[0001] Die Erfindung betrifft 6-(p-Acylaminophenyl)-4,5-dihydropyridazone-(3), ihre Herstellung
und pharmazeutische Zubereitungen, die 6-(p-Acylaminophenyl)-4,5-dihydropyridazone-(3)
enthalten.
[0002] Es wurde gefunden, daß im Acylrest durch ein Halogenatom substituierte 6-(p-Acylaminophenyl)-.4,5-dihydropyridazone--(3)
der Formel I

in der für R
1 Wasserstoff oder ein Alkylrest mit 1 bis 3 C-Atomen steht und R
2, wenn für R
1 ein Wasserstoffatom steht, einen durch ein Halogenatom substituierten Alkylrest mit
3 bis 6 C-Atomen oder einen ß-Halogenäthylrest oder, wenn für R
1 ein Alkylrest mit 1 bis 3 C-Atomen steht, einen durch ein Halogenatom-substituierten
Alkylrest mit 1 bis 6 C-Atomen bedeutet, wertvolle pharmakologische Eigenschaften
aufweisen.
[0003] Alkylreste für R
1 sind insbesondere Methyl, Äthyl und Propyl. Durch Halogen substituierte Alkylreste
für R
2, wenn für R
1 ein Wasserstoffatom steht, sind beispielsweise 2-Chlor- Ethyl- 2-Bromäthyl, 2-Fluoräthyl,
2-Jodäthyl, 1-Chlorpropyl, 1-Bromoropyl, 1-Fluorpropyl, 1-Jodpropyl, 2-Chlorpropyl,
3-Chlorpropyl, 3-Brompropyl, 3-Fluorpropyl, 3-Jodpropyl, 1-Chlorisopropyl, 1-Bromisopropyl,
1-Jodisopropyl, a-chlorisopropyl, 2-Bromisopropyl, 1-Chlorbutyl, 1-Brombutyl, 1-Fluorbutyl,
4-Chlorbutyl, 4-Brombutyl, 4-Fluorbutyl, 1-Chlorisobutyl, 1-Bromisobutyl, 2-Chlorisobutyl,
1-Chlor-sec-butyl, 1-Brom-sec-butyl, 3-Chlor-sec-butyl, Chlortertiärbutyl, Bromtertiärbutyl,
1-Chloramyl, 1-Bromamyl, 5-Brcmamyl, 1-Äthyl-1-chlorpropyl, 1-Äthyl-1-brompropyl.
[0004] Für den Fall, daß für R
1 ein Alkylrest steht, kommen für R
2 reben den oben genannten Bedeutungen noch beispielsweise Chlormethyl, Brommethyl,
Fluormethyl, Jodmethyl, 1-Chloräthyl, 1-Bromäthyl, 1-Fluoräthyl oder 1-Jodäthyl in
Betracht.
[0005] Die bevorzugten Verbindungen sind solche, in denen R
1 Wasserstoff oder Methyl und R
2, wenn R
1 Wasserstoff ist, einen durch ein Halogenatom, insbesondere ein Chlor- oder Bromatom,
substituierten Alkylrest mit 3 oder 4 C-Atomen oder einen ß-Ealogenäthylrest, oder,
wenn R
1 Methyl ist, einen durche ein Halogenatom, insbesondere ein Chlor- oder Brom- atom
substituierten Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen bedeutet.
[0006] Die Verbindungen der Formel I können hergestellt werden, Indem man eine Verbindung
der Formel II

Durch Halogen substituierte Alkylreste für R
2, wenn für R
1 ein Wasserstoffatom steht, sind beispielsweise 2-Chlorathy-, 2-Bromäthyl, 2-Fluoräthyl,
2-Jodäthyl, 1-Chlorpropyl, 1-Brompropyl, 1-Fluorpropyl, 1-Jodpropyl, 2-Chlorpropyl,
3-Chlorpropyl, 3-Brompropyl, 3-Fluorpropyl, 3-Jodpropyl, 1-Chlorisopropyl, 1-Bromisopropyl,
1-Jodisopropyl 2-Chlorisopropyl, 2-Bromisopropyl, 1-Chlorbutyl, 1-Brombutyl, 1-Fluorbutyl,
4-Chlorbutyl, 4-Brombutyl, 4-Fluorbutyl, 1-Chlorisobutyl, 1-Bromisobutyl, 2-Chlorisobutyl,
1-Chlor-sec-butyl, 1-Brom-sec-butyl, 3-Chlor-sec-butyl, Chlortertiärbutyl, Bromtertiärbutyl,
1-Chloramyl, 1-Bromamyl, 5-Brcmamyl, 1-Äthyl-1-chlorpropyl, 1-Äthyl-1-brompropyl.
[0007] Für den Fall, daß für R
1 ein Alkylrest steht, kommen für R
2 neben den oben genannten Bedeutungen noch beispielsweise Chlormethyl, Brommethyl,
Fluormethyl, Jodmethyl, 1-Chloräthyl, 1-Bromäthyl, 1-Fluoräthyl oder 1-Jodäthyl in
Betracht.
[0008] Die bevorzugten Verbindungen sind solche, in denen R
1 Wasserstoff oder Methyl und R
2, wenn R
1 Wasserstoff ist, einen durch ein Halogenatom, insbesondere ein Chlor- oder Bromatom,
substituierten Alkylrest mit 3 oder 4 C-Atomen oder einen ß-Halogenäthylrest, oder,
wenn R
1 Methyl ist, einen durch ein Halogenatom, insbesondere ein Chlor- oder Bromatom, substituierten
Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen bedeutet.
[0009] die Verbindungen der Formel I können hergestellt werden, Endem man eine Verbindung
der Formel II

[0010] Demnach werden gemäß einer weiteren Ausführungsform die Verbindungen der Formel I
hergestellt, indem man eine Verbindung der Formel IV, in der R die oben angegebenen
Bedeutungen hat, mit einem Acylierungsmittel der Formel III

in der R
2 und Y die oben angegebenen Bedeutungen haben, unter den oben angegebenen Bedingungen
acyliert und die arhaltene Acylverbindung V

mit Hydrazin cyclisiert.
[0011] Diese Ringschlußreaktion mit Hydrazin oder Hydrazinhydrat und vorteilhaft mit einer
äquimolekularen Menge Hydrazin in einem Lösungsmittel, insbesondere einem niederen
Alkool, wie Methanol, Äthanol oder Propanol, einem cyclischen Ether, wie Dioxan, oder
einem Dialkylformamid, wie Dimethylformamid, bei Temperaturen von 60 bis 150°C, vorzugsweise
80 bis 120°C, durchgeführt.
[0012] Die als Ausgangssubstanzen verwendeten Verbindungen der Formel II und auch der Formel
IV sind bekannt oder können unter den beispielsweise in den DT-OS 16.70 158 und 21
50 436 oder den US-PS 3 824 271 und 3 888 901 beschriebenen Bedingungen hergestellt
werden.
[0013] Es wird darauf hingewiesen, daß die Verbindungen, in denen R
1 ungleich Wasserstoff ist, ein asymmetrisches C-Atom in 5-Stellung aufweisen und als
Racemate vorliegen. Die vorliegende Erfindung soll die Enantiomeren mit einschließen.
[0014] Falls eine Trennung gewünscht wird, wird diese zweckmäßigerweise auf der Stufe einer
Verbindung der Formel II nach an sich üblichen Verfahren mit einer optisch aktiven
Säure, wie Dibenzoylweinsäure oder Campher-10-sulfonsäure, über die Bildung diastereomerer
Salze durchgeführt.
[0015] Nach den genannten Verfahren werden neben den in den Ausführungsbeispielen angegebenen
Verbindungen beispielsweise erhalten:
6-(p-Bromacetylaminophenyl)-4,5-dihydropyridazon-(3);
6-(p-Bromacetylaminophenyl)-5-methyl-4,5-dihydropyridazon-(3);
6-(p-Fluoracetylaminophenyl)-5-methyl-4,5-dihydropyridazon-(3 ) ;
6-(p-Jodacetylaminophenyl)-5-methyl-4,5-dihydropyridazon--(3);
6-[p-(3-Brommronionylamino)-phenyl -5-methyl-4,5-dihydropyridazon-(3);
6- [p- (3-Fluorpropionylamino) -Phenyl -5-methyl-4, 5-dihydropyridazon-(3);
pyridazon-(3);
6-[p- (2-Chlorbutyrylamino) -Phenyl] -4, 5-dihydropyridazon-(3):
6-[p-(2-Chlorbutyrylamino)-phenyl]-5-methyl-4,5-dihydropyridazon-(3);
6-[P-(3-Chlorbutyrylamino)-Phenyl]-5-methyl-4,5-dihydropyridazon- (3) ;
6-[p-(2-Bromvalerylamino)-phenyl]-5-methyl-4,5-dihydropyridazon-(3);
6-[p-(2-Bromisovalerylamino)-phenyl] -5-methyl-4,5-dihydropyridazon-(3);
6-[p-(2-Äthyl-2-brombutyrylamino)-phenyl] -5-methyl-4,5-dihydropyridazon-(3);
[0016] Weiterhin wurde gefunden, daß die neuen Verbindungen der Formel I und darüber hinaus
auch Verbindungen der Formel I in denen, wenn R
1 Wasserstoff ist, R
2 einen Halogenmethyl-oder einen α-Halogenäthylrest bedeutet, sich durch eine starke
thrombozytenaggregationshemmende Wirkung und durch eine blutdrucksenkende Wirkung
auszeichnen. Sie sind als Antihypertensiva und zur Prophylaxe und Therapie thrombo-embolischer
Erkrankungen geeignet.
[0017] Zur Untersuchung der pharmakodynamischen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Produkte
wurden folgende Methoden verwendet:
1. Hemmung der durch Collagen induzierten Aggregation von Thrombozyten des Menschen
in vitro
Thrombozytenreiches Plasma wird durch Zentrifugation (300 g, 10 min Dauer bei 4°C)
von vernösem Citratblut gewonnen. Die photometrische Messung der Thrombozytenaggregation
erfolgt unter Zusatz von MgCl2 (Endkonzentration 10 mmol/1) und von Collagen Stago (Endkonzentration 0,02 mg/ml)
im Born-Aggregometer Mk 3. Als Aggregationsmaß findet die maximale Extinktionsänderung/sec
Verwendung.
Die Prüfung der aggregationshemmenden Wirksamkeit der Substanzen wird nach einer Inkubationszeit-von
10 min vorgenommen.
Als EC 50 % wird die Konzentration bestimmt, welche eine 50 %ige Hemmung der Aggregation
verursacht.
2. Hemmung der durch Collagen induzierten Aggregation von Thrombozyten der Ratte ex
vivo
Die Substanzen werden Gruppen von 10 - 15 männlichen Sprague- Dawley-Ratten (200 -
250 g) oral appliziert. 2 - 4 Stunden nach der Application wird in Aether-Narkose
Blut entnommen und durch Zentrifugation thrombozytenreiches Plasma gewonnen. Die Messung
der Aggregation nach Collagen erfolgt wie oben angegeben.
Als ED 33 % wird die Dosis bestimmt, welche die durch Collagen induzierte Thrombozytenaggregation
um 33 % hemmt.
3. Blutdrucksenkende Wirkung an der narkotisierten Ratte Zur Testung der blutdrucksenkenden
Wirkung erhalten Gruppen von 3 - 5 männlichen Sprague-Dawley-Ratten (240 - 280 g)
in Urethan-Narkose (1,78 mg/kg i.p.) die Substanzen intraperitoneal appliziert. Die
Messung des Blutdrucks in der A.carotis erfolgt über Statham-Transducer. Als ED 20
% wird die Dosis bestimmt, welche den mittleren Carotisblutdruck um 20 % senkt.
4. Antihypertensive Wirkung an spontan nypertonen Ratten
[0018] Gruppen von 4 - 8 männlichen spontan hypertonen Okamotv- Ratten (270 - 340g) werden
die Substanzen oral appliziert.
[0019] Vor und 2 Stunden nach der Applikation wird der systolische Blutdruck unblutig mit
Hilfe von Piezokristallaufnehmem gemessen.
[0020] Als ED 20 % wird unter Berücksichtigung der Werte unbehandelter Kontrolltiere die
Dosis bestimmt, welche den systolischen Druck um 20 % senkt.
[0021] Die Berechnung der wirksamen Dosen bzw. Konzentrationen erfolgte aus den linearen
Beziehungen zwischen den Logarithmen der Dosen bzw. Konzentrationen und der Wirkung
mit Hilfe der Regressionsanalyse.
[0022] Als Referenzsubstanz für die Hemmung der Thrombozytenaggregation diente Acetylsalicylsäure,
für die blutdrucksenkende Wirkung Dihydralazin.

[0023] Die Ergebnisse (Tabelle 1) zeigen für die erfindungsgemäßen Verbindungen eine außerordentlich
starke Hemmung der durch Collagen induzierten Aggregation von Thrombozyten des Menschen.
Die Wirkung ist 291 - 15 900mal stärker als die des bekannten aggregationshemmenden
Pharmakons Acetylsalicylsäure.
[0024] ┌Außer der Hemmung der Thrombozytenaggregation tritt eine ┐ blutdrucksenkende Wirkung
von unterschiedlicher Stärke auf. Die Verbindung Beispiel Nr. 5 und Nr. 7 wirken 43
bzw. 7,6mal stärker blutdrucksenkend als das bekannte Antihypertonikum Dihydralazin.
Eine Reihe weiterer Verbindungen (Beispiele 1, 3, 4, 8, 12 und 16) sind etwa ebenso
aktiv wie Dihydralazin. Bei Verbindung 9 und 17., besonders aber bei Beispiel 6 ist
die blutdrucksenkende Wirkung gering. Hier liegt eine hohe Spezifität der thrombozytenaggregationshemmenden
Wirkung vor. Pharmakotherapeutisch sind Ver-, bindungen mit thrombozytenaggregationshemmender
und blutdrucksenkender Wirkung ebenso wünschenswert wie solche die thrombozytenaggregationshemmend
wirken und den Blutdruck nur wenig beeinflussen.
[0025] An der Verbindung des Beispiels 5 (Tab. 2) wird nachgewiesen, daß die sehr starke
Hemmung der Thrombozytenaggregation auch nach oraler Applikation festzustellen ist.
Die Substanz senkt außerdem in der niedrigen oralen Dosis von 1,2 mg/kg den Blutdruck
spontan hypertensiver Ratten um 20 %. Die akute Toxizität von Beispiel'5 ist etwas
geringer als die von Acetylsalizylsäure und Dihydralazin.
[0026] Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind demnach auch therapeutische Mittel oder
Zubereitungen, die neben üblichen Träger-und Verdünnungsmitteln die genannten Verbindungen
als Wirkstoff enthalten, sowie die Verwendung dieser Verbindungen zu therapeutischen
Zwecken.
[0027] Es sei erwähnt, daß die Verbindungen 6-(p-Chloracetylamino- phenyl)-4,5-dihydropyridazon-(3)
und 6-[P-(2-Chlorpropionyl- amino)- phenyl] -4,5-dihydropyridazon-(3) in der DT-OS
21 23 246 als Zwischenprodukte beschrieben werden. Für Acylaminophenyl-dihydropyridazone,
die im Acyl nicht durch Halogen substituiert sind, sind entzündungshemmende und blut-
┌drucksenkende Eigenschaften beschrieben (vgl. DT-QS 16 70 158 und DT-OS 21 50 436).
Die Hemmung der Thrombozytenaggregation durch die erfindungsgemäß zu verwendenden
Verbindungen ist eine völlig unerwartete Wirkung.
[0028] Die therapeutischen Mittel oder Zubereitungen werden mit den üblichen Trägerstoffen
oder Verdünnungsmitteln und den üblicherweise verwendeten pharmazeutisch-technischen
Hilfsstoffen entsprechend der gewünschten Applikationsart mit einer geeigneten Dosierung
in bekannter Weise hergestellt. Dabei kommen beim Menschen Dosen von 1 bis 100 mg
in Betracht, wobei die orale Applikation bevorzugt ist.
[0029] Darreichungsformen, die zur oralen Applikation geeignet sind, sind beispielsweise
Tabletten, Filmtabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Pulver, Lösungen, Suspensionen
oder Depotformen.
[0030] Zur praktischen Anwendung werden die erfindungsgemäß zu verwendenden Verbindungen
mit den in der galenischen Pharmazie üblichen Trägerstoffen verarbeitet. Die entsprechenden
Tabletten können beispielsweise durch Mischen des Wirkstoffs mit bekannten Hilfsstoffen,
beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln, wie Dextrose, Zucker, Sorbit, Polyvinylpyrrolidon,
Mannit, Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Milchzucker, Sprengmitteln, wie Mais,
Stärke, Alginsäure oder Polyvinylpyrrolidon, Bindemitteln wie Stärke oder Gelatine,
Gleitmitteln, wie Magnesiumstearat oder Talkum, und/oder Mitteln zur Erzielung des
Depoteffektes, wie Carboxypolymethylen, Carboxymethylcellulose, Celluloseacetatphthalat
oder Polyvinylacetat, erhalten werden..Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten
bestehen.
[0031] Entsprechend können Dragees durch überziehen von analog den Tabletten hergestellten
Kernen mit üblicherweise in Dragee- überzügen verwendeten Mitteln, beispielsweise
Kollidon oder ┌ Schellack, Gummi arabicum, Talk, Titandioxid oder Zucker, ┐ . hergestellt
werden. Dabei kann auch die Drageehülle aus mehreren Schichten bestehen, wobei die
oben bei den Tabletten erwähnten Hilfsstoffe verwendet werden können.
[0032] Die Herstellung der neuen 6-(p-Acylaminophenyl)-4,5-dihydropyridazone-(3) wird durch
die folgenden Beispiele näher erläutert.
Beispiel 1
[0033] 30,2 g (0,16 Mol) 6-(p-Aminophenyl)-4,5-dihydropyridazon-(3 ) werden mit 18,1 g (0,16
Mol) Chloracetylchlorid und 150 ml absolutem Benzol 2 Stunden unter Rückfluß gekocht.
Man saugt bei Raumtemperatur ab, wäscht zuerst mit Benzol, dann mit Wasser und trocknet
im Vakuum bei 80°C. Man erhält 34,6 g (81 % d.Th.) 6-(p-Chloracetylaminophenyl)-4,5-dihydrc-
pyridazon-(3), beiger Festkörper, Schmelzpunkt 233°C (Zers.) (umkristallisiert aus
Dimethylformamid/Wasser). Analyse für C
12H
12ClN
3O
2:
ber.: C 54,2 H 4,5 Cl 13,3 N 15,8 0 12,0 %
gef.: C 54,1 H 4,5 Cl 13,6 N 15,8 0 12,4 %
Beispiel 2
[0034]
a) 20 g (103 mMol) ß-(p-Aminobenzoyl)-propionsäure und 12,9 g (114 mMol) Chloracetylchlorid
werden mit 200 ml absolutem Toluol 4 Stunden bei 80°C gehalten. Man saugt bei 10°C
ab, wäscht mit Wasser und trocknet im Vakuum bei 50°C. Man isoliert 25,1 g (90 % d.Th.)
ß-(p-Chloracetylaminobenzoyl)-propionsäure, hellbraune Kristalle, Schmelzpunkt 184
- 185°C (umkristallisiert aus Aceton).
Analyse für C12H12ClNO4 :
ber.: C 53,4 H 4,5 Cl 13,1 N 5,2 %
L gef.: C 53,6 H 4,6 Cl 1:3,0 N 5,2 %
┌b) 4,0 g (14,8 mMol)
ß-(p-Chloracetylaminobenzoyl)-propionsaure werden mit 0,74 g (14,8 mMol) Hydrazonhydrat
und 70 ml Äthanol 3 Stunden am Rückfluß gehalten. Nach dem Absaugen bei 10°C und dem
Trocknen im Vakuum bei 50°C erhält man 3,3 g (84 % d.Th.) 6-(p-Chloracetylamino- phenyl)-4,5-dihydropyridazon-(3),
hellgelbe Kristalle (identisch mit der Verbindung aus Beispiel 1; Schmelzpunkt, IR,
NMR).
Beispiel 3
[0035] 6,4 g (31,5 mMol) 6-(p-Aminophenyl)-5-methyl-4,5-dihydropyridazon-(3) und 4,2 g (37,1
mMol) Chloracetylchlorid werden in 150 ml absolutem Benzol 4 Stunden am Rückfluß-gehalten.
Man saugt bei 0°C ab, wäscht mit Wasser und kristallisiert aus Äthanol/Wasser um.
Man erhält 3,8 g (43 % d.Th.) 6-(p-Chloracetylaminophenyl)-5-methyl-4,5-dihydropyridazon-(3),
hellgelbe Kristalle, Schmelzpunkt 235,5 bis 236,5°C. Analyse für C
13H
14ClN
3O
2:
ber.: C 55,8 H 5,0 Cl 12,7 N 15,0 0 11,4 %
gef.: C 55,8 H 5,1 Cl 12,4 N 15,2 0 11,9 %
Beispiel 4
[0036] 47,2 g (0,25 Mol) 6-(p-Aminophenyl)-4,5-dihydropyridazon-(3) werden mit 35,6 g (0,28
Mol) 2-Chlorpropionylchlorid und 250 ml absolutem Benzol 2 Stunden unter Rückfluß
gekocht. Man saugt bei 10°C ab, wäscht zuerst mit Benzol, dann mit Wasser und trocknet
im Vakuum bei 100°C. Man erhält 64,8 g (93 % d.Th.) 6-[P-(2-Chloropropionylamino)-phenyl]-4,5-dihydropyridazon-(3),
beiger Festkörper, Schmelzpunkt 243 bis 244°C (Zers.) (umkristallisiert aus Propanol).
[0037] Analyse für C
13H
14ClN
3O
2 : L
┌ber. : C 55,8 H 5,0 Cl 12,7 N 15,0 'J 11,4 %
gef.: C 55,2 H 4,9 Cl 13,1 N 14,9 0 11,9 %
Beispiel 5
[0038] 6,0 g (29,6 mMol) 6-(p-Aminophenyl)-5-methyl-4,5-dihydropyridazon-(3) und 4,1 g (32,3
mMol) 2-Chlorpropionylchlorid werden mit 100 ml absolutem Toluol 4 Stunden bei 80°C
gehalten. Man saugt bei 10°C ab. wäscht mit Wasser und trocknet im Vakuum bei 50°C.
Man isoliert 7,9'g (91 % d.Th.) 6-[p-(2-Chlorpropionylamino)-phenyl] -5-methyl-4,5-dihydropyridazon-(3),
beige Kristalle, Schmelzpunkt 215 bis 217°C (umkristallisiert aus Methanol).
[0039] Analyse für C
14H
16ClN
3O
2:
ber.: C 57,2 H 5,5 Cl 12,1 N 14,3 0 10,9 %
gef.: C 57,1 H 5,5 Cl 12,1 N 14,6 0 11,2 %
Beispiel 6
[0040] 18,9 g (0,10 Mol) 6-(p-Aminophenyl)-4,5-dihydropyridazon-(3) werden mit 15,2 g (0,12
Mol) 3-Chlorpropionylchlorid und 90 ml absolutem Benzol.2 Stunden am Rückfluß gehalten
Man saugt bei 10°C ab, wäscht zuerst mit Benzol, dann mit Wasser und trocknet im Vakuum
bei 100°C. Man erhält 27,2
g (97 % d.Th.) 6-[p-(3-Chlorpropionylamino)-phenyl]--4,5-dihydropyridazon-(3), farblose
Substanz, Schmelzpunkt 226 bis 227
0C (Zers.) (umkristallisiert aus Dimethylformamid/ Wasser).
[0041] Analyse für C
13H
14ClN
3O
2:
ber.: C 55,8 H 5,0 Cl 12,7 N 15,0 0 11,4 %
gef.: C 56,0 H 5,3 Cl 12,7 N 15,0 0 11,4
Beispiel 7
[0042] 6,0 g (29,6 mMol) 6-(P-Aminophenyl)-5-methyl-4,5-dihydropyridazon-(3) und 4,1 g (32,3
mMol) 3-Chlorpropionylchlorid-Terden mit 100 ml absolutem Toluol 4 Stunden bei 80°C
geruhrt. Man saugt bei 10°C ab, wäscht mit Wasser und trocknet im Vakuum bei 50°C.
Man erhält 5,8 g (67 % d.Th.) 6-[p-(3-Chlorpropionylamino)-pheny] -5-methyl-4, 5-dihydropyridazon-(3),
beige Kristalle, Schmelzpunkt 221 bis 223°C (Zers.) (umkristallisiert aus Methanol).
[0043] Analyse für C
14H
16ClN
3O
2:
ber.: C 57,2 H 5,5 Cl 12,1 N 14,3 0 10,9
gef.: C 57,2 H 5,6 Cl 12,0 B 14,4 0 11,6 %
Beispiel 8
[0044] 6,0 g (29,6 mMol) 6-(p-Aminophenyl)-5-methyl-4,5-dihydropyridazon-(3) und 4,6 g (32,6
mMol) 4-Chlorbutyrylchlorid werden mit 100 ml absolutem Toluol 6 Stunden bei 80°C
gehalten. Man saugt bei 10°C ab, wäscht mit Wasser und trocknet im Vakuum bei 50°C.
Man erhält 8,5 g (93 % d.Th.) 6-[p-(4-Chlorbutyrylamino)-phenyl -5-methyl-4,5-dihydropyridazon-(3),
beige Kristalle, Schmelzpunkt 176 bis 178°C (umkristallisiert aus Methanol).
[0045] Analyse für C
15H
18ClN
3O
2:
ber.: C 58,6 H 5,9 Cl 11,5 N 13,7 0 10,4 %
gef.: C 58,4 H 5,9 Cl 11,4 N 13,8 0 10,9 %
[0047] Formulierungsbeispiele, die in üblicher Weise hergestellt werden:

[0048] Der Wirkstoff wird mit Polyvinylpyrrolidon in 10%iger wäßriger Lösung befeuchtet,
durch ein Sieb mit der lichten Maschenweite 1,0 mm getrieben und bei 50°C getrocknet.
Dieses Granulat wird mit Polyäthylenglykol (mittl. M.G. 4 000), Hydroxypropylmethylcellulose,
Talkum und Magnesiumstearat vermischt und zu Tabletten à 240 mg verpreßt.
