H]+
(9) 1-(2-Phenylethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-brom-xanthin
Retentionszeit: 3,29 min (HPLC, Multosphere 100FBS, 50 mm, 50% Acetonitril)
(10) 1-(3-Phenylpropyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-brom-xanthin
Retentionszeit: 2,95 min (HPLC, Multosphere 100FBS, 50 mm, 50% Acetonitril)
(11) 1-(2-Hydroxyethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-brom-xanthin
Retentionszeit: 2,35 min (HPLC, Multosphere 100FBS, 50 mm, 20% Acetonitril)
(12) 1-(2-Methoxyethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-brom-xanthin
Retentionszeit: 2,54 min (HPLC, Multosphere 100FBS, 50 mm, 30% Acetonitril)
(13) 1-(3-Hydroxypropyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-brom-xanthin
Retentionszeit: 2,52 min (HPLC, Multosphere 100FBS, 50 mm, 20% Acetonitril)
(14) 1-[2-(Dimethylamino)ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-brom-xanthin
Retentionszeit: 2,73 min (HPLC, Multosphere 100FBS, 50 mm, 5% Acetonitril)
(15) 1-[3-(Dimethylamino)propyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-brom-xanthin
Retentionszeit: 2,79 min (HPLC, Multosphere 100FBS, 50 mm, 5% Acetonitril)
(16) 1-Methyl-3-(cyclopropylmethyl)-7-benzyl-xanthin
Durchführung mit Methyljodid bei Raumtemperatur
Massenspektrum (ESI+): m/z = 311 [M+H]+
(17) 1-Methyl-3-ethyl-7-benzyl-xanthin
Durchführung mit Methyljodid bei Raumtemperatur
(18) 1-Methyl-3-(4-methoxy-benzyl)-7-benzyl-xanthin
Durchführung mit Methyljodid bei Raumtemperatur
Massenspektrum (ESI+): m/z = 377 [M+H]+
(19) 1-Methyl-3,7-dibenzyl-xanthin
Durchführung mit Methyljodid bei Raumtemperatur
Rf-Wert: 0.51 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 95:5:1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 347 [M+H]+
(20) 1-Methyl-3-[(methoxycarbonyl)-methyl]-7-benzyl-xanthin
Durchführung mit Methyljodid bei Raumtemperatur
Schmelzpunkt: 182°C
Massenspektrum (ESI+): m/z = 329 [M+H]+
(21) 1-Methyl-3-isopropyl-7-benzyl-xanthin
Durchführung mit Methyljodid bei Raumtemperatur
Rf-Wert: 0.66 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 9:1:0.1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 299 [M+H]+
(22) 1-Methyl-3-hexyl-7-benzyl-xanthin
Durchführung mit Methyljodid bei Raumtemperatur
Rf-Wert: 0.77 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 95:5:1
)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 341 [M+H]+
(23) 1-Methyl-3-(2-trimethylsilanyl-ethoxymethyl)-7-benzyl-xanthin
Durchführung mit Methyljodid bei Raumtemperatur
(24) 1-Methyl-3-(2-methoxy-ethyl)-7-benzyl-xanthin
Durchführung mit Methyljodid bei Raumtemperatur
Rf-Wert: 0.70 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 9:1:0.1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 315 [M+H]+
(25) 1-Methyl-3-cyanomethyl-7-benzyl-xanthin
Durchführung mit Methyljodid bei Raumtemperatur
Rf-Wert: 0.74 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 9:1:0.1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 296 [M+H]+
(26) 1-Methyl-3-(2-hydroxy-ethyl)-7-benzyl-xanthin
Durchführung mit Methyljodid bei Raumtemperatur
Rf-Wert: 0.44 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 9:1:0.1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 301 [M+H]+
(27) 1-Methyl-3-(2-trimethylsilanyl-ethoxymethyl)-7-benzyl-xanthin
Durchführung mit Methyljodid bei Raumtemperatur
Rf-Wert: 0.44 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 95:5)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 387 [M+H]+
(28) 1-(2-Phenyl-ethyl)-3-methyl-7-benzyl-8-chlor-xanthin
Durchführung mit 2-Phenyl-ethylbromid bei 60°C
Massenspektrum (ESI+): m/z = 395, 397 [M+H]+
(29) 1-(2-Phenyl-ethyl)-3-methyl-7-cyclopropylmethyl-8-chlor-xanthin
Durchführung mit 2-Phenyl-ethylbromid bei 60°C
Massenspektrum (ESI+): m/z = 359, 361 [M+H]+
(30) 1-(2-Phenyl-ethyl)-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-chlor-xanthin
Massenspektrum (ESI+): m/z = 357, 359 [M+H]+
(31) 1-(2-Phenyl-ethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-chlor-xanthin
Massenspektrum (ESI+): m/z = 395, 397 [M+Na]+
(32) 1-[(Methoxycarbonyl)-methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[(S)-3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin
Durchführung mit Bromessigsäuremethylester bei 50°C
Schmelzpunkt: 143-145°C
Massenspektrum (ESI+): m/z = 505 [M+H]+
(33) 1-[3-(Methoxycarbonyl)-propyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[(S)-3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin
Durchführung mit 4-Brombuttersäuremethylester bei 50°C
Schmelzpunkt: 130-131 °C
Massenspektrum (ESI+): m/z = 533 [M+H]+
(34) 1-{2-[4-(Ethoxycarbonyl)-phenyl]-ethyl}-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[(S)-3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin
Durchführung mit 4-(2-Brom-ethyl)-benzoesäureethylester bei 50°C Rf-Wert: 0.40 (Kieselgel, Cyclohexan/Essigester = 1:1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 609 [M+H]+
(35) 1-[2-(Methoxycarbonyl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[(S)-3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin
Durchführung mit 3-Brompropionsäuremethylester bei 50°C
Rf-Wert: 0.35 (Kieselgel, Cyclohexan/Essigester = 1:1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 519 [M+H]+
(36) 1-Cyanomethyl-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-brom-xanthin
Rf-Wert: 0.58 (Kieselgel, Petrolether/Essigester/Methanol = 6:3.5:0.5)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 352, 354 [M+H]+
(37) 1-(2-Phenyl-2-oxo-ethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin
Rf-Wert: 0.30 (Kieselgel, Petrolether/Essigester/Methanol = 7:2.5:0.5) Massenspektrum
(ESI+): m/z = 551 [M+H]+
(38) 1-[2-(2-Methoxy-phenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin
Massenspektrum (ESI+): m/z = 581 [M+H]+
(39) 1-[2-(Thiophen-3-yl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin
Massenspektrum (ESI+): m/z = 557 [M+H]+
(40) 1-[2-(4-Methoxy-phenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin
Massenspektrum (ESI+): m/z = 581 [M+H]+
(41) 1-(2-Phenyl-2-oxo-ethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[(S)-3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin
(42) 1-(2-Phenyl-2-oxo-ethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[(R)-3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin
Massenspektrum (ESI+): m/z = 551 [M+H]+
(43) 1-(Phenylsulfanylmethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin
Rf-Wert: 0.30 (Kieselgel, Petrolether/Essigester/Methanol = 7:2:1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 555 [M+H]+
(44) 1-[2-(3-Methoxy-phenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin
Rf-Wert: 0.30 (Kieselgel, Petrolether/Essigester/Methanol = 7:2:1)
(45) 1-[2-(4-Methyl-phenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin
Rf-Wert: 0.20 (Kieselgel, Petrolether/Essigester/Methanol = 7:2:1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 565 [M+H]+
(46) 1-(2-Methoxycarbonyl-2-propen-1-yl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin
Rf-Wert: 0.15 (Kieselgel, Petrolether/Essigester/Methanol = 75:20:5)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 531 [M+H]+
(47) 1-(3-Oxo-3-phenyl-propyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin
Massenspektrum (ESI+): m/z = 565 [M+H]+
(49) 1-(2-Oxo-propyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin
Rf-Wert: 0.10 (Kieselgel, Petrolether/Essigester/Methanol = 6:3:1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 489 [M+H]+
(50) 1-(2-Phenyl-2-oxo-ethyl)-3-methyl-7-(2-cyano-benzyl)-8-[3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin
Massenspektrum (ESI+): m/z = 598 [M+H]+
(51) 1-(2-Phenyl-ethyl)-3-methyl-7-(2-cyano-benzyl)-8-[3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin
Rf-Wert: 0.50 (Kieselgel, Cyclohexan/Essigester = 1:1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 584 [M+H]+
(52) 1-(3-Methoxycarbonyl-2-propen-1-yl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin
Massenspektrum (ESI+): m/z = 531 [M+H]+
(53) 1-[2-(2,5-Dimethoxy-phenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin
Rf-Wert: 0.31 (Kieselgel, Cyclohexan/Essigester/Methanol = 6:3:1)
(54) 1-[2-(4-Fluor-phenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin
Rf-Wert: 0.40 (Kieselgel, Petrolether/Essigester/Methanol = 6:3:1)
(55) 1-[2-(3-Hydroxy-phenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin
(Durch Umsetzung von Beispiel II(18) mit 2-Brom-1-[3-(tert.-butyl-dimethylsilanyloxy)-phenyl]-ethanon
in Gegenwart von Kalium-tert.-butylat in Dimethylformamid bei Raumtemperatur)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 567 [M+H]+
(56) 1-(3-Methoxycarbonyl-2-propen-1-yl)-3-methyl-7-(2-cyano-benzyl)-8-[3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin
Rf-Wert: 0.50 (Kieselgel, Cyclohexan/Essigester = 1:1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 600 [M+Na]+
(57) 1-[(Pyridin-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-cyano-benzyl)-8-[3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin
Massenspektrum (ESI+): m/z = 571 [M+H]+
(58) 1-(2-Phenyl-2-oxo-ethyl)-3-[(methoxycarbonyl)methyl]-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin
Rf-Wert: 0.68 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 90:10:1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 609 [M+H]+
(59) 1-(2-Phenyl-2-oxo-ethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-chlor-xanthin
Rf-Wert: 0.55 (Kieselgel, Cyclohexan/Essigester/Methanol = 6:3:1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 387, 389 [M+H]+
(60) 1-[2-(3-Allyloxycarbonytamino-phenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin
Rf-Wert: 0.40 (Kieselgel, Cyclohexan/Essigester/Methanol = 6:3:1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 650 [M+H]+
(61) 1-[2-(3-Nitro-phenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-chlorxanthin
Massenspektrum (ESI+): m/z = 432, 434 [M+H]+
(62) 1-[2-(2-Brom-5-dimethylamino-phenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin
(63) 1-[(Thiazol-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin
Rf-Wert: 0.34 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 95:5)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 530 [M+H]+
(64) 1-[(Benzo[d]isothiazol-3-yl)methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin
Rf-Wert: 0.40 (Kieselgel, Cyclohexan/Essigester = 1:1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 580 [M+H]+
(65) 1-[(Isoxazol-3-yl)methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin
Rf-Wert: 0.20 (Kieselgel, Essigester)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 514 [M+H]+
(66) 1-[(1-Naphthyl)methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin
Rf-Wert: 0.41 (Kieselgel, Cyclohexan/Essigester = 1:1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 595 [M+Na]+
(67) 1-[(Benzo[d]isoxazol-3-yl)methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin
Rf-Wert: 0.60 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 95:5)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 564 [M+H]+
(68) 1-Cyanomethyl-3-methyl-7-(2-cyano-benzyl)-8-[3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin
Rf-Wert: 0.40 (Kieselgel, Cyclohexan/Essigester = 1:1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 541 [M+Na]+
(69) 1-[2-(2-Nitro-phenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-chlorxanthin
Rf-Wert: 0.25 (Kieselgel, Cyclohexan/Essigester/Methanol = 7:2:1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 432, 434 [M+H]+
(70) 1-[(6-Methyl-pyridin-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin
Durchführung in Gegenwart von Natriumiodid.
Rf-Wert: 0.47 (Kieselgel, Essigester)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 538 [M+H]+
(71) 1-Cyanomethyl-3-methyl-7-(2-cyano-benzyl)-8-[3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin
Rf-Wert: 0.40 (Kieselgel, Cyclohexan/Essigester = 1:1)
(72) 1-[2-(2-Methoxy-phenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-chlorxanthin
Massenspektrum (ESI+): m/z = 417, 419 [M+H]+
(73) 1-Methyl-3-(2-trimethylsilanyl-ethoxymethyl)-7-(2-cyano-benzyl)-xanthin
Massenspektrum (ESI+): m/z = 412 [M+H]+
(74) 1-[(3-Methyl-pyridin-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin
Rf-Wert: 0.27 (Kieselgel, Essigester)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 538 [M+H]+
(75) 1-[(5-Methyl-pyridin-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-y1)-8-[3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin
Rf-Wert: 0.45 (Kieselgel, Essigester)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 538 [M+H]+
(76) 1-[(4-Methyl-pyridin-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin
Rf-Wert: 0.26 (Kieselgel, Essigester)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 538 [M+H]+
(77) 1-[(5-Nitro-isochinolin-1-yl)methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin
Rf-Wert: 0.54 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 95:5)
(78) 1-[(2-Oxo-1,2-dihydro-chinolin-4-yl)methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin
Rf-Wert: 0.38 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 95:5)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 590 [M+H]+
(79) 1-[2-(3-Cyano-phenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-chlorxanthin
Rf-Wert: 0.52 (Kieselgel, Cyclohexan/Essigester = 1:1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 434, 436 [M+Na]+
(80) 1-[2-(3-Aminosulfonyl-phenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-chlor-xanthin
Rf-Wert: 0.25 (Kieselgel, Cyclohexan/Essigester = 1:1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 466, 468 [M+H]+
(81) 1-[2-(3-Aminocarbonyl-phenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-chlor-xanthin
Rf-Wert: 0.10 (Kieselgel, Cyclohexan/Essigester = 1:1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 430, 432 [M+H]+
(82) 1-(2-Phenoxy-ethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin
Rf-Wert: 0.75 (Kieselgel, Cyclohexan/Essigester = 1:4)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 553 [M+H]+
Beispiel X
1-Benzyl-3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-4-methyl-piperidin
[0075] hergestellt durch katalytische Hydrierung von 1-Benzyl-3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-4-methyl-pyridinium-bromid in Methanol in Gegenwart von Platindioxid und einem Wasserstoffdruck von 4 bar.
Massenspektrum (EI): m/z = 304 [M]+
Beispiel XI
1-Benzyl-3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-4-methyl-pyridinium-bromid
[0076] hergestellt durch Umsetzung von 3-(tert.-Butyloxycarbonylamino)-4-methyl-pyridin mit Benzylbromid in Toluol
Schmelzpunkt: 200-201 °C
Beispiel XII
1-[2-(2,4,6-Trimethyl-phenyl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-bromxanthin
[0077] hergestellt durch Umsetzung von 3-Methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-brom-xanthin mit 2-(2,4,6-Trimethyl-phenyl)-ethanol in Gegenwart von Triphenylphosphin und Diisopropylazodicarboxylat in Tetrahydrofuran bei Raumtemperatur
Rf-Wert: 0.40 (Kieselgel, Methylenchlorid/Essigester = 15:1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 459, 461 [M+H]+
[0078] Analog Beispiel XII werden folgende Verbindungen erhalten:
- (1) 1-[2-(2,4-Dichlor-phenyl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-bromxanthin
Rf-Wert: 0.40 (Kieselgel, Methylenchlorid/Essigester = 15:1)
Massenspektrum (EI): m/z = 484, 486, 488 [M]+ - (2) 1-[2-(Thiophen-2-yl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-brom-xanthin
Rf-Wert: 0.50 (Kieselgel, Methylenchlorid/Essigester = 15:1)
Massenspektrum (EI): m/z = 422, 424 [M]+ - (3) 1-[2-(Thiophen-3-yl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-brom-xanthin
Schmelzpunkt: 173.8-174.5°C
Massenspektrum (ESI+): m/z = 445, 447 [M+Na]+ - (4) 1-[2-(4-tert.-Butyl-phenyl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-bromxanthin
Rf-Wert: 0.85 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 30:1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 473, 475 [M+H]+ - (5) 1-[2-(4-Fluor-phenyl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-brom-xanthin
Rf-Wert: 0.70 (Kieselgel, Methylenchlorid/Essigester = 15:1) - (6) 1-[2-(4-Methoxy-phenyl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-brom-xanthin
Rf-Wert: 0.70 (Kieselgel, Methylenchlorid/Essigester = 15:1) - (7) 1-[2-(2-Fluor-phenyl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-chlor-xanthin
Rf-Wert: 0.75 (Kieselgel, Methylenchlorid/Essigester = 20:1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 391, 393 [M+H]+ - (8) 1-[2-(2-Methyl-phenyl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-chlor-xanthin
Rf-Wert: 0.60 (Kieselgel, Methylenchlorid/Essigester = 20:1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 387, 389 [M+H]+ - (9) 1-[2-(3-Methyl-phenyl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-chlor-xanthin
Rf-Wert: 0.80 (Kieselgel, Methylenchlorid/Essigester = 20:1)
Massenspektrum (EI): m/z = 386, 388 [M]+ - (10) 1-[2-(1-Naphthyl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-chlor-xanthin
Rf-Wert: 0.70 (Kieselgel, Methylenchlorid/Essigester = 20:1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 423, 425 [M+H]+ - (11) 1-[2-(2-Naphthyl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-chlor-xanthin
Rf-Wert: 0.72 (Kieselgel, Methylenchlorid/Essigester = 20:1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 423, 425 [M+H]+ - (12) 1-(4-Phenyl-butyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-chlor-xanthin
Massenspektrum (ESI+): m/z = 401, 403 [M+H]+ - (13) 1-[2-(3-Trifluormethyl-phenyl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-chlorxanthin
Rf-Wert: 0.55 (Kieselgel, Petrolether/Essigester/Methanol = 75:20:5)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 463, 465 [M+Na]+ - (14) 1-[2-(Pyridin-2-yl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-brom-xanthin
Massenspektrum (ESI+): m/z = 417, 419 [M+H]+ - (15) 1-[2-(Pyrrol-1-yl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-chlor-xanthin
Rf-Wert: 0.40 (Kieselgel, Petrolether/Essigester/Methanol = 75:20:5)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 384, 386 [M+Na]+ - (16) 1-[2-([1,2,3]Triazol-1-yl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-chlorxanthin
Rf-Wert: 0.22 (Kieselgel, Petrolether/Essigester/Methanol = 7:2:1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 364, 366 [M+H]+ - (17) 1-[2-(Pyridin-4-yl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-chlor-xanthin
Rf-Wert: 0.15 (Kieselgel, Petrolether/Essigester/Methanol = 7:2:1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 374, 376 [M+H]+ - (18) 1-(3-Butin-1-yl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-brom-xanthin
Rf-Wert: 0.45 (Kieselgel, Petrolether/Essigester = 7:3)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 387, 389 [M+Na]+ - (19) 1-(3-Buten-1-yl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-brom-xanthin
Rf-Wert: 0.45 (Kieselgel, Petrolether/Essigester = 7:3)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 389, 391 [M+Na]+ - (20) 1-(4-Pentin-1-yl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-chlor-xanthin
Rf-Wert: 0.37 (Kieselgel, Petrolether/Essigester/Methanol = 80:15:5)
Massenspektrum (EI): m/z = 378, 380 [M]+ - (21) 1-(4-Penten-1-yl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-brom-xanthin
Rf-Wert: 0.30 (Kieselgel, Petrolether/Essigester = 8:2)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 381, 383 [M+H]+ - (22) 1-{2-[4-(tert.-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-phenyl]-ethyl}-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[(S)-3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin
Rf-Wert: 0.68 (Kieselgel, Cyclohexan/Essigester = 3:1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 667 [M+H]+ - (23) 1-{2-[3-(tert.-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-phenyl]-ethyl}-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[(S)-3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin
Rf-Wert: 0.60 (Kieselgel, Cyclohexan/Essigester = 1:1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 667 [M+H]+ - (24) 1-[2-(Pyridin-3-yl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-brom-xanthin
Rf-Wert: 0.17 (Kieselgel, Petrolether/Essigester/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 7:2:1:0.1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 418, 420 [M+H]+ - (25) 1-[2-(4-Methyl-thiazol-5-yl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-bromxanthin
Rf-Wert: 0.55 (Kieselgel, Petrolether/Essigester/Methanol = 5:4:1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 438, 440 [M+H]+ - (26) 1-[2-(3-Methoxy-phenyl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-bromxanthin
Rf-Wert: 0.60 (Kieselgel, Petrolether/Essigester/Methanol = 7:2.5:0.5)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 447, 449 [M+H]+ - (27) 1-[2-(3-Brom-phenyl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-brom-xanthin
Rf-Wert: 0.60 (Kieselgel, Petrolether/Essigester/Methanol = 7:2.5:0.5)
Massenspektrum (EI): m/z = 494, 496, 498 [M]+ - (28) 1-[2-(3-Chlor-phenyl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-brom-xanthin
Rf-Wert: 0.60 (Kieselgel, Petrolether/Essigester/Methanol = 7:2.5:0.5)
Massenspektrum (EI): m/z = 450, 452, 454 [M]+ - (29) 1-[2-(2-Chlor-phenyl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-chlor-xanthin
Rf-Wert: 0.65 (Kieselgel, Petrolether/Essigester/Methanol = 7:2.5:0.5)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 407,409,411 [M+H]+ - (30) 1-[2-(2-Methoxy-phenyl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-chlorxanthin
Rf-Wert: 0.65 (Kieselgel, Petrolether/Essigester/Methanol = 7:2.5:0.5)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 403, 405 [M+H]+ - (31) 1-[2-(2-Trifluormethyl-phenyl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-bromxanthin
Rf-Wert: 0.55 (Kieselgel, Petrolether/Essigester = 8:2)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 485, 487 [M+H]+ - (32) 1-[2-(2-Brom-phenyl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-chlor-xanthin
Rf-Wert: 0.55 (Kieselgel, Petrolether/Essigester = 8:2)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 451, 453, 455 [M+H]+ - (33) 1-[2-(3-Fluor-phenyl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-chlor-xanthin
Rf-Wert: 0.60 (Kieselgel, Petrolether/Essigester = 8:2)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 391, 393 [M+H]+ - (34) 1-[2-(3-Nitro-phenyl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-chlor-xanthin
Rf-Wert: 0.45 (Kieselgel, Petrolether/Essigester/Methanol = 7:2:1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 440, 442 [M+Na]+ - (35) 1-[2-(4-Methyl-phenyl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-chlor-xanthin
Rf-Wert: 0.50 (Kieselgel, Petrolether/Essigester/Methanol = 7:2:1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 387, 389 [M+H]+ - (36) 1-[2-(2-Nitro-phenyl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-chlor-xanthin
Rf-Wert: 0.85 (Kieselgel, Petrolether/Essigester/Methanol = 6:3:1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 418, 420 [M+H]+ - (37) 1-[2-(3,5-Difluor-phenyl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-chlorxanthin
Rf-Wert: 0.50 (Kieselgel, Petrolether/Essigester = 7:3)
Massenspektrum (EI): m/z = 408, 410 [M]+ - (38) 1-[2-(2,6-Difluor-phenyl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-chlorxanthin
Rf-Wert: 0.50 (Kieselgel, Petrolether/Essigester = 7:3)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 409, 411 [M+H]+ - (39) 1-[2-(3,5-Dimethyl-phenyl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-chlorxanthin
Rf-Wert: 0.58 (Kieselgel, Petrolether/Essigester = 7:3)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 401, 403 [M+H]+ - (40) 1-(2-Phenyl-propyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-chlor-xanthin
Rf-Wert: 0.60 (Kieselgel, Petrolether/Essigester/Methanol = 7:2:1) Massenspektrum (ESI+): m/z = 387, 389 [M+H]+ - (41) 1-(2-Methoxy-2-phenyl-ethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-chlor-xanthin
Rf-Wert: 0.70 (Kieselgel, Petrolether/Essigester/Methanol = 7:2:1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 425, 427 [M+Na]+ - (42) 1-[(Pyridin-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-chlor-xanthin
Rf-Wert: 0.14 (Kieselgel, Petrolether/Essigester = 1:1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 360, 362 [M+H]+ - (43) 1-[(Isochinolin-1-yl)methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-chlor-xanthin
Rf-Wert: 0.31 (Kieselgel, Cyclohexan/Essigester = 1:1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 410, 412 [M+H]+ - (44) 1-[(Pyridin-3-yl)methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-chlor-xanthin
Rf-Wert: 0.10 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 98:2)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 360, 362 [M+H]+ - (45) 1-[(Pyridin-4-yl)methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-chlor-xanthin
Rf-Wert: 0.24 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 95:2)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 360, 362 [M+H]+ - (46) 1-[(Isochinolin-4-yl)methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-chlor-xanthin
Rf-Wert: 0.28 (Kieselgel, Essigester/Petrolether = 2:1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 410, 412 [M+H]+ - (47) 1-[(1-Methyl-1H-indazol-3-yl)methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-chlorxanthin
Massenspektrum (ESI+): m/z = 413, 415 [M+H]+ - (48) 1-[(Chinolin-4-yl)methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-chlor-xanthin
Rf-Wert: 0.39 (Kieselgel, Essigester)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 410, 412 [M+H]+ - (49) 1-[(Chinolin-8-yl)methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-chlor-xanthin
Rf-Wert: 0.74 (Kieselgel, Essigester)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 410, 412 [M+H]+
Beispiel XIII
1,3-Dimethyl-5-[trans-2-(tert.-butyloxycarbonylamino)-cyclohexyl]-carbonylamino}-6-amino-uracil
[0079] hergestellt durch Behandeln von 1,3-Dimethyl-5-({trans-2-[(fluoren-9-ylmethoxycarbonyl)amino]-cyclohexyl}-carbonylamino)-6-amino-uracil mit Piperidin in Dimethylformamid und anschließende Umsetzung mit Pyrokohlensäure-di-tert.-butylester
Massenspektrum (ESI+): m/z = 396 [M+H]+
Beispiel XIV
1-Methyl-3-(2-Propin-1-yl)-7-benzyl-8-chlor-xanthin
[0080] hergestellt durch Umsetzung von 1-Methyl-7-benzyl-8-chlor-xanthin mit Propargylbromid in Gegenwart von Kaliumcarbonat in Dimethylformamid bei Raumtemperatur
Schmelzpunkt: 169-172°C
Massenspektrum (EI): m/z = 328, 330 [M]+
[0081] Analog Beispiel XIV werden folgende Verbindungen erhalten:
- (1) 1-Methyl-3-(2-propen-1-yl)-7-benzyl-8-chlor-xanthin
Rf-Wert: 0.83 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 95:5)
Massenspektrum (EI): m/z = 330, 332 [M]+ - (2) 1-Methyl-3-(2-phenyl-ethyl)-7-benzyl-8-chlor-xanthin
Schmelzpunkt: 174-179°C
Massenspektrum (ESI+): m/z = 395, 397 [M+H]+ - (3) 1-Phenyl-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[(3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin
Rf-Wert: 0.66 (Aluminiumoxid, Essigester/Petrolether = 8:2)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 509 [M+H]+ - (4) 1-Methyl-3-(2-dimethylamino-ethyl)-7-benzyl-8-chlor-xanthin
Rf-Wert: 0.30 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 9:1:0.1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 362, 364 [M+H]+ - (5) 1,3-Bis(2-phenyl-ethyl)-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin
Rf-Wert: 0.79 (Kieselgel, Petrolether/Essigester = 4:6)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 627 [M+H]+ - (6) 1-(2-Phenyl-ethyl)-3-cyanomethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin
Rf-Wert: 0.74 (Kieselgel, Essigester/Petrolether = 6:4)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 562 [M+H]+ - (7) 1-(2-Phenyl-ethyl)-3-[(methoxycarbonyl)-methyl]-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin
Rf-Wert: 0.65 (Kieselgel, Essigester/Petrolether = 6:4)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 595 [M+H]+ - (8) 1-(2-Phenyl-ethyl)-3-(2-dimethylamino-ethy)-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin
Rf-Wert: 0.39 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 90:10:1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 594 [M+H]+ - (9) 1-(2-Phenyl-ethyl)-3-(2-propin-1-yl)-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin
Rf-Wert: 0.77 (Kieselgel, Essigester/Petrolether = 6:4)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 561 [M+H]+ - (10) 1-Methyl-3-(2-phenyl-2-oxo-ethyl)-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin
Rf-Wert: 0.69 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 95:5:1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 551 [M+H]+ - (11) 1-Methyl-3-cyanomethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin
Rf-Wert: 0.80 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 90:10:1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 472 [M+H]+ - (12) 1-Methyl-3-(2-phenyl-ethyl)-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin
Rf-Wert: 0.88 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 90:10:1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 537 [M+H]+ - (13) 1-Methyl-3-(2-dimethylamino-ethyl)-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin
Rf-Wert: 0.21 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 90:10:1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 504 [M+H]+ - (14) 1-Methyl-3-isopropyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin
Rf-Wert: 0.54 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 95:5:1) - (15) 1-Methyl-3-(2-cyano-ethyl)-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin
Rf-Wert: 0.59 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 90:10:1) - (16) 1-Methyl-3-[2-(4-methoxy-phenyl)-ethyl]-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin
Rf-Wert: 0.88 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 90:10:1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 567 [M+H]+ - (17) 1-Methyl-3-[2-(3-methoxy-phenyl)-ethyl]-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin
Rf-Wert: 0.76 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 90:10:1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 567 [M+H]+ - (18) 1-Methyl-3-[2-(2-methoxy-phenyl)-ethyl]-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin
Rf-Wert: 0.68 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 90:10:1) - (19) 1-Methyl-3-[2-(3-methyl-phenyl)-ethyl]-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin
Rf-Wert: 0.81 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 90:10:1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 551 [M+H]+ - (20) 1-Methyl-3-[2-(4-methyl-phenyl)-ethyl]-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin
Rf-Wert: 0.81 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 90:10:1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 551 [M+H]+ - (21) 1-Methyl-3-[2-(2-methyl-phenyl)-ethyl]-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin
Rf-Wert: 0.72 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 90:10:1) - (22) 1-Methyl-3-[2-(2-fluor-phenyl)-ethyl]-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin
Rf-Wert: 0.89 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 90:10:1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 555 [M+H]+ - (23) 1-Methyl-3-(4-phenyl-butyl)-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin
Rf-Wert: 0.65 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 90:10:1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 565 [M+H]+ - (24) 1-Methyl-3-(3-phenyl-propyl)-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin
Rf-Wert: 0.84 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 90:10:1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 551 [M+H]+ - (25) 1-Methyl-3-[2-(4-fluor-phenyl)-ethyl]-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin
Rf-Wert: 0.80 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 98:2:1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 555 [M+H]+ - (26) 1-Methyl-3-[2-(3-fluor-phenyl)-ethyl]-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin
Rf-Wert: 0.82 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 90:10:1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 555 [M+H]+ - (27) 1-Methyl-3-(2-phenyl-ethyl)-7-(2-cyano-benzyl)-8-chlor-xanthin
Massenspektrum (ESI+): m/z = 420, 422 [M+H]+
Beispiel XV
1-Methyl-7-benzyl-8-chlor-xanthin
[0082] hergestellt durch Behandeln von 1-Methyl-3-(2-trimethylsilanyl-ethoxymethyl)-7-benzyl-8-chlor-xanthin mit Trifluoressigsäure in Methylenchlorid bei Raumtemperatur Rf-Wert: 0.10 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 98:2)
[0083] Analog Beispiel XV wird folgende Verbindung erhalten:
1) 1-Methyl-7-(2-cyano-benzyl)-8-chlor-xanthin
Massenspektrum (ESI+): m/z = 338, 340 [M+Na]+
Beispiel XVI
1,3-Dimethyl-7-3-methyl-phenyl-8-chlor-xanthin
[0084] hergestellt durch Umsetzung von 8-Chlor-theophyllin mit 3-Methylphenylboronsäure in Gegenwart von wasserfreiem Kuper(II)acetat, Pyridin und Molsieb 4Å in Methylenchlorid bei Raumtemperatur
Massenspektrum (ESI+): m/z = 305, 307 [M+H]+
[0085] Analog Beispiel XVI werden folgende Verbindungen erhalten:
- (1) 1,3-Dimethyl-7-((E)-1-hexen-1-yl)-8-chlor-xanthin
Massenspektrum (ESI+): m/z = 297, 299 [M+H]+ - (2) 1,3-Dimethyl-7-((E)-2-phenyl-vinyl)-8-chlor-xanthin
Massenspektrum (ESI+): m/z = 317, 319 [M+H]+ - (3) 1,3-Dimethyl-7-(2-naphthyl)-8-chlor-xanthin
Rf-Wert: 0.60 (Kieselgel, Cyclohexan/Essigester = 1:1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 341, 343 [M+H]+ - (4) 1,3-Dimethyl-7-phenyl-8-chlor-xanthin
Rf-Wert: 0.60 (Kieselgel, Cyclohexan/Essigester = 1:1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 291, 293 [M+H]+ - (5) 1,3-Dimethyl-7-(3,5-dimethyl-phenyl)-8-chlor-xanthin
Rf-Wert: 0.60 (Kieselgel, Cyclohexan/Essigester = 1:1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 319, 321 [M+H]+ - (6) 1,3-Dimethyl-7-(4-methyl-phenyl)-8-chlor-xanthin
Rf-Wert: 0.60 (Kieselgel, Cyclohexan/Essigester = 1:1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 305, 307 [M+H]+ - (7) 1,3-Dimethyl-7-(3-trifluormethyl-phenyl)-8-chlor-xanthin
Rf-Wert: 0.60 (Kieselgel, Cyclohexan/Essigester = 1:1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 381, 383 [M+Na]+ - (8) 1,3-Dimethyl-7-(3-cyano-phenyl)-8-chlor-xanthin
Rf-Wert: 0.50 (Kieselgel, Cyclohexan/Essigester = 1:1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 338, 340 [M+Na]+ - (9) 1,3-Dimethyl-7-(3-fluor-phenyl)-8-chlor-xanthin
Rf-Wert: 0.50 (Kieselgel, Cyclohexan/Essigester = 1:1)
Massenspektrum (EI): m/z = 308, 310 [M]+
Beispiel XVII
cis-N-Methyl-cyclohexan-1,2-diamin
[0086] hergestellt durch Behandeln von cis-N-(tert.-Butyloxycarbonyl)-cyclohexan-1,2-diamin mit Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran unter Rückfluß
Rf-Wert: 0.10 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 90:10:1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 129 [M+H]+
Beispiel XVIII
1-(tert.-Butyloxycarbonyl)-3-methylamino-piperidin
[0087] hergestellt durch Behandeln von 1-(tert.-Butyloxycarbonyl)-3-[N-(2,2,2-trifluoroacetyl)-N-methyl-amino]-piperidin mit 2N Natronlauge in Methanol bei Raumtemperatur
Rf-Wert: 0.40 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 90:10:1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 215 [M+H]+
[0088] Analog Beispiel XVIII werden folgende Verbindungen erhalten:
- (1) 1-(tert.-Butyloxycarbonyl)-3-methylamino-pyrrolidin
Rf-Wert: 0.42 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 90:10:1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 201 [M+H]+ - (2) 2-[3-(tert.-Butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-3-benzyl-4-ethoxycarbonyl-5-methylamino-3H-imidazol
Durchführung mit Natriumethylat in Ethanol.
Rf-Wert: 0.60 (Kieselgel, Petrolether/Essigester = 1:1)
Beispiel XIX
1-(tert.-Butyloxycarbonyl)-3-[N-(2,2,2-trifluoro-acetyl)-N-methyl-amino]-piperidin
[0089] hergestellt durch Umsetzung von 1-(tert.-Butyloxycarbonyl)-3-[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]-piperidin mit Natriumhydrid und Methyljodid in Tetrahydrofuran bei Raumtemperatur
Rf-Wert: 0.78 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 95:5)
[0090] Analog Beispiel XIX werden folgende Verbindungen erhalten:
- (1) 1-(tert.-Butyloxycarbonyl)-3-[N-(2,2,2-trifluoro-acetyl)-N-methyl-amino]-pyrrolidin
- (2) 2-[3-(tert.-Butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-3-benzyl-4-ethoxycarbonyl-5-[N-(2,2,2-trifluoro-acetyl)-N-methyl-amino]-3H-imidazol
Durchführung mit Kaliumcarbonat in Dimethylformamid.
Rf-Wert: 0.60 (Kieselgel, Petrolether/Essigester = 1:1)
Beispiel XX
1-(tert.-Butyloxycarbonyl)-3-[(2,2,2-trifluoro-acetyl)amino]-piperidin
[0091] hergestellt durch Umsetzung von 3-Amino-1-(tert.-butyloxycarbonyl)-piperidin mit Trifluoressigsäuremethylester in Methanol bei Raumtemperatur
Rf-Wert: 0.73 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 90:10:1)
Massenspektrum (ESI-): m/z = 295 [M-H]-
[0092] Analog Beispiel XX wird folgende Verbindung erhalten:
(1) 2-[3-(tert.-Butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-3-benzyl-4-ethoxycarbonyl-5-[(2,2,2-trifluoro-acetyl)amino]-3H-imidazol
Durchführung mit Trifluoressigsäureanhydrid in Gegenwart von 4-Dimethylamino-pyridin
in Methylenchlorid bei Raumtemperatur.
Rf-Wert: 0.70 (Kieselgel, Petrolether/Essigester = 1:1)
Beispiel XXI
(S)-2-Amino-1-methylamino-propan-dihydrochlorid
[0093] hergestellt durch Behandeln von (S)-Alaninmethylamid-hydrochlorid mit Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran unter Rückfluß und Fällung des nach der Aufarbeitung erhaltenen Produktes als Dihydrochlorid
Rf-Wert: 0.08 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 90:10:1)
Massenspektrum (ESI-): m/z = 159, 161, 163 [M+HCl+Cl]-
[0094] Analog Beispiel XXI wird folgende Verbindung erhalten:
(1) (R)-2-Amino-1-methylamino-propan-dihydrochlorid
Massenspektrum (EI): m/z = 88 [M]+
Beispiel XXII
1-Phenyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin
[0095] hergestellt durch Behandeln von 2-[3-(tert.-Butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-3-(3-methyl-2-buten-1-yl)-4-ethoxycarbonyl-5-[(phenylaminocarbonyl)amino]-3H-imidazol mit Kalium-tert.-butylat in Ethanol unter Rückfluß
Rf-Wert: 0.75 (Aluminiumoxid, Methylenchlorid/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 9:1:0.1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 495 [M+H]+
[0096] Analog Beispiel XXII werden folgende Verbindungen erhalten:
(1) 1-(2-Phenyl-ethyl)-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin
Rf-Wert: 0.71 (Kieselgel, Essigester)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 523 [M+H]+
(2) 1-Methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin
Durchführung mit Natriumethylat in Ethanol bei Raumtemperatur Schmelzpunkz: 182-185°C
Massenspektrum (ESI+): m/z = 433 [M+H]+
(3) 1-Amino-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin
(Verunreinigt mit 1-Amino-7-(3-methyl-butyl)-8-[3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin)
Durchführung mit Natriumethylat in Ethanol bei Raumtemperatur Rf-Wert: 0.26 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 90:10:1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 434 [M+H]+
(4) 7-(3-Methyl-2-buten-1-yl)-8-[3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin
Rf-Wert: 0.24 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 90:10:1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 419 [M+H]+
(5) Kalium-{3-methyl-7-benzyl-8-[3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin}-2-thiolat
Durchführung in n-Butanol bei 105°C.
Rf-Wert: 0.90 (Aluminiomoxid, Methylenchlorid/Methanol = 10:1)
Beispiel XXIII
2-[3-(tert.-Butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-3-(3-methyl-2-buten-1-yl)-4-ethoxycarbonyl-5-[(phenyl-aminocarbonyl)amino]-3H-imidazol
[0097] hergestellt durch Umsetzung von 2-[3-(tert.-Butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-3-(3-methyl-2-buten-1-yl)-4-ethoxycarbonyl-5-amino-3H-imidazol mit Phenylisocyanat in 1,2-Dimethoxyethan unter Rückfluß
Massenspektrum (ESI+): m/z = 541 [M+H]+
[0098] Analog Beispiel XXIII werden folgende Verbindungen erhalten:
- (1) 2-[3-(tert.-Butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-3-(3-methyl-2-buten-1-yl)-4-ethoxycarbonyl-5-{[(2-phenyl-ethyl)-aminocarbonyl]amino}-3H-imidazol
Rf-Wert: 0.70 (Kieselgel, Essigester)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 569 [M+H]+ - (2) 2-[3-(tert.-Butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-3-(3-methyl-2-buten-1-yl)-4-ethoxycarbonyl-5-[(methyl-aminocarbonyl)amino]-3H-imidazol
Durchführung bei 130°C in der Roth-Bombe
Massenspektrum (ESI+): m/z = 479 [M+H]+ - (3) 2-[3-(tert.-Butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-3-(3-methyl-2-buten-1-yl)-4-ethoxycarbonyl-5-{[(ethoxycarbonylamino)carbonyl]amino}-3H-imidazol
Rf-Wert: 0.29 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 90:10:1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 537 [M+H]+ - (4) 1-[2-(3-{[(Ethoxycarbonylamino)carbonyl]amino}-phenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin
Durchführung in Gegenwart von Triethylamin in einem Gemisch aus Methylenchlorid und Dimethylformamid bei Raumtemperatur.
Rf-Wert: 0.41 (Kieselgel, Cyclohexan/Essigester = 1:2) - (5) 2-[3-(tert.-Butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-3-benzyl-4-ethoxycarbonyl-5-{N-[(ethoxycarbonylamino)thiocarbonyl]-N-methyl-amino}-3H-imidazol
Durchführung mit Ethoxycarbonylisothiocyanat in Tetrahdrofuran unter Rückfluß.
Rf-Wert: 0.35 (Kieselgel, Petrolether/Essigester = 1:1)
Beispiel XXIV
2-[3-(tert.-Butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-3-(3-methyl-2-buten-1-yl)-4-ethoxycarbonyl-5-amino-3H-imidazol
[0099] hergestellt durch Umsetzung von Cyanimino-[N-(3-methyl-2-buten-1-yl)-N-(ethoxycarbonylmethyl)-amino]-[3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-methan mit Natrium in Ethanol unter Rückfluß
Rf-Wert: 0.26 (Aluminiumoxid, Essigester/Petrolether = 8:2)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 422 [M+H]+
[0100] Analog Beispiel XXIV wird folgende Verbindung erhalten:
(1) 2-[3-(tert.-Butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-3-benzyl-4-ethoxycarbonyl-5-amino-3H-imidazol
Rf-Wert: 0.40 (Kieselgel, Essigester/Petrolether = 4:1)
Beispiel XXV
Cyanimino-[N-(3-methyl-2-buten-1-yl)-N-(ethoxycarbonylmethyl)-amino]-[3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-methan
[0101] hergestellt durch Umsetzung von Cyanimino-[(ethoxycarbonylmethyl)amino]-[3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-methan mit 1-Brom-3-methyl-2-buten in Gegenwart von Kaliumcarbonat in Aceton bei Raumtemperatur Massenspektrum (ESI+): m/z = 422 [M+H]+
[0102] Analog Beispiel XXV wird folgende Verbindung erhalten:
(1) Cyanimino-[N-benzyl-N-(ethoxycarbonylmethyl)-amino]-[3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-methan
Durchführung mit Bromessigsäureethylester in Gegenwart von Kaliumcarbonat in Dimethylformamid.
Rf-Wert: 0.70 (Kieselgel, Essigester/Petrolether = 4:1)
Beispiel XXVI
Cyanimino-[(ethoxycarbonylmethyl)amino]-[3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-methan
[0103] hergestellt durch Umsetzung von Cyanimino-[(ethoxycarbonylmethyl)amino]-phenyloxy-methan mit 3-(tert.-Butyloxycarbonylamino)-piperidin in Isopropanol bei 70°C
Rf-Wert: 0.45 (Aluminiumoxid, Essigester)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 354 [M+H]+
[0104] Analog Beispiel XXVI wird folgende Verbindung erhalten:
(1) Cyanimino-benzylamino-[3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-methan
Durchführung in Dimethylformamid bei 80°C.
Rf-Wert: 0.56 (Aluminiumoxid, Methylenchlorid/Methanol = 40:1)
Beispiel XXVII
Cyanimino-[(ethoxycarbonylmethyl)amino]-phenyloxy-methan
[0105] hergestellt durch Umsetzung von Diphenylcyanocarbonimidat mit Aminoessigsäureethylester-hydrochlorid in Gegenwart von Triethylamin in Isopropanol bei Raumtemperatur (analog R. Besse et al., Tetrahedron 1990, 46, 7803-7812)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 248 [M+H]+
[0106] Analog Beispiel XXVII wird folgende Verbindung erhalten:
(1) Cyanimino-benzylamino-phenyloxy-methan
Rf-Wert: 0.20 (Kieselgel, Petrolether/Essigester = 3:1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 252 [M+H]+
Beispiel XXVIII
1-((E)-2-Phenyl-vinvl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-brom-xanthin
[0107] hergestellt durch Umsetzung von 3-Methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-brom-xanthin mit (E)-2-Phenyl-vinyl-boronsäure in Gegenwart von wasserfreiem Kuper(II)acetat und Pyridin in Methylenchlorid bei Raumtemperatur.
Rf-Wert: 0.70 (Kieselgel, Petrolether/Essigester/Methanol = 6:3:1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 415, 417 [M+H]+
Beispiel XXIX
1,3-Dimethyl-7-((E)-2-hexen-1-yl)-8-chlor-xanthin
[0108] hergestellt durch Umsetzung von 8-Chlor-theophyllin mit (E)-2-Hexen-1-ol in Gegenwart von Triphenylphosphin und Diisopropylazodicarboxylat in Tetrahydrofuran bei Raumtemperatur
Massenspektrum (EI): m/z = 296, 298 [M]+
Beispiel XXX
1-(Phenylsulfinylmethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin
[0109] hergestellt durch Oxidation von 1-(Phenylsulfanylmethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin mit Wasserstoffperoxid in Hexafluorisopropanol
Rf-Wert: 0.40 (Kieselgel, Petrolether/Essigester/Methanol = 6.5:2:1.5)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 571 [M+H]+
Beispiel XXXI
1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(1-nitroso-piperidin-4-yl)-xanthin
[0110] hergestellt durch Behandeln von 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(piperidin-4-yl)-xanthin mit Isoamylnitrit in Tetrahydrofuran bei 60°C.
Das Rohprodukt wird sofort weiter umgesetzt (siehe Beispiel 8).
(1) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(1-nitroso-piperidin-3-yl)-xanthin
Massenspektrum (ESI+): m/z = 361 [M+H]+
Beispiel XXXII
1,3-Dimethyl-7-((E)-1-buten-1-yl)-8-chlor-xanthin
[0111] hergestellt durch Behandeln von 1,3-Dimethyl-7-(2-methansulfonyloxy-butyl)-8-chlorxanthin mit 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en in Dioxan unter Rückfluß.
Massenspektrum (ESI+): m/z = 269, 271 [M+H]+
Beispiel XXXIII
1,3-Dimethyl-7-(2-methansulfonyloxy-butyl)-8-chlor-xanthin
[0112] hergestellt durch Umsetzung von 1,3-Dimethyl-7-(2-hydroxy-butyl)-8-chlor-xanthin mit Methansulfonsäurechlorid in Methylenchlorid in Gegenwart von Triethylamin.
Massenspektrum (ESI+): m/z = 365, 367 [M+H]+
[0113] Analog Beispiel XXXIII werden folgende Verbindungen erhalten:
- (1) 1-[2-(3-Methansulfonyloxy-phenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin
Massenspektrum (ESI+): m/z = 645 [M+H]+ - (2) 1-(2-{3-[Bis(methansulfonyl)-amino]-phenyl}-2-oxo-ethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin
- (3) 1-[2-(3-Methansulfonylamino-phenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-
8-[3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin
Durchführung mit Pyridin als Hilfsbase.
Massenspektrum (ESI+): m/z = 644 [M+H]+ - (4) 1-[2-(2-Methansulfonyloxy-phenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin
Massenspektrum (ESI+): m/z = 645 [M+H]+ - (5) 1-(2-{2-[Bis(methansulfonyl)-amino]-phenyl}-2-oxo-ethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin
Durchführung in Dichlorethan mit zwei Äquivalenten Methansulfonsäurechlorid.
Massenspektrum (ESI+): m/z = 722 [M+H]+
Beispiel XXXIV
1,3-Dimethyl-7-(2-hydroxy-butyl)-8-chlor-xanthin
[0114] hergestellt durch Umsetzung von 8-Chlor-theophyllin mit 2-Ethyl-oxiran in Dimethylformamid in Gegenwart von Hünigbase bei 65°C.
Massenspektrum (ESI+): m/z = 287, 289 [M+H]+
Beispiel XXXV
1-(2-Phenyl-ethyl)-3-vinyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin
[0115] 135 mg 1-(2-Phenyl-ethyl)-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin, 84 µl Vinyltrimethoxysilan, 53 mg wasserfreises Kupfer(II)acetat und 0.53 ml einer 1 M Lösung von Tetrabutylammoniumfluorid in Tetrahydrofuran werden in 5 ml Methylenchlorid suspendiert und mit 200 mg Molekularsieb 4Å versetzt. Dann werden 43 µl Pyridin zugegeben und das türkisgrüne Reaktionsgemisch wird drei Tage bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird es mit Methylenchlorid verdünnt und über Talkum abgesaugt. Das Filtrat wird im Vakuum eingeengt und das Rohrprodukt wird chromatographisch über eine Kieselgelsäule mit Cyclohexan/Essigester (8:2 auf 1:1) als Laufmittel gereinigt.
Ausbeute: 32 mg (23 % der Theorie)
Rf-Wert: 0.50 (Kieselgel, Cyclohexan/Essigester = 2:1)
Massenspektrum (EI): m/z = 548 [M]+
Beispiel XXXVI
1-(2-Phenyl-ethyl)-3-((E)-2-phenyl-vinyl)-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin
[0116] hergestellt durch Umsetzung von 1-(2-Phenyl-ethyl)-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin mit (E)-2-Phenylvinylboronsäure in Methylenchlorid in Gegenwart von wasserfreiem Kupfer(II)acetat, Pyridin und Molekularsieb 4Å bei Raumtemperatur.
Rf-Wert: 0.71 (Kieselgel, Petrolether/Essigester = 6:4)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 625 [M+H]+
[0117] Analog Beispiel XXXVI werden folgende Verbindungen erhalten:
- (1) 1-Methyl-3-phenyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin
Rf-Wert: 0.86 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 95:5:1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 509 [M+H]+ (2) 1-Methyl-3-((E)-2-phenyl-vinyl)-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin
Schmelzpunkt: 201-202.5°C
Massenspektrum (ESI+): m/z = 535 [M+H]+
Beispiel XXXVII
1-(2-Hydroxy-2-phenyl-ethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin
[0118] hergestellt durch Behandeln von 1-(2-Phenyl-2-oxo-ethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin mit Natriumborhydrid in Methanol bei Raumtemperatur.
Rf-Wert: 0.30 (Kieselgel, Petrolether/Essigester/Methanol = 60:35: 5)
Beispiel XXXVIII
1-Phenylcarbonylamino-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin
[0119] hergestellt durch Umsetzung von 1-Amino-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin (verunreinigt mit 1-Amino-7-(3-methyl-butyl)-8-[3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin) mit Benzoylchlorid in Gegenwart von Pyridin in Methylenchlorid bei Raumtemperatur. Das erhaltene Produkt ist mit 1-Phenylcarbonylamino-7-(3-methyl-butyl)-8-[3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin verunreinigt.
Rf-Wert: 0.16 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 90:10:1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 538 [M+H]+
Beispiel XXXIX
2-[3-(tert.-Butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-3-(3-methyl-2-buten-1-yl)-4-ethoxycarbonyl-5-hydrazinocarbonylamino-3H-imidazol
[0120] hergestellt durch Umsetzung von 2-[3-(tert.-Butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-3-(3-methyl-2-buten-1-yl)-4-ethoxycarbonyl-5-ethoxycarbonylamino-3H-imidazol mit Hydrazin-hydrat in Xylol bei 150°C. Das erhaltene Produkt ist mit 2-[3-(tert.-Butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-3-(3-methyl-butyl)-4-ethoxycarbonyl-5-hydrazinocarbonylamino-3H-imidazol verunreinigt.
Rf-Wert: 0.10 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 90:10:1)
Beispiel XL
2-[3-(tert.-Butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-3-(3-methyl-2-buten-1-yl)-4-ethoxycarbonyl-5-ethoxycarbonylamino-3H-imidazol
[0121] hergestellt durch Umsetzung von 2-[3-(tert.-Butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-3-(3-methyl-2-buten-1-yl)-4-ethoxycarbonyl-5-amino-3H-imidazol mit Chlorameisensäureethylester in Gegenwart von 0.5 N Natronlauge in Methylenchlorid bei 50°C.
Schmelzpunkt: 129-131 °C
Massenspektrum (ESI+): m/z = 494 [M+H]+
Beispiel XLI
1-[2-(3-Allyloxy-phenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin
[0122] hergestellt durch Umsetzung von 1-[2-(3-Hydroxy-phenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin mit Allylbromid in Gegenwart von Kaliumcarbonat in Dimethylformamid bei Raumtemperatur.
Massenspektrum (ESI+): m/z = 607 [M+H]+
[0123] Analog Beispiel XLI werden folgende Verbindungen erhalten:
- (1) 1-{2-Oxo-2-[3-(2-propin-1-yloxy)-phenyl]-ethyl}-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin
Massenspektrum (ESI+): m/z = 627 [M+Na]+ - (2) 1-(2-{3-[(Methoxycarbonyl)methoxy]-phenyl}-2-oxo-ethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin
Massenspektrum (ESI+): m/z = 639 [M+H]+ - (3) 1-[2-(3-Cyanomethoxy-phenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin
Massenspektrum (ESI+): m/z = 606 [M+H]+ - (4) 1-[2-(3-Benzyloxy-phenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin
Massenspektrum (ESI+): m/z = 657 [M+H]+ - (5) 1-[2-(3-Phenylsulfonyloxy-phenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-y)-8-[3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin
Massenspektrum (ESI+): m/z = 707 [M+H]+ - (6) 1-(2-{2-[(Methoxycarbonyl)methoxy]-phenyl}-2-oxo-ethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin
Massenspektrum (ESI+): m/z = 639 [M+H]+ - (7) 1-[2-(2-Cyanomethoxy-phenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin
Massenspektrum (ESI+): m/z = 606 [M+H]+ - (8) 1-(2-{3-[(Dimethylaminocarbonyl)methoxy]-phenyl}-2-oxo-ethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin
Rf-Wert: 0.25 (Kieselgel, Cyclohexan/Essigester/Methanol = 5:4:1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 652 [M+H]+ - (9) 1-(2-{3-[(Methylaminocarbonyl)methoxy]-phenyl}-2-oxo-ethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin
Rf-Wert: 0.24 (Kieselgel, Cyclohexan/Essigester/Methanol = 5:4:1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 638 [M+H]+ - (10) 1-(2-{3-[(Aminocarbonyl)methoxy]-phenyl}-2-oxo-ethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin
Rf-Wert: 0.30 (Kieselgel, Cyclohexan/Essigester/Methanol = 5:4:1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 624 [M+H]+
Beispiel XLII
1-[2-(3-Phenyloxy-phenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin
[0124] hergestellt durch Umsetzung von 1-[2-(3-Hydroxy-phenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin mit Phenylboronsäure in Methylenchlorid in Gegenwart von wasserfreiem Kupfer(II)acetat, Pyridin und Molsieb 4Å bei Raumtemperatur.
Massenspektrum (ESI+): m/z = 643 [M+H]+
Beispiel XLIII
1-[2-(3-Amino-phenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin
[0125] hergestellt durch Behandeln von 1-[2-(3-Allyloxycarbonylamino-phenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin mit Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) und 5,5-Dimethyl-1,3-cyclohexandion in Tetrahydrofuran bei Raumtemperatur.
Rf-Wert: 0.22 (Kieselgel, Cyclohexan/Essigester/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 60:30:10:1)
Beispiel XLIV
1-(3-Allyloxycarbonylamino-phenyl)-2-brom-ethan-1-on und 1-(3-Allyloxycarbonylamino-phenyl)-2-chlor-ethan-1-on
[0126] hergestellt durch Umsetzung von 1-(3-Amino-phenyl)-2-brom-ethan-1-on-hydrobromid mit Chlorameisensäureallylester in Methylenchlorid in Gegenwart von Hünigbase. Es wird ein Gemisch aus Chlor- und Brom-Verbindung erhalten.
Rf-Wert: 0.50 (Kieselgel, Cyclohexan/Essigester/Methanol = 6:3:1)
Massenspektrum (ESI-): m/z = 252, 254 [M1-H]-; 296, 298 [M2-H]-
Beispiel XLV
1-[2-(3-Amino-phenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[3-(tert.-butyloxvcarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin
[0127] hergestellt durch Behandeln von 1-[2-(3-Nitro-phenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin mit Eisenpulver in einem Gemisch aus Ethanol, Wasser und Eisessig (80:25:10) bei 100°C.
Rf-Wert: 0.55 (Kieselgel, Cyclohexan/Essigester/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 50:30:20:1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 566 [M+H]+
[0128] Analog Beispiel XLV werden folgende Verbindungen erhalten:
(1) 1-[2-(2-Amino-phenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin
Massenspektrum (ESI+): m/z = 566 [M+H]+
(2) 1-[(5-Amino-isochinolin-1-yl)methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin
Rf-Wert: 0.53 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 90:10:1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 589 [M+H]+
Beispiel XLVI
2-Brom-1-(3-dimethylamino-phenyl)-ethan-1-on und 2-Brom-1-(2-brom-5-dimethylamino-phenyl)-ethan-1-on
[0129] hergestellt durch Behandeln von 1-(3-Dimethylamino-phenyl)-ethan-1-on mit Brom in Gegenwart von Essigsäure in Essigester unter Rückfluß. Es wird ein Gemisch aus Mono- und Dibrom-Verbindung erhalten.
Massenspektrum (ESI+): m/z = 242, 244 [M1+H]+; 320, 322, 324 [M2+H]+
Beispiel XLVII
1-[2-(3-Methoxycarbonylamino-phenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin
[0130] hergestellt durch Umsetzung von 1-[2-(3-Amino-phenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin mit Chlorameisensäuremethylester in Gegenwart von Triethylamin in einem Gemisch aus Methylenchlorid und Dimethylformamid (3:1) bei Raumtemperatur.
Massenspektrum (ESI+): m/z = 624 [M+H]+
[0131] Analog Beispiel XLVII wird folgende Verbindung erhalten:
(1) 1-(2-{3-[(Dimethylaminocarbonyl)amino]-phenyl}-2-oxo-ethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin
Umsetzung erfolgt mit Dimethylcarbamoylchlorid in Gegenwart von Kaliumcarbonat in
Dimethylformamid bei 75°C.
Rf-Wert: 0.30 (Kieselgel, Cyclohexan/Essigester/Methanol = 6:4:1)
Massenspektrum (EI): m/z = 636 [M]+
Beispiel XLVIII
1-[2-(3-Acetylamino-phenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin
[0132] hergestellt durch Umsetzung von 1-[2-(3-Amino-phenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin mit Acetylchlorid in Gegenwart von Pyridin in einem Gemisch aus Methylenchlorid und Dimethylformamid (3:1) bei Raumtemperatur.
Massenspektrum (ESI+): m/z = 608 [M+H]+
[0133] Analog Beispiel XLVIII wird folgende Verbindung erhalten:
(1) 1-[2-(2-Acetylamino-phenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin
Massenspektrum (ESI+): m/z = 608 [M+H]+
Beispiel XLIX
1-[2-(3-Cyanomethylamino-phenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin
[0134] hergestellt durch Umsetzung von 1-[2-(3-Amino-phenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin mit Bromacetonitril in Gegenwart von Hünigbase in Dimethylformamid bei 70°C.
Rf-Wert: 0.18 (Kieselgel, Cyclohexan/Essigester = 1:2)
Beispiel L
1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-{cis-N-[2-(tert.-butyloxycarbonylamino)-cyclohexyl]-N-methyl-amino}-xanthin
[0135] hergestellt durch Behandeln von 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[cis-2-(tert.-butyloxycarbonylamino)-cyclohexylamino]-xanthin mit Natriumhydrid in Dimethylformamid bei 0°C und anschließende Umsetzung mit Methyliodid bei 0°C bis Raumtemperatur.
Rf-Wert: 0.42 (Kieselgel, Cyclohexan/Essigester = 1:1)
[0136] Analog Beispiel L wird folgende Verbindung erhalten:
(1) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-{N-[2-(tert.-butyloxycarbonylamino)-2-methyl-propyl]-N-methyl-amino}-xanthin
Rf-Wert: 0.62 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 95:5)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 449 [M+H]+
Beispiel LI
2-(tert.-Butyloxycarbonylamino)-3-(N-benzyl-N-methyl-amino)-propionsäure
[0137] hergestellt durch Umsetzung von 3-(tert.-Butyloxycarbonylamino)-oxetan-2-on mit N-Benzyl-N-methyl-amin in Acetonitril bei Raumtemperatur.
Rf-Wert: 0.40 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 309 [M+H]+
Beispiel LII
1-(2-{3-[(Methylamino)thiocarbonylamino]-phenyl}-2-oxo-ethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin
[0138] hergestellt durch Umsetzung von 1-[2-(3-Amino-phenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin mit Methylisothiocyanat in Dimethylformamid bei 90°C.
Rf-Wert: 0.34 (Kieselgel, Cyclohexan/Essigester/Methanol = 7:2:1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 639 [M+H]+
[0139] Analog Beispiel LII wird folgende Verbindung erhalten:
(1) 1-(2-{3-[(Aminocarbonyl)amino]-phenyl}-2-oxo-ethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin
Umsetzung erfolgt mit Trimethylsilylisocyanat.
Massenspektrum (ESI+): m/z = 609 [M+H]+
Beispiel LIII
1-(2-{3-[(Methoxycarbonyl)methylamino]-phenyl}-2-oxo-ethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[(3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin
[0140] hergestellt durch Umsetzung von 1-[2-(3-Amino-phenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin mit Bromessigsäuremethylester in Gegenwart von Kaliumcarbonat in Dimethylformamid bei 80°C.
Rf-Wert: 0.38 (Kieselgel, Cyclohexan/Essigester = 3:7)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 638 [M+H]+
Beispiel LIV
1-[2-(2-Hydroxy-phenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-chlorxanthin
[0141] hergestellt durch Behandeln von 1-[2-(2-Methoxy-phenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-chlor-xanthin mit Bortribromid in Methylenchlorid. Das gewünschte Produkt ist mit ca. 20 % 1-[2-(2-Hydroxy-phenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-brom-3-methyl-butyl)-8-chlor-xanthin verunreinigt.
Massenspektrum (ESI+): m/z = 403, 405 [M+H]+
Beispiel LV
1-Methyl-3-[2-(4-methoxy-phenyl)-ethyl]-7-(2-cyano-benzyl)-8-chlor-xanthin
[0142] hergestellt durch Umsetzung von 1-Methyl-7-(2-cyano-benzyl)-8-chlor-xanthin mit 2-(4-Methoxy-phenyl)-ethanol in Gegenwart von Triphenylphosphin und Azodicarbonsäurediethylester in Tetrahydrofuran bei Raumtemperatur.
Massenspektrum (ESI+): m/z = 450 [M+H]+
Beispiel LVI
7-(2-Cyano-benzyl)-xanthin
[0143] hergestellt durch Behandeln von 16.68 g 2-Amino-7-(2-cyano-benzyl)-1,7-dihydropurin-6-on mit 17.00 g Natriumnitrit in einem Gemisch aus 375 ml konz. Essigsäure, 84 ml Wasser und 5.2 ml konz. Salzsäure bei 50°C.
Ausbeute: 8.46 g (50 % der Theorie)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 268 [M+H]+
Beispiel LVII
2-Amino-7-(2-cyano-benzyl)-1,7-dihydro-purin-6-on
[0144] hergestellt durch Umsetzung von 20.00 g Guanosin-hydrat mit 22.54 g 2-Cyanobenzylbromid in Dimethylsulfoxid bei 60°C und anschließende Behandlung mit 57 ml konz. Salzsäure.
Ausbeute: 18.00 g (97% der Theorie)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 267 [M+H]+
Beispiel LVIII
1-(4-Oxo-4H-chromen-3-yl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[(3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin
[0145] hergestellt durch Umsetzung von 1-[2-(2-Hydroxy-phenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin mit Dimethylformamid-dimethylacetal in Gegenwart von Pyridin in Toluol unter Rückfluß.
Massenspektrum (ESI+): m/z = 577 [M+H]+
Beispiel LIX
endo-6-Amino-2-benzyl-2-aza-bicyclo[2.2.2]octan und exo-6-Amino-2-benzyl-2-azabicyclo[2.2.2]octan
[0146] hergestellt durch Umsetzung von 2-Benzyl-2-aza-bicyclo[2.2.2]octan-6-on (R. F. Borne et al., J. Het. Chem. 1973, 10, 241) mit Ammoniumacetat in Gegenwart von Eisessig und Molsieb 4Å in Methanol und anschließende Behandlung mit Natriumcyanoborhydrid bei Raumtemperatur. Es wird ein Gemisch aus endo- und exo-Verbindung erhalten, welches nach der Umsetzung mit Pyrokohlensäure-di-tert.-butylester chromatographisch getrennt wird (siehe Bsp. IV(9)).
Massenspektrum (ESI+): m/z = 217 [M+H]+
Beispiel LX
3-Amino-3-(pyrrolidin-1-ylcarbonyl)-piperidin x Trifluoressigsäure
[0147] hergestellt durch Behandeln von 1-(tert.-Butyloxycarbonyl)-3-amino-3-(pyrrolidin-1-ylcarbonyl)-piperidin mit Trifluoressigsäure in Methylenchlorid bei Raumtemperatur.
[0148] Analog Beispiel LX wird folgende Verbindung erhalten:
(1) 3-Amino-4-hydroxy-piperidin x Trifluoressigsäure
Massenspektrum (EI): m/z = 116 [M]+
Beispiel LXI
1-(tert.-Butyloxycarbonyl)-3-amino-3-(pyrrolidin-1-ylcarbonyl)-piperidin
[0149] hergestellt durch Behandeln von 1-(tert.-Butyloxycarbonyl)-3-{[(9H-fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl]amino}-3-(pyrrolidin-1-ylcarbonyl)-piperidin mit Diethylamin in Tetrahydrofuran bei Raumtemperatur.
Schmelzpunkt: 108.5°C
Beispiel LXII
1-(tert.-Butyloxycarbonyl)-3-benzylamino-4-hydroxy-piperidin und 1-(tert.-Butyloxycarbonyl)-4-benzylamino-3-hydroxy-piperidin
[0150] hergestellt durch Umsetzung von 3.10 g 3-(tert.-Butyloxycarbonyl)-7-oxa-3-azabicyclo[4.1.0]heptan mit 1.7 ml Benzylamin in 30 ml Ethanol unter Rückfluß. Die entstandenen Regioisomere können chromatographisch über eine Kieselgelsäule mit Essigester/Methanol/konz. wässrigem Ammoniak (90:10:1) als Laufmittel getrennt werden:
1-(tert.-Butyloxycarbonyl)-4-benzylamino-3-hydroxy-piperidin
Ausbeute: 0.68 g (14% der Theorie)
Rf-Wert: 0.68 (Kieselgel, Essigester/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 90:10:1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 307 [M+H]+
1-(tert.-Butyloxycarbonyl)-3-benzylamino-4-hydroxy-piperidin
Ausbeute: 1.13 g (24% der Theorie)
Rf-Wert: 0.56 (Kieselgel, Essigester/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 90:10:1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 307 [M+H]+
Beispiel LXIII
1,3-Dimethyl-2-thioxo-7-benzyl-8-[3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin
[0151] hergestellt durch Umsetzung von Kalium-{3-methyl-7-benzyl-8-[3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin}-2-thiolat mit Dimethylsulfat in einem Gemisch aus Wasser und Dimethylformamid. Das gewünschte Produkt wird chromatographisch von ebenfalls enstandenem 2-Methylsulfanyl-3-methyl-7-benzyl-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin abgetrennt.
Massenspektrum (EI): m/z = 484 [M]+
Herstellung der Endverbindungen:
Beispiel 1
1,3-Dimethyl-7-benzyl-8-(3-amino-pyrrolidin-1-yl)-xanthin
[0152] Eine Mischung aus 200 mg 1,3-Dimethyl-7-benzyl-8-chlor-xanthin, 420 mg 3-Aminopyrrolidin-dihydrochlorid, 0,92 ml Triethylamin und 2 ml Dimethylformamid wird 2 Tage bei 50°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 20 ml Wasser verdünnt und zweimal mit je 10 ml Essigester extrahiert. Die organische Phase wird mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird mit Diethylether/Diisopropylether (1:1) zur Kristallisation gebracht. Der Feststoff wird abgesaugt und getrocknet.
Ausbeute: 92 mg (40 % der Theorie)
Schmelzpunkt: 150 °C
Massenspektrum (ESI+): m/z = 355 [M+H]+
Rf-Wert: 0.08 (Kieselgel, Essigester/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 9:1:0,1) Analog Beispiel 1 werden folgende Verbindungen erhalten:
- (1) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-pyrrolidin-1-yl)-xanthin
Schmelzpunkt: 119 °C
Massenspektrum (ESI+): m/z = 333 [M+H]+
Rf-Wert: 0.07 (Kieselgel, Essigester/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 9:1:0,1) - (2) 1,3-Dimethyl-7-benzyl-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Massenspektrum (ESI+): m/z = 369 [M+H]+
Rf-Wert: 0.06 (Kieselgel, Essigester/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 9:1:0,1) - (3) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[(trans-2-amino-cyclohexyl)amino]-xanthin
Massenspektrum (ESI+): m/z = 361 [M+H]+ - (4) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Massenspektrum (ESI+): m/z = 347 [M+H]+ - (5) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(4-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Massenspektrum (ESI+): m/z = 347 [M+H]+ - (6) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[(cis-2-amino-cyclohexyl)amino]-xanthin
Massenspektrum (ESI+): m/z = 361 [M+H]+ - (7) 1,3-Dimethyl-7-(2-butin-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Massenspektrum (ESI+): m/z = 331 [M+H]+
Rf-Wert: 0.08 (Kieselgel, Essigester/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 9:1:0,1) - (8) 1,3-Dimethyl-7-[(1-cyclopenten-1-yl)methyl]-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Massenspektrum (ESI+): m/z = 359 [M+H]+
Rf-Wert: 0.09 (Kieselgel, Essigester/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 9:1:0,1) - (9) 1,3-Dimethyl-7-(2-thienylmethyl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Massenspektrum (ESI+): m/z = 375 [M+H]+
Rf-Wert: 0.08 (Kieselgel, Essigester/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 9:1:0,1) - (10) 1,3-Dimethyl-7-(3-fluorbenzyl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Massenspektrum (ESI+): m/z = 387 [M+H]+
Rf-Wert: 0.08 (Kieselgel, Essigester/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 9:1:0,1) - (11) 1,3-Dimethyl-7-(2-fluorbenzyl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Massenspektrum (ESI+): m/z = 387 [M+H]+
Rf-Wert: 0.08 (Kieselgel, Essigester/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 9:1:0,1) - (12) 1,3-Dimethyl-7-(4-fluorbenzyl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Massenspektrum (ESI+): m/z = 387 [M+H]+ - (13) 1,3-Dimethyl-7-(2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Massenspektrum (ESI+): m/z = 333 [M+H]+ - (14) 1,3-Bis-(cyclopropylmethyl)-7-benzyl-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Massenspektrum (ESI+): m/z = 449 [M+H] - (15) 3-Methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Massenspektrum (ESI+): m/z = 333 [M+H]+ - (16) 1-Ethyl-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Massenspektrum (ESI+): m/z = 361 [M+H]+ - (17) 1-Propyl-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Massenspektrum (ESI+): m/z = 375 [M+H]+ - (18) 1-Butyl-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Massenspektrum (ESI+): m/z = 389 [M+H]+ - (19) 1-(2-Propyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Massenspektrum (ESI+): m/z = 375 [M+H]+ - (20) 1-(2-Methylpropyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Massenspektrum (ESI+): m/z = 389 [M+H]+ - (21) 1-(2-Propen-1-yl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Massenspektrum (ESI+): m/z = 373 [M+H]+ - (22) 1-(2-Propin-1-yl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Massenspektrum (ESI+): m/z = 371 [M+H]+ - (23) 1-(Cyclopropylmethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Massenspektrum (ESI+): m/z = 387 [M+H]+ - (24) 1-Benzyl-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Massenspektrum (ESI+): m/z = 423 [M+H]+ - (25) 1-(2-Phenylethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Massenspektrum (ESI+): m/z = 437 [M+H]+ - (26) 1-(3-Phenylpropyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Massenspektrum (ESI+): m/z = 451 [M+H]+ - (27) 1-(2-Hydroxyethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Massenspektrum (ESI+): m/z = 377 [M+H]+ - (28) 1-(2-Methoxyethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Massenspektrum (ESI+): m/z = 391 [M+H]+ - (29) 1-(3-Hydroxypropyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Massenspektrum (ESI+): m/z = 391 [M+H]+ - (30) 1-[2-(Dimethylamino)ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-aminopiperidin-1-yl)-xanthin
Massenspektrum (ESI+): m/z = 404 [M+H]+ - (31) 1-[3-(Dimethylamino)propyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-aminopiperidin-1-yl)-xanthin
Massenspektrum (ESI+): m/z = 418 [M+H]+ - (32) 1-Methyl-3-(cyclopropylmethyl)-7-benzyl-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Massenspektrum (ESI+): m/z = 409 [M+H]+ - (33) 1,3-Diethyl-7-benzyl-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Massenspektrum (ESI+): m/z = 397 [M+H]+ - (34) 1-Methyl-3-ethyl-7-benzyl-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Massenspektrum (ESI+): m/z = 383 [M+H]+ - (35) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[N-(2-aminoethyl)-methylamino]-xanthin
Massenspektrum (ESI+): m/z = 321 [M+H]+ - (36) 1-[2-(2,4,6-Trimethyl-phenyl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Schmelzpunkt: 153-154.5°C
Massenspektrum (ESI+): m/z = 479 [M+H]+ - (37) 1-[2-(2,4-Dichlor-phenyl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-aminopiperidin-1-yl)-xanthin
Schmelzpunkt: 130-132°C
Massenspektrum (ESI+): m/z = 505, 507, 509 [M+H]+ - (38) 1-[2-(Thiophen-2-yl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-aminopiperidin-1-yl
)-xanthin
Rf-Wert: 0.20 (Kieselgel, Essigester/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 5:1:0.1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 443 [M+H]+ - (39) 1-[2-(Thiophen-3-yl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-aminopiperidin-1-yl)-xanthin
Rf-Wert: 0.20 (Kieselgel, Essigester/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 5:1:0.1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 443 [M+H]+ - (40) 1-[2-(4-tert.-Butyl-phenyl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-aminopiperidin-1-yl)-xanthin
Rf-Wert: 0.25 (Kieselgel, Essigester/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 5:1:0.1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 493 [M+H]+ - (41) 1-[2-(4-Fluor-phenyl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-aminopiperidin-1-yl)-xanthin
Rf-Wert: 0.20 (Kieselgel, Essigester/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 5:1:0.1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 455 [M+H]+ - (42) 1-[2-(4-Methoxy-phenyl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-aminopiperidin-1-yl)-xanthin
Rf-Wert: 0.18 (Kieselgel, Essigester/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 5:1:0.1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 467 [M+H]+ - (43) 1-Methyl-3,7-dibenzyl-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Massenspektrum (ESI+): m/z = 445 [M+H]+ - (44) 1-Methyl-3-[(methoxycarbonyl)-methyl]-7-benzyl-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Rf-Wert: 0.27 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 9:1:0.1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 427 [M+H]+ - (45) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[N-(2-methylamino-ethyl)-N-methylamino]-xanthin
Massenspektrum (ESI+): m/z = 335 [M+H]+ - (46) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[N-(2-dimethylamino-ethyl)-N-methylamino]-xanthin
Massenspektrum (ESI+): m/z = 349 [M+H]+ - (47) 1-Methyl-3-isopropyl-7-benzyl-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Rf-Wert: 0.32 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 9:1:0.1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 397 [M+H]+ - (48) 1,3-Dimethyl-7-(2-pentin-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Massenspektrum (ESI+): m/z = 345 [M+H]+ - (49) 1-Methyl-3-(2-methoxy-ethyl)-7-benzyl-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Rf-Wert: 0.31 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 9:1:0.1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 413 [M+H]+ - (50) 1-Methyl-3-cyanomethyl-7-benzyl-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Rf-Wert: 0.24 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 9:1:0.1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 394 [M+H]+ - (51) 1-[2-(2-Fluor-phenyl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-aminopiperidin-1-yl)-xanthin
Rf-Wert: 0.30 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 10:1:0.1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 455 [M+H]+ - (52) 1-[2-(2-Methyl-phenyl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-aminopiperidin-1-yl)-xanthin
Rf-Wert: 0.34 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 10:1:0.1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 451 [M+H]+ - (53) 1-Methyl-3-(2-propin-1-yl)-7-benzyl-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Rf-Wert: 0.23 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 9:1:0.1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 393 [M+H]+ - (54) 1-Methyl-3-(2-propen-1-yl)-7-benzyl-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Rf-Wert: 0.31 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 9:1:0.1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 395 [M+H]+ - (55) 1-[2-(3-Methyl-phenyl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-aminopiperidin-1-yl)-xanthin
Rf-Wert: 0.20 (Kieselgel, Essigester/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 7:3:0.1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 451 [M+H]+ - (56) 1-[2-(1-Naphthyl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Rf-Wert: 0.30 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 15:1:0.1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 487 [M+H]+ - (57) 1-[2-(2-Naphthyl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Rf-Wert: 0.25 (Kieselgel, Essigester/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 7:3:0.1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 487 [M+H]+ - (58) 1-(4-Phenyl-butyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Rf-Wert: 0.22 (Kieselgel, Essigester/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 7:3:0.1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 465 [M+H]+ - (59) 1-[2-(3-Trifluormethyl-phenyl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Rf-Wert: 0.30 (Kieselgel, Essigester/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 7:3:0.1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 505 [M+H]+ - (60) 1-[2-(Pyridin-2-yl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-aminopiperidin-1-yl)-xanthin
Schmelzpunkt: 117-120°C
Massenspektrum (ESI+): m/z = 438 [M+H]+ - (61) 1-[2-(Pyrrol-1-yl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Schmelzpunkt: 136-138.6°C
Massenspektrum (ESI+): m/z = 426 [M+H]+ - (62) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-phenyl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Massenspektrum (ESI+): m/z = 369 [M+H]+ - (63) 1-[2-([1,2,3]Triazol-1-yl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-aminopiperidin-1-yl)-xanthin
Rf-Wert: 0.15 (Kieselgel, Essigester/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 7:3:0.1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 428 [M+H]+ - (64) 1-[2-(Pyridin-4-yl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-aminopiperidin-1-yl)-xanthin
Rf-Wert: 0.12 (Kieselgel, Essigester/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 7:3:0.1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 438 [M+H]+ - (65) 1-(3-Butin-1-yl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Schmelzpunkt: 150-152°C
Massenspektrum (ESI+): m/z = 385 [M+H]+ - (66) 1-(3-Buten-1-yl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Schmelzpunkt: 111-112.6°C
Massenspektrum (ESI+): m/z = 387 [M+H]+ - (67) 1-(4-Pentin-1-yl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Rf-Wert: 0.12 (Kieselgel, Essigester/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 8:2:0.1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 399 [M+H]+ - (68) 1-(2-Phenyl-ethyl)-3-methyl-7-benzyl-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Massenspektrum (ESI+): m/z = 459 [M+H]+ - (69) 1-(2-Phenyl-ethyl)-3-methyl-7-cyclopropylmethyl-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Massenspektrum (ESI+): m/z = 423 [M+H]+ - (70) 1-Methyl-3-(2-phenyl-ethyl)-7-benzyl-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Rf-Wert: 0.23 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 9:1:0.1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 459 [M+H]+ - (71) 1-(2-Phenyl-ethyl)-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Massenspektrum (ESI+): m/z = 421 [M+H]+ - (72) 1-(4-Penten-1-yl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Rf-Wert: 0.18 (Kieselgel, Essigester/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 7:3:0.1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 401 [M+H]+ - (73) 1,3-Dimethyl-7-benzyl-8-(homopiperazin-1-yl)-xanthin
Rf-Wert: 0.33 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 90:10:0.1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 369 [M+H]+ - (74) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-{[(piperidin-2-yl)methyl]-amino}-xanthin
Rf-Wert: 0.24 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 90:10:1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 361 [M+H]+ - (75) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-{(R)-[2-(aminomethyl)-pyrrolidin-1-yl]}-xanthin
Rf-Wert: 0.27 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 90:10:1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 347 [M+H]+ - (76) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-{(S)-(2-(aminomethyl)-pyrrolidin-1-yl]}-xanthin
Schmelzpunkt: 112-115°C
Massenspektrum (ESI+): m/z = 347 [M+H]+ - (77) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[cis-(2-methylamino-cyclohexyl)-amino-xanthin
Schmelzpunkt: 172.5-175°C
Massenspektrum (ESI+): m/z = 375 [M+H]+ - (78) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(homopiperazin-1-yl)-xanthin
Rf-Wert: 0.31 (Kieselgel, Essigester/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 90:10:1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 347 [M+H]+ - (79) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[N-((S)-2-amino-propyl)-N-methylamino]-xanthin
Durchführung mit Natriumcarbonat und Hünigbase in Dimethylsulfoxid bei 150°C in der Roth-Bombe
Rf-Wert: 0.31 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 90:10:1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 335 [M+H]+ - (80) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(piperazin-1-yl)-xanthin
Rf-Wert: 0.42 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 333 [M+H]+ - (81) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[N-((R)-2-amino-propyl)-N-methylamino]-xanthin
Durchführung mit Natriumcarbonat und Hünigbase in Dimethylsulfoxid bei 150°C in der Roth-Bombe
Schmelzpunkt: 101-104.5°C
Massenspektrum (ESI+): m/z = 335 [M+H]+ - (82) 1-[2-(Pyridin-3-yl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Massenspektrum (ESI+): m/z = 438 [M+H]+
Rf-Wert: 0.18 (Kieselgel, Essigester/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 7:3:0.1) - (83) 1-[2-(4-Methyl-thiazol-5-yl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-aminopiperidin-1-yl)-xanthin
Massenspektrum (ESI+): m/z = 458 [M+H]+
Rf-Wert: 0.14 (Kieselgel, Essigester/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 7:3:0.1) - (84) 1-Methyl-3-(2-dimethylamino-ethyl)-7-benzyl-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Rf-Wert: 0.18 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 9:1:0.1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 426 [M+H]+ - (85) 1-Cyanomethyl-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Rf-Wert: 0.33 (Kieselgel, Essigester/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 7:3:0.1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 372 [M+H]+ - (86) 1-[2-(3-Methoxy-phenyl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-aminopiperidin-1-yl)-xanthin
Schmelzpunkt: 118.5-119.5°C
Massenspektrum (ESI+). m/z = 467 [M+H]+ - (87) 1-[2-(3-Brom-phenyl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-aminopiperidin-1-yl)-xanthin
Schmelzpunkt: 116.5-117.5°C
Massenspektrum (ESI+): m/z = 515, 517 [M+H]+ - (88) 1-[2-(3-Chlor-phenyl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-aminopiperidin-1-yl)-xanthin
Rf-Wert: 0.21 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 9:1:0.1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 471, 473 [M+H]+ - (89) 1,3-Dimethyl-7-((E)-1-hexen-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Massenspektrum (ESI+): m/z = 361 [M+H]+ - (90) 1-((E)-2-Phenyl-vinyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Rf-Wert: 0.11 (Kieselgel, Essigester/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 7:3:0.1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 435 [M+H]+ - (91) 1-[2-(2-Chlor-phenyl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-aminopiperidin-1-yl)-xanthin
Rf-Wert: 0.25 (Kieselgel, Essigester/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 7:3:0.1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 471, 473 [M+H]+ - (92) 1,3-Dimethyl-7-((E)-2-phenyl-vinyl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Massenspektrum (ESI`): m/z = 381 [M+H]+ - (93) 1-[2-(2-Methoxy-phenyl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-aminopiperidin-1-yl)-xanthin
Rf-Wert: 0.15 (Kieselgel, Essigester/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 7:3:0.1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 467 [M+H]+ - (94) 1-[2-(2-Trifluormethyl-phenyl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Rf-Wert: 0.16 (Kieselgel, Essigester/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 7:3:0.1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 505 [M+H]+ - (95) 1-[2-(2-Brom-phenyl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-aminopiperidin-1-yl)-xanthin
Rf-Wert: 0.15 (Kieselgel, Essigester/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 7:3:0.1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 515, 517 [M+H]+ - (96) 1-(2-Phenyl-ethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(piperazin-1-yl)-xanthin
Massenspektrum (ESI+): m/z = 423 [M+H]+ - (97) 1-(2-Phenyl-ethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(homopiperazin-1-yl)-xanthin
Massenspektrum (ESI+): m/z = 437 [M+H]+ - (98) 1-[2-(3-Fluor-phenyl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-aminopiperidin-1-yl)-xanthin
Schmelzpunkt: 126.8-127.5°C
Massenspektrum (ESI+): m/z = 455 [M+H]+ - (99) 1-[2-(3-Nitro-phenyl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-aminopiperidin-1-yl)-xanthin
Schmelzpunkt: 120.8-122°C
Massenspektrum (ESI+): m/z = 482 [M+H]+ - (100) 1-[2-(4-Methyl-phenyl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-aminopiperidin-1-yl)-xanthin
Schmelzpunkt: 129-130.2°C
Massenspektrum (ESI+): m/z = 451 [M+H]+ - (101) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-aminomethyl-pyrrolidin-1-yl)-xanthin
Rf-Wert: 0.50 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 90:10:1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 347 [M+H]+ - (102) 1,3-Dimethyl-7-[(thiophen-3-yl)-methyl]-8-(piperazin-1-yl)-xanthin
(Durchführung in Tetrahydrofuran bei 60°C)
Rf-Wert: 0.14 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 361 [M+H]+ - (103) 1,3-Dimethyl-7-[(thiophen-2-yl)-methyl]-8-(piperazin-1-yl)-xanthin
(Durchführung in Tetrahydrofuran bei 60°C)
Rf-Wert: 0.19 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 361 [M+H]+ - (104) 1,3-Dimethyl-7-[(furan-3-yl)-methyl]-8-(piperazin-1-yl)-xanthin
(Durchführung in Tetrahydrofuran bei 60°C)
Rf-Wert: 0.13 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 345 [M+H]+ - (105) 1,3-Dimethyl-7-[(furan-2-yl)-methyl]-8-(piperazin-1-yl)-xanthin
(Durchführung in Tetrahydrofuran bei 60°C)
Rf-Wert: 0.13 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 345 [M+H]+ - (106) 1,3-Dimethyl-7-(2-propin-1-yl)-8-(piperazin-1-yl)-xanthin
(Durchführung in Tetrahydrofuran bei 60°C)
Rf-Wert: 0.16 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 303 [M+H]+ - (107) 1,3-Dimethyl-7-(2,3-dimethyl-2-buten-1-yl)-8-(piperazin-1-yl)-xanthin
(Durchführung in Tetrahydrofuran bei 60°C)
Rf-Wert: 0.24 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 347 [M+H]+ - (108) 1,3-Dimethyl-7-((E)-2-methyl-2-buten-1-yl)-8-(piperazin-1-yl)-xanthin
(Durchführung in Tetrahydrofuran bei 60°C)
Rf-Wert: 0.27 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 333 [M+H]+ - (109) 1,3-Dimethyl-7-[(1-cyclohexen-1-yl)-methyl]-8-(piperazin-1-yl)-xanthin
(Durchführung in Tetrahydrofuran bei 60°C)
Rf-Wert: 0.17 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 359 [M+H]+ - (110) 1,3-Dimethyl-7-[(1-cyclopenten-1-yl)-methyl]-8-(piperazin-1-yl)-xanthin
(Durchführung in Tetrahydrofuran bei 60°C)
Rf-Wert: 0.19 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 345 [M+H]+ - (111) 1,3-Dimethyl-7-((Z)-2-methyl-2-buten-1-yl)-8-(piperazin-1-yl)-xanthin
(Durchführung in Tetrahydrofuran bei 60°C)
Rf-Wert: 0.23 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 333 [M+H]+ - (112) 1,3-Dimethyl-7-((E)-2-hexen-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Massenspektrum (ESI+): m/z = 361 [M+H]+ - (113) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-((S)-2-arninomethyl-azetidin-1-yl)-xanthin
Rf-Wert: 0.52 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 90:10:1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 333 [M+H]+ - (114) 1,3-Dimethyl-7-((E)-1-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Massenspektrum (ESI+): m/z = 333 [M+H]+ - (115) 1,3,7-Trimethyl-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Durchführung mit Kaliumcarbonat in Dimethylformamid
Schmelzpunkt: 147°C
Massenspektrum (ESI+): m/z = 293 [M+H]+ - (116) 1,3-Dimethyl-7-(2-naphthyl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Durchführung mit Kaliumcarbonat in Dimethylformamid
Massenspektrum (ESI+): m/z = 405 [M+H]+ - (117) 1,3-Dimethyl-7-phenyl-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Durchführung mit Kaliumcarbonat in Dimethylformamid
Massenspektrum (ESI+): m/z = 355 [M+H]+ - (118) 1,3-Dimethyl-7-(3,5-dimethyl-phenyl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Durchführung mit Kaliumcarbonat in Dimethylformamid
Massenspektrum (ESI+): m/z = 383 [M+H]+ - (119) 1,3-Dimethyl-7-[(2-naphthyl)methyl]-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Durchführung mit Kaliumcarbonat in Dimethylformamid
Massenspektrum (ESI+): m/z = 419 [M+H]+ - (120) 1,3-Dimethyl-7-[(1-naphthyl)methyl]-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Durchführung mit Kaliumcarbonat in Dimethylformamid
Massenspektrum (ESI+): m/z = 419 [M+H]+ - (121) 1,3-Dimethyl-7-(2-cyano-benzyl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Durchführung mit Kaliumcarbonat in Dimethylformamid
Massenspektrum (ESI+): m/z = 394 [M+H]+ - (122) 1,3-Dimethyl-7-(4-methyl-phenyl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Durchführung mit Kaliumcarbonat in Dimethylformamid
Massenspektrum (ESI+): m/z = 369 [M+H]+ - (123) 1,3-Dimethyl-7-(3-cyano-benzyl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Durchführung mit Kaliumcarbonat in Dimethylformamid
Massenspektrum (ESI+): m/z = 394 [M+H]+ - (124) 1,3-Dimethyl-7-(3,5-difluor-benzyl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Durchführung mit Kaliumcarbonat in Dimethylformamid
Massenspektrum (ESI+): m/z = 405 [M+H]+ - (125) 1,3-Dimethyl-7-(4-cyano-benzyl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Durchführung mit Kaliumcarbonat in Dimethylformamid
Massenspektrum (ESI+): m/z = 394 [M+H]+ - (126) 1,3-Dimethyl-7-(3-nitro-benzyl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Durchführung mit Kaliumcarbonat in Dimethylformamid
Massenspektrum (ESI+): m/z = 414 [M+H]+ - (127) 1,3-Dimethyl-7-(4-nitro-benzyl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Durchführung mit Kaliumcarbonat in Dimethylformamid
Massenspektrum (ESI+): m/z = 414 [M+H]+ - (128) 1,3-Dimethyl-7-(2-nitro-benzyl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Durchführung mit Kaliumcarbonat in Dimethylformamid
Massenspektrum (ESI+): m/z = 414 [M+H]+ - (129) 1,3-Dimethyl-7-(3-trifluormethyl-phenyl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Durchführung mit Kaliumcarbonat in Dimethylformamid
Massenspektrum (ESI+): m/z = 423 [M+H]+ - (130) 1,3-Dimethyl-7-(3-cyano-phenyl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Durchführung mit Kaliumcarbonat in Dimethylformamid
Massenspektrum (ESI+): m/z = 380 [M+H]+ - (131) 1-(2-Phenyl-propyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Durchführung mit Kaliumcarbonat in Dimethylsulfoxid
Rf-Wert: 0.50 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 80:20:1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 451 [M+H]+ - (132) 1,3-Dimethyl-7-(3-fluor-phenyl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Durchführung mit Kaliumcarbonat in Dimethylformamid
Rf-Wert: 0.10 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 373 [M+H]+ - (133) 1-(2-Methoxy-2-phenyl-ethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-aminopiperidin-1-yl)-xanthin
Durchführung mit Kaliumcarbonat in Dimethylsulfoxid
Rf-Wert: 0.20 (Kieselgel, Essigester/Methanol = 8:2)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 467 [M+H]+ - (134) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(2-amino-2-methyl-propylamino)-xanthin
Durchführung mit Natriumcarbonat in Dimethylsulfoxid
Schmelzpunkt: 140.5-143°C
Massenspektrum (ESI+): m/z = 335 [M+H]+ - (135) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-((R)-2-amino-propylamino)-xanthin
Durchführung mit Natriumcarbonat in Dimethylsulfoxid
Schmelzpunkt: 141-144°C
Massenspektrum (ESI+): m/z = 321 [M+H]+ - (136) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-((S)-2-amino-propylamino)-xanthin
Durchführung mit Kalium-tert.-butylat und Natriumcarbonat in Dimethylsulfoxid
Schmelzpunkt: 142-145°C
Massenspektrum (ESI+): m/z = 321 [M+H]+ - (137) 1,3-Dimethyl-7-(2-cyano-benzyl)-8-(homopiperazin-1-yl)-xanthin
Massenspektrum (ESI+): m/z = 394 [M+H]+
Rf-Wert: 0.10 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1) - (138) 1,3-Dimethyl-7-(2-iod-benzyl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Massenspektrum (ESI+): m/z = 495 [M+H]+ - (139) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[3-amino-3-(pyrrolidin-1-ylcarbonyl)-piperidin-1-yl]-xanthin
Durchführung in Gegenwart von Natriumcarbonat in Dimethylsulfoxid.
Schmelzpunkt: 159-160°C
Massenspektrum (ESI+): m/z = 444 [M+H]+ - (140) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-4-hydroxy-piperidin-1-yl)-xanthin
Durchführung in Gegenwart von Natriumcarbonat in Dimethylsulfoxid.
Rf-Wert: 0.64 (Reversed Phase DC-Fertigplatte (E. Merck), Acetonitril/Wasser/Trifluoressigsäure = 50:50:1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 363 [M+H]+
Beispiel 2
(R)-1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-Piperidin-1-yl)-xanthin
[0153] 980 mg (R)-1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin in 12 ml Methylenchlorid werden mit 3 ml Trifluoressigsäure versetzt und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird mit Methylenchlorid verdünnt und mit 1 M Natronlauge alkalisch gestellt. Die organische Phase wird abgetrennt, getrocknet und zur Trockene eingeengt.
Ausbeute: 680 mg (89 % der Theorie)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 347 [M+H]+
Rf-Wert: 0.20 (Aluminiumoxid, Essigester/Methanol = 9:1)
[0154] Analog Beispiel 2 werden folgende Verbindungen erhalten:
(1) (S)-1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Massenspektrum (ESI+): m/z = 347 [M+H]+
(2) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-hexahydroazepin-1-yl)-xanthin
Massenspektrum (ESI+): m/z = 361 [M+H]+
(3) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(4-amino-hexahydroazepin-1-yl)-xanthin
Massenspektrum (ESI+): m/z = 361 [M+H]+
(4) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(cis-3-amino-cyclohexyl)-xanthinhydrochlorid
Die Reaktion wurde mit Salzsäure durchgeführt.
1H-NMR (400 MHz, 6 mg in 0.5 ml DMSO-d6, 30°C): charakteristische Signale bei 3.03 ppm (1H, m, H-1) und 3.15 ppm (1H, m,
H-3)
(5) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-aminopropyl)-xanthin
Die Reaktion wurde mit Salzsäure durchgeführt.
Massenspektrum (ESI+): m/z = 306 [M+H]+
(6) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-4-methyl-piperidin-1-yl)-xanthin
Massenspektrum (ESI+): m/z = 361 [M+H]+
(7) 1-Methyl-3-(4-methoxy-benzyl)-7-benzyl-8-((S)-3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Massenspektrum (ESI+): m/z = 475 [M+H]+
Rf-Wert: 0.38 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 9:1:0.1)
(8) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[N-(2-aminoethyl)-N-ethyl-amino]-xanthin
Massenspektrum (ESI+): m/z = 335 [M+H]+
(9) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(piperidin-4-yl)-xanthin
Massenspektrum (ESI+): m/z = 332 [M+H]+
(10) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(trans-2-amino-cyclohexyl)-xanthin
Massenspektrum (ESI+): m/z = 346 [M+H]+
(11) 1-Methyl-3-hexyl-7-benzyl-8-((S)-3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Rf-Wert: 0.18 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 9:1:0.1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 439 [M+H]+
(12) 1-Methyl-3-(2-hydroxy-ethyl)-7-benzyl-8-((S)-3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Rf-Wert: 0.19 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 9:1:0.1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 399 [M+H]+
(13) 1-(2-Phenyl-ethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-((S)-3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Massenspektrum (ESI+): m/z = 437 [M+H]+
(14) 1-(2-Phenyl-ethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Massenspektrum (ESI+): m/z = 437 [M+H]+
(15) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[2-(aminomethyl)-piperidin-1-yl)]-xanthin
Rf-Wert: 0.34 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 90:10:1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 361 [M+H]+
(16) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[(pyrrolidin-3-yl)amino]-xanthin
Durchführung mit Salzsäure in Dioxan
Rf-Wert: 0.15 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 90:10:1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 333 [M+H]+
(17) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[N-(piperidin-3-yl)-N-methyl-amino]-xanthin
Rf-Wert: 0.44 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 90:10:1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 361 [M+H]+
(18) 1-[2-(4-Hydroxy-phenyl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-((S)-3-amino-pipendin-1-yl)-xanthin
Durchführung in Tetrahydrofuran/Wasser bei 50-80°C
Rf-Wert: 0.58 (Reversed Phase DC-Fertigplatte (E. Merck), Acetonitril/Wasser/Trifluoressigsäure
= 50:50:1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 453 [M+H]+
(19) 1-[(Methoxycarbonyl)-methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-((S)-3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Schmelzpunkt: 102-105°C
Massenspektrum (ESI+): m/z = 405 [M+H]+
(20) 1-[3-(Methoxycarbonyl)-propyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-((S)-3-amino-piperidin-1-yl
)-xanthin
Rf-Wert: 0.15 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 433 [M+H]+
(21) 1-{2-[4-(Ethoxycarbonyl)-phenyl]-ethyl}-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-((S)-3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Schmelzpunkt: 142-144°C
Massenspektrum (ESI+): m/z = 509 [M+H]+
(22) 1-[2-(3-Hydroxy-phenyl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-((S)-3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Durchführung in Tetrahydrofuran/Wasser bei 80°C
Schmelzpunkt: 168-170°C
Massenspektrum (ESI+): m/z = 453 [M+H]+
(23) 1-[2-(Methoxycarbonyl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-((S)-3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Rf-Wert: 0.26 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 419 [M+H]+
(24) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[(piperidin-4-yl)amino]-xanthin
Massenspektrum (ESI+): m/z = 347 [M+H]+
Rf-Wert: 0.25 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 9:1:0.1)
(25) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[(piperidin-3-yl)amino]-xanthin
Massenspektrum (ESI+): m/z = 347 [M+H]+
Rf-Wert: 0.13 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1)
(26) 1-Phenyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Massenspektrum (ESI+): m/z = 395 [M+H]+
(27) 1-Phenyl-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Rf-Wert: 0.70 (Aluminiumoxid, Methylenchlorid/Methanol = 19:1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 409 [M+H]+
(28) 1-(2-Phenyl-2-oxo-ethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-aminopiperidin-1-yl)-xanthin
Rf-Wert: 0.16 (Kieselgel, Essigester/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 7:3:0.1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 451 [M+H]+
(29) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[N-(pyrrolidin-3-yl)-N-methyl-amino]-xanthin
Rf-Wert: 0.43 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 90:10:1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 347 [M+H]+
(30) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-cyclohexyl)-xanthin
(Laut NMR-Spektrum cis/trans-Gemisch = 65:35)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 346 [M+H]+
(31) 1,3-Bis(2-phenyl-ethyl)-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Rf-Wert: 0.33 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 90:10:1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 527 [M+H]+
(32) 1-(2-Phenyl-ethyl)-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Massenspektrum (ESI+): m/z = 423 [M+H]+
(33) 1-(2-Phenyl-ethyl)-3-cyanomethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-aminopiperidin-1-yl)-xanthin
Rf-Wert: 0.31 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 90:10:1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 462 [M+H]+
(34) 1-(2-Phenyl-ethyl)-3-[(methoxycarbonyl)-methyl]-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Massenspektrum (ESI+): m/z = 495 [M+H]+
(35) 1-[2-(2-Nitro-phenyl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-aminopiperidin-1-yl)-xanthin
Rf-Wert: 0.25 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 90:10:1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 482 [M+H]+
(36) 1-[2-(3,5-Difluor-phenyl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-aminopiperidin-1-yl)-xanthin
Schmelzpunkt: 162-163.5°C
Massenspektrum (ESI+): m/z = 473 [M+H]+
(37) 1-[2-(2-Methoxy-phenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Massenspektrum (ESI+): m/z = 481 [M+H]+
(38) 1-[2-(Thiophen-3-yl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-aminopiperidin-1-yl)-xanthin
Massenspektrum (ESI+): m/z = 457 [M+H]+
(39) 1-[2-(2,6-Difluor-phenyl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-aminopiperidin-1-yl)-xanthin
Rf-Wert: 0.35 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 90:10:1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 473 [M+H]+
(40) 1-[2-(4-Methoxy-phenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Massenspektrum (ESI+): m/z = 481 [M+H]+
(41) 1-(2-Phenyl-2-oxo-ethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-((S)-3-aminopiperidin-1-yl)-xanthin
Massenspektrum (ESI+): m/z = 451 [M+H]+
(42) 1-(2-Phenyl-2-oxo-ethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-((R)-3-aminopiperidin-1-yl)-xanthin
Massenspektrum (ESI+): m/z = 451 [M+H]+
(43) 1-[2-(3,5-Dimethyl-phenyl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-aminopiperidin-1-yl)-xanthin
Rf-Wert: 0.15 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 90:10:1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 465 [M+H]+
(44) 1-(Phenylsulfanylmethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-aminopiperidin-1-yl)-xanthin
Rf-Wert: 0.40 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 90:10:1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 455 [M+H]+
(45) 1-(Phenylsulfinylmethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-aminopiperidin-1-yl)-xanthin
Rf-Wert: 0.42 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 90:10:1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 471 [M+H]+
(46) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(cis-2-amino-cyclopropylamino)-xanthin
Massenspektrum (ESI+): m/z = 319 [M+H]+
Rf-Wert: 0.55 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 90:10:0.1)
(47) 1-[2-(3-Methoxy-phenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl
)-xanthin
Rf-Wert: 0.14 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 90:10:1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 481 [M+H]+
(48) 1-[2-(4-Methyl-phenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Rf-Wert: 0.35 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 90:10:1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 465 [M+H]+
(49) 1-(2-Methoxycarbonyl-2-propen-1-yl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Rf-Wert: 0.30 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 90:10:1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 431 [M+H]+
(50) 1-(2-Phenyl-ethyl)-3-(2-dimethylamino-ethyl)-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Rf-Wert: 0.15 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 90:10:1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 494 [M+H]+
(51) 1-(2-Phenyl-ethyl)-3-(2-propin-1-yl)-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-aminopiperidin-1-yl)-xanthin
Rf-Wert: 0.71 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 80:20:1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 461 [M+H]+
(52) 1-(2-Phenyl-ethyl)-3-((E)-2-phenyl-vinyl)-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-aminopiperidin-1-yl)-xanthin
Rf-Wert: 0.27 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 90:10:1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 525 [M+H]+
(53) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(piperidin-3-yl)-xanthin Massenspektrum (ESI+): m/z = 332 [M+H]+
(54) 1-(2-Phenyl-ethyl)-3-vinyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Rf-Wert: 0.26 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 90:10:1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 449 [M+H]+
(55) 1-(3-Oxo-3-phenyl-propyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-aminopiperidin-1-yl)-xanthin
Massenspektrum (ESI+): m/z = 465 [M+H]+
(56) 1-Methyl-3-(2-phenyl-2-oxo-ethyl)-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-aminopiperidin-1-yl)-xanthin
Rf-Wert: 0.30 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 90:10:1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 451 [M+H]+
(57) 1-Methyl-3-cyanomethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Rf-Wert: 0.23 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 90:10:1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 372 [M+H]+
(58) 1-Methyl-3-(2-phenyl-ethyl)-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Rf-Wert: 0.20 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 90:10:1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 437 [M+H]+
(59) 1-Methyl-3-(2-dimethylamino-ethyl)-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-aminopiperidin-1-yl)-xanthin
Rf-Wert: 0.14 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 80:20:1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 404 [M+H]+
(60) 1-Methyl-3-isopropyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Schmelzpunkt: 115-117°C
Massenspektrum (ESI+): m/z = 375 [M+H]+
(61) 1-(2-Hydroxy-2-phenyl-ethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-aminopiperidin-1-yl)-xanthin
Rf-Wert: 0.20 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 90:10:1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 453 [M+H]+
(62) 1-Methyl-3-(2-cyano-ethyl)-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Schmelzpunkt: 146-149°C
Massenspektrum (ESI+): m/z = 386 [M+H]+
(63) 1-Methyl-3-[2-(4-methoxy-phenyl)-ethyl]-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-aminopiperidin-1-yl)-xanthin
Rf-Wert: 0.34 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 90:10:1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 467 [M+H]+
(64) 1-Methyl-3-phenyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Rf-Wert: 0.38 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 90:10:1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 409 [M+H]+
(65) 1-Methyl-3-[2-(3-methoxy-phenyl)-ethyl]-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-aminopiperidin-1-yl)-xanthin
Rf-Wert: 0.35 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 90:10:1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 467 [M+H]+
(66) 1-Methyl-3-[2-(2-methoxy-phenyl)-ethyl]-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-aminopiperidin-1-yl)-xanthin
Rf-Wert: 0.31 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 90:10:1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 467 [M+H]+
(67) 1-Methyl-3-[2-(3-methyl-phenyl)-ethyl]-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-aminopiperidin-1-yl)-xanthin
Rf-Wert: 0.13 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 90:10:1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 451 [M+H]+
(68) 1-Methyl-3-[2-(4-methyl-phenyl)-ethyl]-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-aminopiperidin-1-yl)-xanthin
Rf-Wert: 0.16 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 95:5:1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 451 [M+H]+
(69) 1-Methyl-3-[2-(2-methyl-phenyl)-ethyl]-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-aminopiperidin-1-yl)-xanthin
Rf-Wert: 0.16 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 95:5:1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 451 [M+H]+
(70) 1-Methyl-3-[2-(2-fluor-phenyl)-ethyl]-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-aminopiperidin-1-yl)-xanthin
Rf-Wert: 0.35 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 90:10:1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 455 [M+H]+
(71) 1-(2-Oxo-propyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
x Trifluoressigsäure
(Das Produkt wird als Trifluoracetat isoliert.)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 389 [M+H]+
(72) 1-Methyl-3-(4-phenyl-butyl)-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Rf-Wert: 0.36 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 90:10:1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 465 [M+H]+
(73) 1-Methyl-3-(3-phenyl-propyl)-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Rf-Wert: 0.33 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 90:10:1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 451 [M+H]+
(74) 1-(2-Phenyl-2-oxo-ethyl)-3-methyl-7-(2-cyano-benzyl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Massenspektrum (ESI+): m/z = 498 [M+H]+
(75) 1-(2-Phenyl-ethyl)-3-methyl-7-(2-cyano-benzyl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Massenspektrum (ESI+): m/z = 484 [M+H]+
(76) 1-(3-Methoxycarbonyl-2-propen-1-yl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Rf-Wert: 0.35 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 80:20:1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 431 [M+H]+
(77) 1-Methyl-3-[2-(4-fluor-phenyl)-ethyl]-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-aminopiperidin-1-yl)-xanthin
Rf-Wert: 0.28 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 90:10:1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 455 [M+H]+
(78) 1-Methyl-3-[2-(3-fluor-phenyl)-ethyl]-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-aminopiperidin-1-yl)-xanthin
Rf-Wert: 0.35 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 90:10:1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 455 [M+H]+
(79) 1-[2-(2,5-Dimethoxy-phenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Rf-Wert: 0.29 (Kieselgel, Essigester/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 70:30:1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 511 [M+H]+
(80) 1-[2-(4-Fluor-phenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Rf-Wert: 0.35 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 80:20:1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 469 [M+H]+
(81) 1-Phenylcarbonylamino-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(Verunreinigt mit 1-Phenylcarbonylamino-7-(3-methyl-butyl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin)
Rf-Wert: 0.26 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 80:20:1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 438 [M+H]+
(82) 1-Amino-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(Verunreinigt mit 1-Amino-7-(3-methyl-butyl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin)
Rf-Wert: 0.22 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 80:20:1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 334 [M+H]+
(83) 1-[2-(3-Methansulfonyloxy-phenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Massenspektrum (ESI+): m/z = 545 [M+H]+
(84) 1-[2-(3-Allyloxy-phenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Massenspektrum (ESI+): m/z = 507 [M+H]+
(85) 1-{2-Oxo-2-[3-(2-propin-1-yloxy)-phenyl]-ethyl}-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Massenspektrum (ESI+): m/z = 505 [M+H]+
(86) 1-(3-Methoxycarbonyl-2-propen-1-yl)-3-methyl-7-(2-cyano-benzyl)-8-(3-aminopiperidin-1-yl)-xanthin
Massenspektrum (ESI+): m/z = 478 [M+H]+
(87) 1-(2-{3-[(Methoxycarbonyl)methoxy]-phenyl}-2-oxo-ethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Massenspektrum (ESI+): m/z = 539 [M+H]+
(88) 1-[2-(3-Cyanomethoxy-phenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Massenspektrum (ESI+): m/z = 506 [M+H]+
(89) 1-[2-(3-Benzyloxy-phenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Massenspektrum (ESI+): m/z = 557 [M+H]+
(90) 1-[2-(3-Phenylsulfonyloxy-phenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Massenspektrum (ESI+): m/z = 607 [M+H]+
(91) 1-[2-(3-Hydroxy-phenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Massenspektrum (ESI+): m/z = 467 [M+H]+
(92) 1-[(Pyridin-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-cyano-benzyl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Rf-Wert: 0.20 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 90:10:1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 471 [M+H]+
(93) 1-[2-(3-Phenyloxy-phenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Massenspektrum (ESI+): m/z = 543 [M+H]+
(94) 1-(2-Phenyl-2-oxo-ethyl)-3-[(methoxycarbonyl)methyl]-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Rf-Wert: 0.29 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 90:10:1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 509 [M+H]+
(95) 1-(2-Phenyl-2-oxo-ethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(piperazin-1-yl)-xanthin
Rf-Wert: 0.10 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 90:10)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 437 [M+H]+
(96) 1-[2-(3-Amino-phenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Rf-Wert: 0.25 (Kieselgel, Methytenchlorid/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 80:20:1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 466 [M+H]+
(97) 1-(2-{3-[Bis(methansulfonyl)-amino]-phenyl}-2-oxo-ethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Rf-Wert: 0.45 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 80:20:1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 622 [M+H]+
(98) 1-[2-(2-Brom-5-dimethylamino-phenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Massenspektrum (ESI+): m/z = 572, 574 [M+H]+
(99) 1-[2-(3-Nitro-phenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Massenspektrum (ESI+): m/z = 496 [M+H]+
(100) 1-[2-(3-Methoxycarbonylamino-phenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Massenspektrum (ESI+): m/z = 524 [M+H]+
(101) 1-[2-(3-Acetylamino-phenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Massenspektrum (ESI+): m/z = 508 [M+H]+
(102) 1-[2-(3-{[(Ethoxycarbonylamino)carbonyl]amino}-phenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Massenspektrum (ESI+): m/z = 581 [M+H]+
(103) 1-(2-Phenyl-2-oxo-ethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(homopiperazin-1-yl)-xanthin
Rf-Wert: 0.10 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 90:10)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 451 [M+H]+
(104) 1-[2-(3-Cyanomethylamino-phenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Rf-Wert: 0.35 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 80:20:1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 505 [M+H]+
(105) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(4-aminomethyl-piperidin-1-yl)-xanthin
Durchführung mit isopropanolischer Salzsäure (5-6M) in Methylenchlorid Schmelzpunkt:
110-112°C
Massenspektrum (ESI+): m/z = 361 [M+H]+
(106) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-aminomethyl-piperidin-1-yl)-xanthin
Durchführung mit isopropanolischer Salzsäure (5-6M) in Methylenchlorid.
Rf-Wert: 0.48 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 90:10:0.1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 361 [M+H]+
(107) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(trans-2-amino-cyclobutylamino)-xanthin
Durchführung mit isopropanolischer Salzsäure (5-6M) in Methylenchlorid.
Rf-Wert: 0.65 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 90:10:0.1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 333 [M+H]+
(108) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[N-((S)-2-amino-1-methyl-ethyl)-N-methyl-amino]-xanthin
Durchführung mit isopropanolischer Salzsäure (5-6M) in Methylenchlorid.
Schmelzpunkt: 109.5-113°C
Massenspektrum (ESI+): m/z = 335 [M+H]+
(109) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[N-((R)-2-amino-1-methyl-ethyl)-N-methyl-amino]-xanthin
Durchführung mit isopropanolischer Salzsäure (5-6M) in Methylenchlorid.
Rf-Wert: 0.50 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 90:10:1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 335 [M+H]+
(110) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[cis-N-(2-amino-cyclohexyl)-N-methyl-amino]-xanthin
Durchführung mit isopropanolischer Salzsäure (5-6M) in Methylenchlorid.
Rf-Wert: 0.71 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 90:10:1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 375 [M+H]+
(111) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(6-amino-[1,4]diazepan-1-yl)-xanthin
Durchführung mit isopropanolischer Salzsäure (5-6M) in Methylenchlorid.
Rf-Wert: 0.41 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 90:10:1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 362 [M+H]+
(112) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[N-(2-amino-2-methyl-propyl)-N-methyl-amino]-xanthin
Durchführung mit isopropanolischer Salzsäure (5-6M) in Methylenchlorid.
Schmelzpunkt: 156.5-159.5°C
Massenspektrum (ESI+): m/z = 349 [M+H]+
(113) 1-[(Pyridin-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-aminopiperidin-1-yl)-xanthin
Durchführung mit isopropanolischer Salzsäure (5-6M) in Methylenchlorid.
Schmelzpunkt: 136-139.5°C
Massenspektrum (ESI+): m/z = 424 [M+H]+
(114) 1-[(Thiazol-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-aminopiperidin-1-yl)-xanthin
Durchführung mit isopropanolischer Salzsäure (5-6M) in Methylenchlorid.
Schmelzpunkt: 124-127°C
Massenspektrum (ESI+): m/z = 430 [M+H]+
(115) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(trans-2-amino-cyclopentylamino)-xanthin
Durchführung mit isopropanolischer Salzsäure (5-6M) in Methylenchlorid.
Rf-Wert: 0.25 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 95:5:0.1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 347 [M+H]+
(116) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(trans-3-amino-cyclohexylamino)-xanthin
(mit ca. 25% cis-Verbindung verunreinigt)
Durchführung mit isopropanolischer Salzsäure (5-6M) in Methylenchlorid.
Rf-Wert: 0.16 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 90:10:1)
Massenspektrum (ESI-): m/z = 359 [M-H]-
(117) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(cis-3-amino-cyclohexylamino)-xanthin
(mit ca. 21% trans-Verbindung verunreinigt)
Durchführung mit isopropanolischer Salzsäure (5-6M) in Methylenchlorid.
Rf-Wert: 0.21 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 90:10:1)
Massenspektrum (ESI-): m/z = 359 [M-H]-
(118) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(cis-2-amino-cyclopentylamino)-xanthin
Durchführung mit isopropanolischer Salzsäure (5-6M) in Methylenchlorid.
Rf-Wert: 0.25 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 95:5:0.1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 347 [M+H]+
(119) 1-[(Isochinolin-1-yl)methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-aminopiperidin-1-yl)-xanthin
Durchführung mit isopropanolischer Salzsäure (5-6M) in Methylenchlorid.
Schmelzpunkt: 146-149°C
Massenspektrum (ESI+): m/z = 474 [M+H]+
(120) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(cis-3-amino-cyclopentylamino)-xanthin
Durchführung mit isopropanolischer Salzsäure (5-6M) in Methylenchlorid.
Schmelzpunkt: 146-148°C
Massenspektrum (ESI+): m/z = 347 [M+H]+
(121) 1-[(Benzo[d]isothiazol-3-yl)methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Durchführung mit isopropanolischer Salzsäure (5-6M) in Methylenchlorid.
Schmelzpunkt: 129-131 °C
Massenspektrum (ESI+): m/z = 480 [M+H]+
(122) 1-[(Pyridin-3-yl)methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-aminopiperidin-1-yl)-xanthin
Durchführung mit isopropanolischer Salzsäure (5-6M) in Methylenchlorid.
Rf-Wert: 0.42 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 90:10:1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 424 [M+H]+
(123) 1-[(Pyridin-4-yl)methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-aminopiperidin-1-yl)-xanthin
Durchführung mit isopropanolischer Salzsäure (5-6M) in Methylenchlorid.
Rf-Wert: 0.48 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 90:10:1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 424 [M+H]+
(124) 1-[(Isoxazol-3-yl)methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-aminopiperidin-1-yl)-xanthin
Durchführung mit isopropanolischer Salzsäure (5-6M) in Methylenchlorid.
Schmelzpunkt: 124-127.5°C
Massenspektrum (ESI+): m/z = 414 [M+H]+
(125) 1-[(Isochinolin-1-yl)methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Durchführung mit isopropanolischer Salzsäure (5-6M) in Methylenchlorid.
Rf-Wert: 0.50 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 90:10:1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 474 [M+H]+
(126) 1-[(Isochinolin-1-yl)methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-((S)-3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Durchführung mit isopropanolischer Salzsäure (5-6M) in Methylenchlorid.
Massenspektrum (ESI+): m/z = 474 [M+H]+
(127) 1-[(1-Naphthyl)methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Durchführung mit isopropanolischer Salzsäure (5-6M) in Methylenchlorid.
Rf-Wert: 0.51 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 90:10:1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 473 [M+H]+
(128) 1-[(Benzo[d]isoxazol-3-yl)methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Rf-Wert: 0.20 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 464 [M+H]+
(129) 1-(2-Phenyl-2-oxo-ethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-3-methyl-piperidin-1-yl)-xanthin
Rf-Wert: 0.18 (Kieselgel, Essigester/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 90:10:1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 465 [M+H]+
(130) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-3-methyl-piperidin-1-yl)-xanthin
Rf-Wert: 0.41 (Aluminiumoxid, Methylenchlorid/Methanol = 20:1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 361 [M+H]+
(131) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[N-(2-amino-3-dimethylamino-3-oxo-propyl)-N-methyl-amino]-xanthin
x Trifluoressigsäure
Rf-Wert: 0.31 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 40:10:1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 392 [M+H]+
(132) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[N-(2,3-diamino-3-oxo-propyl)-N-methyl-amino]-xanthin
x Trifluoressigsäure
Rf-Wert: 0.28 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 40:10:1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 364 [M+H]+
(133) 1-[(Aminocarbonyl)methyl)]-3-methyl-7-(2-cyano-benzyl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Hergestellt aus 1-Cyanomethyl-3-methyl-7-(2-cyano-benzyl)-8-[3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin.
Bei der Behandlung mit Trifluoressigsäure wird sowohl die Schutzgruppe abgespalten
als auch die Cyanogruppe zum Amid hydrolysiert.
Rf-Wert: 0.10 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 90:10:0.1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 437 [M+H]+
(134) 1-[2-(3-Methansulfonylamino-phenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Massenspektrum (ESI+): m/z = 544 [M+H]+
Rf-Wert: 0.45 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/Triethylamin = 90:10:0.1)
(135) 1-[2-(2-Nitro-phenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Massenspektrum (ESI+): m/z = 496 [M+H]+
(136) 1-[2-(2-Amino-phenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Massenspektrum (ESI+): m/z = 466 [M+H]+
(137) 1-(2-{3-[(Methylamino)thiocarbonylamino]-phenyl}-2-oxo-ethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Rf-Wert: 0.30 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 80:20:0.1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 539 [M+H]+
(138) 1-[2-(2-Acetylamino-phenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Massenspektrum (ESI+): m/z = 508 [M+H]+
(139) 1-[(6-Methyl-pyridin-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Durchführung mit isopropanolischer Salzsäure (5-6M) in Methylenchlorid.
Schmelzpunkt: 127.5-130°C
Massenspektrum (ESI+): m/z = 438 [M+H]+
(140) 1-[(Isochinolin-4-yl)methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-aminopiperidin-1-yl)-xanthin
Durchführung mit isopropanolischer Salzsäure (5-6M) in Methylenchlorid.
Rf-Wert: 0.40 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 90:10:1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 474 [M+H]+
(141) 1-[(1-Methyl-1H-indazol-3-yl)methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Durchführung mit isopropanolischer Salzsäure (5-6M) in Methylenchlorid.
Rf-Wert: 0.31 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 90:10:1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 477 [M+H]+
(142) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-{N-[2-amino-3-oxo-3-(pyrrolidin-1-yl)-propyl]-N-methyl-amino}-xanthin
Schmelzpunkt: 138°C
Massenspektrum (ESI+): m/z = 418 [M+H]+
(143) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[N-(2-amino-3-methylamino-3-oxopropyl)-N-methyl-amino]-xanthin
Rf-Wert: 0.20 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 90:10:1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 378 [M+H]+
(144) 1-(2-{3-[(Methoxycarbonyl)methylamino]-phenyl}-2-oxo-ethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Rf-Wert: 0.29 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 80:20:0.1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 538 [M+H]+
(145) 1-Cyanomethyl-3-methyl-7-(2-cyano-benzyl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Durchführung mit isopropanolischer Salzsäure (5-6M) in Methylenchlorid.
Rf-Wert: 0.60 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:2)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 419 [M+H]+
(146) 1-[2-(2-Hydroxy-phenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
x Trifluoressigsäure
Massenspektrum (ESI+): m/z = 467 [M+H]+
(147) 1-[2-(2-Methansulfonyloxy-phenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Massenspektrum (ESI+): m/z = 545 [M+H]+
(148) 1-(2-{2-[(Methoxycarbonyl)methoxy]-phenyl}-2-oxo-ethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Massenspektrum (ESI+): m/z = 539 [M+H]+
(149) 1-[2-(2-Cyanomethoxy-phenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Massenspektrum (ESI+): m/z = 506 [M+H]+
(150) 1-(2-{3-[(Dimethylaminocarbonyl)methoxy]-phenyl}-2-oxo-ethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Rf-Wert: 0.45 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/Triethylamin = 80:20:0.1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 552 [M+H]+
(151) 1-(2-{3-[(Methylaminocarbonyl)methoxy]-phenyl}-2-oxo-ethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Rf-Wert: 0.55 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/Triethylamin = 80:20:0.1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 538 [M+H]+
(152) 1-(2-{3-[(Aminocarbonyl)methoxy]-phenyl}-2-oxo-ethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Massenspektrum (ESI+): m/z = 524 [M+H]+
(153) 1-(2-{2-[Bis(methansulfonyl)-amino]-phenyl}-2-oxo-ethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Massenspektrum (ESI+): m/z = 622 [M+H]+
(154) 1-Methyl-3-[2-(4-methoxy-phenyl)-ethyl]-7-(2-cyano-benzyl)-8-(3-aminopiperidin-1-yl)-xanthin
Rf-Wert: 0.35 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 514 [M+H]+
(155) 1-Methyl-3-(2-phenyl-ethyl)-7-(2-cyano-benzyl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Massenspektrum (ESI+): m/z = 484 [M+H]+
(156) 1-(2-{3-[(Aminocarbonyl)amino]-phenyl}-2-oxo-ethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Massenspektrum (ESI+): m/z = 509 [M+H]+
(157) 1-(2-{3-[(Dimethylaminocarbonyl)amino]-phenyl}-2-oxo-ethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Massenspektrum (ESI+): m/z = 537 [M+H]+
(158) 1-Methyl-3-((E)-2-phenyl-vinyl)-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Rf-Wert: 0.49 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 90:10:1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 435 [M+H]+
(159) 1-(4-Oxo-4H-chromen-3-yl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
x Trifluoressigsäure
Massenspektrum (ESI+): m/z = 477 [M+H]+
(160) 1-[(3-Methyl-pyridin-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Durchführung mit isopropanolischer Salzsäure (5-6 M) in Methylenchlorid.
Rf-Wert: 0.54 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 90:10:1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 438 [M+H]+
(161) 1-[(5-Methyl-pyridin-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Durchführung mit isopropanolischer Salzsäure (5-6 M) in Methylenchlorid.
Rf-Wert: 0.35 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 90:10:1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 438 [M+H]+
(162) 1-[(4-Methyl-pyridin-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Durchführung mit isopropanolischer Salzsäure (5-6 M) in Methylenchlorid.
Rf-Wert: 0.39 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 90:10:1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 438 [M+H]+
(163) 1-[(Chinolin-4-yl)methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-aminopiperidin-1-yl)-xanthin
Durchführung mit isopropanolischer Salzsäure (5-6 M) in Methylenchlorid.
Rf-Wert: 0.53 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 90:10:1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 474 [M+H]+
(164) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(endo-6-amino-2-azabicyclo[2.2.2]oct-2-yl)-xanthin
Durchführung mit isopropanolischer Salzsäure (5-6 M) in Methylenchlorid.
Schmelzpunkt: 174-179°C
Massenspektrum (ESI+): m/z = 373 [M+H]+
(165) 1-[(Chinolin-8-yl)methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-aminopiperidin-1-yl)-xanthin
Durchführung mit isopropanolischer Salzsäure (5-6 M) in Methylenchlorid.
Schmelzpunkt: 175-177°C
Massenspektrum (ESI+): m/z = 474 [M+H]+
(166) 1-[(5-Nitro-isochinolin-1-yl)methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Durchführung mit isopropanolischer Salzsäure (5-6 M) in Methylenchlorid.
Rf-Wert: 0.47 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 90:10:1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 519 [M+H]+
(167) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(exo-6-amino-2-aza-bicyclo[2.2.2]oct-2-yl)-xanthin
Durchführung mit isopropanolischer Salzsäure (5-6 M) in Methylenchlorid.
Rf-Wert: 0.23 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 95:5:0.1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 373 [M+H]+
(168) 1-[(2-Oxo-1,2-dihydro-chinolin-4-yl)methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Durchführung mit isopropanolischer Salzsäure (5-6 M) in Methylenchlorid.
Rf-Wert: 0.43 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 90:10:1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 490 [M+H]+
(169) 1-[(5-Amino-isochinolin-1-yl)methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Durchführung mit isopropanolischer Salzsäure (5-6 M) in Methylenchlorid.
Rf-Wert: 0.39 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 90:10:1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 489 [M+H]+
(170) 1-[2-(3-Cyano-phenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Rf-Wert: 0.65 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 90:10:1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 476 [M+H]+
(171) 1-[2-(3-Aminosulfonyl-phenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Rf-Wert: 0.24 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 90:10:1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 530 [M+H]+
(172) 1-[2-(3-Aminocarbonyl-phenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Rf-Wert: 0.10 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 90:10:1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 494 [M+H]+
(173) 1-(2-Phenoxy-ethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Massenspektrum (ESI+): m/z = 453 [M+H]+
(174) 1,3-Dimethyl-2-thioxo-7-benzyl-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin x Trifluoressigsäure
Rf-Wert: 0.50 (Aluminiumoxid, Methylenchlorid/Methanol = 20:1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 385 [M+H]+
Beispiel 3
1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-methylamino-piperidin-1-yl)-xanthin
[0155] 154 mg 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin und 0,032 ml wässrige Formaldehyd-Lösung (37 Gewichtsprozent) in 0,5 ml Methanol werden mit 24 mg Natriumborhydrid versetzt und bei Raumtemperatur gerührt.
Es werden noch zweimal je 0.01 ml Formaldehyd-Lösung und 10 mg Natriumborhydrid zugesetzt und weiter bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 1 M Natronlauge versetzt und mehrmals mit Essigester extrahiert. Die organischen Phasen werden vereint, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird durch Chromatographie über eine Aluminiumoxid-Säule mit Essigester/Methanol gereinigt.
Ausbeute: 160 mg (25% d. Theorie)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 361 [M+H]+
Rf-Wert: 0.80 (Aluminiumoxid, Essigester/Methanol = 4:1)
[0156] Analog Beispiel 3 wird folgende Verbindung erhalten:
(1) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-dimethylamino-piperidin-1-yl)-xanthin
Massenspektrum (ESI+): m/z = 375 [M+H]+
Rf-Wert: 0.65 (Aluminiumoxid, Methylenchlorid/Methanol = 100:1)
Beispiel 4
(S)-1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-{3-[(2-cyanpyrrolidin-1-ylcarbonylmethyl)amino]-piperidin-1-yl}-xanthin
[0157] hergestellt durch Umsetzung der Verbindung des Beispiels 1 (4) mit (S)-1-(Bromacetyl)-2-cyan-pyrrolidin in Tetrahydrofuran in Gegenwart von Triethylamin bei Raumtemperatur
Schmelzpunkt: 67-68°C
Massenspektrum (ESI+): m/z = 505 [M+Na]+
Beispiel 5
1-Methyl-7-benzyl-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
[0158] hergestellt durch Behandeln von 1-Methyl-3-(2-trimethylsilanyl-ethoxymethyl)-7-benzyl-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin mit Trifluoressigsäure in Methylenchlorid bei Raumtemperatur
Massenspektrum (ESI+): m/z = 355 [M+H]+
Beispiel 6
1-Methyl-3-carboxvmethyl-7-benzyl-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
[0159] hergestellt durch Behandeln von 1-Methyl-3-[(methoxycarbonyl)-methyl]-7-benzyl-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin mit 1 N Natronlauge in Methanol Schmelzpunkt: 212-215°C
Massenspektrum (ESI+): m/z = 413 [M+H]+
[0160] Analog Beispiel 6 werden folgende Verbindungen erhalten:
- (1) 1-Carboxymethyl-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-((S)-3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Rf-Wert: 0.54 (Reversed Phase DC-Fertigplatte (E. Merck), Acetonitril/Wasser/Trifluoressigsäure = 50:50:1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 391 [M+H]+ - (2) 1-(3-Carboxy-propyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-((S)-3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Rf-Wert: 0.42 (Reversed Phase DC-Fertigplatte (E. Merck), Acetonitril/Wasser/ Trifluoressigsäure = 50:50:1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 419 [M+H]+ - (3) 1-[2-(4-Carboxy-phenyl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-((S)-3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Rf-Wert: 0.42 (Reversed Phase DC-Fertigplatte (E. Merck), Acetonitril/Wasser/Trifluoressigsäure = 50:50:1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 481 [M+H]+ - (4) 1-(2-Carboxy-ethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-((S)-3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Schmelzpunkt: 226-228°C
Massenspektrum (ESI+): m/z = 405 [M+H]+ - (5) 1-(2-Phenyl-ethyl)-3-carboxymethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Schmelzpunkt: 228-235°C
Massenspektrum (ESI+): m/z = 481 [M+H]+
Beispiel 7
1-[2-(3-Amino-phenyl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-aminopiperidin-1-yl)-xanthin
[0161] hergestellt durch Reduktion von 1-[2-(3-Nitro-phenyl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin mit Eisen in einem Gemisch aus Ethanol, Wasser und Eisessig (10:5:1).
Rf-Wert: 0.45 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 9:1:0.1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 452 [M+H]+
[0162] Analog Beispiel 7 werden folgende Verbindungen erhalten:
- (1) 1-[2-(2-Amino-phenyl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-aminopiperidin-1-yl)-xanthin
Rf-Wert: 0.20 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 9:1:0.1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 452 [M+H]+ - (2) 1,3-Dimethyl-7-(3-amino-benzyl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Rf-Wert: 0.20 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 90:10:1 )
Massenspektrum (ESI+): m/z = 384 [M+H]+ - (3) 1,3-Dimethyl-7-(2-amino-benzyl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Massenspektrum (ESI+): m/z = 384 [M+H]+
Beispiel 8
1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(1-amino-piperidin-4-yl)-xanthin
[0163] hergestellt durch Behandeln von 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(1-nitrosopiperidin-4-yl)-xanthin mit Zink in einem Gemisch aus Essigsäure und Wasser (1:1.5) bei 80°C
Massenspektrum (ESI+): m/z = 347 [M+H]+
[0164] Analog Beispiel 8 werden folgende Verbindungen erhalten:
(1) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(1-amino-piperidin-3-yl)-xanthin
Massenspektrum (ESI+): m/z = 347 [M+H]+
Beispiel 9
1-(2-Hydroxyimino-2-phenyl-ethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
[0165] hergestellt durch Umsetzung von 1-(2-Phenyl-2-oxo-ethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin mit Hydroxylamin-hydrochlorid in Gegenwart von Kaliumcarbonat in Ethanol bei 85°C.
Rf-Wert: 0.54 (Reversed Phase DC-Fertigplatte (E. Merck), Acetonitril/Wasser/Trifluoressigsäure = 10:10:0.2)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 466 [M+H]+
Beispiel 10
1-[2-(2-Methansulfonylamino-phenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
[0166] hergestellt durch Behandeln von 1-(2-{2-[Bis(methansulfonyl)-amino]-phenyl}-2-oxoethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin mit 5 N Natronlauge in Tetrahydrofuran bei Raumtemperatur.
Massenspektrum (ESI+): m/z = 544 [M+H]+
[0167] Analog den vorstehenden Beispielen und anderen literaturbekannten Verfahren können auch die folgenden Verbindungen erhalten werden:
(1) 7-(3-Methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(2) 1-Methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(3) 3-Methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(4) 1-Ethyl-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(5) 1-Propyl-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(6) 1-(2-Propyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(7) 1-Butyl-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(8) 1-(2-Butyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(9) 1-(2-Methylpropyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(10) 1-(2-Propen-1-yl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(11) 1-(2-Propin-1-yl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(12) 1-Cyclopropylmethyl-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(13) 1-Benzyl-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(14) 1-(2-Phenylethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(15) 1-(2-Hydroxyethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(16) 1-(2-Methoxyethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(17) 1-(2-Ethoxyethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(18) 1-[2-(Dimethylamino)ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-aminopiperidin-1-yl)-xanthin
(19) 1-[2-(Diethylamino)ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-aminopiperidin-1-yl)-xanthin
(20) 1-[2-(Pyrrolidin-1-yl)ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-aminopiperidin-1-yl)-xanthin
(21) 1-[2-(Piperidin-1-yl)ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-aminopiperidin-1-yl)-xanthin
(22) 1-[2-(Morpholin-4-yl)ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-aminopiperidin-1-yl)-xanthin
(23) 1-[2-(Piperazin-1-yl)ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-aminopiperidin-1-yl)-xanthin
(24) 1-[2-(4-Methyl-piperazin-1-yl)ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(25) 1-(3-Hydroxypropyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(26) 1-(3-Methoxypropyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(27) 1-(3-Ethoxypropyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(28) 1-[3-(Dimethylamino)propyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-aminopiperidin-1-yl)-xanthin
(29) 1-[3-(Diethylamino)propyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-aminopiperidin-1-yl)-xanthin
(30) 1-[3-(Pyrrolidin-1-yl)propyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-aminopiperidin-1-yl)-xanthin
(31) 1-[3-(Piperidin-1-yl)propyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-aminopiperidin-1-yl)-xanthin
(32) 1-[3-(Morpholin-4-yl)propyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-aminopiperidin-1-yl)-xanthin
(33) 1-[3-(Piperazin-1-yl)propyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-aminopiperidin-1-yl)-xanthin
(34) 1-[3-(4-Methyl-piperazin-1-yl)propyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(35) 1-(Carboxymethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(36) 1-(Methoxycarbonylmethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-aminopiperidin-1-yl)-xanthin
(37) 1-(Ethoxycarbonylmethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-aminopiperidin-1-yl)-xanthin
(38) 1-(2-Carboxyethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(39) 1-[2-(Methoxycarbonyl)ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-aminopiperidin-1-yl)-xanthin
(40) 1-[2-(Ethoxycarbonyl)ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-aminopiperidin-1-yl)-xanthin
(41) 1-(Aminocarbonylmethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-aminopiperidin-1-yl)-xanthin
(42) 1-(Methylaminocarbonylmethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-aminopiperidin-1-yl)-xanthin
(43) 1-(Dimethylaminocarbonylmethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(44) 1-(Pyrrolidin-1-yl-carbonylmethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(45) 1-(Piperidin-1-yl-carbonylmethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-aminopiperidin-1-yl)-xanthin
(46) 1-(Morpholin-4-yl-carbonylmethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(47) 1-(Cyanmethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(48) 1-(2-Cyanethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(49) 1-Methyl-3-ethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(50) 1-Methyl-3-propyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(51) 1-Methyl-3-(2-propyl)-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(52) 1-Methyl-3-butyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(53) 1-Methyl-3-(2-butyl)-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(54) 1-Methyl-3-(2-methylpropyl)-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(55) 1-Methyl-3-(2-propen-1-yl)-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(56) 1-Methyl-3-(2-propin-1-yl)-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(57) 1-Methyl-3-cyclopropylmethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(58) 1-Methyl-3-benzyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(59) 1-Methyl-3-(2-phenylethyl)-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(60) 1-Methyl-3-(2-hydroxyethyl)-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(61) 1-Methyl-3-(2-methoxyethyl)-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(62) 1-Methyl-3-(2-ethoxyethyl)-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(63) 1-Methyl-3-[2-(dimethylamino)ethyl]-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-aminopiperidin-1-yl)-xanthin
(64) 1-Methyl-3-[2-(diethylamino)ethyl]-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-aminopiperidin-1-yl)-xanthin
(65) 1-Methyl-3-[2-(pyrrolidin-1-yl)ethyl]-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-aminopiperidin-1-yl)-xanthin
(66) 1-Methyl-3-[2-(piperidin-1-yl)ethyl]-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-aminopiperidin-1-yl)-xanthin
(67) 1-Methyl-3-[2-(morpholin-4-yl)ethyl]-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-aminopiperidin-1-yl)-xanthin
(68) 1-Methyl-3-[2-(piperazin-1-yl)ethyl]-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-aminopiperidin-1-yl)-xanthin
(69) 1-Methyl-3-[2-(4-methyl-piperazin-1-yl)ethyl]-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(70) 1-Methyl-3-(3-hydroxypropyl)-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(71) 1-Methyl-3-(3-methoxypropyl)-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(72) 1-Methyl-3-(3-ethoxypropyl)-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(73) 1-Methyl-3-[3-(dimethylamino)propyl]-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-aminopiperidin-1-yl)-xanthin
(74) 1-Methyl-3-[3-(diethylamino)propyl]-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-aminopiperidin-1-yl)-xanthin
(75) 1-Methyl-3-[3-(pyrrolidin-1-yl)propyl]-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-aminopiperidin-1-yl)-xanthin
(76) 1-Methyl-3-[3-(piperidin-1-yl)propyl]-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-aminopiperidin-1-yl)-xanthin
(77) 1-Methyl-3-[3-(morpholin-4-yl)propyl]-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-aminopiperidin-1-yl)-xanthin
(78) 1-Methyl-3-[3-(piperazin-1-yl)propyl]-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-aminopiperidin-1-yl)-xanthin
(79) 1-Methyl-3-[3-(4-methyl-piperazin-1-yl)propyl]-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(80) 1-Methyl-3-(carboxymethyl)-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(81) 1-Methyl-3-(methoxycarbonylmethyl)-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-aminopiperidin-1-yl)-xanthin
(82) 1-Methyl-3-(ethoxycarbonylmethyl)-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-aminopiperidin-1-yl)-xanthin
(83) 1-Methyl-3-(2-carboxyethyl)-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(84) 1-Methyl-3-[2-(methoxycarbonyl)ethyl]-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-aminopiperidin-1-yl)-xanthin
(85) 1-Methyl-3-[2-(ethoxycarbonyl)ethyl]-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-aminopiperidin-1-yl)-xanthin
(86) 1-Methyl-3-(aminocarbonylmethyl)-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-aminopiperidin-1-yl)-xanthin
(87) 1-Methyl-3-(methylaminocarbonylmethyl)-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-aminopiperidin-1-yl)-xanthin
(88) 1-Methyl-3-(dimethylaminocarbonylmethyl)-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(89) 1-Methyl-3-(pyrrolidin-1-yl-carbonylmethyl)-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(90) 1-Methyl-3-(piperidin-1-yl-carbonylmethyl)-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-aminopiperidin-1-yl)-xanthin
(91) 1-Methyl-3-(morpholin-4-yl-carbonylmethyl)-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(92) 1-Methyl-3-(cyanmethyl)-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(93) 1-Methyl-3-(2-cyanethyl)-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(94) 1,3,7-Trimethyl-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(95) 1,3-Dimethyl-7-ethyl-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(96) 1,3-Dimethyl-7-propyl-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(97) 1,3-Dimethyl-7-(2-propyl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(98) 1,3-Dimethyl-7-butyl-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(99) 1,3-Dimethyl-7-(2-butyl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(100) 1,3-Dimethyl-7-(2-methylpropyl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(101) 1,3-Dimethyl-7-pentyl-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(102) 1,3-Dimethyl-7-(2-methylbutyl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(103) 1,3-Dimethyl-7-(3-methylbutyl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(104) 1,3-Dimethyl-7-(2,2-dimethylpropyl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(105) 1,3-Dimethyl-7-cyclopropylmethyl-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(106) 1,3-Dimethyl-7-[(1-methylcyclopropyl)methyl]-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(107) 1,3-Dimethyl-7-[(2-methylcyclopropyl)methyl]-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(108) 1,3-Dimethyl-7-cyclobutylmethyl-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(109) 1,3-Dimethyl-7-cyclopentylmethyl-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(110) 1,3-Dimethyl-7-cyclohexylmethyl-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(111) 1,3-Dimethyl-7-[2-(cyclopropyl)ethyl]-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(112) 1,3-Dimethyl-7-(2-propen-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(113) 1,3-Dimethyl-7-(2-methyl-2-propen-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(114) 1,3-Dimethyl-7-(3-phenyl-2-propen-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(115) 1,3-Dimethyl-7-(2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(116) 1,3-Dimethyl-7-(4,4,4-trifluor-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(117) 1,3-Dimethyl-7-(3-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(118) 1,3-Dimethyl-7-(2-chlor-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(119) 1,3-Dimethyl-7-(2-brom-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(120) 1,3-Dimethyl-7-(3-chlor-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(121) 1,3-Dimethyl-7-(3-brom-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(122) 1,3-Dimethyl-7-(2-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(123) 1,3-Dimethyl-7-(2,3-dimethyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(124) 1,3-Dimethyl-7-(3-trifluormethyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(125) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-3-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(126) 1,3-Dimethyl-7-[(2-methyl-1-cyclopenten-1-yl)methyl]-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(127) 1,3-Dimethyl-7-(1-cyclohexen-1-yl-methyl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(128) 1,3-Dimethyl-7-[2-(1-cyclopenten-1-yl)ethyl]-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(129) 1,3-Dimethyl-7-(2-propin-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(130) 1,3-Dimethyl-7-(3-butin-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(131) 1,3-Dimethyl-7-(4-fluorbenzyl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(132) 1,3-Dimethyl-7-(2-chlorbenzyl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(133) 1,3-Dimethyl-7-(3-chlorbenzyl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(134) 1,3-Dimethyl-7-(4-chlorbenzyl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(135) 1,3-Dimethyl-7-(2-brombenzyl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(136) 1,3-Dimethyl-7-(3-brombenzyl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(137) 1,3-Dimethyl-7-(4-brombenzyl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(138) 1,3-Dimethyl-7-(2-methylbenzyl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(139) 1,3-Dimethyl-7-(3-methylbenzyl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(140) 1,3-Dimethyl-7-(4-methylbenzyl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(141) 1,3-Dimethyl-7-(2-methoxybenzyl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(142) 1,3-Dimethyl-7-(3-methoxybenzyl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(143) 1,3-Dimethyl-7-(4-methoxybenzyl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(144) 1,3-Dimethyl-7-(2-phenylethyl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(145) 1,3-Dimethyl-7-(3-phenylpropyl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(146) 1,3-Dimethyl-7-(2-furanylmethyl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(147) 1,3-Dimethyl-7-(3-furanylmethyl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(148) 1,3-Dimethyl-7-(3-thienylmethyl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(149) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-methylamino-piperidin-1-yl)-xanthin
(150) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-ethylamino-piperidin-1-yl)-xanthin
(151) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-dimethylamino-piperidin-1-yl)-xanthin
(152) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-diethylamino-piperidin-1-yl)-xanthin
(153) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-{3-[(2-hydroxyethyl)amino]-piperidin-1-yl}-xanthin
(154) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-{3-[N-methyl-N-(2-hydroxyethyl)-amino]-piperidin-1-yl}-xanthin
(155) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-{3-[(3-hydroxypropyl)amino]-piperidin-1-yl}-xanthin
(156) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-{3-[N-methyl-N-(3-hydroxypropyl)-amino]-piperidin-1-yl}-xanthin
(157) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-{3-[(carboxymethyl)amino]-piperidin-1-yl}-xanthin
(158) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-{3-[(methoxycarbonylmethyl)amino]-piperidin-1-yl}-xanthin
(159) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-{3-[(ethoxycarbonylmethyl)amino]-piperidin-1-yl}-xanthin
(160) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-{3-[N-methyl-N-(methoxycarbonylmethyl)-amino]-piperidin-1-yl}-xanthin
(161) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-{3-[N-methyl-N-(ethoxycarbonylmethyl)-amino]-piperidin-1-yl}-xanthin
(162) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-{3-[(2-carboxyethyl)amino]-piperidin-1-yl}-xanthin
(163) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-{[2-(methoxycarbonyl)ethyl]-amino}-piperidin-1-yl)-xanthin
(164) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-{[2-(ethoxycarbonyl)ethyl]amino}piperidin-1-yl)-xanthin
(165) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-{N-methyl-N-[2-(methoxycarbonyl)-ethyl]-amino}-piperidin-1-yl)-xanthin
(166) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-{N-methyl-N-[2-(ethoxycarbonyl)-ethyl]-amino}-piperidin-1-yl)-xanthin
(167) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-{3-[(aminocarbonylmethyl)amino]-piperidin-1-yl}-xanthin
(168) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-{3-[(methylaminocarbonylmethyl)-amino]-piperidin-1-yl}-xanthin
(169) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-{3-[(dimethylaminocarbonylmethyl)-amino]-piperidin-1-yl}-xanthin
(170) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-{3-[(ethylaminocarbonylmethyl)-amino]-piperidin-1-yl}-xanthin
(171) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-{3-[(diethylaminocarbonylmethyl)-amino]-piperidin-1-yl}-xanthin
(172) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-{3-[(pyrrolidin-1-ylcarbonylmethyl)-amino]-piperidin-1-yl}-xanthin
(173) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-{3-[(2-cyanpyrrolidin-1-ylcarbonylmethyl)amino]-piperidin-1-yl}-xanthin
(174) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-{3-[(4-cyanthiazolidin-3-ylcarbonylmethyl)amino]-piperidin-1-yl}-xanthin
(175) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-{3-[(2-aminocarbonylpyrrolidin-1-yl-carbonylmethyl)amino]-piperidin-1-yl}-xanthin
(176) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-{3-[(2-carboxypyrrolidin-1-ylcarbonyl-methyl)amino]-piperidin-1-yl}-xanthin
(177) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-{3-[(2-methoxycarbonylpyrrolidin-1-ylcarbonylmethyl)amino]-piperidin-1-yl}-xanthin
(178) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-{3-[(piperidin-1-ylcarbonylmethyl)-amino]-piperidin-1-yl}-xanthin
(179) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-{3-[(morpholin-4-ylcarbonylmethyl)-amino]-piperidin-1-yl}-xanthin
(180) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(2-methyl-3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(181) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-methyl-3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(182) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(4-methyl-3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(183) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(5-methyl-3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(184) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(6-methyl-3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(185) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(2-amino-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-8-yl)-xanthin
(186) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(6-amino-2-aza-bicydo[2.2.2]oct-2-yl)-xanthin
(187) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-cyclopentyl)-xanthin
(188) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-methylamino-cyclohexyl)-xanthin
(189) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-ethylamino-cyclohexyl)-xanthin
(190) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-dimethylamino-cyclohexyl)-xanthin
(191) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-diethylamino-cyclohexyl)-xanthin
(192) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(4-amino-cydohexyl)-xanthin
(193) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[(3-amino-cyclohexyl)amino]-xanthin
(194) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[(2-amino-cyclopentyl)amino]-xanthin
(195) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[(3-amino-cyclopentyl)amino]-xanthin
(196) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[(2-amino-cyclobutyl)amino]-xanthin
(197) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[(3-amino-cyclobutyl)amino]-xanthin
(198) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[(2-amino-cyclopropyl)amino]-xanthin
(199) 1-[2-(4-Hydroxy-phenyl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-pipendin-1-yl)-xanthin
(200) 1-[2-(3-Fluor-4-hydroxy-phenyl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(201) 1-[2-(4-Methoxy-phenyl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-aminopiperidin-1-yl)-xanthin
(202) 1-[2-(4-Ethoxy-phenyl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-aminopiperidin-1-yl)-xanthin
(203) 1-(2-{4-[(Carboxymethyl)oxy]-phenyl}-ethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(204) 1-(2-{4-[(Methoxycarbonyl)methyloxy]-phenyl}-ethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(205) 1-[2-(3-Hydroxy-phenyl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-aminopiperidin-1-yl)-xanthin
(206) 1-[2-(2-Fluor-5-hydroxy-phenyl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(207) 1-[2-(3-Methoxy-phenyl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-aminopiperidin-1-yl)-xanthin
(208) 1-{2-[3-(Carboxymethyloxy)-phenyl]-ethyl}-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(209) 1-(2-{3-[(Ethoxycarbonyl)methyloxy]-phenyl}-ethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(210) 1-[2-(2-Hydroxy-phenyl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-aminopiperidin-1-yl)-xanthin
(211) 1-[2-(2-Methoxy-phenyl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-aminopiperidin-1-yl)-xanthin
(212) 1-{2-[2-(Carboxymethyloxy)-phenyl]-ethyl}-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(213) 1-(2-{2-[(Methoxycarbonyl)methyloxy]-phenyl}-ethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(214) 1-[2-(4-Methyl-phenyl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-aminopiperidin-1-yl)-xanthin
(215) 1-[2-(4-Hydroxymethyl-phenyl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(216) 1-[2-(4-Carboxy-phenyl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-aminopiperidin-1-yl)-xanthin
(217) 1-{2-[4-(Methoxycarbonyl)-phenyl]-ethyl}-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(218) 1-{2-[4-(Carboxymethyl)-phenyl]-ethyl}-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(219) 1-(2-{4-[(Methoxycarbonyl)methyl]-phenyl}-ethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(220) 1-{2-[4-(2-Carboxy-ethyl)-phenyl]-ethyl}-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl )-xanthin
(221) 1-(2-{4-[2-(Methoxycarbonyl)-ethyl]-phenyl}-ethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(222) 1-[2-(3-Methyl-phenyl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-aminopiperidin-1-yl)-xanthin
(223) 1-[2-(3-Carboxy-phenyl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-aminopiperidin-1-yl)-xanthin
(224) 1-{2-[3-(Ethoxycarbonyl)-phenyl]-ethyl}-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(225) 1-{2-[3-(Carboxymethyl)-phenyl]-ethyl}-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(226) 1-(2-{3-[(Methoxycarbonyl)methyl]-phenyl}-ethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(227) 1-{2-[3-(2-Carboxy-ethyl)-phenyl]-ethyl}-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(228) 1-(2-{3-[2-(Methoxycarbonyl)-ethyl]-phenyl}-ethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(229) 1-[2-(2-Methyl-phenyl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-aminopiperidin-1-yl)-xanthin
(230) 1-[2-(2-Carboxy-phenyl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-aminopiperidin-1-yl)-xanthin
(231) 1-{2-[2-(Methoxycarbonyl)-phenyl]-ethyl}-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(232) 1-[2-(4-Fluor-phenyl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-aminopiperidin-1-yl)-xanthin
(233) 1-[2-(4-Chlor-phenyl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-aminopiperidin-1-yl)-xanthin
(234) 1-[2-(4-Brom-phenyl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-aminopiperidin-1-yl)-xanthin
(235) 1-[2-(4-Cyano-phenyl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-aminopiperidin-1-yl)-xanthin
(236) 1-[2-(4-Trifluormethoxy-phenyl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(237) 1-[2-(4-Methylsulfanyl-phenyl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(238) 1-[2-(4-Methylsulfinyl-phenyl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-y)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(239) 1-[2-(4-Methylsulfonyl-phenyl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(240) 1-[2-(4-Trifluormethyl-phenyl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(241) 1-[2-(4-Amino-phenyl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-aminopiperidin-1-yl)-xanthin
(242) 1-(2-{4-[(Methylcarbonyl)amino]-phenyl}-ethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(243) 1-(2-{4-[(Methylsulfonyl)amino]-phenyl}-ethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(244) 1-[2-(3-Nitro-phenyl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-aminopiperidin-1-yl)-xanthin
(245) 1-{2-[4-(Aminocarbonyl)-phenyl]-ethyl}-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(246) 1-{2-[4-(Methylaminocarbonyl)-phenyl]-ethyl}-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(247) 1-{2-[4-(Dimethylaminocarbonyl)-phenyl]-ethyl}-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(248) 1-{2-[4-(Aminosulfonyl)-phenyl]-ethyl}-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(249) 1-{2-[4-(Methylaminosulfonyl)-phenyl]-ethyl}-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(250) 1-{2-[4-(Dimethylaminosulfonyl)-phenyl]-ethyl}-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(251) 1-(3-Carboxy-propyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(252) 1-[3-(Methoxycarbonyl)-propyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-aminopiperidin-1-yl)-xanthin
(253) 1-[3-(Ethoxycarbonyl)-propyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-aminopiperidin-1-yl)-xanthin
(254) 1-[2-(3,4-Dimethyl-phenyl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(255) 1-[2-(2-Fluor-5-chlor-phenyl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(256) 1-[2-(3,5-Dimethoxy-phenyl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(257) 1-[2-(Naphthalin-2-yl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-aminopiperidin-1-yl)-xanthin
(258) 1-[2-(Pyridin-3-yl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-aminopiperidin-1-yl)-xanthin
(259) 1-[4-Phenyl-butyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(260) 1-Methyl-3-(3-phenyl-propyl)-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(261) 1-Methyl-3-(3-carboxy-propyl)-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(262) 1-Methyl-3-[3-(methoxycarbonyl)-propyl]-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-aminopiperidin-1-yl)-xanthin
(263) 1-Methyl-3-[3-(ethoxycarbonyl)-propyl]-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-aminopiperidin-1-yl)-xanthin
(264) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-1-methyl-prop-1-yl)-xanthin
(265) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-1,1-dimethyl-prop-1-yl)-xanthin
(266) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-1-methyl-but-1-yl)-xanthin
(267) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[1-(2-amino-ethyl)-cyclopropyl]-xanthin
(268) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[1-(aminomethyl)-cyclopentylmethyl]-xanthin
(269) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[2-(aminomethyl)-cyclopropyl]-xanthin
(270) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[2-(aminomethyl)-cyclopentyl]-xanthin
(271) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(2-amino-cyclopropylmethyl)-xanthin
(272) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[(piperidin-3-yl)methyl]-xanthin
(273) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[2-(pyrrolidin-2-yl)-ethyl]-xanthin
(274) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[N-(2-amino-ethyl)-N-ethyl-amino]-xanthin
(275) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[N-(2-amino-ethyl)-N-isopropylamino]-xanthin
(276) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[N-(2-amino-ethyl)-N-cyclopropylamino]-xanthin
(277) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[N-(2-amino-ethyl)-N-cyclopropylmethyl-amino]-xanthin
(278) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[N-(2-amino-ethyl)-N-phenyl-amino]-xanthin
(279) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[N-(2-amino-ethyl)-N-benzyl-amino]-xanthin
(280) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[N-(2-amino-1-methyl-ethyl)-N-methyl-amino]-xanthin
(281) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[N-(2-amino-prop-1-yl)-N-methylamino]-xanthin
(282) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[N-(2-amino-1-methyl-prop-1-y)-N-methyl-amino]-xanthin
(283) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[N-(2-amino-2-methyl-propyl)-N-methyl-amino]-xanthin
(284) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[N-(1-amino-cyclopropylmethyl)-N-methyl-amino]-xanthin
(285) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[N-(2-amino-cyclopropyl)-N-methylamino]-xanthin
(286) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[N-(2-amino-cyclobutyl)-N-methylamino]-xanthin
(287) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[N-(2-amino-cyclopentyl)-N-methylamino]-xanthin
(288) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[N-(2-amino-cyclohexyl)-N-methylamino]-xanthin
(289) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-{N-[(pyrrolidin-2-yl)methyl]-N-methylamino}-xanthin
(290) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[N-(pyrrolidin-3-yl)-N-methyl-amino]-xanthin
(291) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[N-(piperidin-3-yl)-N-methyl-amino]-xanthin
(292) 1-(2-Phenyloxy-ethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-aminopiperidin-1-yl)-xanthin
(293) 1-(2-Phenylsulfanyl-ethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-aminopiperidin-1-yl)-xanthin
(294) 1-(2-Phenylsulfinyl-ethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-aminopiperidin-1-yl)-xanthin
(295) 1-(2-Phenylsulfonyl-ethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-aminopiperidin-1-yl)-xanthin
(296) 1-Methyl-3-(2-oxo-2-phenyl-ethyl)-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-aminopiperidin-1-yl)-xanthin
(297) 1-Methyl-3-(2-oxo-propyl)-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(298) 1-Methyl-3-phenyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(299) 1-Methyl-3-cyclopropyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(300) 1-[2-(3-Fluor-phenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(301) 1-[2-(3-Chlor-phenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(302) 1-[2-(3-Brom-phenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(303) 1-[2-(3-Methyl-phenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(304) 1-[2-(3-Trifluormethyl-phenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(305) 1-[2-(2-Methyl-phenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(306) 1-[2-(3-Methoxy-phenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(307) 1-[2-(3-Difluormethoxy-phenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(308) 1-[2-(3-Trifluormethoxy-phenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(309) 1-[2-(3-Ethoxy-phenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(310) 1-[2-(3-Isopropyloxy-phenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(311) 1-[2-(3-Cyclopropyloxy-phenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(312) 1-[2-(3-Cyclopentyloxy-phenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(313) 1-[2-(3-Cyclopropylmethoxy-phenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(314) 1-{2-[3-(2,2,2-Trifluorethoxy)-phenyl]-2-oxo-ethyl}-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(315) 1-[2-(4-Hydroxy-phenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(316) 1-[2-(3-Nitro-phenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(317) 1-[2-(3-Amino-phenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(318) 1-{2-[3-(Methylcarbonylamino)-phenyl]-2-oxo-ethyl}-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(319) 1-{2-[3-(Aminocarbonylamino)-phenyl]-2-oxo-ethyl}-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(320) 1-{2-[3-(Methylaminocarbonylamino)-phenyl]-2-oxo-ethyl}-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(321) 1-{2-[3-(Dimethylaminocarbonylamino)-phenyl]-2-oxo-ethyl}-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(322) 1-{2-[3-(Methylsulfonylamino)-phenyl]-2-oxo-ethyl}-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(323) 1-{2-[3-(Aminosulfonyl)-phenyl]-2-oxo-ethyl}-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(324) 1-{2-[3-(Methylaminosulfonyl)-phenyl]-2-oxo-ethyl}-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(325) 1-{2-[3-(Dimethylaminosulfonyl)-phenyl]-2-oxo-ethyl}-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(326) 1-[2-(3-Ethinyl-phenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(327) 1-[2-(3-Cyano-phenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(328) 1-{2-[3-(Aminocarbonyl)-phenyl]-2-oxo-ethyl}-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(329) 1-{2-[3-(Methylaminocarbonyl)-phenyl]-2-oxo-ethyl}-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(330) 1-{2-[3-(Dimethylaminocarbonyl)-phenyl]-2-oxo-ethyl}-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(331) 1-{2-[3-(Methylsulfanyl)-phenyl]-2-oxo-ethyl}-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(332) 1-{2-[3-(Methylsulfinyl)-phenyl]-2-oxo-ethyl}-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(333) 1-{2-[3-(Methylsulfonyl)-phenyl]-2-oxo-ethyl}-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(334) 1-[2-(3,5-Dimethyl-phenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(335) 1-[2-(3,5-Dimethoxy-phenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(336) 1-[2-(3-Fluor-5-methyl-phenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(337) 1-[2-(Pyridin-3-yl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-aminopiperidin-1-yl)-xanthin
(338) 1-[2-(Furan-2-yl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-aminopiperidin-1-yl)-xanthin
(339) 1-[2-(Thiophen-2-yl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(340) 1-[2-(Thiazol-2-yl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-aminopiperidin-1-yl)-xanthin
(341) 1-[2-(Thiazol-5-yl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-aminopiperidin-1-yl)-xanthin
(342) 1-[2-(Thiazol-4-yl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-aminopiperidin-1-yl)-xanthin
(343) 1-(2-Phenyl-2-oxo-ethyl)-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(344) 1-(2-Phenyl-2-oxo-ethyl)-3-methyl-7-[(1-cyclopenten-1-yl)-methyl]-8-(3-aminopiperidin-1-yl)-xanthin
(345) 1-(2-Phenyl-2-oxo-ethyl)-3-methyl-7-[(2-methyl-1-cyclopenten-1-yl)-methyl]-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(346) 1-(2-Phenyl-2-oxo-ethyl)-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-methyl]-8-(3-aminopiperidin-1-yl)-xanthin
(347) 1-(2-Phenyl-2-oxo-ethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-aminocyclohexyl)-xanthin
(348) 1-(2-Phenyl-2-oxo-ethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[N-(2-aminoethyl)-N-methyl-amino]-xanthin
(349) 1-(2-Phenyl-2-oxo-ethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(piperazin-1-yl)-xanthin
(350) 1-(2-Phenyl-2-oxo-ethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(homopiperazin-1-yl)-xanthin
(351) 1-(2-Phenyl-2-oxo-ethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(4-aminomethyl-piperidin-1-yl)-xanthin
(352) 1-(2-Phenyl-2-oxo-ethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-aminomethyl-piperidin-1-yl)-xanthin
(353) 1-(2-Phenyl-2-oxo-ethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(2-aminocyclohexylamino)-xanthin
(354) 1-(2-Phenyl-2-oxo-ethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-3-methyl-piperidin-1 -yl)-xanthin
(355) 1-(2-Phenyl-2-hydroxyimino-ethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(356) 1-(2-Phenyl-2-methoxyimino-ethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(357) 1-(2-Oxo-propyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(358) 1-(2-Oxo-butyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(359) 1-(3-Methyl-2-oxo-butyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-aminopiperidin-1-yl)-xanthin
(360) 1-(2-Cyclopropyl-2-oxo-ethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-aminopiperidin-1-yl)-xanthin
(361) 1-(2-Cyclohexyl-2-oxo-ethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-aminopiperidin-1-yl)-xanthin
(362) 1-(3-Dimethylamino-2,3-dioxo-propyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(363) 1-[3-(Piperidin-1-yl)-2,3-dioxo-propyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(364) 1-(2-Phenyl-2-hydroxy-ethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-aminopiperidin-1-yl)-xanthin
(365) 1-(2-Phenyl-2-hydroxy-propyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-aminopiperidin-1-yl)-xanthin
(366) 1-(2-Phenyl-2-methoxy-ethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-aminopiperidin-1-yl)-xanthin
(367) 1-[(Isochinolin-1-yl)methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-aminopiperidin-1-yl)-xanthin
(368) 1-[(Chinazolin-4-yl)methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-aminopiperidin-1-yl)-xanthin
(369) 1-[(Pyridin-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-aminopiperidin-1-yl)-xanthin
(370) 1-[(5-Methyl-isoxazol-3-yl)methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(371) 1-[(Oxazol-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-aminopiperidin-1-yl)-xanthin
(372) 1-[(Thiazol-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-aminopiperidin-1-yl)-xanthin
(373) 1-[(1H-Indazol-3-yl)methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-aminopiperidin-1-yl)-xanthin
(374) 1-[(1-Methyl-1H-indazol-3-yl)methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(375) 1-[(Benzo[d]isoxazol-3-yl)methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(376) 1-[(Benzo[d]isothiazol-3-yl)methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(377) 1-[(5-Fluor-benzo[d]isothiazol-3-yl)methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(378) 1-[(5-Fluor-benzo[d]isoxazol-3-yl)methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(379) 1-[(5-Methyl-benzo[d]isoxazol-3-yl)methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(380) 1-[(5-Methyl-benzo[d]isothiazol-3-yl)methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(381) 1-(2-Phenyl-2-oxo-ethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-iminopiperazin-1-yl)-xanthin
(382) 1-(2-Phenyl-2-oxo-ethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(6-amino-[1,4]diazepan-1-yl)-xanthin
(383) 1-(2-Cyclohexyl-ethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-aminopiperidin-1-yl)-xanthin
(384) 1-[2-(2-Difluormethoxy-phenyl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(385) 1-[2-(2-Difluormethoxy-phenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(386) 1-[2-(2-Trifluormethoxy-phenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(387) 1-[2-(Indan-4-yl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-aminopiperidin-1-yl)-xanthin
(388) 1-[2-(Benzo[1,3]dioxol-4-yl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl )-xanthin
(389) 1-[2-(2,2-Difluoro-benzo[1,3]dioxol-4-yl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(390) 1-[2-(Naphth-1-yl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-aminopiperidin-1-yl)-xanthin
(391) 1-[2-(2-Isopropyl-phenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(392) 1-[2-(2-Cyclopropyl-phenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(393) 1-[2-(2-Cyclopentyl-phenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(394) 1-[2-(2-Phenyl-phenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(395) 1-[2-(2-Cyclopentylmethoxy-phenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(396) 1-(3-Phenyl-2-oxo-propyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-aminopiperidin-1-yl)-xanthin
(397) 1-(3-Phenyl-3-oxo-propyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-aminopiperidin-1-yl)-xanthin
(398) 1-Methyl-3-cyclopentyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(399) 1-Methyl-3-cyclohexyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(400) 1-Methyl-3-(2-cyclopropyl-ethyl)-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-aminopiperidin-1-yl)-xanthin
(401) 1-Methyl-3-(2-cyclohexyl-ethyl)-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-aminopiperidin-1-yl)-xanthin
(402) 1-Methyl-3-(4-fluor-phenyl)-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(403) 1-Methyl-3-(4-methyl-phenyl)-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(404) 1-Methyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-aminopiperidin-1-yl)-xanthin
(405) 1-Methyl-3-(3-methoxy-phenyl)-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-aminopiperidin-1-yl)-xanthin
(406) 1-Methyl-3-(3-difluormethoxy-phenyl)-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-aminopiperidin-1-yl)-xanthin
(407) 1-Methyl-3-[2-(3-fluor-phenyl)-ethyl]-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-aminopiperidin-1-yl)-xanthin
(408) 1-Methyl-3-[2-(3-methyl-phenyl)-ethyl]-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-aminopiperidin-1-yl)-xanthin
(409) 1-Methyl-3-[2-(4-methoxy-phenyl)-ethyl]-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-aminopiperidin-1-yl)-xanthin
(410) 1-Methyl-3-[2-(4-trifluormethoxy-phenyl)-ethyl]-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(411) 1-Methyl-3-[2-(4-trifluormethoxy-phenyl)-2-oxo-ethyl]-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(412) 1-Methyl-3-[2-(4-methoxy-phenyl)-2-oxo-ethyl]-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(413) 1-Methyl-3-[2-(4-hydroxy-phenyl)-2-oxo-ethyl]-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(414) 1-Methyl-3-[2-(3-chlor-phenyl)-2-oxo-ethyl]-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(415) 1-Methyl-3-[2-(pyridin-3-yl)-2-oxo-ethyl]-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-aminopiperidin-1-yl)-xanthin
(416) 1-Methyl-3-[2-(thiophen-2-yl)-2-oxo-ethyl]-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(417) 1-Methyl-3-[3-methyl-2-oxo-butyl]-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-aminopiperidin-1-yl)-xanthin
(418) 1-Methyl-3-(2-cyclopentyl-2-oxo-ethyl)-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-aminopiperidin-1-yl)-xanthin
(419) 1-Methyl-3-(2-phenyloxy-ethyl)-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(420) 1-(2-Phenyl-2-oxo-ethyl)-3-methyl-7-(4-fluor-phenyl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(421) 1-(2-Phenyl-2-oxo-ethyl)-3-methyl-7-(3-trifluormethyl-phenyl)-8-(3-aminopiperidin-1-yl)-xanthin
(422) 1-(2-Phenyl-2-oxo-ethyl)-3-methyl-7-(3-methoxy-phenyl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(423) 1-(2-Phenyl-2-oxo-ethyl)-3-methyl-7-(3-difluormethoxy-phenyl)-8-(3-aminopiperidin-1-yl)-xanthin
(424) 1-(2-Phenyl-2-oxo-ethyl)-3-methyl-7-(3-trifluormethoxy-phenyl)-8-(3-aminopiperidin-1-yl)-xanthin
(425) 1-(2-Phenyl-2-oxo-ethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(4-amino-2-aza-bicyclo[3.2.1]oct-2-yl)-xanthin
(426) 1-[2-(2-Methylamino-phenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(427) 1-{2-[2-(N-Cyanomethyl-N-methyl-amino)-phenyl]-2-oxo-ethyl}-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(428) 1-[2-(2-Cyanomethylamino-phenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(429) 1-(2-{2-[(Methoxycarbonyl)methylamino]-phenyl}-2-oxo-ethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(430) 1-[2-(2-Methylsulfonylamino-phenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(431) 1-(2-{3-[(Methoxycarbonyl)methylamino]-phenyl}-2-oxo-ethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(432) 1-[2-(3-Methylamino-phenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(433) 1-{2-[3-(N-Cyanomethyl-N-methyl-amino)-phenyl]-2-oxo-ethyl}-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(434) 1-(2-{3-[(Dimethylamino)sulfonylamino]-phenyl}-2-oxo-ethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(435) 1-(2-{3-[(Morpholin-4-yl)sulfonylamino]-phenyl}-2-oxo-ethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(436) 1-[2-(3-Aminosulfonylamino-phenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(437) 1-[2-(3-Ethylsulfonylamino-phenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(438) 1-[2-(3-Isopropylsulfonylamino-phenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(439) 1-{2-[3-(2-Oxo-imidazolidin-1-yl)-phenyl]-2-oxo-ethyl}-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(440) 1-{2-[3-(3-Methyl-2-oxo-imidazolidin-1-yl)-phenyl]-2-oxo-ethyl}-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(441) 1-{2-[3-(3-Methyl-2,5-dioxo-imidazolidin-1-yl)-phenyl]-2-oxo-ethyl}-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(442) 1-{2-[3-(3-Methyl-2,4-dioxo-imidazolidin-1-yl)-phenyl]-2-oxo-ethyl}-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(443) 1-[(2-Oxo-1,2-dihydro-chinolin-4-yl)methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(444) 1-[(1-Methyl-2-oxo-1,2-dihydro-chinolin-4-yl)methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(445) 1-[(2-Oxo-1,2-dihydro-chinazolin-4-yl)methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(446) 1-[(1-Methyl-2-oxo-1,2-dihydro-chinazolin-4-yl)methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(447) 1-[(2-Cyano-naphthalin-1-yl)methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(448) 1-[(6-Cyano-naphthalin-1-yl)methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(449) 1-[(5-Cyano-naphthalin-1-yl)methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(450) 1-[(8-Methyl-isochinolin-1-yl)methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(451) 1-[(5-Cyano-isochinolin-1-yl)methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(452) 1-[(5-Aminocarbonyl-isochinolin-1-yl)methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(453) 1-[(5-Aminosulfonyl-isochinolin-1-yl)methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(454) 1-[(5-Methylsulfonyl-isochinolin-1-yl)methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(455) 1-[(5-Methylsulfonylamino-isochinolin-1-yl)methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(456) 1-[(5-Methoxy-isochinolin-1-yl)methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(457) 1-[(6-Methoxy-isochinolin-1-yl)methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(458) 1-[(7-Methylsulfonylamino-isochinolin-1-yl)methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(459) 1-[(7-Cyano-isochinolin-1-yl)methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(460) 1-[(7-Aminocarbonyl-isochinolin-1-yl)methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(461) 1-[2-(2-Hydroxy-phenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(462) 1-[2-(2-Cyanomethoxy-phenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(463) 1-(2-{2-[(Methoxycarbonyl)methoxy]-phenyl}-2-oxo-ethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(464) 1-[2-(2-Allyloxy-phenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(465) 1-(2-{3-[(Aminocarbonyl)methoxy]-phenyl}-2-oxo-ethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(466) 1-(2-{3-[(Methylaminocarbonyl)methoxy]-phenyl}-2-oxo-ethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(467) 1-(2-{3-[(Dimethylaminocarbonyl)methoxy]-phenyl}-2-oxo-ethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(468) 1-[2-(3-{[(Morpholin-4-yl)carbonyl]methoxy}-phenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(469) 1-[2-(3-Carboxymethoxy-phenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(470) 1-[2-(3-Methylsulfanylmethoxy-phenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(471) 1-[2-(3-Methylsulfinylmethoxy-phenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(472) 1-[2-(3-Methylsulfoylmethoxy-phenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(473) 1-[2-(2-Oxo-2,3-dihydro-benzooxazol-4-yl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(474) 1-[2-(2-Oxo-2,3-dihydro-1H-benzoimidazol-4-yl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(475) 1-[2-(1-Methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzoimidazol-4-yl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(476) 1-[2-(1,3-Dimethyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzoimidazol-4-yl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(477) 1-[2-(1H-Benzoimidazol-4-yl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(478) 1-[2-(2-Methyl-1H-benzoimidazol-4-yl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(479) 1-[2-(Benzooxazol-4-yl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(480) 1-[2-(2-Methyl-benzooxazol-4-yl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(481) 1-[2-(3-Oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-5-yl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(482) 1-[2-(Benzo[1,3]dioxol-4-yl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(483) 1-(2-Phenyl-2-oxo-ethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-3-aminocarbonyl-piperidin-1-yl)-xanthin
(484) 1-(2-Phenyl-2-oxo-ethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-4-aminocarbonyl-piperidin-1-yl)-xanthin
(485) 1-(2-Phenyl-2-oxo-ethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-3-methylaminocarbonyl-piperidin-1-yl)-xanthin
(486) 1-(2-Phenyl-2-oxo-ethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-3-dimethylaminocarbonyl-piperidin-1-yl)-xanthin
(487) 1-(2-Phenyl-2-oxo-ethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-{3-amino-3-[(pyrrolidin-1-yl)carbonyl]-piperidin-1-yl}-xanthin
(488) 1-(2-Phenyl-2-oxo-ethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-{3-amino-3-[(2-cyano-pyrrolidin-1-yl)carbonyl]-piperidin-1-yl}-xanthin
(489) 1-(2-Phenyl-2-oxo-ethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-{3-amino-3-[(thiazolidin-3-yl)carbonyl]-piperidin-1-yl}-xanthin
(490) 1-(2-Phenyl-2-oxo-ethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-{3-amino-3-[(4-cyano-thiazolidin-3-yl)carbonyl]-piperidin-1-yl}-xanthin
(491) 1-(2-Phenyl-2-oxo-ethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(5-amino-6-oxo-piperidin-3-yl)-xanthin
(492) 1-(2-Phenyl-2-oxo-ethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(5-amino-1-methyl-6-oxo-piperidin-3-yl)-xanthin
(493) 1-(2-Phenyl-2-oxo-ethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-4-hydroxy-piperidin-1-yl)-xanthin
(494) 1-(2-Phenyl-2-oxo-ethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-4-methoxy-piperidin-1-yl)-xanthin
(495) 1-(2-Phenyl-2-oxo-ethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-5-hydroxy-piperidin-1-yl)-xanthin
(496) 1-(2-Phenyl-2-oxo-ethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(5-amino-2-oxo-piperidin-1-yl)-xanthin
(497) 1-(2-Phenyl-2-oxo-ethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-2-oxo-piperidin-1-yl)-xanthin
(498) 1-(1-Methoxycarbonyl-1-phenyl-methyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(499) 1-(1-Carboxy-1-phenyl-methyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-aminopiperidin-1-yl)-xanthin
(500) 1-(1-Aminocarbonyl-1-phenyl-methyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(501) 1-(1-Methoxycarbonyl-2-phenyl-ethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(502) 1-(1-Carboxy-2-phenyl-ethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-aminopiperidin-1-yl)-xanthin
(503) 1-(1-Aminocarbonyl-2-phenyl-ethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(504) 1-[(Benzofuran-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-aminopiperidin-1-yl)-xanthin
(505) 1-[(2,3-Dihydro-benzofuran-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(506) 1-[2-(2-Amino-3-cyano-phenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(507) 1-[2-(2-Amino-3-fluor-phenyl)-2-oxo-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(508) 1-(2-Phenyl-2-oxo-ethyl)-3-(tetrahydrofuran-3-yl)-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(509) 1-(2-Phenyl-2-oxo-ethyl)-3-(tetrahydropyran-4-yl)-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(510) 1-(2-Phenyl-2-oxo-ethyl)-3-[(tetrahydrofuran-2-yl)methyl]-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(511) 1-(2-Phenyl-2-oxo-ethyl)-3-[(tetrahydropyran-4-yl)methyl]-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(512) 1-Methyl-3-[2-(4-dimethylamino-phenyl)-ethyl]-7-(2-cyano-benzyl)-8-(3-aminopiperidin-1-yl)-xanthin
(513) 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-1-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(514) 1-(1,4-Dioxo-1,4-dihydro-naphthalen-2-yl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(515) 1-(4-Oxo-4H-chromen-3-yl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-aminopiperidin-1-yl)-xanthin
(516) 1-(1-Oxo-indan-2-yl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(517) 1-(1-Methyl-2-phenyl-2-oxo-ethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(518) 1-[2-Oxo-2-(3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-8-yl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(519) 1-[2-Oxo-2-(4-methyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-8-yl)-ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(520) 1-[(Cinnolin-4-yl)methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-aminopiperidin-1-yl)-xanthin
(521) 1-[(2-Oxo-2H-chromen-4-yl)methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(522) 1-[(1-Oxo-1,2-dihydro-isochinolin-4-yl)methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(523) 1-[(2-Methyl-1-oxo-1,2-dihydro-isochinolin-4-yl)methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(524) 1-[(4-Oxo-3,4-dihydro-phthalazin-1-yl)methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(525) 1-[(3-Methyl-4-oxo-3,4-dihydro-phthalazin-1-yl)methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(526) 1-[([1,5]Naphthyridin-4-yl)methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(527) 1-[([1,7]Naphthyridin-8-yl)methy]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(528) 1-[(Chinolin-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-aminopiperidin-1-yl)-xanthin
(529) 1-[(Isochinolin-3-yl)methyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-aminopiperidin-1-yl)-xanthin
(530) 1-(2-Oxo-2-[3-(2-oxo-tetrahydro-pyrimidin-1-yl)-phenyl]-ethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(531) 1-{2-Oxo-2-[3-(3-methyl-2-oxo-tetrahydro-pyrimidin-1-yl)-phenyl]-ethyl}-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Beispiel 11
Dragées mit 75 mg Wirksubstanz
[0168]
| 1 | Dragéekern enthält: | |
| Wirksubstanz | 75,0 mg | |
| Calciumphosphat | 93,0 mg | |
| Maisstärke | 35,5 mg | |
| Polyvinylpyrrolidon | 10,0 mg | |
| Hydroxypropylmethylcellulose | 15,0 mg | |
| Magnesiumstearat | 1.5 mg | |
| 230,0 mg |
Herstellung:
[0169] Die Wirksubstanz wird mit Calciumphosphat, Maisstärke, Polyvinylpyrrolidon, Hydroxypropylmethylcellulose und der Hälfte der angegebenen Menge Magnesiumstearat gemischt. Auf einer Tablettiermaschine werden Preßlinge mit einem Durchmesser von ca. 13 mm hergestellt, diese werden auf einer geeigneten Maschine durch ein Sieb mit 1,5 mm-Maschenweite gerieben und mit der restlichen Menge Magnesiumstearat vermischt. Dieses Granulat wird auf einer Tablettiermaschine zu Tabletten mit der gewünschten Form gepreßt.
| Kerngewicht: | 230 mg |
| Stempel: | 9 mm, gewölbt |
[0170] Die so hergestellten Dragéekerne werden mit einem Film überzogen, der im wesentlichen aus Hydroxypropylmethylcellulose besteht. Die fertigen Filmdragées werden mit Bienenwachs geglänzt.
Dragéegewicht: 245 mg.
Beispiel 12
Tabletten mit 100 mg Wirksubstanz
Zusammensetzung:
[0171]
| 1 | Tablette enthält: | |
| Wirksubstanz | 100,0 mg | |
| Milchzucker | 80,0 mg | |
| Maisstärke | 34,0 mg | |
| Polyvinylpyrrolidon | 4,0 mg | |
| Magnesiumstearat | 2,0 mg | |
| 220,0 mg |
Herstellungverfahren:
[0172] Wirkstoff, Milchzucker und Stärke werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung des Polyvinylpyrrolidons gleichmäßig befeuchtet. Nach Siebung der feuchten Masse (2,0 mm-Maschenweite) und Trocknen im Hordentrockenschrank bei 50°C wird erneut gesiebt (1,5 mm-Maschenweite) und das Schmiermittel zugemischt. Die preßfertige Mischung wird zu Tabletten verarbeitet.
| Tablettengewicht: | 220 mg |
| Durchmesser: | 10 mm, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe. |
Beispiel 13
Tabletten mit 150 mg Wirksubstanz
Zusammensetzung:
[0173]
| 1 | Tablette enthält: | |
| Wirksubstanz | 150,0 mg | |
| Milchzucker pulv. | 89,0 mg | |
| Maisstärke | 40,0 mg | |
| Kolloide Kieselgelsäure | 10,0 mg | |
| Polyvinylpyrrolidon | 10,0 mg | |
| Magnesiumstearat | 1,0 mg | |
| 300,0 mg |
Herstellung:
[0174] Die mit Milchzucker, Maisstärke und Kieselsäure gemischte Wirksubstanz wird mit einer 20%igen wäßrigen Polyvinylpyrrolidonlösung befeuchtet und durch ein Sieb mit 1,5 mm-Maschenweite geschlagen.
Das bei 45°C getrocknete Granulat wird nochmals durch dasselbe Sieb gerieben und mit der angegebenen Menge Magnesiumstearat gemischt. Aus der Mischung werden Tabletten gepreßt.
| Tablettengewicht: | 300 mg |
| Stempel: | 10 mm, flach |
Beispiel 14
Hartgelatine-Kapseln mit 150 mg Wirksubstanz
[0175]
| 1 | Kapsel enthält: | |
| Wirkstoff | 150,0 mg | |
| Maisstärke getr. | ca. 180,0 mg | |
| Milchzucker pulv. | ca. 87,0 mg | |
| Magnesiumstearat | 3,0 mg | |
| ca. 420,0 mg |
Herstellung:
[0176] Der Wirkstoff wird mit den Hilfsstoffen vermengt, durch ein Sieb von 0,75 mm-Maschenweite gegeben und in einem geeigneten Gerät homogen gemischt. Die Endmischung wird in Hartgelatine-Kapseln der Größe 1 abgefüllt.
| Kapselfüllung: | ca. 320 mg |
| Kapselhülle: | Hartgelatine-Kapsel Größe 1. |
Beispiel 15
Suppositorien mit 150 mg Wirksubstanz
[0177]
| 1 | Zäpfchen enthält: | |
| Wirkstoff | 150,0 mg | |
| Polyethylenglykol 1500 | 550,0 mg | |
| Polyethylenglykol 6000 | 460,0 mg | |
| Polyoxyethylensorbitanmonostearat | 840,0 mg | |
| 2000,0 mg |
Herstellung:
[0178] Nach dem Aufschmelzen der Suppositorienmasse wird der Wirkstoff darin homogen verteilt und die Schmelze in vorgekühlte Formen gegossen.
Beispiel 16
Suspension mit 50 mg Wirksubstanz
100 ml Suspension enthalten:
[0179]
| Wirkstoff | 1,00 g |
| Carboxymethylcellulose-Na-Salz | 0,10 g |
| p-Hydroxybenzoesäuremethylester | 0,05 g |
| p-Hydroxybenzoesäurepropylester | 0,01 g |
| Rohrzucker | 10,00 g |
| Glycerin | 5,00 g |
| Sorbitlösung 70%ig | 20,00 g |
| Aroma | 0,30 g |
| Wasser dest. | ad 100 ml |
Herstellung:
[0180] Dest. Wasser wird auf 70°C erhitzt. Hierin wird unter Rühren p-Hydroxybenzoesäuremethylester und -propylester sowie Glycerin und Carboxymethylcellulose-Natriumsalz gelöst. Es wird auf Raumtemperatur abgekühlt und unter Rühren der Wirkstoff zugegeben und homogen dispergiert. Nach Zugabe und Lösen des Zuckers, der Sorbitlösung und des Aromas wird die Suspension zur Entlüftung unter Rühren evakuiert.
5 ml Suspension enthalten 50 mg Wirkstoff.
Beispiel 17
Ampullen mit 10 mg Wirksubstanz
Zusammensetzung:
Herstellung:
[0182] Die Wirksubstanz wird in der erforderlichen Menge 0,01 n HCl gelöst, mit Kochsalz isotonisch gestellt, sterilfiltriert und in 2 ml Ampullen abgefüllt.
Beispiel 18
Ampullen mit 50 mg Wirksubstanz
Zusammensetzung:
Herstellung:
in der
R1 eine C1-8-Alkylgruppe,
eine C3-8-Alkenylgruppe,
eine C3-4-Alkenylgruppe, die durch eine C1-2-Alkyloxy-carbonyl-, Aminocarbonyl-, C1-3-Alkylamino-carbonyl-, Di-(C1-3-alkyl)-amino-carbonyl-, Pyrrolidin-1-ylcarbonyl-, Piperidin-1-ylcarbonyl- oder Morpholin-4-ylcarbonyl-gruppe substituiert ist,
eine C3-8-Alkinylgruppe,
eine durch eine Gruppe Ra substituierte C1-6-Alkylgruppe, wobei
Ra eine C3-7-Cycloalkyl-, Heteroaryl-, Cyano-, Carboxy-, C1-3-Alkyloxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, C1-3-Alkylamino-carbonyl-, Di-(C1-3-alkyl)-aminocarbonyl-, Pyrrolidin-1-ylcarbonyl-, Piperidin-1-ylcarbonyl-, Morpholin-4-yl-carbonyl-,
Piperazin-1-ylcarbonyl-, 4-Methylpiperazin-1-ylcarbonyl- oder 4-Ethylpiperazin-1-ylcarbonylgruppe
bedeutet,
eine durch eine Phenylgruppe substituierte C1-6-Alkylgruppe, wobei der Phenylring durch die Gruppen R10 bis R14 substituiert ist und
R10 ein Wasserstoffatom,
ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom,
eine C1-4-Alkyl-, Hydroxy-, oder C1-4-Alkyloxygruppe,
eine Nitro-, Amino-, C1-3-Alkylamino-, Di-(C1-3-alkyl)amino-, Cyan-C1-3-alkylamino-, [N-(Cyan-C1-3-alkyl)-N-C1-3-alkyl-amino]-, C1-3-Alkyloxy-carbonyl-C1-3-alkylamino-, Pyrrolidin-1-yl-, Piperidin-1-yl-, Morpholin-4-yl-, Piperazin-1-yl-,
oder 4-(C1-3-Alkyl)-piperazin-1-yl-Gruppe,
eine C1-3-Alkyl-carbonylamino-, Arylcarbonylamino-, Aryl-C1-3-alkyl-carbonylamino-, C1-3-Alkyloxy-carbonylamino-, Aminocarbonylamino-, C1-3-Alkylaminocarbonylamino-, Di-(C1-3-alkyl)aminocarbonylamino-, Pyrrolidin-1-yl-carbonylamino-, Piperidin-1-yl-carbonylamino-,
Morpholin-4-yl-carbonylamino-, Piperazin-1-yl-carbonylamino- oder 4-(C1-3-Alkyl)-piperazin-1-yl-carbonylamino-, C1-3-Alkyl-sulfonylamino-, Bis-(C1-3-alkylsulfonyl)-amino-, Aminosulfonylamino-, C1-3-Alkylamino-sulfonylamino-, Di-(C1-3-alkyl)amino-sulfonylamino-, Pyrrolidin-1-yl-sulfonylamino-, Piperidin-1-yl-sulfonylamino-,
Morpholin-4-yl-sulfonylamino-, Piperazin-1-yl-sulfonylamino- oder 4-(C1-3-Alkyl)-piperazin-1-yl-sulfonylamino-, (C1-3-Alkylamino)thiocarbonylamino-, (C1-3-Alkyloxy-carbonylamino)carbonylamino-, Arylsulfonylamino- oder Aryl-C1-3-alkyl-sulfonylaminogruppe,
eine N-(C1-3-Alkyl)-C1-3-alkyl-carbonylamino-, N-(C1-3-Alkyl)-arylcarbonylamino-, N-(C1-3-Alkyl)-aryl-C1-3-alkyl-carbonylamino-, N-(C1-3-Alkyl)-C1-3-alkyloxy-carbonylamino-, N-(Aminocarbonyl)-C1-3-alkylamino-, N-(C1-3-Alkylaminocarbonyl)-C1-3-alkylamino -, N-[Di-(C1-3-alkyl)aminocarbonyl]-C1-3-alkylamino-, N-(C1-3-Alkyl)-C1-3-alkyl-sulfonylamino-, N-(C1-3-Alkyl)-arylsulfonylamino-, oder N-(C1-3-Alkyl)-aryl-C1-3-alkyl-sulfonylaminogruppe,
eine 2-Oxo-imidazolidin-1-yl-, 2,4-Dioxo-imidazolidin-1-yl-, 2,5-Dioxoimidazolidin-1-yl-
oder 2-Oxo-hexahydropyrimidin-1-ylgruppe, in der das Stickstoffatom in 3-Stellung
jeweils durch eine Methyl- oder Ethylgruppe substituiert sein kann,
eine Cyan-, Carboxy-, C1-3-Alkyloxy-carbonyl-, Aminocarbonyl-, C1-3-Alkylaminocarbonyl-, Di-(C1-3-alkyl)-aminocarbonyl-, Pyrrolidin-1-yl-carbonyl-, Piperidin-1-yl-carbonyl-, Morpholin-4-yl-carbonyl-,
Piperazin-1-yl-carbonyl-oder 4-(C1-3-Alkyl)-piperazin-1-yl-carbonylgruppe,
eine C1-3-Alkyl-carbonyl- oder eine Arylcarbonylgruppe,
eine Carboxy-C1-3-alkyl-, C1-3-Alkyloxy-carbonyl-C1-3-alkyl-, Cyan-C1-3-alkyl-, Aminocarbonyl-C1-3-alkyl-, C1-3-Alkyl-aminocarbonyl-C1-3-alkyl-, Di-(C1-3-alkyl)-aminocarbonyl-C1-3-alkyl-, Pyrrolidin-1-yl-carbonyl-C1-3-alkyl-, Piperidin-1-yl-carbonyl-C1-3-alkyl-, Morpholin-4-yl-carbonyl-C1-3-alkyl-, Piperazin-1-yl-carbonyl-C1-3-alkyl- oder 4-(C1-3-Alkyl)-piperazin-1-yl-carbonyl-C1-3-alkylgruppe,
eine Carboxy-C1-3-alkyloxy-, C1-3-Alkyloxy-carbonyl-C1-3-alkyloxy-, Cyan-C1-3-alkyloxy-, Aminocarbonyl-C1-3-alkyloxy-, C1-3-Alkyl-aminocarbonyl-C1-3-alkyloxy-, Di-(C1-3-alkyl)-aminocarbonyl-C1-3-alkyloxy-, Pyrrolidin-1-yl-carbonyl-C1-3-alkyl-oxy-, Piperidin-1-yl-carbonyl-C1-3-alkyloxy-, Morpholin-4-yl-carbonyl-C1-3-alkyl-oxy-, Piperazin-1-yl-carbonyl-C1-3-alkyloxy- oder 4-(C1-3-Alkyl)-piperazin-1-yl-carbonyl-C1-3-alkyloxygruppe,
eine Hydroxy-C1-3-alkyl-, C1-3-Alkyloxy-C1-3-alkyl-, Amino-C1-3-alkyl-, C1-3-Alkylamino-C1-3-alkyl-, Di-(C1-3-alkyl)-amino-C1-3-alkyl-, Pyrrolidin-1-yl-C1-3-alkyl-, Piperidin-1-yl-C1-3-alkyl-, Morpholin-4-yl-C1-3-alkyl-, Piperazin-1-yl-C1-3-alkyl-, 4-(C1-3-Alkyl)-piperazin-1-yl-C1-3-alkylgruppe,
eine Hydroxy-C1-3-alkyloxy-, C1-3-Alkyloxy-C1-3-alkyloxy-, C1-3-Alkylsulfanyl-C1-3-alkyloxy-, C1-3-Alkylsulfinyl-C1-3-alkyloxy-, C1-3-Alkylsulfonyl-C1-3-alkyloxy-, Amino-C1-3-alkyloxy-, C1-3-Alkylamino-C1-3-alkyloxy-, Di-(C1-3-alkyl)-amino-C1-3-alkyloxy-, Pyrrolidin-1-yl-C1-3-alkyloxy-, Piperidin-1-yl-C1-3-alkyloxy-, Morpholin-4-yl-C1-3-alkyloxy-, Piperazin-1-yl-C1-3-alkyloxy-, 4-(C1-3-Alkyl)-piperazin-1-yl-C1-3-alkyloxygruppe,
eine Mercapto-, C1-3-Alkylsulfanyl-, C1-3-Alkysulfinyl-, C1-3-Alkylsulfonyl-, C1-3-Alkylsulfonyloxy-, Arylsulfonyloxy-, Trifluormethylsulfanyl-, Trifluormethylsulfinyl-
oder Trifluormethylsulfonylgruppe,
eine Sulfo-, Aminosulfonyl-, C1-3-Alkyl-aminosulfonyl-, Di-(C1-3-alkyl)-aminosulfonyl-, Pyrrolidin-1-yl-sulfonyl-, Piperidin-1-yl-sulfonyl-, Morpholin-4-ylsulfonyl-,
Piperazin-1-yl-sulfonyl- oder 4-(C1-3-Alkyl)-piperazin-1-yl-sulfonylgruppe,
eine durch 1 bis 3 Fluoratome substituierte Methyl- oder Methoxygruppe, eine durch
1 bis 5 Fluoratome substituierte Ethyl- oder Ethoxygruppe,
eine C2-4-Alkenyl- oder C2-4-Alkinylgruppe,
eine C3-4-Alkenyloxy- oder C3-4-Alkinyloxygruppe,
eine C3-6-Cycloalkyl- oder C3-6-Cycloalkyloxygruppe,
eine C3-6-Cycloalkyl-C1-3-alkyl- oder C3-6-Cycloalkyl-C1-3-alkyloxygruppe oder eine Aryl-, Aryloxy-, Aryl-C1-3-alkyl- oder Aryl-C1-3-alkyloxygruppe,
R11 und R12 , die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom, ein Fluor-,
Chlor-, Brom- oder lodatom, eine C1-3-Alkyl-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, oder C1-3-Alkyloxygruppe oder eine Cyangruppe, oder
R11 zusammen mit R12, sofern diese an benachbarte Kohlenstoffatome gebunden sind, auch eine Methylendioxy-,
Difluormethylendioxy- oder eine geradkettige C3-5-Alkylengruppe,
und
R13 und R14 , die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom, ein Fluor-,
Chlor- oder Bromatom, eine Trifluormethyl-, C1-3-Alkyl- oder C1-3-Alkyloxygruppe bedeuten,
eine Phenyl-C1-4-alkylgruppe, in der der Alkylteil durch eine Cyan-, Carboxy-, C1-3-Alkyloxy-carbonyl-, Aminocarbonyl-, C1-3-Alkyl-aminocarbonyl-, Di-(C1-3-alkyl)-aminocarbonyl-, Pyrrolidin-1-yl-carbonyl-, Piperidin-1-yl-carbonyl-, Morpholin-4-yl-carbonyl-Gruppe substituiert ist und der Phenylteil durch die Gruppen R10 bis R14 substituiert ist, wobei R10 bis R14 wie vorstehend erwähnt definiert sind,
eine Phenyl-C2-3-alkenylgruppe, in der der Phenylteil durch die Gruppen R10 bis R14 substituiert ist, wobei R10 bis R14 wie vorstehend erwähnt definiert sind,
eine Phenyl-(CH2)m-A-(CH2)n-Gruppe, in der der Phenylteil durch R10 bis R14 substituiert ist, wobei R10 bis R14 wie vorstehend erwähnt definiert sind und
A eine Carbonyl-, Cyaniminomethylen-, Hydroxyiminomethylen- oder C1-3-Alkyloxyiminomethylen-Gruppe, m die Zahl 0, 1 oder 2 und n die Zahl 1, 2 oder 3 bedeuten,
eine Phenylcarbonylmethylgruppe, in der der Phenylteil durch R10 bis R14 substituiert ist, wobei R10 bis R14 wie vorstehend erwähnt definiert sind und der Methylteil durch eine C1-3-Alkylgruppe substituiert ist,
eine Phenyl-(CH2)m-B-(CH2)n-Gruppe, in der der Phenylteil durch R10 bis R14 substituiert ist, wobei R10 bis R14, m und n wie vorstehend erwähnt definiert sind und
B eine Methylengruppe, die durch eine Hydroxy-, C1-3-Alkyloxy-, Amino-, C1-3-Alkylamino-, Di-(C1-3-alkyl)-amino-, Mercapto-, C1-3-Alkylsulfanyl-, C1-3-Alkylsulfinyl- oder C1-3-Alkylsulfonylgruppe substituiert ist und gegebenenfalls zusätzlich durch eine Methyl-
oder Ethylgruppe substituiert ist, bedeutet,
eine Naphthyl-C1-3-alkylgruppe, in der der Naphthylteil durch die Gruppen R10 bis R14 substituiert ist, wobei R10 bis R14 wie vorstehend erwähnt definiert sind,
eine Naphthyl-(CH2)m-A-(CH2)n-Gruppe, in der der Naphthylteil durch R10 bis R14 substituiert ist, wobei R10 bis R14, A, m und n wie vorstehend erwähnt definiert sind,
eine Naphthyl-(CH2)m-B-(CH2)n-Gruppe, in der der Naphthylteil durch R10 bis R14 substituiert ist, wobei R10 bis R14, B, m und n wie vorstehend erwähnt definiert sind,
eine Heteroaryl-(CH2)m-A-(CH2)n-Gruppe, wobei A, m und n wie vorstehend erwähnt definiert sind,
eine Heteroaryl-(CH2)m-B-(CH2)n-Gruppe, wobei B, m und n wie vorstehend erwähnt definiert sind,
eine C1-6-Alkyl-A-(CH2)n-Gruppe, wobei A und n wie vorstehend erwähnt definiert sind,
eine C3-7-Cycloalkyl-(CH2)m-A-(CH2)n-Gruppe, wobei A, m und n wie vorstehend erwähnt definiert sind,
eine C3-7-Cycloalkyl-(CH2)m-B-(CH2)n-Gruppe, wobei B, m und n wie vorstehend erwähnt definiert sind,
eine R21-A-(CH2)n-Gruppe, in der R21 eine C1-3-Alkyloxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, C1-3-Alkylaminocarbonyl-, Di-(C1-3-alkyl)aminocarbonyl-, Pyrrolidin-1-yl-carbonyl-, Piperidin-1-yl-carbonyl- oder Morpholin-4-yl-carbonyl-, Piperazin-1-yl-carbonyl-, 4-Methylpiperazin-1-yl-carbonyl- oder 4-Ethylpiperazin-1-yl-carbonyl-Gruppe bedeutet und A und n wie vorstehend erwähnt definiert sind,
eine Phenyl-(CH2)m-D-C1-3-alkylgruppe, in der der Phenylteil durch die Gruppen R10 bis R14 substituiert ist, wobei R10 bis R14 und m wie vorstehend erwähnt sind und D eine Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine Imino-, C1-3-Alkylimino-, Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe bedeutet,
eine Naphthyl-(CH2)m-D-C1-3-alkylgruppe, in der der Naphthylteil durch die Gruppen R10 bis R14 substituiert ist, wobei R10 bis R14, D und m wie vorstehend erwähnt sind, oder
eine durch eine Gruppe Rb substituierte C2-6-Alkylgruppe, wobei
Rb durch mindestens zwei Kohlenstoffatome vom Ringstickstoffatom in 1-Stellung des Xanthingerüstes
isoliert ist und Rb eine Hydroxy-, C1-3-Alkyloxy-, Mercapto-, C1-3-Alkylsulfanyl-, C1-3-Alkylsulfinyl-, C1-3-Alkylsulfonyl-, Amino-, C1-3-Alkylamino-, Di-(C1-3-alkyl)-amino-, Pyrrolidin-1-yl-, Piperidin-1-yl-, Morpholin-4-yl-, Piperazin-1-yl-
oder 4-(C1-3-Alkyl)-piperazin-1-ylgruppe bedeutet,
R2 ein Wasserstoffatom,
eine C1-8-Alkylgruppe,
eine C2-6-Alkenylgruppe,
eine C3-6-Alkinylgruppe,
eine durch eine Gruppe Ra substituierte C1-6-Alkylgruppe, wobei Ra wie vorstehend erwähnt definiert ist,
eine Tetrahydrofuran-3-yl-, Tetrahydropyran-3-yl-, Tetrahydropyran-4-yl-, Tetrahydrofuranyl-C1-3-alkyl- oder Tetrahydropyranyl-C1-3-alkyl-gruppe,
eine durch eine Phenylgruppe substituierte C1-6-Alkylgruppe, wobei der Phenylring durch die Gruppen R10 bis R14 substituiert ist und R10 bis R14 wie vorstehend erwähnt definiert sind,
eine durch die Gruppen R10 bis R14 substituierte Phenylgruppe, wobei R10 bis R14 wie vorstehend erwähnt definiert sind,
eine Phenyl-C2-3-alkenylgruppe, in der der Phenylteil durch die Gruppen R10 bis R14 substituiert ist, wobei R10 bis R14 wie vorstehend erwähnt definiert sind,
eine Phenyl-(CH2)m-A-(CH2)n-Gruppe, in der der Phenylteil durch R10 bis R14 substituiert ist, wobei R10 bis R14, A, m und n wie vorstehend erwähnt definiert sind,
eine Phenyl-(CH2)m-B-(CH2)n-Gruppe, in der der Phenylteil durch R10 bis R14 substituiert ist, wobei R10 bis R14, B, m und n wie vorstehend erwähnt definiert sind,
eine Heteroaryl-(CH2)m-A-(CH2)n-Gruppe, wobei A, m und n wie vorstehend erwähnt definiert sind,
eine Heteroaryl-(CH2)m-B-(CH2)n-Gruppe, wobei B, m und n wie vorstehend erwähnt definiert sind,
eine C1-6-Alkyl-A-(CH2)n-Gruppe, wobei A und n wie vorstehend erwähnt definiert sind,
eine C3-7-Cycloalkyl-(CH2)m-A-(CH2)n-Gruppe, wobei A, m und n wie vorstehend erwähnt definiert sind,
eine C3-7-Cycloalkyl-(CH2)m-B-(CH2)n-Gruppe, wobei B, m und n wie vorstehend erwähnt definiert sind,
eine R21-A-(CH2)n-Gruppe, in der R21, A und n wie vorstehend erwähnt definiert sind,
eine Phenyl-(CH2)m-D-C1-3-alkylgruppe, in der der Phenylteil durch die Gruppen R10 bis R14 substituiert ist, wobei R10 bis R14, m und D wie vorstehend erwähnt sind,
eine durch eine Gruppe Rb substituierte C2-6-Alkylgruppe, wobei
Rb durch mindestens zwei Kohlenstoffatome vom Ringstickstoffatom in 3-Stellung des Xanthingerüstes
isoliert ist und wie vorstehend erwähnt definiert ist,
oder eine C3-6-Cycloalkylgruppe,
R3 eine durch die Gruppe Rc substituierte C1-4-Alkylgruppe, wobei
Rc eine gegebenenfalls durch eine oder zwei C1-3-Alkylgruppen substituierte C3-7-Cycloalkylgruppe, oder
eine gegebenenfalls durch eine oder zwei C1-3-Alkylgruppen substituierte C5-7-Cycloalkenylgruppe, bedeutet,
eine C3-8-Alkenylgruppe,
eine durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, oder eine Trifluormethylgruppe substituierte C3-6-Alkenylgruppe,
eine C3-8-Alkinylgruppe, oder
eine Aryl-C2-4-alkenylgruppe,
und
R4 eine Azetidin-1-yl- oder Pyrrolidin-1-ylgruppe, die in 3-Stellung durch eine ReNRd-Gruppe substituiert ist und zusätzlich durch eine oder zwei C1-3-Alkylgruppen substituiert sein kann, wobei
Re ein Wasserstoffatom oder eine C1-3-Alkylgruppe und
Rd ein Wasserstoffatom, eine C1-3-Alkylgruppe, eine Rf-C1-3-alkylgruppe oder eine Rg-C2-3-alkylgruppe bedeutet, wobei
Rf eine Carboxy-, C1-3-Alkyloxy-carbonyl-, Aminocarbonyl-, C1-3-Alkylaminocarbonyl-, Di-(C1-3-alkyl)-aminocarbonyl-, Pyrrolidin-1-yl-carbonyl-, 2-Cyanpyrrolidin-1-yl-carbonyl-,
2-Carboxypyrrolidin-1-yl-carbonyl-, 2-Methoxycarbonylpyrrolidin-1-yl-carbonyl-, 2-Ethoxycarbonylpyrrolidin-1-yl-carbonyl-,
2-Aminocarbonylpyrrolidin-1-yl-carbonyl-, 4-Cyanthiazolidin-3-yl-carbonyl-, 4-Carboxythiazolidin-3-yl-carbonyl-,
4-Methoxycarbonylthiazolidin-3-yl-carbonyl-, 4-Ethoxycarbonylthiazolidin-3-yl-carbonyl-,
4-Aminocarbonylthiazolidin-3-yl-carbonyl-, Piperidin-1-yl-carbonyl-, Morpholin-4-yl-carbonyl-,
Piperazin-1-yl-carbonyl-, 4-Methyl-piperazin-1-yl-carbonyl- oder 4-Ethyl-piperazin-1-yl-carbonyl-gruppe
bedeutet und
Rg, das mindestens durch zwei Kohlenstoffatome vom Stickstoffatom der ReNRd-Gruppe getrennt ist, eine Hydroxy-, Methoxy- oder Ethoxygruppe bedeutet,
eine Piperidin-1-yl- oder Hexahydroazepin-1-ylgruppe, die in 3-Stellung oder in 4-Stellung durch eine ReNRd-Gruppe substituiert ist und zusätzlich durch eine oder zwei C1-3-Alkylgruppen substituiert sein kann, wobei Re und Rd wie vorstehend erwähnt definiert sind,
eine 3-Amino-piperidin-1-ylgruppe, in der der Piperidin-1-yl-Teil zusätzlich durch eine Aminocarbonyl-, C1-2-Alkyl-aminocarbonyl-, Di-(C1-2-alkyl)aminocarbonyl-, Pyrrolidin-1-yl-carbonyl-, (2-Cyan-pyrrolidin-1-yl-)carbonyl-, Thiazolidin-3-yl-carbonyl-, (4-Cyanthiazolidin-3-yl)carbonyl-, Piperidin-1-ylcarbonyl- oder Morpholin-4-ylcarbonyl-Gruppe substituiert ist,
eine 3-Amino-piperidin-1-ylgruppe, in der der Piperidin-1-yl-Teil in 4-Stellung oder in 5-Stellung zusätzlich durch eine Hydroxy- oder Methoxygruppe substituiert ist,
eine 3-Amino-piperidin-1-ylgruppe, in der die Methylengruppe in 2-Stellung oder in 6-Stellung durch eine Carbonylgruppe ersetzt ist,
eine in 3-Stellung durch eine Amino-, C1-3-Alkylamino- oder Di-(C1-3-alkyl)-aminogruppe substituierte Piperidin-1-yl- oder Hexahydroazepin-1-yl-gruppe, in denen jeweils zwei Wasserstoffatome am Kohlenstoffgerüst der Piperidin-1-yl- oder Hexahydroazepin-1-yl-gruppe durch eine geradkettige Alkylenbrücke ersetzt sind, wobei diese Brücke 2 bis 5 Kohlenstoffatome enthält, wenn die zwei Wasserstoffatome sich am selben Kohlenstoffatom befinden, oder 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, wenn sich die Wasserstoffatome an benachbarten Kohlenstoffatomen befinden, oder 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, wenn sich die Wasserstoffatome an Kohlenstoffatomen befinden, die durch ein Atom getrennt sind, oder 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthält, wenn sich die zwei Wasserstoffatome an Kohlenstoffatomen befinden, die durch zwei Atome getrennt sind,
eine Azetidin-1-yl-, Pyrrolidin-1yl-, Piperidin-1-yl- oder Hexahydroazepin-1-ylgruppe, die durch eine Amino-C1-3-alkyl-, C1-3-Alkylamino-C1-3-alkyl- oder eine Di-(C1-3-alkyl)amino-C1-3-alkylgruppe substituiert ist,
eine C3-7-Cycloalkylgruppe, die durch eine Amino-, C1-3-Alkylamino- oder Di-(C1-3-alkyl)-aminogruppe substituiert ist,
eine C3-7-Cycloalkylgruppe, die durch eine Amino-C1-3-alkyl-, C1-3-Alkylamino-C1-3-alkyl- oder eine Di-(C1-3-alkyl)amino-C1-3-alkylgruppe substituiert ist,
eine C3-7-Cycloalkyl-C1-2-alkylgruppe, in der der Cycloalkylteil durch eine Amino-, C1-3-Alkylamino- oder Di-(C1-3-alkyl)-aminogruppe substituiert ist,
eine C3-7-Cycloalkyl-C1-2-alkylgruppe, in der der Cycloalkylteil durch eine Amino-C1-3-alkyl-, C1-3-Alkylamino-C1-3-alkyl- oder eine Di-(C1-3-alkyl)amino-C1-3-alkylgruppe substituiert ist,
eine R19-C3-4-alkyl-gruppe, in der der C3-4-Alkylteil geradkettig ist und durch den Rest R15 substituiert sein kann und zusätzlich durch eine oder zwei C1-3-Alkylgruppen substituiert sein kann, wobei R15 eine C1-6-Alkylgruppe, eine C3-6-Cycloalkyl-, C3-6-Cycloalkyl-C1-3-alkyl, Aryl- oder Aryl-C1-3-alkylgruppe - und R19 eine Amino-, C1-3-Alkylamino- oder Di-(C1-3-alkyl)-aminogruppe darstellt,
eine 3-Amino-2-oxo-piperidin-5-yl- oder 3-Amino-2-oxo-1-methyl-piperidin-5-yl-Gruppe,
eine Pyrrolidin-3-yl-, Piperidin-3-yl-, Piperidin-4-yl, Hexahydroazepin-3-yl- oder Hexahydroazepin-4-ylgruppe, die in 1-Stellung durch eine Amino-, C1-3-Alkylamino-oder Di-(C1-3-alkyl)aminogruppe substituiert ist,
oder eine Azetidin-2-yl-C1-2-alkyl-, Azetidin-3-yl-C1-2-alkyl, Pyrrolidin-2-yl-C1-2-alkyl-, Pyrrolidin-3-yl-, Pyrrolidin-3-yl-C1-2-alkyl-, Piperidin-2-yl-C1-2-alkyl-, Piperidin-3-yl-,
Piperidin-3-yl-C1-2-alkyl-, Piperidin-4-yl- oder Piperidin-4-yl-C1-2-alkylgruppe, wobei die vorstehend erwähnten Gruppen jeweils durch eine oder zwei C1-3-Alkylgruppen substituiert sein können, bedeuten,
wobei unter den bei der Definition der vorstehend genannten Reste erwähnten Arylgruppen Phenyl- oder Naphthylgruppen zu verstehen sind, welche unabhängig voneinander durch Rh mono- oder disubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und Rh ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom, eine Trifluormethyl-, Cyan-, Nitro-, Amino-, Aminocarbonyl-, Aminosulfonyl-, Methylsulfonyl, Acetylamino-, Methylsulfonylamino-, C1-3-Alkyl-, Cyclopropyl-, Ethenyl-, Ethinyl-, Hydroxy-, C1-3-Alkyloxy-, Difluormethoxy- oder Trifluormethoxygruppe darstellt,
unter den bei der Definition der vorstehend erwähnten Reste erwähnten Heteroarylgruppen eine Pyrrolyl-, Furanyl-, Thienyl-, Pyridyl-, Indolyl-, Benzofuranyl-, Benzothiophenyl-, Chinolinyl- oder Isochinolinylgruppe zu verstehen ist,
oder eine Pyrrolyl-, Furanyl-, Thienyl- oder Pyridylgruppe zu verstehen ist, in der eine oder zwei Methingruppen durch Stickstoffatome ersetzt sind,
oder eine Indolyl-, Benzofuranyl-, Benzothiophenyl-, Chinolinyl- oder Isochinolinylgruppe zu verstehen ist, in der eine bis drei Methingruppen durch Stickstoffatome ersetzt sind,
oder eine 1,2-Dihydro-2-oxo-pyridinyl-, 1,4-Dihydro-4-oxo-pyridinyl-, 2,3-Dihydro-3-oxo-pyridazinyl-,
1,2,3,6-Tetrahydro-3,6-dioxo-pyridazinyl-, 1,2-Dihydro-2-oxopyrimidinyl-, 3,4-Dihydro-4-oxo-pyrimidinyl-,
1,2,3,4-Tetrahydro-2,4-dioxo-pyrimidinyl-, 1,2-Dihydro-2-oxo-pyrazinyl-, 1,2,3,4-Tetrahydro-2,3-dioxo-pyrazinyl-,
2,3-Dihydro-2-oxo-indolyl-, 2,3-Dihydrobenzofuranyl-, 2,3-Dihydro-2-oxo-1H-benzimidazolyl-,
2,3-Dihydro-2-oxo-benzoxazolyl-, 1,2-Dihydro-2-oxo-chinolinyl-, 1,4-Dihydro-4-oxo-chinolinyl-,
1,2-Dihydro-1-oxo-isochinolinyl-, 1,4-Dihydro-4-oxo-cinnolinyl-, 1,2-Dihydro-2-oxo-chinazolinyl-,
1,4-Dihydro-4-oxo-chinazolinyl-, 1,2,3,4-Tetrahydro-2,4-dioxo-chinazolinyl-, 1,2-Dihydro-2-oxochinoxalinyl-,
1,2,3,4-Tetrahydro-2,3-dioxochinoxal inyl-, 1,2-Dihydro-1-oxo-phthalazinyl-, 1,2,3,4-Tetrahydro-1,4-dioxophthalazinyl-,
Chromanyl-, Cumarinyl-, 2,3-Dihydro-benzo[1,4]dioxinyl- oder 3,4-Dihydro-3-oxo-2H-benzo[1,4]oxazinyl-Gruppe
zu verstehen ist,
wobei die vorstehend erwähnten Heteroarylgruppen durch R10 bis R14 substituiert sein können, wobei R10 bis R14 wie vorstehend erwähnt definiert sind,
wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, die vorstehend erwähnten Alkyl-, Alkenyl- und Alkinylgruppen geradkettig oder verzweigt sein können,
sowie die am Ringstickstoffatom in 9-Stellung des Xanthingerüstes N-oxidierten oder methylierten oder ethylierten Derivate,
sowie die Derivate, in denen die 2-Oxo-, die 6-Oxo- oder die 2-Oxo- und die 6-Oxogruppe des Xanthingerüstes durch Thioxogruppen ersetzt sind,
deren Tautomere, Enantiomere, Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
R1 eine C1-6-Alkylgruppe,
eine C3-6-Alkenylgruppe,
eine C3-4-Alkenylgruppe, die durch eine C1-2-Alkyloxy-carbonylgruppe substituiert ist, eine C3-6-Alkinylgruppe,
eine C3-6-Cycloalkyl-C1-3-alkyl-Gruppe,
eine Phenyl-C1-4-alkyl-Gruppe, in der der Phenylteil durch R10 bis R12 substituiert ist, wobei
R10 ein Wasserstoffatom, ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom,
eine C1-4-Alkyl-, Trifluormethyl-, Hydroxymethyl-, C3-6-Cycloalkyl-, Ethinyl-oder Phenylgruppe,
eine Hydroxy-, C1-4-Alkyloxy-, Difluormethoxy-, Trifluormethoxy-, 2,2,2-Trifluorethoxy-, Phenoxy-, Benzyloxy-, 2-Propen-1-yloxy-, 2-Propin-1-yloxy-, Cyan-C1-2-alkyloxy-, C1-2-Alkylsulfonyloxy-, Phenylsulfonyloxy-, Carboxy-C1-3-alkyloxy-, C1-3-Alkyloxy-carbonyl-C1-3-alkyloxy-, Aminocarbonyl-C1-3-alkyloxy-, C1-2-Alkyl-aminocarbonyl-C1-3-alkyloxy-, Di-(C1-2-alkyl)aminocarbonyl-C1-3-alkyloxy-, Pyrrolidin-1-yl-carbonyl-C1-3-alkyloxy-, Piperidin-1-ylcarbonyl-C1-3-alkyloxy-, Morpholin-4-ylcarbonyl-C1-3-alkyloxy-, Methylsulfanylmethoxy-, Methylsulfinylmethoxy-, Methylsulfonylmethoxy-, C3-6-Cycloalkyloxy- oder C3-6-Cycloalkyl-C1-2-alkyloxygruppe,
eine Carboxy-, C1-3-Alkyloxycarbonyl-, Carboxy-C1-3-alkyl-, C1-3-Alkyloxycarbonyl-C1-3-alkyl-, Aminocarbonyl-, C1-2-Alkylaminocarbonyl-, Di-(C1-2-alkyl)aminocarbonyl-, Morpholin-4-ylcarbonyl- oder Cyanogruppe,
eine Nitro-, Amino-, C1-2-Alkylamino-, Di-(C1-2-alkyl)amino-, Cyan-C1-2-alkylamino-, [N-(Cyan-C1-2-alkyl)-N-C1-2-alkyl-amino]-, C1-2-Alkyloxy-carbonyl-C1-2-alkylamino-, C1-2-Alkyl-carbonylamino-, C1-2-Alkyloxy-carbonylamino-, C1-3-Alkylsulfonylamino-, Bis-(C1-2-alkylsulfonyl)-amino-, Aminosulfonylamino-, C1-2-Alkylamino-sulfonylamino-, Di-(C1-2-alkyl)amino-sulfonylamino-, Morpholin-4-yl-sulfonylamino-, (C1-2-Alkylamino)thiocarbonylamino-, (C1-2-Alkyloxy-carbonylamino)carbonylamino-, Aminocarbonylamino-, C1-2-Alkylaminocarbonylamino-, Di-(C1-2-alkyl)aminocarbonylamino- oder Morpholin-4-ylcarbonylamino-Gruppe,
eine 2-Oxo-imidazolidin-1-yl-, 3-Methyl-2-oxo-imidazolidin-1-yl-, 2,4-Dioxoimidazolidin-1-yl-, 3-Methyl-2,4-dioxo-imidazolidin-1-yl-, 2,5-Dioxoimidazolidin-1-yl-, 3-Methyl-2,5-dioxo-imidazolidin-1-yl-, 2-Oxo-hexahydropyrimidin-1-yl- oder 3-Methyl-2-oxo-hexahydropyrimidin-1-yl-Gruppe,
oder
eine C1-2-Alkylsulfanyl-, C1-2-Alkylsulfinyl-, C1-2-Alkylsulfonyl-, Aminosulfonyl-, C1-2-Alkylaminosulfonyl- oder Di-(C1-2-alkyl)aminosulfonylgruppe,
und R11 und R12, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder
eine Methyl-, Cyan-, Trifluormethyl- oder Methoxygruppe,
oder, R11 zusammen mit R12, sofern diese an benachbarte Kohlenstoffatome gebunden sind, auch eine Methylendioxy-, Difluormethylendioxy-, 1,3-Propylen- oder 1,4-Butylen-Gruppe bedeuten,
eine Phenyl-C1-3-alkylgruppe, in der der Alkylteil durch eine Carboxy-, C1-2-Alkyloxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, C1-2-Alkylaminocarbonyl- oder Di-(C1-2-alkyl)aminocarbonyl-Gruppe substituiert ist,
eine Phenyl-C2-3-alkenylgruppe, wobei der Phenylteil durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder durch eine Methyl-, Trifluormethyl- oder Methoxygruppe substituiert sein kann,
eine Phenyl-(CH2)m-A-(CH2)n-Gruppe, in der der Phenylteil durch R10 bis R12 substituiert ist, wobei R10 bis R12 wie vorstehend erwähnt definiert sind und
A eine Carbonyl-, Hydroxyiminomethylen- oder C1-2-Alkyloxyiminomethylen-Gruppe, m die Zahl 0 oder 1 und n die Zahl 1 oder 2 bedeuten,
eine Phenylcarbonylmethylgruppe, in der der Phenylteil durch R10 bis R12 substituiert ist, wobei R10 bis R12 wie vorstehend erwähnt definiert sind und der Methylteil durch eine Methyl- oder Ethylgruppe substituiert ist,
eine Phenylcarbonylmethylgruppe, in der zwei benachbarte Wasserstoffatome des Phenylteiles durch eine -O-CO-NH-, -NH-CO-NH-, -N=CH-NH-, -N=CH-O- oder -O-CH2-CO-NH- Brücke ersetzt sind, wobei die vorstehend erwähnten Brücken durch eine oder zwei Methylgruppen substituiert sein können,
eine Phenyl-(CH2)m-B-(CH2)n-Gruppe, in der der Phenylteil durch R10 bis R12 substituiert ist, wobei R10 bis R12, m und n wie vorstehend erwähnt definiert sind und
B eine Methylengruppe, die durch eine Hydroxy- oder C1-2-Alkyloxygruppe substituiert ist und gegebenenfalls zusätzlich durch eine Methylgruppe substituiert ist, bedeutet,
eine Naphthylmethyl- oder Naphthylethylgruppe, wobei der Naphthylteil jeweils durch R10 bis R12 substituiert ist, wobei R10 bis R12 wie vorstehend erwähnt definiert sind,
eine Heteroaryl-C1-3-alkylgruppe, wobei unter dem Begriff Heteroaryl eine Pyrrolyl-, Imidazolyl-, Triazolyl-, Furanyl-, Thienyl-, Oxazolyl-, Isoxazolyl-, Thiazolyl- Isothiazolyl-, Pyridyl-, Pyridazinyl-, Pyrimidinyl-, Pyrazinyl-, Indolyl-, Benzimidazolyl-, 2,3-Dihydro-2-oxo-1H-benzimidazolyl-, Indazolyl-, Benzofuranyl-, 2,3-Dihydrobenzofuranyl-, Benzoxazolyl-, 2,3-Dihydro-2-oxo-benzoxazolyl-, Benzoisoxazolyl-, Benzothiophenyl-, Benzothiazolyl-, Benzoisothiazolyl-, Chinolinyl-, 1,2-Dihydro-2-oxo-chinolinyl-, Isochinolinyl-, 1,2-Dihydro-1-oxo-isochinolinyl-, Cinnolinyl-, Chinazolinyl-, 1,2-Dihydro-2-oxo-chinazolinyl-, 1,2-Dihydro-1-oxo-phthalazin-4-yl-, Cumarinyl- oder 3,4-Dihydro-3-oxo-2H-benzo[1,4]oxazinyl-Gruppe zu verstehen ist,
wobei die vorstehend erwähnten Heteroarylgruppen an Kohlenstoffatomen durchein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Methyl-, Trifluormethyl-, Cyan-, Aminocarbonyl-, Aminosulfonyl-, Methylsulfonyl-, Nitro-, Amino-, Acetylamino-, Methylsulfonylamino-, Methoxy-, Difluormethoxy- oder Trifluormethoxygruppe substituiert sein können und die Iminogruppen der vorstehend erwähnten Heteroarylgruppen durch Methyl- oder Ethylgruppen substituiert sein können,
eine Furanyl-A-CH2-, Thienyl-A-CH2-, Thiazolyl-A-CH2- oder Pyridyl-A-CH2-Gruppe, wobei A wie vorstehend erwähnt definiert ist,
eine Furanyl-B-CH2-, Thienyl-B-CH2-, Thiazolyl-B-CH2- oder Pyridyl-B-CH2-Gruppe, wobei B wie vorstehend erwähnt definiert ist,
eine C1-4-Alkyl-A-(CH2)n-Gruppe, wobei A und n wie vorstehend erwähnt definiert sind,
eine C3-6-Cycloalkyl-(CH2)m-A-(CH2)n-Gruppe, wobei A, m und n wie vorstehend erwähnt definiert sind,
eine C3-6-Cycloalkyl-(CH2)m-B-(CH2)n-Gruppe, wobei B, m und n wie vorstehend erwähnt definiert sind,
eine R21-A-(CH2)n-Gruppe, in der R21 eine C1-2-Alkyloxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, C1-2-Alkylaminocarbonyl-, Di-(C1-2-alkyl)aminocarbonyl-, Pyrrolidin-1-yl-carbonyl-, Piperidin-1-yl-carbonyl- oder Morpholin-4-yl-carbonyl-Gruppe bedeutet und A und n wie vorstehend erwähnt definiert sind,
eine Phenyl-D-C1-3-alkylgruppe, in der der Phenylteil gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Methyl-, Trifluormethyl- oder Methoxygruppe substituiert ist und D eine Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe bedeutet,
eine durch eine Gruppe Ra substituierte C1-4-Alkylgruppe, wobei
Ra eine Cyano-, Carboxy-, C1-3-Alkyloxy-carbonyl-, Aminocarbonyl-, C1-2-Alkylaminocarbonyl-, Di-(C1-2-alkyl)aminocarbonyl-, Pyrrolidin-1-yl-carbonyl-, Piperidin-1-ylcarbonyl- oder Morpholin-4-ylcarbonyl-Gruppe bedeutet, oder
eine durch eine Gruppe Rb substituierte C2-4-Alkylgruppe, wobei
Rb eine Hydroxy-, C1-3-Alkyloxy-, Amino-, C1-3-Alkylamino, Di-(C1-3-alkyl)-amino-, Pyrrolidin-1-yl-, Piperidin-1-yl-, Morpholin-4-yl, Piperazin-1-yl-, 4-Methyl-piperazin-1-yl- oder 4-Ethyl-piperazin-1-yl-Gruppe darstellt und durch mindestens zwei Kohlenstoffatome vom Ringstickstoffatom in 1-Stellung des Xanthingerüstes isoliert ist,
R2 ein Wasserstoffatom,
eine C1-6-Alkylgruppe,
eine C2-4-Alkenylgruppe,
eine C3-4-Alkinylgruppe,
eine C3-6-Cycloalkylgruppe,
eine C3-6-Cycloalkyl-C1-3-alkylgruppe,
eine Tetrahydrofuran-3-yl-, Tetrahydropyran-3-yl-, Tetrahydropyran-4-yl-, Tetrahydrofuranylmethyl- oder Tetrahydropyranylmethylgruppe,
eine Phenylgruppe, die gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder durch eine Methyl-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, Methoxy-, Difluormethoxy- oder Trifluormethoxygruppe substituiert ist,
eine Phenyl-C1-4-alkylgruppe, in der der Phenylteil gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Methyl-, Trifluormethyl-, Dimethylamino-, Hydroxy-, Methoxy-, Difluormethoxy- oder Trifluormethoxygruppe substituiert ist,
eine Phenyl-C2-3-alkenylgruppe, wobei der Phenylteil durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder durch eine Methyl-, Trifluormethyl- oder Methoxygruppe substituiert sein kann,
eine Phenylcarbonyl-C1-2-alkylgruppe, in der der Phenylteil gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Methyl-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, Methoxy-, Difluormethoxy- oder Trifluormethoxygruppe substituiert ist,
eine Heteroaryl-C1-3-alkylgruppe, wobei der Begriff Heteroaryl wie vorstehend erwähnt definiert ist,
eine Furanylcarbonylmethyl-, Thienylcarbonylmethyl-, Thiazolylcarbonylmethyl- oder Pyridylcarbonyl methylgruppe,
eine C1-4-Alkyl-carbonyl-C1-2-alkyl-Gruppe,
eine C3-6-Cycloalkyl-carbonyl-C1-2-alkyl-Gruppe,
eine Phenyl-D-C1-3-alkylgruppe, in der der Phenylteil gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Methyl-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, Methoxy-, Difluormethoxy- oder Trifluormethoxygruppe substituiert ist, und D wie vorstehend erwähnt definiert ist,
eine durch eine Gruppe Ra substituierte C1-4-Alkylgruppe, wobei Ra wie vorstehend erwähnt definiert ist oder
eine durch eine Gruppe Rb substituierte C2-4-Alkylgruppe, wobei Rb wie vorstehend erwähnt definiert ist und durch mindestens zwei Kohlenstoffatome vom Ringstickstoffatom in 3-Stellung des Xanthingerüstes isoliert ist,
R3 eine C3-7-Alkenylgruppe,
eine C3-5-Alkenylgruppe, die durch ein Fluor- Chlor- oder Bromatom oder eine Trifluormethylgruppe substituiert ist,
eine C3-6-Alkinylgruppe,
eine durch die Gruppe Rc substituierte C1-3-Alkylgruppe, wobei
Rc eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Methylgruppen substituierte C3-6-Cycloalkylgruppe, oder
eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Methylgruppen substituierte C5-6-Cycloalkenylgruppe, bedeutet,
oder eine Phenyl-C2-3-alkenyl-gruppe,
und
R4 eine Pyrrolidin-1-ylgruppe, die in 3-Stellung durch eine Amino-, Methylamino-oder Dimethylaminogruppe substituiert ist,
eine Azetidin-1-ylgruppe, die durch eine Aminomethylgruppe substituiert ist,
eine Pyrrolidin-1-ylgruppe, die durch eine Aminomethylgruppe substituiert ist,
eine Piperidin-1-ylgruppe, die in 3-Stellung oder in 4-Stellung durch eine Amino-, Methylamino-, Dimethylamino- oder [(2-Cyan-pyrrolidin-1-yl-)carbonylmethyl]-aminogruppe substituiert ist, wobei der Piperidin-1-yl-Teil zusätzlich durch eine Methyl- oder Ethylgruppe substituiert sein kann,
eine 3-Amino-piperidin-1-ylgruppe, in der der Piperidin-1-yl-Teil zusätzlich durch eine Aminocarbonyl-, C1-2-Alkyl-aminocarbonyl-, Di-(C1-2-alkyl)aminocarbonyl-, Pyrrolidin-1-yl-carbonyl-, (2-Cyan-pyrrolidin-1-yl-)carbonyl-, Thiazolidin-3-yl-carbonyl-, (4-Cyanthiazolidin-3-yl)carbonyl-, Piperidin-1-ylcarbonyl- oder Morpholin-4-ylcarbonyl-Gruppe substituiert ist,
eine 3-Amino-piperidin-1-ylgruppe, in der der Piperidin-1-yl-Teil in 4-Stellung oder in 5-Stellung zusätzlich durch eine Hydroxy- oder Methoxygruppe substituiert ist,
eine 3-Amino-piperidin-1-ylgruppe, in der die Methylengruppe in 2-Stellung oder in 6-Stellung durch eine Carbonylgruppe ersetzt ist,
eine 3-Amino-piperidin-1-ylgruppe, in der ein Wasserstoffatom in 2-Stellung zusammen mit einem Wasserstoffatom in 5-Stellung durch eine -CH2-CH2-Brücke ersetzt ist,
eine 3-Amino-piperidin-1-ylgruppe, in der ein Wasserstoffatom in 2-Stellung zusammen mit einem Wasserstoffatom in 6-Stellung durch eine -CH2-CH2-Brücke ersetzt ist,
eine 3-Amino-piperidin-1-ylgruppe, in der ein Wasserstoffatom in 4-Stellung zusammen mit einem Wasserstoffatom in 6-Stellung durch eine -CH2-CH2-Brücke ersetzt ist,
eine Piperidin-1-ylgruppe, die durch eine Aminomethylgruppe substituiert ist,
eine Piperidin-3-yl- oder Piperidin-4-ylgruppe,
eine Piperidin-3-yl- oder Piperidin-4-ylgruppe, die in 1-Stellung durch eine Aminogruppe substituiert ist,
eine Hexahydroazepin-1-yl-gruppe, die in 3-Stellung oder in 4-Stellung durch eine Aminogruppe substituiert ist,
eine 3-Amino-propyl-, 3-Methylamino-propyl- oder 3-Dimethylamino-propylgruppe, in der der Propylteil durch eine oder zwei Methylgruppen substituiert sein kann,
eine 4-Amino-butyl-, 4-Methylamino-butyl- oder 4-Dimethylamino-butylgruppe, in der der Butylteil durch eine oder zwei Methylgruppen substituiert sein kann,
eine C1-2-Alkylgruppe, die durch eine 2-Pyrrolidinyl-, 3-Pyrrolidinyl-, 2-Piperidinyl-, 3-Piperidinyl- oder 4-Piperidinylgruppe substituiert ist,
eine 3-Amino-2-oxo-piperidin-5-yl- oder 3-Amino-2-oxo-1-methyl-piperidin-5-yl-Gruppe,
eine C3-6-Cycloalkylgruppe, die durch eine Amino-, Aminomethyl- oder Aminoethylgruppe substituiert ist oder
eine C3-6-Cycloalkyl-C1-2-alkylgruppe, in der der Cycloalkylteil durch eine Amino-, Aminomethyl- oder Aminoethylgruppe substituiert ist, bedeuten,
wobei soweit nichts anderes erwähnt wurde, die vorstehend erwähnten Alkyl-, Alkenyl- und Alkinylgruppen geradkettig oder verzweigt sein können,
deren Tautomere, Enantiomere, Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
R1 wie in Anspruch 1 oder 2 definiert ist, und
R2 ein Wasserstoffatom,
eine C1-6-Alkylgruppe,
eine Ethenylgruppe,
eine 2-Propen-1-yl- oder 2-Propin-1-ylgruppe,
eine Phenylgruppe,
eine Phenyl-C1-4-alkylgruppe, wobei der Phenylteil durch ein Fluoratom, eine Methyl-oder Methoxygruppe substituiert sein kann,
eine Phenylcarbonylmethylgruppe,
eine 2-Phenylethenylgruppe,
eine Methylgruppe, die durch eine Cyclopropyl-, Cyan-, Carboxy- oder Methoxycarbonylgruppe substituiert ist, oder
eine Ethylgruppe, die in 2-Stellung durch eine Cyan-, Hydroxy-, Methoxy- oder Dimethylaminogruppe substituiert ist,
R3 eine C4-6-Alkenylgruppe,
eine 1-Cyclopenten-1-ylmethyl- oder 1-Cyclohexen-1-ylmethylgruppe,
eine 2-Propin-1-yl-, 2-Butin-1-yl- oder 2-Pentin-1-ylgruppe,
eine 2-Phenylethenylgruppe, oder
eine Cyclopropylmethylgruppe, und
R4 eine Pyrrolidin-1-ylgruppe, die in 3-Stellung durch eine Aminogruppe substituiert ist,
eine Azetidin-1-ylgruppe, die durch eine Aminomethylgruppe substituiert ist,
eine Pyrrolidin-1-ylgruppe, die durch eine Aminomethylgruppe substituiert ist,
eine Piperidin-1-ylgruppe, die in 3-Stellung oder in 4-Stellung durch eine Amino-, Methylamino-, Dimethylamino- oder [(2-Cyan-pyrrolidin-1-yl)carbonylmethyl]-aminogruppe substituiert ist, wobei der Piperidin-1-yl-Teil zusätzlich durch eine Methylgruppe substituiert sein kann,
eine 3-Amino-piperidin-1-ylgruppe, in der der Piperidin-1-yl-Teil zusätzlich durch eine Pyrrolidin-1-yl-carbonylgruppe substituiert ist,
eine 3-Amino-piperidin-1-ylgruppe, in der der Piperidin-1-yl-Teil in 4-Stellung zusätzlich durch eine Hydroxygruppe substituiert ist,
eine 3-Amino-piperidin-1-ylgruppe, in der ein Wasserstoffatom in 2-Stellung zusammen mit einem Wasserstoffatom in 5-Stellung durch eine -CH2-CH2-Brücke ersetzt ist,
eine Piperidin-1-ylgruppe, die durch eine Aminomethylgruppe substituiert ist,
eine Piperidin-3-yl- oder Piperidin-4-yl-gruppe,
eine 1-Amino-piperidin-3-yl- oder 1-Amino-piperidin-4-ylgruppe,
eine Hexahydroazepin-1-yl-gruppe, die in 3-Stellung oder in 4-Stellung durch eine Aminogruppe substituiert ist,
eine 3-Aminopropylgruppe, oder
eine Cyclohexylgruppe, die durch eine Aminogruppe substituiert ist, bedeuten,
wobei soweit nichts anderes erwähnt wurde, die vorstehend erwähnten Alkyl- und Alkenylgruppen geradkettig oder verzweigt sein können,
deren Tautomere, Enantiomere, Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
R1, R2 und R3 wie in Anspruch 1, 2 oder 3 erwähnt definiert sind, und
R4 eine Piperidin-1-ylgruppe, die in 3-Stellung durch eine Aminogruppe substituiert ist, wobei der Piperidin-1-yl-Teil zusätzlich durch eine Methylgruppe substituiert sein kann,
eine 3-Amino-piperidin-1-ylgruppe, in der der Piperidin-1-yl-Teil zusätzlich durch eine Pyrrolidin-1-yl-carbonylgruppe substituiert ist,
eine 3-Amino-piperidin-1-ylgruppe, in der der Piperidin-1-yl-Teil in 4-Stellung zusätzlich durch eine Hydroxygruppe substituiert ist,
eine 3-Amino-piperidin-1-ylgruppe, in der ein Wasserstoffatom in 2-Stellung zusammen mit einem Wasserstoffatom in 5-Stellung durch eine -CH2-CH2-Brücke ersetzt ist,
eine Hexahydroazepin-1-yl-gruppe, die in 3-Stellung durch eine Aminogruppe substituiert ist, oder
eine Cyclohexylgruppe, die in 3-Stellung durch eine Aminogruppe substituiert ist, bedeutet,
wobei soweit nichts anderes erwähnt wurde, die vorstehend erwähnten Alkyl- und Alkenylgruppen geradkettig oder verzweigt sein können,
deren Tautomere, Enantiomere, Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
R1, R3 und R4 wie in Anspruch 1, 2, 3 oder 4 erwähnt definiert sind, und
R2 ein Wasserstoffatom oder eine C1-8-Alkylgruppe darstellt,
wobei soweit nichts anderes erwähnt wurde, die vorstehend erwähnte Alkylgruppe geradkettig oder verzweigt sein kann,
deren Tautomere, Enantiomere, Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
a) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R4 einer der in Anspruch 1 erwähnten, über ein Stickstoffatom mit dem Xanthingerüst
verknüpften Reste ist
eine Verbindung der allgemeinen Formel
in der
R1 bis R3 wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind und
Z1 eine Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, eine substituierte Hydroxy-, Mercapto-,
Sulfinyl-, Sulfonyl- oder Sulfonyloxygruppe wie ein Chlor- oder Bromatom, eine Methansulfonyl-
oder Methansulfonyloxygruppe darstellt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
H - R4' (IV),
umgesetzt wird, in der
R4' einen der für R4 in den Ansprüchen 1 bis 5 definierten Reste darstellt, der über ein Stickstoffatom mit dem Xanthingerüst der allgemeinen Formel I verknüpft ist,
oderb) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R4 gemäß der Definition nach Anspruch 1 eine Aminogruppe oder eine gegebenenfalls im
Alkylteil substituierte Alkylaminogruppe enthält,
eine Verbindung der allgemeinen Formel
in der R1, R2 und R3 wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind
und
R4" eine N-tert.-Butyloxycarbonylaminogruppe oder eine N-tert.-Butyloxycarbonyl-N-alkylaminogruppe enthält, wobei der Alkylteil der N-tert.-Butyloxycarbonyl-N-alkylaminogruppe wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert substituiert sein kann,
entschützt wird,oder
c) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R2 gemäß der Definition nach Anspruch 1 ein Wasserstoffatom darstellt,
eine Verbindung der allgemeinen Formel
in der R1, R3 und R4 wie eingangs definiert sind und R2' eine Schutzgruppe wie eine Methoxymethyl-, Benzyloxymethyl-, Methoxyethoxymethyl- oder 2-(Trimethylsilyl)-ethyloxymethyl-Gruppe darstellt,
entschützt wird;
wobei eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppe enthält, mittels Acylierung oder Sulfonylierung in eine entsprechende Acyl- oder Sulfonylverbindung der allgemeinen Formel I übergeführt werden kann,
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppe enthält, mittels Alkylierung oder reduktiver Alkylierung in eine entsprechende Alkylverbindung der allgemeinen Formel I übergeführt werden kann,
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Nitrogruppe enthält, mittels Reduktion in eine entsprechende Aminoverbindung übergeführt werden kann,
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Iminogruppe enthält, mittels Nitrosierung und anschließender Reduktion in eine entsprechende N-Amino-iminoverbindung übergeführt werden kann,
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine C1-3-Alkyloxycarbonylgruppe enthält, mittels Esterspaltung in die entsprechende Carboxyverbindung übergeführt werden kann,
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R1 eine Carbonylgruppe enthält, diese beispielsweise mittels Reaktion mit Hydroxylamin in ein entsprechendes Oxim der allgemeinen Formel I übergeführt werden kann,
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Carboxygruppe enthält, mittels Veresterung in einen entsprechenden Ester der allgemeinen Formel I übergeführt werden kann oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Carboxy- oder Estergruppe enthält, durch Umsetzung mit einem Amin in ein entsprechendes Amid der allgemeinen Formel I übergeführt werden kann.
wherein
R1 denotes a C1-8-alkyl group,
a C3-8-alkenyl group,
a C3-4-alkenyl group which is substituted by a C1-2-alkyloxy-carbonyl, aminocarbonyl, C1-3-alkylamino-carbonyl, di-(C1-3-alkyl)-amino-carbonyl, pyrrolidin-1-ylcarbonyl, piperidin-1-ylcarbonyl or morpholin-4-ylcarbonyl group,
a C3-8-alkynyl group,
a C1-6-alkyl group substituted by a group Ra , wherein
Ra denotes a C3-7-cycloalkyl, heteroaryl, cyano, carboxy, C1-3-alkyloxy-carbonyl, aminocarbonyl, C1-3-alkylamino-carbonyl, di-(C1-3-alkyl)-amino-carbonyl, pyrrolidin-1-ylcarbonyl, piperidin-1-ylcarbonyl, morpholin-4-ylcarbonyl,
piperazin-1-ylcarbonyl, 4-methylpiperazin-1-ylcarbonyl or 4-ethylpiperazin-1-ylcarbonyl
group,
a C1-6-alkyl group substituted by a phenyl group, wherein the phenyl ring is substituted
by the groups R10 to R14 and
R10 denotes a hydrogen atom,
a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom,
a C1-4-alkyl, hydroxy, or C1-4-alkyloxy group,
a nitro, amino, C1-3-alkylamino, di-(C1-3-alkyl)amino, cyano-C1-3-alkylamino, [N-(cyano-C1-3-alkyl)-N-C1-3-alkyl-amino], C1-3-alkyloxy-carbonyl-C1-3-alkylamino, pyrrolidin-1-yl, piperidin-1-yl, morpholin-4-yl, piperazin-1-yl or 4-(C1-3-alkyl)-piperazin-1-yl group,
a C1-3-alkyl-carbonylamino, arylcarbonylamino, aryl-C1-3-alkyl-carbonylamino, C1-3-alkyloxy-carbonylamino, aminocarbonylamino, C1-3-alkyl-aminocarbonylamino, di-(C1-3-alkyl)aminocarbonylamino, pyrrolidin-1-yl-carbonylamino, piperidin-1-yl-carbonylamino,
morpholin-4-yl-carbonylamino, piperazin-1-yl-carbonylamino or 4-(C1-3-alkyl)-piperazin-1-yl-carbonylamino, C1-3-alkylsulphonylamino, bis-(C1-3-alkylsulphonyl)-amino, aminosulphonylamino, C1-3-alkylamino-sulphonylamino, di-(C1-3-alkyl)amino-sulphonylamino, pyrrolidin-1-yl-sulphonylamino, piperidin-1-yl-sulphonylamino,
morpholin-4-yl-sulphonylamino, piperazin-1-yl-sulphonylamino or 4-(C1-3-alkyl)-piperazin-1-yl-sulphonylamino, (C1-3-alkylamino)thiocarbonylamino, (C1-3-alkyloxycarbonylamino)carbonylamino, arylsulphonylamino or aryl-C1-3-alkylsulphonylamino group,
an N-(C1-3-alkyl)-C1-3-alkyl-carbonylamino, N-(C1-3-alkyl)-arylcarbonylamino, N-(C1-3-alkyl)-aryl-C1-3-alkyl-carbonylamino, N-(C1-3-alkyl)-C1-3-alkyloxy-carbonylamino, N-(aminocarbonyl)-C1-3-alkylamino, N-(C1-3-alkyl-aminocarbonyl)-C1-3-alkylamino, N-[di-(C1-3-alkyl)aminocarbonyl]-C1-3-alkylamino, N-(C1-3-alkyl)-C1-3-alkyl-sulphonylamino, N-(C1-3-alkyl)-arylsulphonylamino or N-(C1-3-alkyl)-aryl-C1-3-alkyl-sulphonylamino group,
a 2-oxo-imidazolidin-1-yl, 2,4-dioxo-imidazolidin-1-yl, 2,5-dioxo-imidazolidin-1-yl
or 2-oxo-hexahydropyrimidin-1-yl group wherein the nitrogen atom in the 3 position
in each case may be substituted by a methyl or ethyl group,
a cyano, carboxy, C1-3-alkyloxy-carbonyl, aminocarbonyl, C1-3-alkylaminocarbonyl, di-(C1-3-alkyl)-aminocarbonyl, pyrrolidin-1-yl-carbonyl, piperidin-1-yl-carbonyl, morpholin-4-yl-carbonyl,
piperazin-1-yl-carbonyl or 4-(C1-3-alkyl)-piperazin-1-yl-carbonyl group,
a C1-3-alkyl-carbonyl or an arylcarbonyl group,
a carboxy-C1-3-alkyl, C1-3-alkyloxy-carbonyl-C1-3-alkyl, cyano-C1-3-alkyl, aminocarbonyl-C1-3-alkyl, C1-3-alkyl-aminocarbonyl-C1-3-alkyl, di-(C1-3-alkyl)-aminocarbonyl-C1-3-alkyl, pyrrolidin-1-yl-carbonyl-C1-3-alkyl, piperidin-1-yl-carbonyl-C1-3-alkyl, morpholin-4-yl-carbonyl-C1-3-alkyl, piperazin-1-yl-carbonyl-C1-3-alkyl or 4-(C1-3-alkyl)-piperazin-1-yl-carbonyl-C1-3-alkyl group,
a carboxy-C1-3-alkyloxy, C1-3-alkyloxy-carbonyl-C1-3-alkyloxy, cyano-C1-3-alkyloxy, aminocarbonyl-C1-3-alkyloxy, C1-3-alkyl-aminocarbonyl-C1-3-alkyloxy, di-(C1-3-alkyl)-aminocarbonyl-C1-3-alkyloxy, pyrrolidin-1-yl-carbonyl-C1-3-alkyl-oxy, piperidin-1-yl-carbonyl-C1-3-alkyloxy, morpholin-4-yl-carbonyl-C1-3-alkyl-oxy, piperazin-1-yl-carbonyl-C1-3-alkyloxy or 4-(C1-3-alkyl)-piperazin-1-yl-carbonyl-C1-3-alkyloxy group,
a hydroxy-C1-3-alkyl, C1-3-alkyloxy-C1-3-alkyl, amino-C1-3-alkyl, C1-3-alkylamino-C1-3-alkyl, di-(C1-3-alkyl)-amino-C1-3-alkyl, pyrrolidin-1-yl-C1-3-alkyl, piperidin-1-yl-C1-3-alkyl, morpholin-4-yl-C1-3-alkyl, piperazin-1-yl-C1-3-alkyl, 4-(C1-3-alkyl)-piperazin-1-yl-C1-3-alkyl group,
a hydroxy-C1-3-alkyloxy, C1-3-alkyloxy-C1-3-alkyloxy, C1-3-alkylsulphanyl-C1-3-alkyloxy, C1-3-alkylsulphinyl-C1-3-alkyloxy, C1-3-alkylsulphonyl-C1-3-alkyloxy, amino-C1-3-alkyloxy, C1-3-alkylamino-C1-3-alkyloxy, di-(C1-3-alkyl)-amino-C1-3-alkyloxy, pyrrolidin-1-yl-C1-3-alkyloxy, piperidin-1-yl-C1-3-alkyloxy, morpholin-4-yl-C1-3-alkyloxy, piperazin-1-yl-C1-3-alkyloxy, 4-(C1-3-alkyl)-piperazin-1-yl-C1-3-alkyloxy group,
a mercapto, C1-3-alkylsulphanyl, C1-3-alkysulphinyl, C1-3-alkylsulphonyl, C1-3-alkylsulphonyloxy, arylsulphonyloxy, trifluoromethylsulphanyl, trifluoromethylsulphinyl
or trifluoromethylsulphonyl group,
a sulpho, aminosulphonyl, C1-3-alkyl-aminosulphonyl, di-(C1-3-alkyl)-aminosulphonyl, pyrrolidin-1-yl-sulphonyl, piperidin-1-yl-sulphonyl, morpholin-4-yl-sulphonyl,
piperazin-1-yl-sulphonyl or 4-(C1-3-alkyl)-piperazin-1-yl-sulphonyl group,
a methyl or methoxy group substituted by 1 to 3 fluorine atoms,
an ethyl or ethoxy group substituted by 1 to 5 fluorine atoms,
a C2-4-alkenyl or C2-4-alkynyl group,
a C3-4-alkenyloxy or C3-4-alkynyloxy group,
a C3-6-cycloalkyl or C3-6-cycloalkyloxy group,
a C3-6-cycloalkyl-C1-3-alkyl or C3-6-cycloalkyl-C1-3-alkyloxy group or
an aryl, aryloxy, aryl-C1-3-alkyl or aryl-C1-3-alkyloxy group,
R11 and R12, which may be identical or different, each denote a hydrogen atom, a fluorine, chlorine,
bromine or iodine atom, a C1-3-alkyl, trifluoromethyl, hydroxy or C1-3-alkyloxy group or a cyano group, or
R11 together with R12, if they are bound to adjacent carbon atoms, also denote a methylenedioxy, difluoromethylenedioxy
or a straight-chain C3-5-alkylene group, and
R13 and R14, which may be identical or different, each denote a hydrogen atom, a fluorine, chlorine
or bromine atom, a trifluoromethyl, C1-3-alkyl or C1-3-alkyloxy group,
a phenyl-C1-4-alkyl group wherein the alkyl moiety is substituted by a cyano, carboxy, C1-3-alkyloxy-carbonyl, aminocarbonyl, C1-3-alkyl-aminocarbonyl, di-(C1-3-alkyl)-aminocarbonyl, pyrrolidin-1-yl-carbonyl, piperidin-1-yl-carbonyl, morpholin-4-yl-carbonyl group and the phenyl moiety is substituted by the groups R10 to R14, wherein R10 to R14 are as hereinbefore defined,
a phenyl-C2-3-alkenyl group wherein the phenyl moiety is substituted by the groups R10 to R14, wherein R10 to R14 are as hereinbefore defined,
a phenyl-(CH2)m-A-(CH2)n-group wherein the phenyl moiety is substituted by R10 to R14, wherein R10 to R14 are as hereinbefore defined and
A denotes a carbonyl, cyanoiminomethylene, hydroxyiminomethylene or C1-3-alkyloxyiminomethylene group, m denotes the number 0, 1 or 2 and n denotes the number
1, 2 or 3,
a phenylcarbonylmethyl group wherein the phenyl moiety is substituted by R10 to R14, wherein R10 to R14 are as hereinbefore defined and the methyl moiety is substituted by a C1-3-alkyl group,
a phenyl-(CH2)m-B-(CH2)n group wherein the phenyl moiety is substituted by R10 to R14, wherein R10 to R14, m and n are as hereinbefore defined and
B denotes a methylene group which is substituted by a hydroxy, C1-3-alkyloxy, amino, C1-3-alkylamino, di-(C1-3-alkyl)-amino, mercapto, C1-3-alkylsulphanyl, C1-3-alkylsulphinyl or C1-3-alkylsulphonyl group and is optionally additionally substituted by a methyl or ethyl
group,
a naphthyl-C1-3-alkyl group wherein the naphthyl moiety is substituted by the groups R10 to R14, wherein R10 to R14 are as hereinbefore defined,
a naphthyl-(CH2)m-A-(CH2)n group wherein the naphthyl moiety is substituted by R10 to R14, wherein R10 to R14, A, m and n are as hereinbefore defined,
a naphthyl-(CH2)m-B-(CH2)n group wherein the naphthyl moiety is substituted by R10 to R14, wherein R10 to R14, B, m and n are as hereinbefore defined,
a heteroaryl-(CH2)m-A-(CH2)n group, wherein A, m and n are as hereinbefore defined,
a heteroaryl-(CH2)m-B-(CH2)n group, wherein B, m and n are as hereinbefore defined,
a C1-6-alkyl-A-(CH2)n group, wherein A and n are as hereinbefore defined,
a C3-7-cycloalkyl-(CH2)m-A-(CH2)n group, wherein A, m and n are as hereinbefore defined,
a C3-7-cycloalkyl-(CH2)m-B-(CH2)n group, wherein B, m and n are as hereinbefore defined,
an R21-A-(CH2)n group wherein R21 denotes a C1-3-alkyloxycarbonyl, aminocarbonyl, C1-3-alkylaminocarbonyl, di-(C1-3-alkyl)aminocarbonyl, pyrrolidin-1-yl-carbonyl, piperidin-1-yl-carbonyl or morpholin-4-yl-carbonyl, piperazin-1-yl-carbonyl, 4-methylpiperazin-1-yl-carbonyl or 4-ethylpiperazin-1-yl-carbonyl group and A and n are as hereinbefore defined,
a phenyl-(CH2)m-D-C1-3-alkyl group wherein the phenyl moiety is substituted by the groups R10 to R14, wherein R10 to R14 and m are as hereinbefore defined and D denotes an oxygen or sulphur atom, an imino, C1-3-alkylimino, sulphinyl or sulphonyl group,
a naphthyl-(CH2)m-D-C1-3-alkyl group wherein the naphthyl moiety is substituted by the groups R10 to R14, wherein R10 to R14, D and m are as hereinbefore defined, or
a C2-6-alkyl group substituted by a group Rb, wherein
Rb is isolated by at least two carbon atoms from the cyclic nitrogen atom in the 1 position
of the xanthine skeleton and Rb denotes a hydroxy, C1-3-alkyloxy, mercapto, C1-3-alkylsulphanyl, C1-3-alkylsulphinyl, C1-3-alkylsulphonyl, amino, C1-3-alkylamino, di-(C1-3-alkyl)-amino, pyrrolidin-1-yl, piperidin-1-yl, morpholin-4-yl, piperazin-1-yl or
4-(C1-3-alkyl)-piperazin-1-yl group,
R2 denotes a hydrogen atom,
a C1-8-alkyl group,
a C2-6-alkenyl group,
a C3-6-alkynyl group,
a C1-6-alkyl group substituted by a group Ra, wherein Ra is as hereinbefore defined,
a tetrahydrofuran-3-yl, tetrahydropyran-3-yl, tetrahydropyran-4-yl, tetrahydrofuranyl-C1-3-alkyl or tetrahydropyranyl-C1-3-alkyl group,
a C1-6-alkyl group substituted by a phenyl group, wherein the phenyl ring is substituted by the groups R10 to R14 and R10 to R14 are as hereinbefore defined,
a phenyl group substituted by the groups R10 to R14, wherein R10 to R14 are as hereinbefore defined,
a phenyl-C2-3-alkenyl group wherein the phenyl moiety is substituted by the groups R10 to R14, wherein R10 to R14 are as hereinbefore defined,
a phenyl-(CH2)m-A-(CH2)n group wherein the phenyl moiety is substituted by R10 to R14, wherein R10 to R14, A, m and n are as hereinbefore defined,
a phenyl-(CH2)m-B-(CH2)n group wherein the phenyl moiety is substituted by R10 to R14, wherein R10 to R14, B, m and n are as hereinbefore defined,
a heteroaryl-(CH2)m-A-(CH2)n group, wherein A, m and n are as hereinbefore defined,
a heteroaryl-(CH2)m-B-(CH2)n group, wherein B, m and n are as hereinbefore defined,
a C1-6-alkyl-A-(CH2), group, wherein A and n are as hereinbefore defined,
a C3-7cycloalkyl-(CH2)m-A-(CH2)n group, wherein A, m and n are as hereinbefore defined,
a C3-7cycloalkyl-(CH2)m-B-(CH2)n group, wherein B, m and n are as hereinbefore defined,
an R21-A-(CH2)n group wherein R21, A and n are as hereinbefore defined,
a phenyl-(CH2)m-D-C1-3-alkyl group wherein the phenyl moiety is substituted by the groups R10 to R14, wherein R10 to R14, m and D are as hereinbefore defined,
a C2-6-alkyl group substituted by a group Rb, wherein
Rb is isolated by at least two carbon atoms from the cyclic nitrogen atom in the 3 position
of the xanthine skeleton and is as hereinbefore defined,
or a C3-6-cycloalkyl group,
R3 denotes a C1-4-alkyl group substituted by the group Rc, wherein
Rc denotes a C3-7cycloalkyl group optionally substituted by one or two C1-3-alkyl groups, or
a C5-7-cycloalkenyl group optionally substituted by one or two C1-3-alkyl groups,
a C3-8-alkenyl group,
a C3-6-alkenyl group substituted by a fluorine, chlorine or bromine atom or a trifluoromethyl group,
a C3-8-alkynyl group, or
an aryl-C2-4-alkenyl group,
and
R4 denotes an azetidin-1-yl or pyrrolidin-1-yl group which is substituted in the 3 position
by an ReNRd group and may additionally be substituted by one or two C1-3-alkyl groups, wherein
Re denotes a hydrogen atom or a C1-3-alkyl group and
Rd denotes a hydrogen atom, a C1-3-alkyl group, an Rf-C1-3-alkyl group or an Rg-C2-3-alkyl group, wherein
Rf denotes a carboxy, C1-3-alkyloxy-carbonyl, aminocarbonyl, C1-3-alkylamino-carbonyl, di-(C1-3-alkyl)-aminocarbonyl, pyrrolidin-1-yl-carbonyl, 2-cyanopyrrolidin-1-yl-carbonyl,
2-carboxypyrrolidin-1-yl-carbonyl, 2-methoxycarbonylpyrrolidin-1-yl-carbonyl, 2-ethoxycarbonylpyrrolidin-1-yl-carbonyl,
2-aminocarbonylpyrrolidin-1-yl-carbonyl, 4-cyanothiazolidin-3-yl-carbonyl, 4-carboxythiazolidin-3-yl-carbonyl,
4-methoxycarbonylthiazolidin-3-yl-carbonyl, 4-ethoxycarbonylthiazolidin-3-yl-carbonyl,
4-aminocarbonylthiazolidin-3-yl-carbonyl, piperidin-1-yl-carbonyl, morpholin-4-yl-carbonyl,
piperazin-1-yl-carbonyl, 4-methyl-piperazin-1-yl-carbonyl or 4-ethyl-piperazin-1-yl-carbonyl
group and
Rg, which is separated by two carbon atoms from the nitrogen atom of the ReNRd group, denotes a hydroxy, methoxy or ethoxy group,
a piperidin-1-yl or hexahydroazepin-1-yl group which is substituted in the 3 position or in the 4 position by an ReNRd group and may additionally be substituted by one or two C1-3-alkyl groups, wherein Re and Rd are as hereinbefore defined,
a 3-amino-piperidin-1-yl group wherein the piperidin-1-yl moiety is additionally substituted by an aminocarbonyl, C1-2-alkyl-aminocarbonyl, di-(C1-2-alkyl)aminocarbonyl, pyrrolidin-1-yl-carbonyl, (2-cyano-pyrrolidin-1-yl-)carbonyl, thiazolidin-3-yl-carbonyl, (4-cyano-thiazolidin-3-yl)carbonyl, piperidin-1-ylcarbonyl or morpholin-4-ylcarbonyl group,
a 3-amino-piperidin-1-yl group wherein the piperidin-1-yl moiety in the 4 position or in the 5 position is additionally substituted by a hydroxy or methoxy group,
a 3-amino-piperidin-1-yl group wherein the methylene group in the 2 position or in the 6 position is replaced by a carbonyl group,
a piperidin-1-yl or hexahydroazepin-1-yl- group substituted in the 3 position by an amino, C1-3-alkylamino or di-(C1-3-alkyl)-amino group, wherein in each case two hydrogen atoms at the carbon skeleton of the piperidin-1-yl or hexahydroazepin-1-yl-group are replaced by a straight-chain alkylene bridge, this bridge containing 2 to 5 carbon atoms if the two hydrogen atoms are located on the same carbon atom, or 1 to 4 carbon atoms if the hydrogen atoms are located on adjacent carbon atoms, or 1 to 4 carbon atoms, if the hydrogen atoms are located at carbon atoms separated by one atom, or 1 to 3 carbon atoms if the two hydrogen atoms are located at carbon atoms separated by two atoms,
an azetidin-1-yl, pyrrolidin-1-yl, piperidin-1-yl or hexahydroazepin-1-yl group which is substituted by an amino-C1-3-alkyl, C1-3-alkylamino-C1-3-alkyl or a di-(C1-3-alkyl)amino-C1-3-alkyl group,
a C3-7cycloalkyl group which is substituted by an amino, C1-3-alkylamino or di-(C1-3-alkyl)-amino group,
a C3-7-cycloalkyl group which is substituted by an amino-C1-3-alkyl, C1-3-alkylamino-C1-3-alkyl or a di-(C1-3-alkyl)amino-C1-3-alkyl group,
a C3-7cycloalkyl-C1-2alkyl group wherein the cycloalkyl moiety is substituted by an amino, C1-3-alkylamino or di-(C1-3-alkyl)-amino group,
a C3-7cycloalkyl-C1-2alkyl group wherein the cycloalkyl moiety is substituted by an amino-C1-3-alkyl, C1-3-alkylamino-C1-3-alkyl or a di-(C1-3-alkyl)amino-C1-3-alkyl group, an R19-C3-4-alkyl group wherein the C3-4-alkyl moiety is straight-chained and may be substituted by the group R15 and may additionally be substituted by one or two C1-3-alkyl groups, wherein R15 denotes a C1-6-alkyl group, a C3-6-cycloalkyl, C3-6-cycloalkyl-C1-3-alkyl, aryl or aryl-C1-3-alkyl group and R19 denotes an amino, C1-3-alkylamino or di-(C1-3-alkyl)-amino group,
a 3-amino-2-oxo-piperidin-5-yl or 3-amino-2-oxo-1-methyl-piperidin-5-yl group,
a pyrrolidin-3-yl, piperidin-3-yl, piperidin-4-yl, hexahydroazepin-3-yl or hexahydroazepin-4-yl group which is substituted in the 1 position by an amino, C1-3-alkylamino or di-(C1-3-alkyl)amino group,
or an azetidin-2-yl-C1-2-alkyl, azetidin-3-yl-C1-2-alkyl, pyrrolidin-2-yl-C1-2-alkyl, pyrrolidin-3-yl, pyrrolidin-3-yl-C1-2-alkyl, piperidin-2-yl-C1-2-alkyl, piperidin-3-yl, piperidin-3-yl-C1-2-alkyl, piperidin-4-yl or piperidin-4-yl-C1-2-alkyl group, wherein the abovementioned groups may each be substituted by one or two C1-3-alkyl groups,
wherein by the aryl groups mentioned in the definition of the groups mentioned above are meant phenyl or naphthyl groups which may be mono- or disubstituted by Rh independently of one another, wherein the substituents may be identical or different and Rh denotes a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, a trifluoromethyl, cyano, nitro, amino, aminocarbonyl, aminosulphonyl, methylsulphonyl, acetylamino, methylsulphonylamino, C1-3-alkyl, cyclopropyl, ethenyl, ethynyl, hydroxy, C1-3-alkyloxy, difluoromethoxy or trifluoromethoxy group,
by the heteroaryl groups mentioned in the definition of the groups mentioned above is meant a pyrrolyl, furanyl, thienyl, pyridyl, indolyl, benzofuranyl, benzothiophenyl, quinolinyl or isoquinolinyl group,
or a pyrrolyl, furanyl, thienyl or pyridyl group wherein one or two methyne groups are replaced by nitrogen atoms,
or an indolyl, benzofuranyl, benzothiophenyl, quinolinyl or isoquinolinyl group wherein one to three methyne groups are replaced by nitrogen atoms,
or a 1,2-dihydro-2-oxo-pyridinyl, 1,4-dihydro-4-oxo-pyridinyl, 2,3-dihydro-3-oxopyridazinyl,
1,2,3,6-tetrahydro-3,6-dioxo-pyridazinyl, 1,2-dihydro-2-oxo-pyrimidinyl, 3,4-dihydro-4-oxo-pyrimidinyl,
1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxo-pyrimidinyl, 1,2-dihydro-2-oxo-pyrazinyl, 1,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxo-pyrazinyl,
2,3-dihydro-2-oxo-indolyl, 2,3-dihydrobenzofuranyl, 2,3-dihydro-2-oxo-1H-benzimidazolyl,
2,3-dihydro-2-oxobenzoxazolyl, 1,2-dihydro-2-oxo-quinolinyl, 1,4-dihydro-4-oxo-quinolinyl,
1,2-dihydro-1-oxo-isoquinolinyl, 1,4-dihydro-4-oxo-cinnolinyl, 1,2-dihydro-2-oxo-quinazolinyl,
1,4-dihydro-4-oxo-quinazolinyl, 1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxo-quinazolinyl, 1,2-dihydro-2-oxoquinoxalinyl,
1,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxo-quinoxalinyl, 1,2-dihydro-1-oxophthalazinyl, 1,2,3,4-tetrahydro-1,4-dioxo-phthalazinyl,
chromanyl, cumarinyl, 2,3-dihydro-benzo[1,4]dioxinyl or 3,4-dihydro-3-oxo-2H-benzo[1,4]oxazinyl
group,
wherein the abovementioned heteroaryl groups may be substituted by R10 to R14, wherein R10 to R14 are as hereinbefore defined,
wherein, unless otherwise stated, the abovementioned alkyl, alkenyl and alkynyl groups may be straight-chain or branched,
as well as the derivatives which are N-oxidised or methylated or ethylated at the cyclic nitrogen atom in the 9 position of the xanthine skeleton,
as well as the derivatives wherein the 2-oxo, the 6-oxo- or the 2-oxo- and the 6-oxo group of the xanthine skeleton are replaced by thioxo groups,
the tautomers, enantiomers, diastereomers, mixtures thereof and the salts thereof.
R1 denotes a C1-6-alkyl group,
a C3-6-alkenyl group,
a C3-4-alkenyl group which is substituted by a C1-2-alkyloxy-carbonyl group,
a C3-6-alkynyl group,
a C3-6-cycloalkyl-C1-3-alkyl group,
a phenyl-C1-4-alkyl group wherein the phenyl moiety is substituted by R10 to R12, wherein
R10 denotes a hydrogen atom, a fluorine, chlorine or bromine atom,
a C1-4-alkyl, trifluoromethyl, hydroxymethyl, C3-6-cycloalkyl, ethynyl or phenyl group,
a hydroxy, C1-4-alkyloxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy, phenoxy, benzyloxy, 2-propen-1-yloxy, 2-propyn-1-yloxy, cyano-C1-2-alkyloxy, C1-2-alkylsulphonyloxy, phenylsulphonyloxy, carboxy-C1-3-alkyloxy, C1-3-alkyloxy-carbonyl-C1-3-alkyloxy, aminocarbonyl-C1-3-alkyloxy, C1-2-alkyl-aminocarbonyl-C1-3-alkyloxy, di-(C1-2-alkyl)aminocarbonyl-C1-3-alkyloxy, pyrrolidin-1-yl-carbonyl-C1-3-alkyloxy, piperidin-1-ylcarbonyl-C1-3-alkyloxy, morpholin-4-ylcarbonyl-C1-3-alkyloxy, methylsulphanylmethoxy, methylsulphinylmethoxy, methylsulphonylmethoxy, C3-6-cycloalkyloxy or C3-6-cycloalkyl-C1-2alkyloxy group,
a carboxy, C1-3-alkyloxycarbonyl, carboxy-C1-3-alkyl, C1-3-alkyloxy-carbonyl-C1-3-alkyl, aminocarbonyl, C1-2-alkylaminocarbonyl, di-(C1-2-alkyl)aminocarbonyl, morpholin-4-ylcarbonyl or cyano group,
a nitro, amino, C1-2-alkylamino, di-(C1-2-alkyl)amino, cyano-C1-2-alkylamino, [N-(cyano-C1-2-alkyl)-N-C1-2-alkyl-amino], C1-2-alkyloxy-carbonyl-C1-2-alkylamino, C1-2-alkylcarbonylamino, C1-2-alkyloxy-carbonylamino, C1-3-alkylsulphonylamino, bis-(C1-2-alkylsulphonyl)-amino, aminosulphonylamino, C1-2-alkylamino-sulphonylamino, di-(C1-2-alkyl)amino-sulphonylamino, morpholin-4-yl-sulphonylamino, (C1-2-alkylamino)thiocarbonylamino, (C1-2-alkyloxy-carbonylamino)carbonylamino, aminocarbonylamino, C1-2-alkylaminocarbonylamino, di-(C1-2-alkyl)aminocarbonylamino or morpholin-4-ylcarbonylamino group,
a 2-oxo-imidazolidin-1-yl, 3-methyl-2-oxo-imidazolidin-1-yl, 2,4-dioxoimidazolidin-1-yl, 3-methyl-2,4-dioxo-imidazolidin-1-yl, 2,5-dioxo-imidazolidin-1-yl, 3-methyl-2,5-dioxo-imidazolidin-1-yl, 2-oxo-hexahydropyrimidin-1-yl or 3-methyl-2-oxo-hexahydropyrimidin-1-yl group,
or
a C1-2-alkylsulphanyl, C1-2-alkylsulphinyl, C1-2-alkylsulphonyl, aminosulphonyl, C1-2-alkylaminosulphonyl or di-(C1-2-alkyl)aminosulphonyl group,
and R11 and R12, which may be identical or different, denote a hydrogen, fluorine, chlorine or bromine atom or
a methyl, cyano, trifluoromethyl or methoxy group,
or, R11 together with R12, if they are bound to adjacent carbon atoms, also denote a methylenedioxy, difluoromethylenedioxy, 1,3-propylene or 1,4-butylene group,
a phenyl-C1-3-alkyl group wherein the alkyl moiety is substituted by a carboxy, C1-2-alkyloxy-carbonyl, aminocarbonyl, C1-2-alkylaminocarbonyl or di-(C1-2-alkyl)aminocarbonyl group,
a phenyl-C2-3-alkenyl group, wherein the phenyl moiety may be substituted by a fluorine, chlorine or bromine atom or by a methyl, trifluoromethyl or methoxy group,
a phenyl-(CH2)m-A-(CH2)n group wherein the phenyl moiety is substituted by R10 to R12, wherein R10 to R12 are as hereinbefore defined and
A denotes a carbonyl, hydroxyiminomethylene or C1-2-alkyloxyiminomethylene group, m denotes the number 0 or 1 and n denotes the number 1 or 2,
a phenylcarbonylmethyl group wherein the phenyl moiety is substituted by R10 to R12, wherein R10 to R12 are as hereinbefore defined and the methyl moiety is substituted by a methyl or ethyl group,
a phenylcarbonylmethyl group wherein two adjacent hydrogen atoms of the phenyl moiety are replaced by a -O-CO-NH, -NH-CO-NH, -N=CH-NH, -N=CH-O or -O-CH2-CO-NH- bridge, wherein the abovementioned bridges may be substituted by one or two methyl groups,
a phenyl-(CH2)m-B-(CH2)n group wherein the phenyl moiety is substituted by R10 to R12, wherein R10 to R12, m and n are as hereinbefore defined and
B denotes a methylene group which is substituted by a hydroxy or C1-2-alkyloxy group and is optionally additionally substituted by a methyl group,
a naphthylmethyl or naphthylethyl group, wherein the naphthyl moiety is substituted in each case by R10 to R12, wherein R10 to R12 are as hereinbefore defined,
a heteroaryl-C1-3-alkyl group, wherein by the term heteroaryl is meant a pyrrolyl, imidazolyl, triazolyl, furanyl, thienyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, indolyl, benzimidazolyl, 2,3-dihydro-2-oxo-1H-benzimidazolyl, indazolyl, benzofuranyl, 2,3-dihydrobenzofuranyl, benzoxazolyl, 2,3-dihydro-2-oxo-benzoxazolyl, benzisoxazolyl, benzothiophenyl, benzothiazolyl, benzoisothiazolyl, quinolinyl, 1,2-dihydro-2-oxo-quinolinyl, isoquinolinyl, 1,2-dihydro-1-oxo-isoquinolinyl, cinnolinyl, quinazolinyl, 1,2-dihydro-2-oxo-quinazolinyl, 1,2-dihydro-1-oxo-phthalazin-4-yl, cumarinyl or 3,4-dihydro-3-oxo-2H-benzo[1,4]oxazinyl group,
wherein the abovementioned heteroaryl groups may be substituted at carbon atoms by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a methyl, trifluoromethyl, cyano, aminocarbonyl, aminosulphonyl, methylsulphonyl, nitro, amino, acetylamino, methylsulphonylamino, methoxy, difluoromethoxy or trifluoromethoxy group and the imino groups of the abovementioned heteroaryl groups may be substituted by methyl or ethyl groups,
a furanyl-A-CH2, thienyl-A-CH2, thiazolyl-A-CH2 or pyridyl-A-CH2 group, wherein A is as hereinbefore defined,
a furanyl-B-CH2, thienyl-B-CH2, thiazolyl-B-CH2 or pyridyl-B-CH2 group, wherein B is as hereinbefore defined,
a C1-4-alkyl-A-(CH2)n group, wherein A and n are as hereinbefore defined,
a C3-6-cycloalkyl-(CH2)m-A-(CH2)n group, wherein A, m and n are as hereinbefore defined,
a C3-6-cycloalkyl-(CH2)m-B-(CH2)n group, wherein B, m and n are as hereinbefore defined,
an R21-A-(CH2)n group wherein R21 denotes a C1-2-alkyloxycarbonyl, aminocarbonyl, C1-2-alkylaminocarbonyl, di-(C1-2-alkyl)aminocarbonyl, pyrrolidin-1-yl-carbonyl, piperidin-1-yl-carbonyl or morpholin-4-yl-carbonyl group and A and n are as hereinbefore defined,
a phenyl-D-C1-3-alkyl group wherein the phenyl moiety is optionally substituted by a fluorine, chlorine or bromine atom, a methyl, trifluoromethyl or methoxy group and D denotes an oxygen or sulphur atom, a sulphinyl or sulphonyl group,
a C1-4-alkyl group substituted by a group Ra, wherein
Ra denotes a cyano, carboxy, C1-3-alkyloxy-carbonyl, aminocarbonyl, C1-2-alkyl-aminocarbonyl, di-(C1-2-alkyl)aminocarbonyl, pyrrolidin-1-yl-carbonyl, piperidin-1-ylcarbonyl or morpholin-4-ylcarbonyl group, or
a C2-4-alkyl group substituted by a group Rb, wherein
Rb denotes a hydroxy, C1-3-alkyloxy, amino, C1-3-alkylamino, di-(C1-3-alkyl)-amino, pyrrolidin-1-yl, piperidin-1-yl, morpholin-4-yl, piperazin-1-yl, 4-methylpiperazin-1-yl or 4-ethyl-piperazin-1-yl group and is isolated by at least two carbon atoms from the cyclic nitrogen atom in the 1 position of the xanthine skeleton,
R2 denotes a hydrogen atom,
a C1-6-alkyl group,
a C2-4-alkenyl group,
a C3-4-alkynyl group,
a C3-6-cycloalkyl group,
a C3-6-cycloalkyl-C1-3-alkyl group,
a tetrahydrofuran-3-yl, tetrahydropyran-3-yl, tetrahydropyran-4-yl, tetrahydrofuranylmethyl or tetrahydropyranylmethyl group,
a phenyl group which is optionally substituted by a fluorine, chlorine or bromine atom or by a methyl, trifluoromethyl, hydroxy, methoxy, difluoromethoxy or trifluoromethoxy group,
a phenyl-C1-4-alkyl group wherein the phenyl moiety is optionally substituted by a fluorine, chlorine or bromine atom, a methyl, trifluoromethyl, dimethylamino, hydroxy, methoxy, difluoromethoxy or trifluoromethoxy group,
a phenyl-C2-3-alkenyl group, wherein the phenyl moiety may be substituted by a fluorine, chlorine or bromine atom or by a methyl, trifluoromethyl or methoxy group,
a phenylcarbonyl-C1-2-alkyl group wherein the phenyl moiety is optionally substituted by a fluorine, chlorine or bromine atom, a methyl, trifluoromethyl, hydroxy, methoxy, difluoromethoxy or trifluoromethoxy group,
a heteroaryl-C1-3-alkyl group, wherein the term heteroaryl is as hereinbefore defined,
a furanylcarbonylmethyl, thienylcarbonylmethyl, thiazolylcarbonylmethyl or pyridylcarbonylmethyl group,
a C1-4-alkyl-carbonyl-C1-2-alkyl group,
a C3-6-cycloalkyl-carbonyl-C1-2-alkyl group,
a phenyl-D-C1-3-alkyl group wherein the phenyl moiety is optionally substituted by a fluorine, chlorine or bromine atom, a methyl, trifluoromethyl, hydroxy, methoxy, difluoromethoxy or trifluoromethoxy group, and D is as hereinbefore defined, or
a C1-4-alkyl group substituted by a group Ra, wherein Ra is as hereinbefore defined, or
a C2-4-alkyl group substituted by a group Rb, wherein Rb is as hereinbefore defined and is isolated by at least two carbon atoms from the cyclic nitrogen atom in the 3 position of the xanthine skeleton,
R3 denotes a C3-7-alkenyl group,
a C3-5-alkenyl group which is substituted by a fluorine, chlorine or bromine atom or a trifluoromethyl group,
a C3-6-alkynyl group,
a C1-3-alkyl group substituted by the group Rc, wherein
Rc denotes a C3-6-cycloalkyl group optionally substituted by one or two methyl groups, or
a C5-6-cycloalkenyl group optionally substituted by one or two methyl groups,
or a phenyl-C2-3-alkenyl group
and
R4 denotes a pyrrolidin-1-yl group which is substituted in the 3 position by an amino, methylamino or dimethylamino group,
an azetidin-1-yl group which is substituted by an aminomethyl group,
a pyrrolidin-1-yl group which is substituted by an aminomethyl group,
a piperidin-1-yl group which is substituted in the 3 position or in the 4 position by an amino, methylamino, dimethylamino or [(2-cyano-pyrrolidin-1-yl-)carbonylmethyl]-amino group, wherein the piperidin-1-yl moiety may additionally be substituted by a methyl or ethyl group,
a 3-amino-piperidin-1-yl group wherein the piperidin-1-yl moiety is additionally substituted by an aminocarbonyl, C1-2-alkyl-aminocarbonyl, di-(C1-2-alkyl)aminocarbonyl, pyrrolidin-1-yl-carbonyl, (2-cyano-pyrrolidin-1-yl-)carbonyl, thiazolidin-3-yl-carbonyl, (4-cyano-thiazolidin-3-yl)carbonyl, piperidin-1-ylcarbonyl or morpholin-4-ylcarbonyl group,
a 3-amino-piperidin-1-yl group wherein the piperidin-1-yl moiety in the 4 position or in the 5 position is additionally substituted by a hydroxy or methoxy group,
a 3-amino-piperidin-1-yl group wherein the methylene group in the 2 position or in the 6 position is replaced by a carbonyl group,
a 3-amino-piperidin-1-yl group wherein a hydrogen atom in the 2 position together with a hydrogen atom in the 5 position is replaced by a -CH2-CH2- bridge,
a 3-amino-piperidin-1-yl group wherein a hydrogen atom in the 2 position together with a hydrogen atom in the 6 position is replaced by a -CH2-CH2- bridge,
a 3-amino-piperidin-1-yl group wherein a hydrogen atom in the 4 position together with a hydrogen atom in the 6 position is replaced by a -CH2-CH2- bridge,
a piperidin-1-yl group which is substituted by an aminomethyl group,
a piperidin-3-yl or piperidin-4-yl group,
a piperidin-3-yl or piperidin-4-yl group which is substituted in the 1 position by an amino group,
a hexahydroazepin-1-yl group which is substituted in the 3 position or in the 4 position by an amino group,
a 3-amino-propyl, 3-methylamino-propyl or 3-dimethylamino-propyl group wherein the propyl moiety may be substituted by one or two methyl groups,
a 4-amino-butyl, 4-methylamino-butyl or 4-dimethylamino-butyl group wherein the butyl moiety may be substituted by one or two methyl groups,
a C1-2-alkyl group which is substituted by a 2-pyrrolidinyl, 3-pyrrolidinyl, 2-piperidinyl, 3-piperidinyl or 4-piperidinyl group,
a 3-amino-2-oxo-piperidin-5-yl or 3-amino-2-oxo-1-methyl-piperidin-5-yl group,
a C3-6-cycloalkyl group which is substituted by an amino, aminomethyl or aminoethyl group or
a C3-6-cycloalkyl-C1-2-alkyl group wherein the cycloalkyl moiety is substituted by an amino, aminomethyl or aminoethyl group,
wherein, unless otherwise stated, the abovementioned alkyl, alkenyl and alkynyl groups may be straight-chain or branched,
the tautomers, enantiomers, diastereomers, mixtures thereof and the salts thereof.
R1 is defined as in claim 1 or 2, and
R2 denotes a hydrogen atom,
a C1-6-alkyl group,
an ethenyl group,
a 2-propen-1-yl or 2-propyn-1-yl group,
a phenyl group,
a phenyl-C1-4-alkyl group wherein the phenyl moiety may be substituted by a fluorine atom, a methyl or methoxy group,
a phenylcarbonylmethyl group,
a 2-phenylethenyl group,
a methyl group which is substituted by a cyclopropyl, cyano, carboxy or methoxycarbonyl group, or
an ethyl group which is substituted in the 2 position by a cyano, hydroxy, methoxy or dimethylamino group,
R3 denotes a C4-6-alkenyl group,
a 1-cyclopenten-1-ylmethyl or 1-cyclohexen-1-ylmethyl group,
a 2-propyn-1-yl, 2-butyn-1-yl or 2-pentyn-1-yl group,
a 2-phenylethenyl group, or
a cyclopropylmethyl group, and
R4 denotes a pyrrolidin-1-yl group which is substituted in the 3 position by an amino group,
an azetidin-1-yl group which is substituted by an aminomethyl group,
a pyrrolidin-1-yl group which is substituted by an aminomethyl group,
a piperidin-1-yl group which is substituted in the 3 position or in the 4 position by an amino, methylamino, dimethylamino or [(2-cyano-pyrrolidin-1-yl-)carbonylmethyl]-amino group, wherein the piperidin-1-yl moiety may additionally be substituted by a methyl group,
a 3-amino-piperidin-1-yl group wherein the piperidin-1-yl moiety is additionally substituted by a pyrrolidin-1-yl-carbonyl group,
a 3-amino-piperidin-1-yl group wherein the piperidin-1-yl moiety is additionally substituted in the 4 position by a hydroxy group,
a 3-amino-piperidin-1-yl group wherein a hydrogen atom in the 2 position together with a hydrogen atom in the 5 position is replaced by a -CH2-CH2- bridge,
a piperidin-1-yl group which is substituted by an aminomethyl group,
a piperidin-3-yl or piperidin-4-yl group,
a 1-amino-piperidin-3-yl or 1-amino-piperidin-4-yl group,
a hexahydroazepin-1-yl group which is substituted in the 3 or 4 position by an amino group,
a 3-aminopropyl group, or
a cyclohexyl group which is substituted by an amino group,
wherein unless otherwise stated, the abovementioned alkyl and alkenyl groups may be straight-chained or branched,
the tautomers, enantiomers, diastereomers, mixtures thereof and the salts thereof.
R1, R2 and R3 are defined as in claim 1, 2 or 3 and
R4 denotes a piperidin-1-yl group which is substituted in the 3 position by an amino group, wherein the piperidin-1-yl moiety may additionally be substituted by a methyl group,
a 3-amino-piperidin-1-yl group wherein the piperidin-1-yl moiety is additionally substituted by a pyrrolidin-1-yl-carbonyl group,
a 3-amino-piperidin-1-yl group wherein the piperidin-1-yl moiety is additionally substituted in the 4 position by a hydroxy group,
a 3-amino-piperidin-1-yl group wherein a hydrogen atom in the 2 position together with a hydrogen atom in the 5 position is replaced by a -CH2-CH2- bridge,
a hexahydroazepin-1-yl group which is substituted in the 3 position by an amino group, or
a cyclohexyl group which is substituted in the 3 position by an amino group,
wherein unless otherwise stated, the abovementioned alkyl and alkenyl groups may be straight-chained or branched,
the tautomers, enantiomers, diastereomers, mixtures thereof and the salts thereof.
R1, R3 and R4 are defined as in claim 1, 2, 3 or 4 and
R2 denotes a hydrogen atom or a C1-8-alkyl group,
wherein unless otherwise stated the abovementioned alkyl group may be straight-chained or branched,
the tautomers, enantiomers, diastereomers, mixtures thereof and the salts thereof.
a) in order to prepare compounds of general formula I wherein R4 is one of the groups mentioned in claim 1 linked to the xanthine skeleton via a nitrogen atom:
a compound of general formula
wherein
R1 to R3 are defined as in claims 1 to 5 and
Z1 denotes a leaving group such as a halogen atom, a substituted hydroxy, mercapto,
sulphinyl, sulphonyl or sulphonyloxy group such as a chlorine or bromine atom, a methanesulphonyl
or methanesulphonyloxy group, is reacted with a compound of general formula
H - R4' (IV),
R4' denotes one of the groups defined for R4 in claims 1 to 5 which is linked to the xanthine skeleton of general formula I via a nitrogen atom,
orb) In order to prepare compounds of general formula I wherein R4 according to the definition in claim 1 contains an amino group or an alkylamino group optionally substituted in the alkyl moiety:
a compound of general formula
wherein R1, R2 and R3 are defined as in claims 1 to 5 and
R4" contains an N-tert.-butyloxycarbonylamino group or an N-tert.-butyloxycarbonyl-N-alkylamino group, wherein the alkyl moiety of the N-tert.-butyloxycarbonyl-N-alkylamino group may be substituted as defined in claims 1 to 5,
is deprotected,
orc) In order to prepare a compound of general formula I wherein R2 as defined in claim 1 denotes a hydrogen atom:
a compound of general formula
wherein R1, R3 and R4 are as hereinbefore defined and R2' denotes a protecting group such as a methoxymethyl, benzyloxymethyl, methoxyethoxymethyl or 2-(trimethylsilyl)ethyloxymethyl group,
is deprotected;
wherein a compound of general formula I thus obtained which contains an amino, alkylamino or imino group may be converted by acylation or sulphonylation into a corresponding acyl or sulphonyl compound of general formula I;
a compound of general formula I thus obtained which contains an amino, alkylamino or imino group may be converted by alkylation or reductive alkylation into a corresponding alkyl compound of general formula I;
a compound of general formula I thus obtained which contains a nitro group may be converted by reduction into a corresponding amino compound;
a compound of general formula I thus obtained which contains an imino group may be converted by nitrosation and subsequent reduction into a corresponding N-amino-imino compound;
a compound of general formula I thus obtained which contains a C1-3-alkyloxycarbonyl group may be converted by cleavage of the ester into the corresponding carboxy compound;
a compound of general formula I thus obtained wherein R1 contains a carbonyl group may be converted for example by reaction with hydroxylamine into a corresponding oxime of general formula I;
a compound of general formula I thus obtained which contains a carboxy group may be converted by esterification into a corresponding ester of general formula I; or
a compound of general formula I thus obtained which contains a carboxy or ester group may be converted by reaction with an amine into a corresponding amide of general formula I.
dans laquelle
R1 est un groupe alkyle en C1 à C8,
un groupe alkényle en C3 à C8,
un groupe alkényle en C3 à C4 qui est substitué par un groupe alkyloxy en C1 à C2, aminocarbonyle, alkylamino en C1 à C3-carbonyle, di-(alkyle en C1 à C3) -aminocarbonyle, pyrrolidin-1-ylcarbonyle, pipéridin-1-ylcarbonyle ou morpholin-4-ylcarbonyle,
un groupe alcinyle en C3 à C8,
un groupe alkyle en C1 à C6 substitué par un groupe Ra, dans lequel
Ra est un groupe cycloalkyle en C3 à C7, hétéroaryle, cyano, carboxy, alkyloxycarbonyle en C1 à C3, aminocarbonyle, alkylamino en C1 à C3-carbonyle, di-(alkyle en C1 à C3)-aminocarbonyle, pyrrolidin-1-ylcarbonyle, pipéridin-1-ylcarbonyle, morpholin-4-yl-carbonyle,
pipérazin-1-ylcarbonyle, 4-méthylpipérazin-1-ylcarbonyle ou 4-éthylpipérazin-1-ylcarbonyle,
un groupe alkyle en C1 à C6 substitué par un groupe phényle dans lequel le cycle phényle est substitué par les
groupes R10 à R14 et
R10 est un atome d'hydrogène,
un atome de fluor, de chlore, de brome ou d'iode, un groupe alkyle en C1 à C4, hydroxy ou alkyloxy en C1 à C4,
un groupe nitro, amino, alkylamino en C1 à C3, di-(alkyle en C1 à C3) amino, cyano-alkyle en C1 à C3-amino, [N-(cyano-alkyle en C1 à C3) -N-alkyle en C1 à C3-amino], alkyloxy en C1 à C3-carbonylalkylamino en C1 à C3, pyrrolidin-1-yle, pipéridin-1-yle, morpholin-4-yle, pipérazin-1-yle ou 4-(alkyle
en C1 à C3)-pipérazin-1-yle,
un groupe alkyle en C1 à C3-carbonylamino, arylcarbonylamino, aryl-alkyle en C1 à C3-carbonylamino, alkyloxy en C1 à C3-carbonylamino, aminocarbonylamino, alkyle en C1 à C3-aminocarbonylamino, di-(alkyle en C1 à C3)aminocarbonylamino, pyrrolidin-1-yl-carbonylamino, pipéridin-1-yl-carbonylamino,
morpholin-4-yl-carbonylamino, pipérazin-1-yl-carbonylamino ou 4-(alkyle en C1 à C3)-pipérazin-1-yl-carbonylamino, alkyle en C1 à C3-sulfonylamino, bis-(alkylsulfonyle en C1 à C3)-amino, aminosulfonylamino, alkylamino en C1 à C3-sulfonylamino, di-(alkyle en C1 à C3)aminosulfonylamino, pyrrolidin-1-yl-sulfonylamino, pipéridin-1-yl-sulfonylamino,
morpholin-4-yl-sulfonylamino, pipérazin-1-yl-sulfonylamino ou 4-(alkyle en C1 à C3)-pipérazin-1-yl-sulfonylamino, (alkylamino en C1 à C3) thiocarbonylamino, (alkyloxy en C1 à C3-carbonylamino)carbonylamino, arylsulfonylamino ou aryl-alkyle en C1 à C3-sulfonylamino,
un groupe N-(alkyle en C1 à C3)-alkyle en C1 à C3-carbonylamino, N-(alkyle en C1 à C3) - arylcarbonylamino, N-(alkyle en C1 à C3)-aryl-alkyle en C1 à C3-carbonylamino, N-(alkyle en C1 à C3) -alkyloxy- en C1 à C3-carbonylamino, N-(aminocarbonyl)-alkylamino en C1 à C3, N-(alkyle en C1 à C3-aminocarbonyl) -alkylamino en C1 à C3, N-[di-(alkyle en C1 à C3)aminocarbonyl]-alkylamino en C1 à C3, N- (alkyle en C1 à C3) -alkyle en C1 à C3-sulfonylamino, N- (alkyle en C1 à C3) - arylsulfonylamino ou N-(alkyle en C1 à C3)-aryl-alkyle en C1 à C3-sulfonylamino,
un groupe 2-oxo-imidazolidin-1-yle, 2,4-dioxoimidazolidin-1-yle, 2,5-dioxo-imidazolidin-1-yle
ou 2-oxo-hexahydropyrimidin-1-yle, dans lequel l'atome d'azote peut être substitué
en position 3 respectivement par un groupe méthyle ou éthyle,
un groupe cyano, carboxy, alkyloxy en C1 à C3-carbonyle, aminocarbonyle, alkyle en C1 à C3-aminocarbonyle, di-(alkyle en C1 à C3) - aminocarbonyle, pyrrolidin-1-yl-carbonyle, pipéridin-1-yl-carbonyle, morpholin-4-yl-carbonyle,
pipérazin-1-yl-carbonyle ou 4-(alkyle en C1 à C3)-pipérazin-1-yl-carbonyle,
un groupe alkyle en C1 à C3-carbonyle ou un groupe arylcarbonyle,
un groupe carboxy-alkyle en C1 à C3, alkyloxy en C1 à C3-carbonyl-alkyle en C1 à C3, cyano-alkyle en C1 à C3, aminocarbonyl-alkyle en C1 à C3, alkyle en C1 à C3-aminocarbonyl-alkyle en C1 à C3, di-(alkyl en C1 à C3) -aminocarbonyl-alkyle en C1 à C3, pyrrolidin-1-yl-carbonyl-alkyle en C1 à C3, pipéridin-1-yl-carbonyl-alkyle en C1 à C3, morpholin-4-yl-carbonyl-alkyle en C1 à C3, pipérazin-1-yl-carbonyl-alkyle en C1 à C3 ou 4-(alkyle en C1 à C3)-pipérazin-1-yl-carbonyl-alkyle en C1 à C3,
un groupe carboxy-alkyloxy en C1 à C3, alkyloxy en C1 à C3-carbonyl-alkyloxy en C1 à C3, cyano-alkyloxy en C1 à C3, aminocarbonyl-alkyloxy en C1 à C3, alkyle en C1 à C3-aminocarbonyl-alkyloxy en C1 à C3, di- (alkyle en C1 à C3) -aminocarbonyl-alkyloxy en C1 à C3, pyrrolidin-1-yl-carbonyl-alkyloxy en C1 à C3, pipéridin-1-yl-carbonyl-alkyloxy en C1 à C3, morpholin-4-yl-carbonyl-alkyloxy e n C1 à C3, pipérazin-1-yl-carbonyl-alkyloxy en C1 à C3 ou 4-(alkyle en C1 à C3)-pipérazin-1-yl-carbonylalkyloxy en C1 à C3,
un groupe hydroxy-alkyle en C1 à C3, alkyloxy en C1 à C3-alkyle en C1 à C3, amino-alkyle en C1 à C3, alkyle en C1 à C3-amino-alkyle en C1 à C3, di-(alkyle en C1 à C3) -amino-alkyle en C1 à C3, pyrrolidin-1-yl-alkyle en C1 à C3, pipéridin-1-yl-alkyle en C1 à C3, morpholin-4-yl-alkyle en C1 à C3, pipérazin-1-yl-alkyle en C1 à C3, 4- (alkyl en C1 à C3) -pipérazin-1-yl-alkyle en C1 à C3,
un groupe hydroxy-alkyloxy en C1 à C3, alkyloxy en C1 à C3-alkyloxy en C1 à C3, alkylsulfanyle en C1 à C3-alkyloxy en C1 à C3, alkylsulfinyle en C1 à C3-alkyloxy en C1 à C3, alkylsulfonyle en C1 à C3-alkyloxy en C1 à C3, amino-alkyloxy en C1 à C3, alkylamino en C1 à C3-alkyloxy en C1 à C3, di-(alkyle en C1 à C3)-amino-alkyloxy en C1 à C3, pyrrolidin-1-yl-alkyloxy en C1 à C3, pipéridin-1-yl-alkyloxy en C1 à C3, morpholin-4-yl-alkyloxy en C1 à C3, pipérazin-1-yl-alkyloxy en C1 à C3, 4-(alkyle en C1 à C3)-pipérazin-1-yl-alkyloxy en C1 à C3,
un groupe mercapto, alkylsulfanyle en C1 à C3, alkysulfinyle en C1 à C3, alkylsulfonyle en C1 à C3, alkylsulfonyloxy en C1 à C3, arylsulfonyloxy, trifluorméthylsulfanyle, trifluorméthylsulfinyle ou trifluorméthylsulfonyle,
un groupe sulfo, aminosulfonyle, alkyle en C1 à C3-aminosulfonyle, di- (alkyle en C1 à C3) - aminosulfonyle, pyrrolidin-1-yl-sulfonyle, pipéridin-1-yl-sulfonyle, morpholin-4-yl-sulfonyle,
pipérazin-1-yl-sulfonyle ou 4-(alkyle en C1 à C3)-pipérazin-1-yl-sulfonyle,
un groupe méthyle ou méthoxy substitué par 1 à 3 atomes de fluor,
un groupe éthyle ou éthoxy substitué par 1 à 5 atomes de fluor,
un groupe alkényle en C2 à C4 ou alcinyle en C2 à C4,
un groupe alkényloxy en C3 à C4 ou alcinyloxy en C3 à C4,
un groupe cycloalkyle en C3 à C6 ou cycloalkyloxy en C3 à C6,
un groupe cycloalkyle en C3 à C6-alkyle en C1 à C3 ou cycloalkyle en C3 à C6-alkyloxy en C1 à C3 ou
un groupe aryle, aryloxy, aryl-alkyle en C1 à C3 ou aryl-alkyloxy en C1 à C3,
R11 et R12, qui peuvent être identiques ou différents, sont respectivement un atome d'hydrogène,
un atome de fluor, de chlore, de brome, d'iode, un groupe alkyle en C1 à C3, trifluorométhyle, hydroxy, ou alkyloxy en C1 à C3 ou cyano, ou
R11 conjointement à R12, dans la mesure où ceux-ci sont liés aux atomes de carbone voisins, représentent
également un groupe méthylènedioxy, difluorométhylènedioxy ou alkylène en C3 à C5 à chaîne linéaire, et
R13 et R14, qui peuvent être identiques ou différents, sont respectivement un atome d'hydrogène,
un atome de fluor, de chlore ou de brome, un groupe trifluorométhyle, alkyle en C1 à C3 ou alkyloxy en C1 à C3,
un groupe phényl-alkyle en C1 à C4 dans lequel la partie alkyle est substituée par un groupe cyano, carboxy, alkyloxy en C1 à C3-carbonyle, aminocarbonyle, alkyle en C1 à C3-aminocarbonyle, di-(alkyle en C1 à C3)-aminocarbonyle, pyrrolidin-1-yl-carbonyle, pipéridin-1-yl-carbonyle, morpholin-4-yl-carbonyle et la partie phényle est substituée par les groupes R10 à R14, les groupes R10 à R14 étant tels que définis précédemment,
un groupe phényl-alkényle en C2 à C3 dans lequel la partie phényle est substituée par les groupes R10 à R14, où R10 à R14 sont tels que définis précédemment,
un groupe phényl-(CH2)m-A-(CH2)n dans lequel la partie phényle est substituée par R10 à R14, les R10 à R14 étant tels que définis précédemment et
A est un groupe carbonyle, cyano-iminométhylène, hydroxyiminométhylène ou alkyloxy-iminométhylène
en C1 à C3, m est le nombre 0, 1 ou 2 et n est le nombre 1, 2 ou 3,
un groupe phénylcarbonylméthyle dans lequel la partie phényle est substituée par R10 à R14, les R10 à R14 étant tels que définis précédemment et la partie méthyle est substituée par un groupe alkyle en C1 à C3,
un groupe phényl-(CH2)m-B-(CH2)n dans lequel la partie phényle est substituée par R10 à R14, les R10 à R14, m et n étant tels que définis précédemment et
B est un groupe méthylène qui est substitué par un groupe hydroxy, alkyloxy en C1 à C3, amino, alkylamino en C1 à C3, di-(alkyle en C1 à C3)-amino, mercapto, alkylsulfanyle en C1 à C3, alkylsulfinyle en C1 à C3 ou alkylsulfonyle en C1 à C3 et éventuellement en outre par un groupe méthyle ou éthyle,
un groupe naphtyl-alkyle en C1 à C3 dans lequel la partie naphtyle est substituée par les groupes R10 à R14, dans lequel les R10 à R14 sont tels que définis précédemment,
un groupe naphtyl-(CH2)m-A-(CH2)n dans lequel la partie naphtyle est substituée par R10 à R14, les R10 à R14, A, m et n sont tels que définis précédemment,
un groupe naphtyl-(CH2)m-B-(CH2)n dans lequel la partie naphtyle est substituée par R10 à R14, les R10 à R14, B, m et n sont tels que précédemment définis,
un groupe hétéroaryl-(CH2)m-A-(CH2)n dans lequel A, m et n sont tels que définis précédemment,
un groupe hétéroaryl-(CH2)m-B-(CH2)n, dans lequel B, m et n sont tels que définis précédemment,
un groupe alkyle en C1 à C6-A-(CH2)n dans lequel les A et n sont tels que définis précédemment,
un groupe cycloalkyle en C3 à C7-(CH2)m-A-(CH2)n dans lequel A, m et n sont tels que mentionnés précédemment, un groupe cycloalkyle en C3 à C7-(CH2)m-B-(CH2)n, dans lequel B, m et n sont tels que définis précédemment,
un groupe R21-A-(CH2)n dans lequel R21 représente un groupe alkyloxycarbonyle en C1 à C3, aminocarbonyle, alkylaminocarbonyle en C1 à C3, di-(alkyle en C1 à C3)aminocarbonyle, pyrrolidin-1-yl-carbonyle, pipéridin-1-yl-carbonyle ou morpholin-4-yl-carbonyle, pipérazin-1-yl-carbonyle, 4-méthylpipérazin-1-yl-carbonyle ou 4-éthylpipérazin-1-yl-carbonyle et A et n sont tels que définis précédemment,
un groupe phényl-(CH2)m-D-alkyle en C1 à C3, dans lequel la partie phényle est substituée par les groupes R10 à R14, les groupes R10 à R14 et m étant tels que définis précédemment et D représente un atome d'oxygène ou de soufre, un groupe imino, alkylimino en C1 à C3, sulfinyle ou sulfonyle,
un groupe naphtyl-(CH2)m-D-alkyle en C1 à C3, dans lequel la partie naphtyle est substituée par les groupes R10 à R14, les groupes R10 à R14, D et m étant tels que mentionnés précédemment, ou
un groupe alkyle en C2 à C6 substitué par un groupe Rb dans lequel
Rb est isolé par au moins deux atomes de carbone de l'atome d'azote cyclique en position
1 du squelette de xanthine et Rb est un groupe hydroxy, alkyloxy en C1 à C3, mercapto, alkylsulfanyle en C1 à C3, alkylsulfinyle en C1 à C3, alkylsulfonyle en C1 à C3, amino, alkylamino en C1 à C3, di-(alkyle en C1 à C3)-amino, pyrrolidin-1-yle, pipéridin-1-yle, morpholin-4-yle, pipérazin-1-yle ou 4-(alkyle
en C1 à C3)-pipérazin-1-yle,
R2 désigne un atome d'hydrogène,
un groupe alkyle en C1 à C8,
un groupe alkényle en C2 à C6,
un groupe alcinyle en C3 à C6,
un groupe alkyle en C1 à C6 substitué par un groupe Ra, Ra étant tel que défini précédemment,
un groupe tétrahydrofuran-3-yle, tétrahydropyran-3-yle, tétrahydropyran-4-yle, tétrahydrofuranyl-alkyle en C1 à C3 ou tétrahydropyranyl-alkyle en C1 à C3,
un groupe alkyle en C1 à C6 substitué par un groupe phényle dans lequel le cycle phényle est substitué par les groupes R10 à R14, les R10 à R14 étant tels que définis précédemment,
un groupe phényle substitué par les groupes R10 à R14, les R10 à R14 étant tels que définis précédemment,
un groupe phényl-alkényle en C2 à C3 dans lequel la partie phényle est substituée par les groupes R10 à R14, les R10 à R14 étant tels que définis précédemment,
un groupe phényl-(CH2)m-A-(CH2)n dans lequel la partie phényle est substituée par R10 à R14, les R10 à R14, A, m et n étant tels que définis précédemment,
un groupe phényl-(CH2)m-B-(CH2)n dans lequel la partie phényle est substituée par R10 à R14, les R10 à R14, B, m et n étant tels que définis précédemment,
un groupe hétéroaryl-(CH2)m-A-(CH2)n dans lequel A, m et n sont tels que mentionnés précédemment,
un groupe hétéroaryl-(CH2)m-B-(CH2)n où B, m et n sont tels que définis précédemment,
un groupe alkyle en C1 à C6-A-(CH2)n, dans lequel A et n sont tels que mentionnés précédemment,
un groupe cycloalkyle en C3 à C7-(CH2)m-A-(CH2)n, dans lequel A, m et n sont tels que définis précédemment,
un groupe cycloalkyle en C3 à C7-(CH2)m-B-(CH2)n dans lequel B, m et n sont tels que définis précédemment,
un groupe R21-A-(CH2)n dans lequel R21, A et n sont tels que définis précédemment,
un groupe phényl-(CH2)m-D-alkyle en C1 à C3 dans lequel la partie phényle est substituée par les groupes R10 à R14, les R10 à R14, m et D étant tels que définis précédemment,
un groupe alkyle en C2 à C6 substitué par un groupe Rb dans lequel
Rb est isolé par au moins deux atomes de carbone de l'atome d'azote cyclique en position
3 du squelette de xanthine et est tel que défini précédemment,
ou un groupe cycloalkyle en C3 à C6,
R3 est un groupe alkyle en C1 à C4 substitué par un groupe Rc dans lequel
Rc est un groupe cycloalkyle en C3 à C7 substitué par un ou deux groupes alkyle en C1 à C3 ou
un groupe cycloalkényle en C5 à C7 substitué par un ou deux groupes alkyle en C1 à C3,
un groupe alkényle en C3 à C8
un groupe alkényle en C3 à C6 substitué par un atome de fluor, de chlore ou de brome ou un groupe trifluorométhyle,
un groupe alcinyle en C3 à C8,
un groupe aryl-alkényle en C2 à C4,
et
R4 est un groupe azétidin-1-yle ou pyrrolidin-1-yle qui est substitué en position 3
par un groupe ReNRd et en outre peut être substitué par un ou deux groupes alkyle en C1 à C3, dans lequel
Re est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1 à C3 et
Rd est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1 à C3, un groupe Rf-alkyle en C1 à C3 ou un groupe Rg-alkyle en C2 à C3, dans lequel Rf est un groupe carboxy, alkyloxy en C1 à C3-carbonyle, aminocarbonyle, alkylaminocarbonyle en C1 à C3, di-(alkyle en C1 à C3)-aminocarbonyle, pyrrolidin-1-yl-carbonyle, 2-cyano-pyrrolidin-1-yl-carbonyle, 2-carboxypyrrolidin-1-yl-carbonyle,
2-méthoxycarbonyl-pyrrolidin-1-yl-carbonyle, 2-éthoxycarbonylpyrrolidin-1-yl-carbonyle,
2-aminocarbonylpyrrolidin-1-yl-carbonyle, 4-cyanthiazolidin-3-yl-carbonyle, 4-carboxythiazolidin-3-yl-carbonyle,
4-méthoxycarbonyl-thiazolidin-3-yl-carbonyle, 4-éthoxycarbonylthiazo-lidin-3-yl-carbonyle,
4-aminocarbonylthiazolidin-3-yl-carbonyle, pipéridin-1-yl-carbonyle, morpholin-4-yl-carbonyle,
pipérazin-1-yl-carbonyle, 4-méthylpipérazin-1-yl-carbonyle ou 4-éthyl-pipérazin-1-yl-carbonyle
et
Rg, qui est séparé par au moins deux atomes de carbone de l'atome d'azote du groupe
ReNRd est un groupe hydroxy, méthoxy ou éthoxy,
un groupe pipéridin-1-yle ou hexahydroazépin-1-yle qui est substitué en position 3 ou en position 4 par un groupe ReNRd et en outre par un ou deux groupes alkyle en C1 à C3, dans lequel les Re et Rd sont tels que définis précédemment,
un groupe 3-amino-pipéridin-1-yle dans lequel la partie pipéridin-1-yle est susbtitué partiellemet par un groupe aminocarbonyle, alkylaminocarbonyle en C1 à C2, di-(alkyle en C1 à C2)aminocarbonyle, pyrrolidin-1-yl-carbonyle, (2-cyano-pyrrolidin-1-yl)carbonyle, thiazolidin-3-yl-carbonyle, (4-cyano-thiazolidin-3-yl)carbonyle, pipéridin-1-ylcarbonyle ou morpholin-4-ylcarbonyle,
un groupe 3-amino-pipéridin-1-yle dans lequel la partie pipéridin-1-yle est substituée en outre en position 4 ou en position 5 par un groupe hydroxy ou méthoxy,
un groupe 3-amino-pipéridin-1-yle dans lequel le groupe méthylène est substitué en position 2 ou en position 6 par un groupe carbonyle,
un groupe pipéridin-1-yle ou hexahydroazépin-1-yle substitué en position 3 par un groupe amino, alkylamino en C1 à C3 ou di-(alkyle en C1 à C3)-amino dans lesquels respectivement deux atomes d'hydrogène sont remplacés sur le squelette de carbone du groupe pipéridin-1-yle ou hexahydroazépin-1-yle, par un pont alkylène à chaîne linéaire, ce pont contenant 2 à 5 atomes de carbone, dans lequel les deux atomes d'hydrogène se trouvent sur le même atome de carbone, ou contient 1 à 4 atomes de carbone lorsque les atomes d'hydrogène se trouvent sur des atomes de carbone voisins ou 1 à 4 atomes de carbone lorsque les atomes d'hydrogène se trouvent sur les atomes de carbone qui sont séparés par un atome ou contenant 1 à 3 atomes de carbone lorsque les deux atomes d'hydrogène se trouvent sur les atomes de carbone qui sont séparés par deux atomes,
un groupe azétidin-1-yle, pyrrolidin-1yle, pipéridin-1-yle ou hexahydroazépin-1-yle qui est substitué par un groupe amino-alkyle en C1 à C3, alkylamino en C1 à C3-alkyle ou un groupe di-(alkyle en C1 à C3)amino-alkyle en C1 à C3,
un groupe cycloalkyle en C3 à C7 qui est substitué par un groupe amino, alkylamino en C1 à C3 ou di-(alkyle en C1 à C3)-amino,
un groupe cycloalkyle en C3 à C7 qui est substitué par un groupe amino-alkyle en C1 à C3, alkylamino en C1 à C3-alkyle en C1 à C3 ou un groupe di-(alkyle en C1 à C3)amino-alkyle en C1 à C3,
un groupe cycloalkyle en C3 à C7-alkyle en C1 à C2 dans lequel la partie cycloalkyle est substituée par un groupe amino, alkylamino en C1 à C3 ou di-(alkyle en C1 à C3)-amino en C1 à C3,
un groupe cycloalkyle en C3 à C7-cycloalkyle en C1 à C2 dans lequel la partie cycloalkyle est substituée par un groupe amino-alkyle en C1 à C3, alkylamino en C1 à C3-alkyle en C1 à C3 ou un groupe di-(alkyle en C1 à C3)amino-alkyle en C1 à C3
un groupe R19-alkyle en C3 à C4 dans lequel la partie alkyle en C3 à C4 est à chaîne linéaire et peut être substituée par le radical R15 et en outre par un ou deux groupes alkyle en en C1 à C3, dans lequel R15 est un groupe alkyle en C1 à C6, un groupe cycloalkyle en C3 à C6, cycloalkyle en C3 à C6-alkyle en C1 à C3, aryle ou aryl-alkyle en C1 à C3 et R19 est un groupe amino, alkylamino en C1 à C3 ou di-(alkyle en C1 à C3)-amino, un groupe 3-amino-2-oxo-pipéridin-5-yle ou 3-amino-2-oxo-1-méthyl-pipéridin-5-yle,
un groupe pyrrolidin-3-yle, pipéridin-3-yle, pipéridin-4-yle, hexahydro-azépin-3-yle ou hexahydro-azépin-4-yle qui est substitué en position 1 par un groupe amino, alkylamino en C1 à C3 ou di-(alkyle en C1 à C3) amino,
ou un groupe azétidin-2-yl-alkyle en C1 à C2, azétidin-3-yl-alkyle en C1 à C2, pyrrolidin-2-yl-alkyle en C1 à C2, pyrrolidin-3-yle, pyrrolidin-3-yl-alkyle en C1 à C2, pipéridin-2-yl-alkyle en C1 à C2, pipéridin-3-yle, pipéridin-3-yl-alkyle en C1 à C2, pipéridin-4-yle ou pipéridin-4-yl-alkyle en C1 à C2, les groupes mentionnés précédemment pouvant être substitués respectivement par un ou deux groupes alkyle en C1 à C3,
les groupes aryle précédemment cités pour la définition des radicaux précédemment cités désignant des groupes phényle ou naphtyle qui peuvent être mono- ou di-substitués indépendamment les uns des autres par des groupes Rh, les substituants pouvant être identiques ou différents et Rh représente un atome de fluor, de chlore, de brome ou d'iode, un groupe trifluorométhyle, cyano, nitro, amino, aminocarbonyle, aminosulfonyle, méthyle, sulfonyle, acétylamino, méthylsulfonylamino, alkyle en C1 à C3, cyclopropyle, éthényle, éthinyle, hydroxy, alkyloxy en C1 à C3, difluorométhoxy ou trifluorométhoxy,
les groupes hétéroaryle mentionnés dans la définition des radicaux mentionnés précédemments représentant un groupe pyrrolyle, furanyle, thiényle, pyridyle, indolyle, benzofuranyle, benzothiophényle, quinolinyle ou isoquinolinyle,
ou un groupe pyrrolyle, furanyle, thiényle ou pyridyle dans lequel un ou deux groupes méthine sont remplacés par des atomes d'azote,
ou un groupe indolyle, benzofuranyle, benzothiophényle, quinolinyle ou isoquinolinyle
dans lequel un à trois groupes méthine sont remplacés par des atomes d'azote, ou un
groupe 1,2-dihydro-2-oxo-pyridinyle, 1,4-dihydro-4-oxo-pyridinyle, 2,3-dihydro-3-oxo-pyridazinyle,
1,2,3,6-tétrahydro-3,6-dioxo-pyrida-zinyle, 1,2-dihydro-2-oxo-pyrimidinyle, 3 , 4-dihydro-4-oxopyrimidinyle,
1,2,3,4-tétrahydro-2,4-dioxo-pyrimidinyle, 1,2-dihydro-2-oxo-pyrazinyle, 1,2,3,4-tétrahydro-2,3-dioxo-pyrazinyle,
2,3-dihydro-2-oxo-indolyle, 2,3-dihydrobenzofuranyle, 2,3-dihydro-2-oxo-1H-benzimidazolyle,
2,3-dihydro-2-oxo-benzoxazolyle, 1,2-dihydro-2-oxo-quinolinyle, 1,4-dihydro-4-oxo-quinolinyle,
1,2-dihydro-1-oxo-isoquinolinyle, 1,4-dihydro-4-oxocinnolinyle, 1,2-dihydro-2-oxo-quinazolinyle,
1,4-dihydro-4-oxo-quinazolinyle, 1,2,3,4-tétrahydro-2,4-dioxo-quinazolinyle, 1,2-dihydro-2-oxoquinoxalinyle,
1,2,3,4-tétrahydro-2,3-dioxo-quinoxalinyle , 1,2-dihydro-1-oxo-phtalazinyle, 1,2,3,4-tétrahydro-1,4-dioxo-phtalazinyle,
chromanyle, coumarinyle, 2,3-dihydro-benzo[1,4]dioxinyle ou 3,4-dihydro-3-oxo-2H-benzo[1,4]oxazinyle,
dans lequel les groupes hétéroaryle mentionnés précédemment peuvent être substitués
par R10 à R14, les R10 à R14 étant tels que précédemment définis,
sauf indication contraire, les groupes alkyle, alkényle et alcinyle pouvant être à chaîne linéaire ou ramifiée, et les dérivés N-oxydés ou méthylés ou éthylés sur l'atome d'azote cyclique en position 9 du squelette de xanthine
et leurs dérivés dans lesquels le groupe 2-oxo, les groupes 6-oxo- ou 2-oxo- et 6-oxo du squelette de la xanthine sont substitués par des groupes thioxo,
leurs tautomères, énantiomères, diastéréomères, leurs mélanges et leurs sels.
R1 est un groupe alkyle en C1 à C6,
un groupe alkényle en C3 à C6,
un groupe alkényle en C3 en C4 qui est substitué par un groupe alkyloxy en C1 à C2-carbonyle
un groupe alcinyle en C3 à C6,
un groupe cycloalkyle en C3 à C6-alkyle en C1 à C3,
un groupe phényl-alkyle en C1 à C4 dans lequel la partie phényle est substituée par R10 à R12, dans lequel
R10 est un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore ou de brome,
un groupe alkyle en C1 à C4, trifluorométhyle, hydroxyméthyle, cycloalkyle en C3 à C6, éthinyle ou phényle,
un groupe hydroxy, alkyloxy en C1 à C4, difluorméthoxy, trifluorométhoxy, 2,2,2-trifluoroéthoxy, phénoxy, benzyloxy, 2-propén-1-yloxy, 2-propin-1-yloxy, cyano-alkyloxy en C1 à C2, alkylsulfonyloxy en C1 à C2, phénylsulfonyloxy, carboxy-alkyloxy en C1 à C3, alkyloxy en C1 à C3-carbonyl-alkyloxy en C1 à C3, aminocarbonyl-alkyloxy en C1 à C3, aminocarbonyl-alkyloxy en C1 à C3, alkyle en C1 à C2-aminocarbonyl-alkyloxy en C1 à C3, di-(alkyle en C1 à C2)aminocarbonyl-alkyloxy en C1 à C3, pyrrolidin-1-yl-carbonyl-alkyloxy en C1 à C3, pipéridin-1-ylcarbonyl-alkyloxy en C1 à C3, morpholin-4-ylcarbonyl-alkyloxy en C1 à C3, méthylsulfanylméthoxy, méthylsulfinylméthoxy, méthylsulfonylméthoxy, cycloalkyloxy en C3 à C6 ou cycloalkyle en C3 à C6-alkyloxy en C1 à C2,
un groupe carboxy, alkyloxycarbonyle en C1 à C3, carboxy-alkyle en C1 à C3, alkyloxycarbonyle en C1 à C3-alkyle en C1 à C3, aminocarbonyle, alkylaminocarbonyle en C1 à C2, di-(alkyle en C1 à C2)aminocarbonyle, morpholin-4-ylcarbonyle ou cyano
un groupe nitro, amino, alkylamino en C1 à C2, di-(alkyle en C1 à C2) amino, cyano-alkylamino en C1 à C2, [N-(cyano-alkyle en C1 à C2)-N-alkyle en C1 à C2-amino], alkyloxy en C1 à C2-carbonyl-alkylamino en C1 à C2, alkyle en C1 à C2-carbonylamino, alkyloxy en C1 à C2-carbonylamino, alkylsulfonylamino en C1 à C3, bis-(alkylsulfonyle e n C1 à C2)-amino, aminosulfonylamino, alkylaminosulfonylamino en C1 à C2, di-(alkyle en C1 à C2)amino-sulfonylamino, morpholin-4-yl-sulfonylamino, (alkylamino en C1 à C2) thiocarbonylamino, (alkyloxy en C1 à C2-carbonylamino)carbonylamino, aminocarbonyl-amino, alkylaminocarbonylamino en C1 à C2, di-(alkyle en C1 à C2)aminocarbonylamino ou morpholin-4-ylcarbonylamino,
un groupe 2-oxo-imidazolidin-1-yle, 3-méthyl-2-oxo-imidazolidin-1-yle, 2,4-dioxo-imidazolidin-1-yle, 3-méthyl-2,4-dioxo-imidazolidin-1-yle, 2,5-dioxo-imidazolidin-1-yle, 3-méthyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yle, 2-oxo-hexahydropyrimidin-1-yle ou 3-méthyl-2-oxo-hexahydropyrimidin-1-yle,
ou
un groupe alkylsulfanyle en C1 à C2, alkylsulfinyle en C1 à C2, alkylsulfonyle en C1 à C2, aminosulfonyle, alkylaminosulfonyle en C1 à C2 ou di-(alkyle en C1 à C2)aminosulfonyle,
et R11 et R12, qui peuvent être identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore ou de brome ou
un groupe méthyle, cyano, trifluorométhyle ou méthoxy,
ou les R11 et R12, dans la mesure où ils sont liés aux atomes de carbone voisins, représentent également un groupe méthylènedioxy, difluorométhylènedioxy, 1,3-propylène ou 1,4-butylène,
un groupe phényl-alkyle en C1 à C3 dans lequel la partie alkyle est substituée par un groupe carboxy, alkyloxycarbonyle en C1 à C2, aminocarbonyle, alkylaminocarbonyle en C1 à C2 ou di-(alkyle en C1 à C2) aminocarbonyle,
un groupe phényl-alkényle en C2 à C3, dans lequel la partie phényle peut être substituée par un atome de fluor, de chlore ou de brome ou par un groupe méthyle, trifluorométhyle ou méthoxy,
un groupe phényl-(CH2)m-A-(CH2)n dans lequel la partie phényle est substituée par R10 à R12, dans lequel les R10 à R12 sont tels que définis précédemment et
A est un groupe carbonyle, hydroxy-iminométhylène ou alkyloxy-iminométhylène en C1 à C2, m est le nombre 0 ou 1 et n est le nombre 1 ou 2,
un groupe phénylcarbonylméthyle dans lequel la partie phényle est substituée par R10 à R12, les R10 à R12 étant tels que définis précédemment et la partie méthyle est substituée par un groupe méthyle ou éthyle,
un groupe phénylcarbonylméthyle dans lequel deux atomes d'hydrogène voisins de la partie phényle sont remplacés par un pont -O-CO-NH-, -NH-CO-NH-, -N=CH-NH-, -N=CH-O-ou -O-CH2-CO-NH-, les ponts mentionnés précédemment pouvant être substitués par un ou deux groupes méthyle un groupe phényl-(CH2)m-B-(CH2)n dans lequel la partie phényle est substituée par R10 à R12, les R10 à R12, m et n étant tels que définis précédemment et
B est un groupe méthylène qui est substitué par un groupe hydroxy- ou alkyloxy en C1 à C2 et éventuellement, en outre, par un groupe méthyle, un groupe naphtylméthyle ou naphtyléthyle dans lequel la partie naphtyle est substituée respectivement par R10 à R12, les R10 à R12 étant tels que définis précédemment
un groupe hétéroaryl-alkyle en C1 à C3 dans lequel le terme hétéroaryle désigne un groupe pyrrolyle, imidazolyle, triazolyle, furanyle, thiényle, oxazolyle, isoxazolyle, thiazolyle, iso-thriazolyle, pyridyle, pyridazinyle, pyrimidinyle, pyrazinyle, indolyle, benzimidazolyle, 2,3-dihydro-2-oxo-1H-benzimidazolyle, indazolyle, benzofuranyle, 2,3-dihydro-benzofuranyle, benzoxazolyle, 2,3-dihydro-2-oxo-benzoxazolyle, benzoisoxazolyle, benzothiophényle, benzothiazolyle, benzoisothiazolyle, quinolinyle, 1,2-dihydro-2-oxo-quinolinyle, isoquinolinyle, 1,2-dihydro-1-oxo-isoquinolinyle, cinnolinyle, quinazolinyle, 1,2-dihydro-2-oxoquinazolinyle, 1,2-dihydro-1-oxo-phtalazin-4-yle, coumarinyle ou 3,4-dihydro-3-oxo-2H-benzo[1,4] oxazinyle,
où les groupes hétéroaryle précédemment cités peuvent être substitués au niveau des atomes de carbone, par un atome de fluor, de chlore ou de brome, par un groupe méthyl, trifluorométhyle, cyano, aminocarbonyle, aminosulfonyle, méthylsulfonyle, nitro, amino, acétylamino, méthylsulfonylamino, méthoxy, difluorométhoxy- ou trifluorométhoxy et les groupes imino des groupes hétéroaryle précédemment cités peuvent être substitués par des groupes méthyle ou éthyle,
un groupe furanyl-A-CH2, thiényl-A-CH2, thiazolyl-A-CH2-ou pyridyl-A-CH2, dans lequel A est tel que mentionné précédemment,
un groupe furanyl-B-CH2-, thiényl-B-CH2-, thiazolyl-B-CH2- ou pyridyl-B-CH2 dans lequel B est tel que défini précédemment,
un groupe alkyle en C1 à C4-A-(CH2)n, dans lequel A et n sont tels que mentionnés précédemment,
un groupe cycloalkyle en C3 à C6-(CH2)m-A-(CH2)n, dans lequel A, m et n sont tels que définis précédemment,
un groupe cycloalkyle en C3 à C6-(CH2)m-B-(CH2)n dans lequel B, m et n sont tels que définis précédemment,
un groupe R21-A-(CH2)n dans lequel R21 est un groupe alkyloxycarbonyle e n C1 à C2, aminocarbonyle, alkylaminocarbonyle en C1 à C2, di(alkyle en C1 à C2)aminocarbonyle, pyrrolidin-1-yl-carbonyle, pipéridin-1-yl-carbonyle ou morpholin-4-yl-carbonyle et A et n sont tels que définis précédemment,
un groupe phényl-D-alkyle en C1 à C3 dans lequel la partie phényle est substituée éventuellement par un atome de fluor, de chlore ou de brome, un groupe méthyle, trifluorométhyle ou méthoxy et D est un atome d'oxygène ou de soufre, un groupe sulfinyle ou sulfonyle,
un groupe alkyle en C1 à C4 substitué par un groupe Ra dans lequel
Ra est un groupe cyano, carboxy, alkyloxy en C1 à C3-carbonyle, aminocarbonyle, alkyle en C1 à C2-aminocarbonyle, di-(alkyle en C1 à C2)aminocarbonyle, pyrrolidin-1-yl-carbonyle, pipéridin-1-ylcarbonyle ou morpholin-4-ylcarbonyle, ou
par un groupe alkyle en C2 à C4 substitué par un groupe Rb dans lequel
Rb représente un groupe hydroxy-, alkyloxy en C1 à C3, amino, alkylamino en C1 à C3, di-(alkyle en C1 à C3)-amino, pyrrolidin-1-yle, pipéridin-1-yle, morpholin-4-yle, pipérazin-1-yle, 4-méthylpipérazin- 1-yle ou 4-éthyl-pipérazin-1-yle et est isolé par au moins deux atomes de carbone de l'atome d'azote cyclique en position 1 du squelette de xanthine,
R2 est un atome d'hydrogène,
un groupe alkyle en C1 à C6,
un groupe alkényle en C2 à C4,
un groupe alcinyle en C3 à C4,
un groupe cycloalkyle en C3 à C6
un groupe cycloalkyle en C3 à C6-alkyle en C1 à C3,
un groupe tétrahydrofuran-3-yle, tétrahydropyran-3-yle, tétrahydropyran-4-yle, tétrahydrofuranylméthyle ou tétrahydropyranylméthyle,
un groupe phényle qui est substituée éventuellement par un atome de fluor, de chlore ou de brome ou par un groupe méthyle, trifluorométhyle, hydroxy, méthoxy, difluorométhoxy ou trifluorométhoxy,
un groupe phényl-alkyle en C1 à C4 dans lequel la partie phényle est substituée éventuellement par un atome de fluor, de chlore ou de brome, un groupe méthyle , trifluorométhyle, diéethylamino, hydroxy, méthoxy, difluorométhoxy ou trifluorométhoxy,
un groupe phényl-alkényle en C2 à C3 dans lequel la partie phényle peut être substituée par un atome de fluor, de chlore ou de brome ou par un groupe méthyle, trifluorométhyle ou méthoxy,
un groupe phénylcarbonyl-alkyle en C1 à C2 dans lequel la partie phényle est substituée éventuellement par un atome de fluor, de chlore ou de brome, un groupe méthyle, trifluorométhyle, hydroxy, méthoxy, difluorométhoxy ou trifluorométhoxy,
un groupe hétéroaryl-alkyle en C1 à C3, le terme hétéroaryle étant tel que défini précédemment,
un groupe furranylcarbonylméthyle, thiénylcarbonylméthyle, thiazolylcarbonylméthyle ou pyridylcarbonylméthyle,
un groupe alkyle en C1 à C4-carbonyl-alkyle en C1 à C2, un groupe cycloalkyle en C3 à C6-carbonyl-alkyle en C1 à C2,
un groupe phényl-D-alkyle en C1 à C3, dans lequel la partie phényle est substituée éventuellement par un atome de fluor, de chlore ou de brome, un groupe méthyle, trifluorométhyle, hydroxy, méthoxy, difluorméthoxy ou trifluorométhoxy et D est tel que défini précédemment,
un groupe alkyle en C1 à C4 substitué par un groupe Ra dans lequel Ra est tel que défini précédemment ou
un groupe alkyle en C2 à C4 substitué par un groupe Rb dans lequel Rb est tel que défini précédemment et est isolé par au moins deux atomes de carbone de l'atome d'azote cyclique en position 3 du squelette de la xanthine,
R3 est un groupe alkényle en C3 à C7
un groupe alkényle en C3 à C5 qui est substitué par un atome de fluor, de chlore ou de brome ou un groupe trifluorométhyle,
un groupe alcinyle en C3 à C6,
un groupe alkyle en C1 à C3 substitué par le groupe Rc, dans lequel
Rc est un groupe cycloalkyle en C3 à C6 éventuellement substitué par un ou deux groupes méthyle, ou
un groupe cycloalkényle en C5 à C6 éventuellement substitué par un ou deux groupes méthyle,
ou un groupe phényl-alkényle en C2 à C3,
et
R4 est un groupe pyrrolidin-1-yle qui est substitué en position 3 par un groupe amino, méthylamino ou diméthylamino,
un groupe azétidin-1-yle qui est substitué par un groupe aminométhyle
un groupe pyrrolidin-1-yle qui est substitué par un groupe aminométhyle,
un groupe pipéridin-1-yle est substitué en position 3 ou en position 4 par un groupe amino, méthylamino,
diméthylamino ou [(2-cyano-pyrrolidin-1-yl)carbonylméthyl]-amino, le groupe pipéridin-1-yle pouvant en outre être substitué par un groupe méthyle ou éthyle,
un groupe 3-amino-pipéridin-1-yle dans lequel la partie pipéridin-1-yle est substituée en outre par un groupe aminocarbonyle, alkylaminocarbonyle en C1 à C2, di-(alkyle en C1 à C2)aminocarbonyle, pyrrolidin-1-yl-carbonyle, (2-cyano-pyrrolidin-1-yl-)carbonyle, thiazolidin-3-yl-carbonyle, (4-cyano-thiazolidin-3-yl)carbonyle, pipéridin-1-ylcarbonyle ou morpholin-4-ylcarbonyle,
un groupe 3-amino-pipéridin-1-yle dans lequel la partie pipéridin-1-yle en position 4 ou en position 5 est substituée en outre par un groupe hydroxy ou méthoxygruppe,
un groupe 3-amino-pipéridin-1-yle dans lequel le groupe méthylène est remplacé en position 2 ou en position 6 par un groupe carbonyle,
un groupe 3-amino-pipéridin-1-yle dans lequel l'atome d'hydrogène est remplacé en position 2 conjointement avec un atome d'hydrogène en position 5 par un pont - CH2-CH2-,
un groupe 3-amino-pipéridin-1-yle dans lequel un atome d'hydrogène est remplacé en position 2 conjointement avec un atome d'hydrogène en position 6 par un pont - CH2-CH2-
un groupe 3-amino-pipéridin-1-yle dans lequel un atome d'hydrogène est remplacé en position 4 conjointement avec un atome d'hydrogène en position 6 par un pont - CH2-CH2,
un groupe pipéridin-1-yle qui est substitué par un groupe aminométhyle,
un groupe pipéridin-3-yle ou pipéridin-4-yle,
un groupe pipéridin-3-yle ou pipéridin-4-yle qui est substitué en position 1 par un groupe amino,
un groupe hexahydro-azépin-1-yle qui est substitué en position 3 ou en position 4 par un groupe amino,
un groupe 3-amino-propyle, 3-méthylamino-propyle ou 3-diméthylamino-propyle dans lequel la partie propyle peut être substituée par un ou deux groupes méthyle,
un groupe 4-amino-butyle, 4-méthylamino-butyle ou 4-diméthylamino-butyle dans lequel la partie butyle peut être substituée par un ou deux groupes méthyle,
un groupe alkyle en C1 à C2 qui est substitué par un groupe 2-pyrrolidinyle, 3-pyrrolidinyle, 2-pipéridinyle, 3-pipéridinyle ou 4-pipéridinyle,
un groupe 3-amino-2-oxo-piperidin-5-yle ou 3-amino-2-oxo-1-méthyl-pipéridin-5-yle,
un groupe cycloalkyle en C3 à C6 qui est substitué par un groupe amino, aminométhyle ou amino-éthyle,
un groupe cycloalkyle en C3 à C6-alkyle en C1 à C2 dans lequel la partie cycloalkyle est substituée par un groupe amino, aminométhyle ou aminoéthyle,
où sauf indication contraire, les groupes alkyle, alkényle et alcinyle mentionnés précédemment peuvent être à chaîne linéaire ou ramifiée,
leurs tautomères, énantiomères, diastéréomères, leurs mélanges et leurs sels.
R1 est tel que défini dans la revendication 1 ou 2, et R2 est un atome d'hydrogène,
un groupe alkyle en C1 à C6,
un groupe éthényle,
un groupe 2-propén-1-yle ou 2-propin-1-yle,
un groupe phényle,
un groupe phényl-alkyle en C1 à C4 dans lequel la partie phényle peut être substituée par un atome de fluor, un groupe méthyle ou méthoxy,
un groupe phénylcarbonylméthyle,
un groupe 2-phényléthényle,
un groupe méthyle qui est substitué par un groupe cyclopropyle, cyano, carboxy ou méthoxycarbonyle, ou un groupe éthyle qui est substitué en position 2 par un groupe cyano, hydroxy, méthoxy ou diméthylamino,
R3 est un groupe alkényle en C4 à C6,
un groupe 1-cyclopentén-1-ylméthyle ou 1-cyclohexén-1-ylméthyle,
un groupe 2-propin-1-yle, 2-butin-1-yle ou 2-pentin-1-yle,
un groupe 2-phényléthényle ou
un groupe cyclopropylméthyle, et
R4 est un groupe pyrrolidin-1-yle qui est substitué en position 3 par un groupe amino,
un groupe azétidin-1-yle qui est substitué par un groupe aminométhyle,
un groupe pyrrolidin-1-yle qui est substitué par un groupe aminométhyle,
un groupe pipéridin-1-yle qui est substitué en position 3 ou en position 4 par un groupe amino, méthylamino, diméthylamino ou [(2-cyano-pyrrolidin-1-yl)carbonylméthyl], un groupe amino, dans lequel la partie pipéridin-1-yle peut être substituée en outre par un groupe méthyle,
un groupe 3-amino-pipéridin-1-yle dans lequel la partie pipéridin-1-yle est substituée en outre par un groupe pyrrolidin-1-yl-carbonyle,
un groupe 3-amino-pipéridin-1-yle dans lequel la partie pipéridin-1-yle en position 4 est substituée en outre par un groupe hydroxy,
un groupe 3-amino-pipéridin-1-yle dans lequel un atome d'hydrogène est remplacé en position 2 conjointement avec un atome d'hydrogène en position 5 par un pont - CH2-CH2,
un groupe pipéridin-1-yle qui est substitué par un groupe aminométhyle,
un groupe pipéridin-3-yle ou pipéridin-4-yle,
un groupe 1-amino-pipéridin-3-yle ou 1-amino-pipéridin-4-yle,
un groupe hexahydro-azépin-1-yle qui est substitué en position 3 ou en position 4 par un groupe amino,
un groupe 3-aminopropyle, ou
un groupe cyclohexyle qui est substitué par un groupe amino,
où sauf indication contraire, les groupes alkyle et alkényle mentionnés précédemment peuvent être à chaîne linéaire ou ramifiée,
leurs tautomères, énantiomères, diastéréomères, leurs mélanges et leurs sels.
R1, R2 et R3 sont tels que définis dans la revendication 1, 2 ou 3, et
R4 est un groupe pipéridin-1-yle qui est substitué en position 3 par un groupe amino, dans lequel la partie pipéridin-1-yle peut être substituée en outre par un groupe méthyle,
un groupe 3-amino-pipéridin-1-yle dans lequel la partie pipéridin-1-yle est substituée en outre par un groupe pyrrolidin-1-yle,
un groupe 3-amino-pipéridin-1-yle dans lequel la partie pipéridin-1-yle en position 4 est substituée en outre par un groupe hydroxy,
un groupe 3-amino-pipéridin-1-yle dans lequel un atome d'hydrogène est remplacé en position 2 par un atome d'hydrogène en position 5 par un pont -CH2-CH2,
un groupe hexahydroazépin-1-yle qui est substitué en position 3 par un groupe amino, ou
un groupe cyclohexyle qui est substitué en position 3 par un groupe amino,
où sauf indication contraire, les groupes alkyle et alkényle mentionnés précédemment peuvent être à chaîne linéaire ou ramifiée,
leurs tautomères, énantiomères, diastéréomères, leurs mélanges et leurs sels
R1, R3 et R4 sont tels que définis dans la revendication 1, 2, 3 ou 4 et
R2 est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1 à C8,
où sauf indication contraire, les groupes alkyle, mentionnés précédemment peuvent être à chaîne linéaire ou ramifiée,
leurs tautomères, énantiomères, diastéréomères, leurs mélanges et leurs sels.
a) pour la production de composés de formule générale I, dans laquelle R4 est l'un des radicaux mentionné dans la revendication 1, relié par un atome d'azote
avec le squelette de xanthine,
un composé de formule générale
dans laquelle
R1 à R3 sont tels que définis dans les revendications 1 à 5 et
Z1 est un groupe partant tel qu'un atome d'halogène, un groupe hydroxy substitué, mercapto,
sulfinyle, sulfonyle ou sulfonyloxy tel qu'un atome de chlore ou de brome, un groupe
méthanesulfonyle ou méthanesulfonyloxy, est converti avec un composé de formule générale
H-R4' (IV)
dans laquelle
R4' est l'un des radicaux définis pour R4 dans les revendications 1 à 5 qui est relié par un atome d'azote avec le squelette de xanthine de formule générale I
oub) pour la production de composés de formule générale I dans laquelle R4 contient, selon la définition selon la revendication 1, un groupe amino ou un groupe
alkylamino substitué éventuellement dans la partie alkyle,
un composé de formule générale
dans laquelle R1, R2 et R3 sont tels que définis dans les revendications 1 à 5
et
R4" est un groupe N-tert-butyloxycarbonylamino ou un groupe N-tert-butyloxycarbonyl-N-alkylamino, dans lequel la partie alkyle du groupe N-tert-butyloxycarbonyl-N-alkylamino peut être substituée comme on l'a défini dans les revendications 1 à 5,
est déprotégé
ouc) pour la production d'un composé de formule générale I dans laquelle R2 est selon la définition selon la revendication 1, un atome d'hydrogène,
un composé de formule générale
dans laquelle R1, R3 et R4 sont tels que définis précédemment et R2' est un groupe protecteur tel qu'un groupe méthoxyméthyle, benzyloxyméthyle, méthoxyéthoxyméthyle ou 2-(triméthylsilyl)-éthyloxyméthyle,
est déprotégé ;un composé ainsi obtenu de formule générale I qui contient un groupe amino, alkylamino ou imino pouvant être converti par acylation ou sulfonylation dans un composé acyle ou sulfonyle correspondant de formule générale I,
un composé ainsi obtenu de formule générale I qui contient un groupe amino, alkyle, amino ou imino peut être converti par alkylation ou alkylation réductrice en un composé alkyle correspondant de formule générale I,
un composé ainsi obtenu de formule générale I qui contient un groupe nitro, peut être converti par réduction dans un composé amino correspondant,
un composé ainsi obtenu de formule générale I qui contient un groupe imino peut être converti par nitrosation et ensuite réduction en un composé N-aminoimino correspondant,
un composé ainsi obtenu de formule générale I qui contient un groupe alkyloxy en C1 à C3-carbonyle peut être converti par clivage d'ester en composé carboxy correspondant,
un composé ainsi obtenu de formule générale I dans laquelle R1 contient un groupe carbonyle, peut être converti par exemple par réaction avec de l'hydroxylamine en un oxime correspondant de formule générale I,
un composé ainsi obtenu de formule générale I qui contient un groupe carboxy peut être converti par estérification dans un ester correspondant de formule générale I, ou
un composé ainsi obtenu de formule générale I qui contient un groupe carboxy ou ester peut être converti par réaction avec une amine en amide correspondant de formule générale I.
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In der Beschreibung aufgeführte Patentdokumente
In der Beschreibung aufgeführte Nicht-Patentliteratur
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