VERFAHREN UND VORRICHTUNG ZUR GEFRIERTROCKNUNG

Abstract

 Die Erfindung betrifft ein Verfahren und eine Vorrichtung zur Gefriertrocknung eines in Behältern, insbesondere in Vials abgefüllten, mit einem Lösungsmittel versehenen Produkts in einer Produktkammer (2), umfassend eine Einfrierphase und eine Trocknungsphase, wobei vor der Einfrierphase in der Produktkammer für eine Entgasung eine Druckabsenkung auf einen Druck unterhalb des Atmosphärendrucks und oberhalb eines produktspezifischen Keimbildungsdrucks stufenweise unter Anfahren mindestens eines Haltepunkts erfolgt, wobei die Druckabsenkung an dem mindestens einen Haltepunkt für eine partielle Entgasung angehalten und nach Ablauf einer definierten Haltepunkt-Zeitdauer und/oder nach einer Detektion des Abschlusses der partiellen Entgasung die Druckabsenkung fortgesetzt wird, wobei an dem mindestens einen Haltepunkt ein Druckanstieg in der Produktkammer (2) während oder vor einer Durchführung des Verfahrens erfasst wird und anhand eines Verlaufs des Druckanstiegs die Haltepunkt-Zeitdauer definiert und/oder der Abschluss der partiellen Entgasung detektiert wird.

Beschreibung

[0001] Die Erfindung betrifft ein Verfahren und eine Vorrichtung zur Gefriertrocknung.

[0002] Gefriertrocknung, auch als Lyophilisation oder Sublimationstrocknung bezeichnet, ist ein Verfahren zur schonenden Trocknung hochwertiger Produkte, insbesondere Pharmaprodukte oder Biotechprodukte, beispielsweise Impfstoffe, oder Lebensmittel, beispielsweise zur Herstellung von Milchpulver.

[0003] Als mit einem Lösungsmittel versehenes Produkt wird im Zusammenhang mit der Anmeldung jede Zubereitung bezeichnet, welche sich für die Gefriertrocknung eignet. Dabei handelt es sich insbesondere um flüssige oder halbfeste wässrige Zubereitungen, wie beispielsweise Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen.

[0004] Dabei ist es bekannt, die zu trocknenden Produkte in Behältnisse, wie kleine Fläschchen, sogenannte Vials, Injektionsflaschen oder andere zu füllen und in diesen zu trocknen.

[0005] Bekannte Gefriertrocknungsanlagen umfassen eine Produktkammer, in welcher ein Kondensator angeordnet ist oder welche mit einem Kondensator verbunden ist. In der Produktkammer sind mehrere, übereinander angeordnete, beheiz- und kühlbare Stellplatten vorgesehen, auf welchen die Behältnisse, insbesondere die Vials, mit dem darin abgefüllten, zu trocknenden Produkt platziert werden,

[0006] Vor dem eigentlichen Trocknungsvorgang erfolgt ein Abkühlen und Einfrieren des Produkts, wobei üblicherweise das Produkt auf eine bestimmte Gefriertemperatur abgekühlt wird und die Gefriertemperatur bis zum Einfrieren des Lösungsmittelanteils des Produkts beibehalten wird. Das Einfrieren wird auch als Kristallisation bezeichnet. Der Beginn des Einfrierens wird als Keimbildung oder Nukleation bezeichnet.

[0007] Der auf das Einfrieren folgende Trocknungsvorgang kann in eine Primärtrocknung und eine Sekundärtrocknung unterteilt werden. Bei der Primärtrocknung wird ein Vakuum angelegt und das in dem Produkt enthaltene Lösungsmittel bei Temperaturen unter dem Gefrierpunkt sublimiert. Bei der Sekundärtrocknung wird stärker in dem Produkt gebundenes Lösungsmittel verdampft.

[0008] Aus DE 199 36 281 A1 ist ein vakuumindiziertes Einfrieren bekannt, wobei einer Kristallisation eine Phase vorangeht, in welcher ein Druck in der Produktkammer bis zum Einsetzen einer sichtbaren Kristallisation des Lösungsmittels erniedrigt wird. Für eine anschließende Kristallisation wird gemäß DE 199 36 281 A1 der Druck in der Produktkammer wieder auf den Atmosphärendruck angehoben oder vermindert gehalten. Die Druckverminderung in der ersten Phase kann bei Umgebungstemperatur erfolgen. Alternativ ist in der ersten Phase eine Reduzierung der Temperatur auf eine Temperatur, die zwischen dem Gefrierpunkt der Lösung und der Umgebungstemperatur liegt.

[0009] Bei einigen Produkten kann es bei einem Einfrieren zu einem unkontrollierten Entweichen von Gasen, auch als Ausgasen bezeichnet, kommen. Bei größeren Füllhöhen besteht die Gefahr, dass das Produkt beim Ausgasen soweit aufschäumt, dass das Produkt aus dem unverschlossenen Behältnis austritt.

[0010] Es ist beispielsweise aus US 3,233,333 für eine Gefriertrocknung von Lebensmitteln bekannt, vor einem Einfrieren eine Entgasung vorzusehen. Im Zusammenhang mit der Anmeldung wird ein gesteuertes Entfernen von Gasen als Entgasung bezeichnet, ein unkontrolliertes Entweichen von Gasen wird dagegen als Ausgasen bezeichnet.

[0011] Gemäß US 3,233,333 ist zunächst eine Vorkühlphase vorgesehen, wobei das Produkt auf eine Temperatur knapp oberhalb des Gefrierpunkts von Wasser, beispielsweise zwischen +1°C und +6°C gebracht wird. Anschließend wird für eine Entgasung das Produkt in eine Vakuumkammer eingebracht und der Druck schrittweise abgesenkt, wobei die Temperatur im Wesentlichen konstant bleibt. Nach der Entgasung werden der Druck und die Temperatur für ein Einfrieren weiter abgesenkt.

AUFGABE UND LÖSUNG

[0012] Es ist eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ein Verfahren und eine Vorrichtung zur Gefriertrocknung zu schaffen, bei welchem eine Blasenbildung beim Einfrieren verhindert wird.

[0013] Diese Aufgabe wird gelöst durch das Verfahren und die Vorrichtung mit den Merkmalen der Ansprüche 1 und 10. Vorteilhafte Ausgestaltungen sind in den Unteransprüchen beschrieben.

[0014] Gemäß einem ersten Aspekt wird ein Verfahren zur Gefriertrocknung eines in Behältern, insbesondere in Vials abgefüllten, mit einem Lösungsmittel versehenen Produkts in einer Produktkammer geschaffen, das eine Einfrierphase und eine Trocknungsphase umfasst, wobei vor der Einfrierphase in der Produktkammer ein Druck gesenkt wird, wobei für eine Entgasung eine Druckabsenkung stufenweise unter Anfahren mindestens eines Haltepunkts erfolgt, wobei die Druckabsenkung an dem mindestens einen Haltepunkt für eine partielle Entgasung angehalten und nach Ablauf einer definierten Haltepunkt-Zeitdauer und/oder nach einer Detektion des Abschlusses der partiellen Entgasung die Druckabsenkung fortgesetzt wird, wobei an dem mindestens einen Haltepunkt ein Druckanstieg in der Produktkammer während oder vor einer Durchführung des Verfahrens erfasst wird und anhand eines Verlaufs des Druckanstiegs die Haltepunkt-Zeitdauer definiert und/oder der Abschluss der partiellen Entgasung detektiert wird.

[0015] Die Entgasung unter Anfahren von Haltepunkten wird auch als fraktioniertes Entgasen bezeichnet.

[0016] Die Druckabsenkung für die Entgasung wird auch als Entgasungsphase bezeichnet. Mit sinkendem Druck werden auch stärker gebundene Gaseinschlüsse aufgelöst. Durch die stufenweise Absenkung ist dabei eine sichere Prozessführung gewährleistet.

[0017] Dabei ist vorgesehen, dass an dem mindestens einen Haltepunkt ein Druckanstieg in der Produktkammer erfasst wird. Die Erfassung des Druckanstiegs erfolgt dabei in einer Ausgestaltung im Vorfeld einer eigentlichen Gefriertrocknung, wobei anhand der erfassten Daten eine Haltepunk-Zeitdauer definiert wird. Alternativ erfolgt die Erfassung während einer Durchführung einer Gefriertrocknung, wobei anhand eines Verlaufs des Druckanstiegs der Abschluss der partiellen Entgasung detektiert wird. Eine derartige Beobachtung erlaubt eine kontrollierte Prozessführung auch für unbekannte Produkte und hohe Füllhöhen. Die so erfassten Daten können dann auch zur Festlegung der Haltepunkt-Zeitdauer für nachfolgende Prozesse verwendet werden.

[0018] In einer vorteilhaften Ausgestaltung wird ein Gradient des Druckanstiegs an dem mindestens einen Haltepunkt als Indikator für einen Abschluss der partiellen Entgasung ausgewertet. Sofern der Gradient unter einen definierten Schwellwert fällt, kann dabei die Druckabsenkung für eine Entgasung weiter fortgesetzt werden. Dadurch ist eine optimierte Prozessführung mit kurzen Anhaltephasen in der Druckabsenkung möglich.

[0019] Die Anzahl der Haltepunkte ist je nach Randbedingung, wie Füllhöhe, Anzahl der Vials, Produktzusammensetzung etc. durch den Fachmann geeignet wählbar. Vorzugsweise sind mindestens zwei Haltepunkte vorgesehen. Vorzugsweise werden mit steigender Anzahl der Vials mehr Haltepunkte gewählt. Die Haltepunkte sind je nach Anwendungsfall gleichmäßig oder ungleichmäßig in einem Druckabsenkungsbereich verteilt.

[0020] Vorzugsweise wird die Druckabsenkung an mehreren Haltepunkten für eine partielle Entgasung angehalten, wobei jeweils nach Ablauf einer für den jeweiligen Haltepunkt definierten Haltepunkt-Zeitdauer und/oder nach einer Detektion des Abschlusses der partiellen Entgasung an dem jeweiligen Haltepunkt die Druckabsenkung fortgesetzt wird.

[0021] In einer Ausgestaltung ist eine Vielzahl an Haltepunkten vorgesehen, sodass die Druckabsenkung quasi-kontinuierlich erfolgt.

[0022] An jedem Haltepunkt wird eine Druckabsenkung unterbrochen. Zu diesem Zweck wird beispielsweise ein Ventil, welches die Produktkammer und/oder einen Kondensator mit einer Vakuumpumpe verbindet, geschlossen. Für die Erfassung eines Abschlusses der Entgasung an einem Haltepunkt, d.h. für einen bestimmten Druck, wird der Effekt genutzt, dass das dem Produkt entweichende inerte Gas, insbesondere Luft, an dem Kondensator nicht kondensiert wird und somit einen Druckanstieg in der Produktkammer bewirkt. Sofern der Kondensator von der Produktkammer durch ein Zwischenventil getrennt ist, bleibt dieses vorzugsweise geöffnet, sodass etwaiger aus dem Produkt entweichender Dampf an dem Kondensator gebunden wird und somit keinen Druckanstieg bewirkt. In einer alternativen Ausgestaltung wird die Vakuumpumpe für eine Unterbrechung der Druckabsenkung geeignet angesteuert und/oder wird ein Gas, insbesondere ein Inertgas, zugeführt.

[0023] Ein Ziel- oder Endwert des Drucks in der Entgasungsphase ist durch den Fachmann je nach Anwendungsfall geeignet wählbar. In vorteilhaften Ausgestaltung erfolgt für die Entgasung eine Druckabsenkung auf einen Druck zwischen ca. 2 mbar und ca. 50 mbar, insbesondere auf eine Druck zwischen ca. 2 mbar und ca. 20 mbar.

[0024] Die Entgasung kann bei Umgebungstemperatur oder bei einer Temperatur oberhalb der Umgebungstemperatur durchgeführt werden. In vorteilhaften Ausgestaltungen wird bei der Entgasung durch Druckabsenkung in der Produktkammer die Temperatur kontinuierlich oder stufenweise gesenkt, wobei eine Druckabsenkungsrate und eine Temperaturabsenkungsrate derart gewählt sind, dass für jede sich einstellende Produkttemperatur der Druck in der Produktkammer stets höher ist als der Sättigungsdampfdruck.

[0025] Zu diesem Zweck werden in einer Ausgestaltung die Haltepunkte für die Druckabsenkung in Abhängigkeit einer Temperatur der Produktkammer, insbesondere in Abhängigkeit einer Temperatur von Stellplatten, welche für eine Temperaturregulierung der Produktkammer eingesetzt werden, festgelegt. Die Temperaturabsenkung erfolgt dabei bei einer Druckabsenkung, d.h. die Temperaturabsenkung beginnt, bevor der Zieldruck der Entgasungsphase erreicht wird. Dabei kann die Temperaturabsenkung vor, mit oder nach der Druckabsenkung beginnen. Bei einer stufenweisen Druck- und Temperaturabsenkung ist es auch denkbar, dass die jeweiligen Teilabsenkungen nicht gleichzeitig sondern zeitversetzt zueinander durchgeführt werden.

[0026] Durch die Temperaturabsenkung während der Entgasung ist unmittelbar anschließend an die Entgasung ein Einfrieren, insbesondere ein vakuuminduziertes Einfrieren möglich ist. Durch die geeignete Prozessführung und insbesondere eine geeignete Wahl der Druckabsenkungsrate und der Temperaturabsenkungsrate ist dabei sichergestellt, dass trotz der Temperaturabsenkung ein Sieden des Lösungsmittels verhindert wird und lediglich in dem Produkt eingeschlossene Gase, insbesondere Luft, entweichen.

[0027] Ein Ziel- oder Endwert der Temperatur in der Entgasungsphase ist durch den Fachmann je nach Anwendungsfall geeignet wählbar. In vorteilhaften Ausgestaltungen erfolgt für die Entgasung eine Temperaturabsenkung auf eine Temperatur von ca. -10 C bis ca. 10°C, insbesondere auf eine Temperatur von ca. -2 C bis ca. 5°C.

[0028] In einer Ausgestaltung wird für ein Einfrieren des Produkts unter Temperaturabsenkung auf eine Temperatur unterhalb des Gefrierpunkts nach der Entgasung der Druck wieder erhöht. In vorteilhaften Ausgestaltungen erfolgt anschließend an die Druckabsenkung für die Entgasung eine weitere Druckabsenkung bei einer Temperatur unterhalb des Gefrierpunkts für ein vakuuminduziertes Einfrieren. Ein vorteilhaftes Verfahren für ein vakuumindiziertes Einfrieren ist beispielsweise in der noch nicht veröffentlichten DE 10 2016 215 844.9 beschrieben, auf welche hiermit vollumfänglich Bezug genommen wird. Das vakuumindizierte Einfrieren erfolgt dabei vorzugsweise durch a) Absenken des Drucks in der Produktkammer und dem Kondensator bei einer Temperatur, die unterhalb des Gefrierpunktes des Produkts liegt, bis ein definierter Druck erreicht wird, welcher unterhalb des Atmosphärendrucks und oberhalb eines produktspezifischen Keimbildungsdrucks, bei welchem eine Keimbildung einsetzt, liegt; b) Schließen des Ventils zwischen der Produktkammer und dem Kondensator; c) Beibehalten des Drucks in der Produktkammer und weiteres Absenken des Drucks in dem Kondensator; und d) Öffnen des Ventils zwischen der Produktkammer und dem Kondensator nach oder bei Erreichen des produktspezifischen Keimbildungsdrucks in dem Kondensator, sodass der Druck in der Produktkammer auf einen Druck unterhalb des produktspezifischen Keimbildungsdrucks abgesenkt wird. Durch das Öffnen des Ventils wird ein Druckabfall in der Produktkammer mit einer hohen Druckabfallrate erzielt, wobei sich in der Produktkammer ein unterhalb des produktspezifischen Keimbildungsdrucks liegender Druck einstellt.

[0029] Die Entgasungsphase ist vorzugsweise unmittelbar nach einem Beladen der Produktkammer vorgesehen und erfolgt - ja nach Art der Beladung - üblicherweise ausgehend von einem Atmosphärendruck.

[0030] Gemäß einem zweiten Aspekt wird eine Vorrichtung zur Gefriertrocknung eines in Behältern, insbesondere in Vials abgefüllten Produkts umfassend eine Produktkammer, eine an die Produktkammer angeschlossene Vakuumpumpe und eine Steuereinrichtung geschaffen, wobei die Steuereinrichtung zur Durchführung des beschriebenen Verfahrens eingerichtet ist. Dabei ist es auch möglich, bereits bestehende Vorrichtungen durch Anpassung der Steuereinrichtung geeignet umzurüsten. Die Vakuumpumpe ist je nach Gestaltung unmittelbar oder über einen Kondensator mit der Produktkammer verbunden. Sofern eine Entgasung unter Temperaturabsenkung erfolgt ist vorzugsweise weiter eine Einrichtung zur Regulierung der Temperatur in der Produktkammer vorgesehen. Eine Temperaturregulierung der Produktkammer erfolgt dabei vorzugsweise mittels bekannter Stellplatten.

KURZBESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN

[0031] Weitere Vorteile und Aspekte der Erfindung ergeben sich aus den Ansprüchen und aus der nachfolgenden Beschreibung von bevorzugten Ausführungsbeispielen der Erfindung, die nachfolgend anhand der Figuren erläutert sind. Dabei zeigen:

Fig. 1

eine schematische Darstellung einer erfindungsgemäßen Vorrichtung zur Gefriertrocknung und

Fig. 2

schematisch einen Verlauf des Drucks in einer Produktkammer, einen Verlauf einer Temperatur von Stellplatten der Produktkammer, und einen Verlauf einer Produkttemperatur bei Durchführung einer vorteilhaften Ausgestaltung des erfindungsgemäßen Verfahrens.

DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER AUSFÜHRUNGSBEISPIELE

[0032] Fig. 1 zeigt schematisch eine Vorrichtung 1 zur Gefriertrocknung von Produkten umfassend eine Produktkammer 2 mit Stellplatten 20, einen mit der Produktkammer 2 über ein Zwischenventil 4 verbundenen Kondensator 3 und eine Steuereinrichtung 5. Die Vorrichtung 1 umfasst weiter eine Vakuumpumpe 6, welche mit dem Kondensator 3 über ein Vakuumventil 60 verbunden ist.

[0033] In dem in Fig. 1 dargestellten Ausführungsbeispiel ist eine zentrale Steuereinrichtung 5 vorgesehen, welche mit den Stellplatten 20, dem Kondensator 3, dem Zwischenventil 4, dem Vakuumventil 60 und der Vakuumpumpe 6 oder Elementen davon zum Austausch von Sensor- und/oder Steuersignalen drahtlos oder über Datenleitungen verbunden ist. Die durch Pfeile dargestellten Kommunikationswege sind jedoch lediglich schematisch zu verstehen und zeigen keine Verdrahtung. In anderen Ausgestaltungen sind mehrere Steuereinrichtungen vorgesehen. Weiter kann jeder oder einzelnen der genannten Komponenten eine eigene Steuereinrichtung zugeordnet sein, mittels welcher beispielsweise eine Temperaturregelung der Stellplatten 20 auf eine von der zentralen Steuereinrichtung 5 vorgegebene Temperatur erfolgt.

[0034] Zur Gefriertrocknung werden mit Lösungsmittel versetzte Produkte in Behälter, insbesondere in Vials abgefüllt und in die Produktkammer eingebracht.

[0035] Erfindungsgemäß ist vor einer Einfrierphase und einer an die Einfrierphase anschließenden Trocknungsphase eine Entgasungsphase vorgesehen, wobei in der Entgasungsphase ein Druck in der Produktkammer 2 auf einen Druck unterhalb des Atmosphärendrucks und oberhalb eines produktspezifischen Keimbildungsdrucks stufenweise abgesenkt wird, wobei eine Druckabsenkung an mindestens einem Haltepunkt für eine partielle Entgasung unterbrochen wird. Nach Ablauf einer definierten Haltepunkt-Zeitdauer und/oder nach einer Detektion des Abschlusses der partiellen Entgasung für diesen Haltepunkt wird die Druckabsenkung fortgesetzt.

[0036] Fig. 2 zeigt schematisch einen Verlauf des Drucks in einer Produktkammer 2, einen Verlauf einer Temperatur der Stellplatten, und einen Verlauf einer Produkttemperatur bei Durchführung einer vorteilhaften Ausgestaltung des erfindungsgemäßen Verfahrens.

[0037] Gemäß dem in Fig. 2 dargestellten Verfahren erfolgt eine Druckabsenkung für die Entgasung stufenweise unter Anfahren von 12 Haltepunkten. Dabei wird an jedem der Haltepunkte die Druckabsenkung für eine partielle Entgasung angehalten. Zu diesem Zweck wird beispielsweise das Vakuumventil 60 gemäß Fig. 2 geschlossen, wobei das Zwischenventil 4 geöffnet bleibt.

[0038] Nach Ablauf einer definierten Haltepunkt-Zeitdauer und/oder nach einer Detektion des Abschlusses der partiellen Entgasung wird die Druckabsenkung fortgesetzt, beispielsweise indem das Vakuumventil 60 wieder geöffnet wird.

[0039] Wie in Fig. 2 erkennbar, steigt aufgrund der entweichenden Gase der Druck in der Produktkammer 2 nach Anhalten der Druckabsenkung an den Haltepunkten an. Dieser Effekt wird erfindungsgemäß genutzt, um im Vorfeld einer Prozessdurchführung eine Haltepunkt-Zeitdauer zu definieren und/oder während einer Prozessdurchführung den Abschluss einer partiellen Entgasung an einem Haltepunkt zu detektieren.

[0040] In einer vorteilhaften Ausgestaltung der Erfindung wird ein Gradient des Druckanstiegs als Indikator für einen Fortschritt der Entgasung genutzt. Ein kleiner oder nahezu verschwindender Gradient zeigt dabei an, dass die Entgasung ganz oder zumindest im Wesentlichen für bestimmte Druckverhältnisse abgeschlossen ist. Dieser Effekt wird insbesondere bei den Haltepunkten mit niedrigerem Druckniveau genutzt.

[0041] In dem dargestellten Verfahren erfolgt während der Entgasung eine Temperaturabsenkung der Stellplatten 20 von einer Umgebungstemperatur mit ca. 20°C auf eine Temperatur knapp oberhalb oder unterhalb von 0°, d.h. knapp oberhalb des Gefrierpunkts der Lösung.

[0042] Durch die Entgasung unter gleichzeitiger Temperaturabsenkung ist unmittelbar anschließend an die Entgasungsphase ein vakuuminduziertes Einfrieren durch weitere Druck- und Temperaturabsenkung möglich. Alternativ ist es möglich, den Druck für einen Einfriervorgang auf Atmosphärendruck anzuheben.

[0043] Eine Temperaturregulierung der Produktkammer erfolgt über die Stellplatten 20 (vgl. Fig. 1), wobei eine Produkttemperatur einer Stellplattentemperatur folgt. Bei einer Entgasung unter Temperaturabsenkung erfolgt eine Prozessführung vorzugsweise derart, dass für jede sich einstellende Produkttemperatur der Druck in der Produktkammer 2 stets höher ist als der Sättigungsdampfdruck, sodass trotz Temperatur- und Druckabsenkung ein Sieden des Lösungsmittels vermieden wird und lediglich die in den Produkten eingeschlossenen Gase entweichen.

[0044] Zu diesem Zweck werden in einer Ausgestaltung die Haltepunkte für eine Unterbrechung der Druckabsenkung temperaturabhängig geeignet festgelegt. Eine Festlegung ist dabei insbesondere in Abhängigkeit einer Temperatur der Stellplatten möglich, wobei berücksichtigt wird, dass eine Produkttemperatur einer Stellplattentemperatur üblicherweise nachfolgt, wie in Fig. 2 dargestellt.

[0045] In alternativen Ausgestaltungen erfolgt eine Druckabsenkung für die Entgasung bei Umgebungstemperatur, wobei um ein Sieden zu vermeiden, eine Druckabsenkung dabei vorzugsweise auf einen Druck oberhalb des Sättigungsdampfdrucks von ca. 23.4 mbar begrenzt ist.

Ansprüche

1. Verfahren zur Gefriertrocknung eines in Behältern, insbesondere in Vials abgefüllten, mit einem Lösungsmittel versehenen Produkts in einer Produktkammer (2), umfassend eine Einfrierphase und eine Trocknungsphase, wobei vor der Einfrierphase in der Produktkammer ein Druck gesenkt wird, dadurch gekennzeichnet, dass für eine Entgasung eine Druckabsenkung auf einen Druck unterhalb des Atmosphärendrucks und oberhalb eines produktspezifischen Keimbildungsdrucks stufenweise unter Anfahren mindestens eines Haltepunkts erfolgt, wobei die Druckabsenkung an dem mindestens einen Haltepunkt für eine partielle Entgasung angehalten und nach Ablauf einer definierten Haltepunkt-Zeitdauer und/oder nach einer Detektion des Abschlusses der partiellen Entgasung die Druckabsenkung fortgesetzt wird, wobei an dem mindestens einen Haltepunkt ein Druckanstieg in der Produktkammer (2) während oder vor einer Durchführung des Verfahrens erfasst wird und anhand eines Verlaufs des Druckanstiegs die Haltepunkt-Zeitdauer definiert und/oder der Abschluss der partiellen Entgasung detektiert wird.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass ein Gradient des Druckanstiegs an dem mindestens einen Haltepunkt als Indikator für einen Abschluss der partiellen Entgasung ausgewertet wird.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass eine Vielzahl an Haltepunkten vorgesehen sind, sodass die Druckabsenkung quasi-kontinuierlich erfolgt.

4. Verfahren nach Anspruch 1, 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Produktkammer (2) mit einer Vakuumpumpe (6) über ein Vakuumventil (60) verbunden ist, wobei an dem mindestens einen Haltepunkt das Vakuumventil (60) geschlossen wird, wobei vorzugsweise die Produktkammer (2) mit einem Kondensator (3) über ein Zwischenventil (4) verbunden ist und das Zwischenventil (4) an den Haltepunkte geöffnet bleibt.

5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass für die Entgasung die Druckabsenkung auf einen Druck zwischen ca. 2 mbar und ca. 50 mbar, insbesondere auf eine Druck zwischen ca. 2 mbar und ca. 20 mbar, erfolgt.

6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass bei der Entgasung durch Druckabsenkung in der Produktkammer (2) die Temperatur kontinuierlich oder stufenweise gesenkt wird, wobei eine Druckabsenkungsrate und eine Temperaturabsenkungsrate derart gewählt sind, dass für jede sich einstellende Produkttemperatur der Druck in der Produktkammer (2) stets höher ist als der Sättigungsdampfdruck.

7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass für die Entgasung die Temperaturabsenkung auf eine Temperatur von ca. -10 C bis ca. 10°C, insbesondere auf eine Temperatur von ca. -2 C bis ca. 5°C erfolgt.

8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass anschließend an die Druckabsenkung für die Entgasung eine weitere Druckabsenkung bei einer Temperatur unterhalb des Gefrierpunkts für ein vakuuminduziertes Einfrieren erfolgt.

9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Druckabsenkung für die Entgasung anschließend an ein Beladen der Produktkammer und ausgehend von einem Atmosphärendruck erfolgt.

10. Vorrichtung zur Gefriertrocknung eines in Behältern, insbesondere in Vials abgefüllten Produkts umfassend eine Produktkammer (2), eine an die Produktkammer (2) angeschlossene Vakuumpumpe (6) und eine Steuereinrichtung zur Durchführung des Verfahrens nach einem der Ansprüche 1 bis 9.

Zeichnung