4-Phenyl-8-amino-tetrahydroisochinoline, diese enthaltende pharmazeutische Präparate und Verfahren zur Herstellung dieser Präparate

Abstract

 4-Phenyl-8-amino-tetrahydroisochinoline der Formel

in der entweder R₁ für Brom und R_z für Wasserstoff stehen oder sowohl R, als auch R₂ Chlor bedeuten und deren Salze mit physiologisch unbedenklichen Säuren, daraus hergestellte pharmazeutische Präparate, Verfahren zur Herstellung dieser Präparate und ihre Verwendung zur Behandlung von depressiven Zuständen.

Beschreibung

[0001] Aus der deutschen Patentschrift ... (DOS 1 795 829) sind 4-Phenyl-8-amino-tetrahydroisochinoline der allgemeinen Formel I

worin R₁ Wasserstoff, eine niedere Alkyl- oder die Benzylgruppe, R₂ Wasserstoff, die Methylgruppe, Chlor- oder Fluoratome, R₂' Wasserstoff, Methyl-, Methoxy-, Hydroxygruppen oder Halogenatome, R₃ und R₄ Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe und R₅ Wasserstoff, ein Chloratom oder eine Methoxygruppe in 5- oder 6-Stellung bedeuten, bekannt.

[0002] Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß zwei bisher nicht bekannte Verbindungen die vorbekannte Verbindungsklasse der obigen Formel I in ihrer antidepressiven Wirkung erheblich übertreffen.

[0003] Gegenstand der Auswahlerfindung sind somit Verbindungen der allgemeinen Formel II

in der entweder R₁ für Brom und R₂ für Wasserstoff stehen oder sowohl R₁ als auch R₂ Chlor bedeuten.

[0004] Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel II zeichnen sich u.a. durch eine gegenüber der vorbekannten Verbindungsklasse verstärkte Wirkung im Serotonin-Aufnahme-Hemmtest aus. Während die vorbekannten Verbindungen der Formel I (mit Ausnahme von Verbindungen der Formel II) erst in höherer Konzentration die Serotonin-Aufnahme hemmen, bewirken die Verbindungen der Formel II eine Serotonin-Aufnahme-Hemmung, wie man sie bisher mit den Verbindungen der Formel I nicht erzielen konnte.

[0005] Die Serotonin-Aufnahme-Hemmung äußert sich in einer verstärkten seelischen stimmungsaufhellenden Wirkung und hat daher für die Therapie erhebliche Bedeutung. Die Verbindungen der Formel II sind daher wertvolle Pharmazeutika, die zur Behandlung von depressiven Zuständen verwendet werden.

[0006] Die Herstellung der Verbindungen der Formel II erfolgt nach dem Verfahren der deutschen Patentschrift 1 670 694 durch Cyclisierung der entsprechenden N-(2-Aminobenzyl) -α-methylaminomethyl-benzylalkohole.

[0007] Die Verbindungen der Formel II können sowohl mit einem als auch mit zwei Äquivalenten einer Säure Salze bilden. Im Hinblick auf ihre Verwendung als Heilmittel kommen für die Salzbildung physiologisch verträgliche Säuren in Betracht. Als anorganische Säuren kommen beispielsweise in Betracht: Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure und Bromwasserstoffsäure sowie Schwefelsäure, Phosphorsäure und Amidosulfonsäure. Als organische Säuren seien beispielsweise genahnt: Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Glykolsäure, Gluconsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Zitronensäure, Acetursäure oder Oxyäthansulfonsäure.

Beispiel 1

[0008] 50 g 3,4-Dichloracetophenon werden in 300 ml Methylenchlorid mit Brom bei Raumtemperatur bromiert. Das so erhaltene ω-Brom-3,4-dichloracetophenon wird direkt verwendet. Zunächst wird die ω-Bromverbindung in 300 ml Äthanol gelöst. Unter Rühren läßt man bei 60°C die Lösung von 42,6g N-Methyl-2-nitrobenzylamin und 33,1 g N-Älthyl-N,N-diisopropyläthyl- amin in 100 ml Äthanol'hinzutropfen. Nun wird noch 1 Stunde bei Raumtemperatur, dann 2 Stunden unter Sieden gerührt, darauf dampft man zur Trockne ein. Den Rückstand löst man in Wasser und Äther; der letztere wird abgetrennt, mit Kaliumcarbonat getrocknet und abermals eingedampft.

[0009] Der Rückstand bildet mit Äthanol/Chlorwasserstoff ein Salz, und man erhält 19 g N-(3,4-Dichlorphenacyl)-N-methyl-2-nitro-benzylamin-hydrochlorid, Fp 165°C (Zers.).

[0010] Aus dem Hydrochlorid stellt man wieder die Base her, die mit Methylenchlorid als öl (18 g) isoliert wird. Carbonyl-und Nitrogruppe werden nun nacheinander hydriert. Die Carbonylgruppe gibt mit Natrium-borhydrid (5 g in 50 ml Methanol zu 18 g Acetophenonderivat in 250 ml Methanol) 15 g der Hydroxyverbindung, die Nitrogruppe hydriert man nun mit Raney-Nickel bei Normaldruck und Zimmertemperatur. Die Wasserstoffaufnahme ist wie berechnet, man erhält 14 g N-2-Aminobenzyl-α-N-methylamino-methyl-3,4-dichlorbenzylalkohol als öliges Produkt.

[0011] Zur Cyclisierung werden 14 g des erhaltenen Öls in 100 ml Methylenchlorid unter Rühren bei 5 bis 10°C in 70 ml Schwefelsäure (conz.), eingetropft. Man rührt eine Stunde bei Raumtemperatur'nach und gießt schließlich auf zerstoßenes Eis. Unter weiterer Kühlung wird mit conz. NaOH neutralisiert, wobei das Reaktionsprodukt in öliger Form ausfällt. Man isoliert die Base mit Methylenchlorid und erhält 8 g des Isochinolinderivates als Base.

[0012] Die Base wird mit Maleinsäure (3 g für 8 g Base) in Äthanol unter Erwärmen gelöst. Da.s beim Abkühlen kristallisierende Maleinat wird aus Äthanol umkristallisiert.

[0013] Man erhält 3,5 g 8-Amino-4-(3,4.-dichlorphenyl)-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-hydrogenmaleinat vom Schmelzpunkt Fp 180 - 183°C.

Beispiel 2

[0014] Ausgehend von 4-Bromacetophenon erhält man gemäß der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise das 8-Amino-4-(4-bromphenyl)-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-hydrogen- maleinat, das bei 189-191°C schmilzt.

Ansprüche

1. 4-Phenyl-8-amino-tetrahydroisochinoline der Formel

in der entweder R₁ für Brom und R₂ für Wasserstoff stehen oder sowohl R₁ als auch R₂ Chlor bedeuten und deren Salze mit physiologisch unbedenklichen Säuren.

2. Pharmazeutische Präparate mit antidepressiver Wirkung gekennzeichnet durch einen Gehalt an Verbindungen nach Anspruch 1.

3. Verfahren zur Herstellung von pharamzeutischen Präparaten mit antidepressiver Wirkung, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung nach Anspruch 1, gegebenenfalls mit üblichen Trägerstoffen und/oder Stabilisatoren in eine pharmazeutisch verträgliche Anwendungsform bringt.

4. Verwendung von Verbindungen nach Anspruch 1 bei der Bekämpfung von depressiven Zuständen.