(19)
(11) EP 0 000 113 A1

(12) EUROPÄISCHE PATENTANMELDUNG

(43) Veröffentlichungstag:
10.01.1979  Patentblatt  1979/01

(21) Anmeldenummer: 78100001.3

(22) Anmeldetag:  01.06.1978
(51) Internationale Patentklassifikation (IPC)2C07D 237/04, A61K 31/50
(84) Benannte Vertragsstaaten:
BE CH DE FR GB NL

(30) Priorität: 18.06.1977 DE 2727481

(71) Anmelder: BASF Aktiengesellschaft
67063 Ludwigshafen (DE)

(72) Erfinder:
  • Lebkuecher, Rolf, Dr.
    D-6700 Ludwigshafen (DE)
  • Thyes, Marco, Dr.
    D-6700 Ludwigshafen (DE)
  • Koenig, Horst, Dr.
    D-6700 Ludwigshafen (DE)
  • Lehmann, Hans Dieter, Dr.
    D-6945 Hirschberg-Leuterhausen (DE)
  • Gries, Josef, Dr.
    D-6706 Wachenheim (DE)
  • Lenke, Dieter, Dr.
    D-6700 Ludwigshafen (DE)
  • Kunze, Johannes, Dr.
    D-8350 Plattling (DE)


(56) Entgegenhaltungen: : 
   
       


    (54) Dihydropyridazone, ihre Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel sowie Dihydropyridazone zur Verwendung für therapeutische Behandlung


    (57) Die Erfindung betrifft 6-(p-Acylaminophenyl) -4,5-dihydropyridazone -(3) der Formel

    in eer für R1 Wasserstoff oder ein Alkylrest mit 1 bis 3 C-Atomen steht und R2, wenn für R1 ein Wasserstoffatom steht, einen durch ein Halogenatom substituierten Alkylrest mit 3 bis 6 C-Atomen oder einen ß-Halogenäthylrest oder, wenn für R' ein Alkylrest mit 1 bis 3 C-Atomen steht, einen durch ein Halogenatom substituierten Alkylrest mit 1 bis 6 C-Atomen bedeutet, ihre Herstellung und therapeutische Mittel, die eine Verbindung der Formel I als Wirkstoff, wobei R2 auch einen Halogenmethyl- oder -Halogenäthylrest bedeutet für den Fall, daß R' Wasserstoff ist, enthalten. Diese Verbindungen sind als Anti-hypertensiva und zur Prophylaxe und Therapie thrombo-embolischer Erkrankungen geeignet.


    Beschreibung


    [0001] Die Erfindung betrifft 6-(p-Acylaminophenyl)-4,5-dihydropyridazone-(3), ihre Herstellung und pharmazeutische Zubereitungen, die 6-(p-Acylaminophenyl)-4,5-dihydropyridazone-(3) enthalten.

    [0002] Es wurde gefunden, daß im Acylrest durch ein Halogenatom substituierte 6-(p-Acylaminophenyl)-.4,5-dihydropyridazone--(3) der Formel I

    in der für R1 Wasserstoff oder ein Alkylrest mit 1 bis 3 C-Atomen steht und R2, wenn für R1 ein Wasserstoffatom steht, einen durch ein Halogenatom substituierten Alkylrest mit 3 bis 6 C-Atomen oder einen ß-Halogenäthylrest oder, wenn für R1 ein Alkylrest mit 1 bis 3 C-Atomen steht, einen durch ein Halogenatom-substituierten Alkylrest mit 1 bis 6 C-Atomen bedeutet, wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen.

    [0003] Alkylreste für R1 sind insbesondere Methyl, Äthyl und Propyl. Durch Halogen substituierte Alkylreste für R2, wenn für R1 ein Wasserstoffatom steht, sind beispielsweise 2-Chlor- Ethyl- 2-Bromäthyl, 2-Fluoräthyl, 2-Jodäthyl, 1-Chlorpropyl, 1-Bromoropyl, 1-Fluorpropyl, 1-Jodpropyl, 2-Chlorpropyl, 3-Chlorpropyl, 3-Brompropyl, 3-Fluorpropyl, 3-Jodpropyl, 1-Chlorisopropyl, 1-Bromisopropyl, 1-Jodisopropyl, a-chlorisopropyl, 2-Bromisopropyl, 1-Chlorbutyl, 1-Brombutyl, 1-Fluorbutyl, 4-Chlorbutyl, 4-Brombutyl, 4-Fluorbutyl, 1-Chlorisobutyl, 1-Bromisobutyl, 2-Chlorisobutyl, 1-Chlor-sec-butyl, 1-Brom-sec-butyl, 3-Chlor-sec-butyl, Chlortertiärbutyl, Bromtertiärbutyl, 1-Chloramyl, 1-Bromamyl, 5-Brcmamyl, 1-Äthyl-1-chlorpropyl, 1-Äthyl-1-brompropyl.

    [0004] Für den Fall, daß für R1 ein Alkylrest steht, kommen für R2 reben den oben genannten Bedeutungen noch beispielsweise Chlormethyl, Brommethyl, Fluormethyl, Jodmethyl, 1-Chloräthyl, 1-Bromäthyl, 1-Fluoräthyl oder 1-Jodäthyl in Betracht.

    [0005] Die bevorzugten Verbindungen sind solche, in denen R1 Wasserstoff oder Methyl und R2, wenn R1 Wasserstoff ist, einen durch ein Halogenatom, insbesondere ein Chlor- oder Bromatom, substituierten Alkylrest mit 3 oder 4 C-Atomen oder einen ß-Ealogenäthylrest, oder, wenn R1 Methyl ist, einen durche ein Halogenatom, insbesondere ein Chlor- oder Brom- atom substituierten Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen bedeutet.

    [0006] Die Verbindungen der Formel I können hergestellt werden, Indem man eine Verbindung der Formel II

    Durch Halogen substituierte Alkylreste für R2, wenn für R1 ein Wasserstoffatom steht, sind beispielsweise 2-Chlorathy-, 2-Bromäthyl, 2-Fluoräthyl, 2-Jodäthyl, 1-Chlorpropyl, 1-Brompropyl, 1-Fluorpropyl, 1-Jodpropyl, 2-Chlorpropyl, 3-Chlorpropyl, 3-Brompropyl, 3-Fluorpropyl, 3-Jodpropyl, 1-Chlorisopropyl, 1-Bromisopropyl, 1-Jodisopropyl 2-Chlorisopropyl, 2-Bromisopropyl, 1-Chlorbutyl, 1-Brombutyl, 1-Fluorbutyl, 4-Chlorbutyl, 4-Brombutyl, 4-Fluorbutyl, 1-Chlorisobutyl, 1-Bromisobutyl, 2-Chlorisobutyl, 1-Chlor-sec-butyl, 1-Brom-sec-butyl, 3-Chlor-sec-butyl, Chlortertiärbutyl, Bromtertiärbutyl, 1-Chloramyl, 1-Bromamyl, 5-Brcmamyl, 1-Äthyl-1-chlorpropyl, 1-Äthyl-1-brompropyl.

    [0007] Für den Fall, daß für R1 ein Alkylrest steht, kommen für R2 neben den oben genannten Bedeutungen noch beispielsweise Chlormethyl, Brommethyl, Fluormethyl, Jodmethyl, 1-Chloräthyl, 1-Bromäthyl, 1-Fluoräthyl oder 1-Jodäthyl in Betracht.

    [0008] Die bevorzugten Verbindungen sind solche, in denen R1 Wasserstoff oder Methyl und R2, wenn R1 Wasserstoff ist, einen durch ein Halogenatom, insbesondere ein Chlor- oder Bromatom, substituierten Alkylrest mit 3 oder 4 C-Atomen oder einen ß-Halogenäthylrest, oder, wenn R1 Methyl ist, einen durch ein Halogenatom, insbesondere ein Chlor- oder Bromatom, substituierten Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen bedeutet.

    [0009] die Verbindungen der Formel I können hergestellt werden, Endem man eine Verbindung der Formel II





    [0010] Demnach werden gemäß einer weiteren Ausführungsform die Verbindungen der Formel I hergestellt, indem man eine Verbindung der Formel IV, in der R die oben angegebenen Bedeutungen hat, mit einem Acylierungsmittel der Formel III

    in der R2 und Y die oben angegebenen Bedeutungen haben, unter den oben angegebenen Bedingungen acyliert und die arhaltene Acylverbindung V

    mit Hydrazin cyclisiert.

    [0011] Diese Ringschlußreaktion mit Hydrazin oder Hydrazinhydrat und vorteilhaft mit einer äquimolekularen Menge Hydrazin in einem Lösungsmittel, insbesondere einem niederen Alkool, wie Methanol, Äthanol oder Propanol, einem cyclischen Ether, wie Dioxan, oder einem Dialkylformamid, wie Dimethylformamid, bei Temperaturen von 60 bis 150°C, vorzugsweise 80 bis 120°C, durchgeführt.

    [0012] Die als Ausgangssubstanzen verwendeten Verbindungen der Formel II und auch der Formel IV sind bekannt oder können unter den beispielsweise in den DT-OS 16.70 158 und 21 50 436 oder den US-PS 3 824 271 und 3 888 901 beschriebenen Bedingungen hergestellt werden.

    [0013] Es wird darauf hingewiesen, daß die Verbindungen, in denen R1 ungleich Wasserstoff ist, ein asymmetrisches C-Atom in 5-Stellung aufweisen und als Racemate vorliegen. Die vorliegende Erfindung soll die Enantiomeren mit einschließen.

    [0014] Falls eine Trennung gewünscht wird, wird diese zweckmäßigerweise auf der Stufe einer Verbindung der Formel II nach an sich üblichen Verfahren mit einer optisch aktiven Säure, wie Dibenzoylweinsäure oder Campher-10-sulfonsäure, über die Bildung diastereomerer Salze durchgeführt.

    [0015] Nach den genannten Verfahren werden neben den in den Ausführungsbeispielen angegebenen Verbindungen beispielsweise erhalten:

    6-(p-Bromacetylaminophenyl)-4,5-dihydropyridazon-(3);

    6-(p-Bromacetylaminophenyl)-5-methyl-4,5-dihydropyridazon-(3);

    6-(p-Fluoracetylaminophenyl)-5-methyl-4,5-dihydropyridazon-(3 ) ;

    6-(p-Jodacetylaminophenyl)-5-methyl-4,5-dihydropyridazon--(3);

    6-[p-(3-Brommronionylamino)-phenyl -5-methyl-4,5-dihydropyridazon-(3);

    6- [p- (3-Fluorpropionylamino) -Phenyl -5-methyl-4, 5-dihydropyridazon-(3);

    pyridazon-(3);

    6-[p- (2-Chlorbutyrylamino) -Phenyl] -4, 5-dihydropyridazon-(3):

    6-[p-(2-Chlorbutyrylamino)-phenyl]-5-methyl-4,5-dihydropyridazon-(3);

    6-[P-(3-Chlorbutyrylamino)-Phenyl]-5-methyl-4,5-dihydropyridazon- (3) ;

    6-[p-(2-Bromvalerylamino)-phenyl]-5-methyl-4,5-dihydropyridazon-(3);

    6-[p-(2-Bromisovalerylamino)-phenyl] -5-methyl-4,5-dihydropyridazon-(3);

    6-[p-(2-Äthyl-2-brombutyrylamino)-phenyl] -5-methyl-4,5-dihydropyridazon-(3);



    [0016] Weiterhin wurde gefunden, daß die neuen Verbindungen der Formel I und darüber hinaus auch Verbindungen der Formel I in denen, wenn R1 Wasserstoff ist, R2 einen Halogenmethyl-oder einen α-Halogenäthylrest bedeutet, sich durch eine starke thrombozytenaggregationshemmende Wirkung und durch eine blutdrucksenkende Wirkung auszeichnen. Sie sind als Antihypertensiva und zur Prophylaxe und Therapie thrombo-embolischer Erkrankungen geeignet.

    [0017] Zur Untersuchung der pharmakodynamischen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Produkte wurden folgende Methoden verwendet:

    1. Hemmung der durch Collagen induzierten Aggregation von Thrombozyten des Menschen in vitro

    Thrombozytenreiches Plasma wird durch Zentrifugation (300 g, 10 min Dauer bei 4°C) von vernösem Citratblut gewonnen. Die photometrische Messung der Thrombozytenaggregation erfolgt unter Zusatz von MgCl2 (Endkonzentration 10 mmol/1) und von Collagen Stago (Endkonzentration 0,02 mg/ml) im Born-Aggregometer Mk 3. Als Aggregationsmaß findet die maximale Extinktionsänderung/sec Verwendung.

    Die Prüfung der aggregationshemmenden Wirksamkeit der Substanzen wird nach einer Inkubationszeit-von 10 min vorgenommen.

    Als EC 50 % wird die Konzentration bestimmt, welche eine 50 %ige Hemmung der Aggregation verursacht.

    2. Hemmung der durch Collagen induzierten Aggregation von Thrombozyten der Ratte ex vivo

    Die Substanzen werden Gruppen von 10 - 15 männlichen Sprague- Dawley-Ratten (200 - 250 g) oral appliziert. 2 - 4 Stunden nach der Application wird in Aether-Narkose Blut entnommen und durch Zentrifugation thrombozytenreiches Plasma gewonnen. Die Messung der Aggregation nach Collagen erfolgt wie oben angegeben.

    Als ED 33 % wird die Dosis bestimmt, welche die durch Collagen induzierte Thrombozytenaggregation um 33 % hemmt.

    3. Blutdrucksenkende Wirkung an der narkotisierten Ratte Zur Testung der blutdrucksenkenden Wirkung erhalten Gruppen von 3 - 5 männlichen Sprague-Dawley-Ratten (240 - 280 g) in Urethan-Narkose (1,78 mg/kg i.p.) die Substanzen intraperitoneal appliziert. Die Messung des Blutdrucks in der A.carotis erfolgt über Statham-Transducer. Als ED 20 % wird die Dosis bestimmt, welche den mittleren Carotisblutdruck um 20 % senkt.

    4. Antihypertensive Wirkung an spontan nypertonen Ratten



    [0018] Gruppen von 4 - 8 männlichen spontan hypertonen Okamotv- Ratten (270 - 340g) werden die Substanzen oral appliziert.

    [0019] Vor und 2 Stunden nach der Applikation wird der systolische Blutdruck unblutig mit Hilfe von Piezokristallaufnehmem gemessen.

    [0020] Als ED 20 % wird unter Berücksichtigung der Werte unbehandelter Kontrolltiere die Dosis bestimmt, welche den systolischen Druck um 20 % senkt.

    [0021] Die Berechnung der wirksamen Dosen bzw. Konzentrationen erfolgte aus den linearen Beziehungen zwischen den Logarithmen der Dosen bzw. Konzentrationen und der Wirkung mit Hilfe der Regressionsanalyse.

    [0022] Als Referenzsubstanz für die Hemmung der Thrombozytenaggregation diente Acetylsalicylsäure, für die blutdrucksenkende Wirkung Dihydralazin.





    [0023] Die Ergebnisse (Tabelle 1) zeigen für die erfindungsgemäßen Verbindungen eine außerordentlich starke Hemmung der durch Collagen induzierten Aggregation von Thrombozyten des Menschen. Die Wirkung ist 291 - 15 900mal stärker als die des bekannten aggregationshemmenden Pharmakons Acetylsalicylsäure.

    [0024] ┌Außer der Hemmung der Thrombozytenaggregation tritt eine ┐ blutdrucksenkende Wirkung von unterschiedlicher Stärke auf. Die Verbindung Beispiel Nr. 5 und Nr. 7 wirken 43 bzw. 7,6mal stärker blutdrucksenkend als das bekannte Antihypertonikum Dihydralazin. Eine Reihe weiterer Verbindungen (Beispiele 1, 3, 4, 8, 12 und 16) sind etwa ebenso aktiv wie Dihydralazin. Bei Verbindung 9 und 17., besonders aber bei Beispiel 6 ist die blutdrucksenkende Wirkung gering. Hier liegt eine hohe Spezifität der thrombozytenaggregationshemmenden Wirkung vor. Pharmakotherapeutisch sind Ver-, bindungen mit thrombozytenaggregationshemmender und blutdrucksenkender Wirkung ebenso wünschenswert wie solche die thrombozytenaggregationshemmend wirken und den Blutdruck nur wenig beeinflussen.

    [0025] An der Verbindung des Beispiels 5 (Tab. 2) wird nachgewiesen, daß die sehr starke Hemmung der Thrombozytenaggregation auch nach oraler Applikation festzustellen ist. Die Substanz senkt außerdem in der niedrigen oralen Dosis von 1,2 mg/kg den Blutdruck spontan hypertensiver Ratten um 20 %. Die akute Toxizität von Beispiel'5 ist etwas geringer als die von Acetylsalizylsäure und Dihydralazin.

    [0026] Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind demnach auch therapeutische Mittel oder Zubereitungen, die neben üblichen Träger-und Verdünnungsmitteln die genannten Verbindungen als Wirkstoff enthalten, sowie die Verwendung dieser Verbindungen zu therapeutischen Zwecken.

    [0027] Es sei erwähnt, daß die Verbindungen 6-(p-Chloracetylamino- phenyl)-4,5-dihydropyridazon-(3) und 6-[P-(2-Chlorpropionyl- amino)- phenyl] -4,5-dihydropyridazon-(3) in der DT-OS 21 23 246 als Zwischenprodukte beschrieben werden. Für Acylaminophenyl-dihydropyridazone, die im Acyl nicht durch Halogen substituiert sind, sind entzündungshemmende und blut- ┌drucksenkende Eigenschaften beschrieben (vgl. DT-QS 16 70 158 und DT-OS 21 50 436). Die Hemmung der Thrombozytenaggregation durch die erfindungsgemäß zu verwendenden Verbindungen ist eine völlig unerwartete Wirkung.

    [0028] Die therapeutischen Mittel oder Zubereitungen werden mit den üblichen Trägerstoffen oder Verdünnungsmitteln und den üblicherweise verwendeten pharmazeutisch-technischen Hilfsstoffen entsprechend der gewünschten Applikationsart mit einer geeigneten Dosierung in bekannter Weise hergestellt. Dabei kommen beim Menschen Dosen von 1 bis 100 mg in Betracht, wobei die orale Applikation bevorzugt ist.

    [0029] Darreichungsformen, die zur oralen Applikation geeignet sind, sind beispielsweise Tabletten, Filmtabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Pulver, Lösungen, Suspensionen oder Depotformen.

    [0030] Zur praktischen Anwendung werden die erfindungsgemäß zu verwendenden Verbindungen mit den in der galenischen Pharmazie üblichen Trägerstoffen verarbeitet. Die entsprechenden Tabletten können beispielsweise durch Mischen des Wirkstoffs mit bekannten Hilfsstoffen, beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln, wie Dextrose, Zucker, Sorbit, Polyvinylpyrrolidon, Mannit, Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Milchzucker, Sprengmitteln, wie Mais, Stärke, Alginsäure oder Polyvinylpyrrolidon, Bindemitteln wie Stärke oder Gelatine, Gleitmitteln, wie Magnesiumstearat oder Talkum, und/oder Mitteln zur Erzielung des Depoteffektes, wie Carboxypolymethylen, Carboxymethylcellulose, Celluloseacetatphthalat oder Polyvinylacetat, erhalten werden..Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten bestehen.

    [0031] Entsprechend können Dragees durch überziehen von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in Dragee- überzügen verwendeten Mitteln, beispielsweise Kollidon oder ┌ Schellack, Gummi arabicum, Talk, Titandioxid oder Zucker, ┐ . hergestellt werden. Dabei kann auch die Drageehülle aus mehreren Schichten bestehen, wobei die oben bei den Tabletten erwähnten Hilfsstoffe verwendet werden können.

    [0032] Die Herstellung der neuen 6-(p-Acylaminophenyl)-4,5-dihydropyridazone-(3) wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert.

    Beispiel 1



    [0033] 30,2 g (0,16 Mol) 6-(p-Aminophenyl)-4,5-dihydropyridazon-(3 ) werden mit 18,1 g (0,16 Mol) Chloracetylchlorid und 150 ml absolutem Benzol 2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Man saugt bei Raumtemperatur ab, wäscht zuerst mit Benzol, dann mit Wasser und trocknet im Vakuum bei 80°C. Man erhält 34,6 g (81 % d.Th.) 6-(p-Chloracetylaminophenyl)-4,5-dihydrc- pyridazon-(3), beiger Festkörper, Schmelzpunkt 233°C (Zers.) (umkristallisiert aus Dimethylformamid/Wasser). Analyse für C12H12ClN3O2:

    ber.: C 54,2 H 4,5 Cl 13,3 N 15,8 0 12,0 %

    gef.: C 54,1 H 4,5 Cl 13,6 N 15,8 0 12,4 %


    Beispiel 2



    [0034] 

    a) 20 g (103 mMol) ß-(p-Aminobenzoyl)-propionsäure und 12,9 g (114 mMol) Chloracetylchlorid werden mit 200 ml absolutem Toluol 4 Stunden bei 80°C gehalten. Man saugt bei 10°C ab, wäscht mit Wasser und trocknet im Vakuum bei 50°C. Man isoliert 25,1 g (90 % d.Th.) ß-(p-Chloracetylaminobenzoyl)-propionsäure, hellbraune Kristalle, Schmelzpunkt 184 - 185°C (umkristallisiert aus Aceton).
    Analyse für C12H12ClNO4 :

    ber.: C 53,4 H 4,5 Cl 13,1 N 5,2 %

    L gef.: C 53,6 H 4,6 Cl 1:3,0 N 5,2 %

    ┌b) 4,0 g (14,8 mMol)
    ß-(p-Chloracetylaminobenzoyl)-propionsaure werden mit 0,74 g (14,8 mMol) Hydrazonhydrat und 70 ml Äthanol 3 Stunden am Rückfluß gehalten. Nach dem Absaugen bei 10°C und dem Trocknen im Vakuum bei 50°C erhält man 3,3 g (84 % d.Th.) 6-(p-Chloracetylamino- phenyl)-4,5-dihydropyridazon-(3), hellgelbe Kristalle (identisch mit der Verbindung aus Beispiel 1; Schmelzpunkt, IR, NMR).


    Beispiel 3



    [0035] 6,4 g (31,5 mMol) 6-(p-Aminophenyl)-5-methyl-4,5-dihydropyridazon-(3) und 4,2 g (37,1 mMol) Chloracetylchlorid werden in 150 ml absolutem Benzol 4 Stunden am Rückfluß-gehalten. Man saugt bei 0°C ab, wäscht mit Wasser und kristallisiert aus Äthanol/Wasser um. Man erhält 3,8 g (43 % d.Th.) 6-(p-Chloracetylaminophenyl)-5-methyl-4,5-dihydropyridazon-(3), hellgelbe Kristalle, Schmelzpunkt 235,5 bis 236,5°C. Analyse für C13H14ClN3O2:

    ber.: C 55,8 H 5,0 Cl 12,7 N 15,0 0 11,4 %

    gef.: C 55,8 H 5,1 Cl 12,4 N 15,2 0 11,9 %


    Beispiel 4



    [0036] 47,2 g (0,25 Mol) 6-(p-Aminophenyl)-4,5-dihydropyridazon-(3) werden mit 35,6 g (0,28 Mol) 2-Chlorpropionylchlorid und 250 ml absolutem Benzol 2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Man saugt bei 10°C ab, wäscht zuerst mit Benzol, dann mit Wasser und trocknet im Vakuum bei 100°C. Man erhält 64,8 g (93 % d.Th.) 6-[P-(2-Chloropropionylamino)-phenyl]-4,5-dihydropyridazon-(3), beiger Festkörper, Schmelzpunkt 243 bis 244°C (Zers.) (umkristallisiert aus Propanol).

    [0037] Analyse für C13H14ClN3O2 : L

    ┌ber. : C 55,8 H 5,0 Cl 12,7 N 15,0 'J 11,4 %

    gef.: C 55,2 H 4,9 Cl 13,1 N 14,9 0 11,9 %


    Beispiel 5



    [0038] 6,0 g (29,6 mMol) 6-(p-Aminophenyl)-5-methyl-4,5-dihydropyridazon-(3) und 4,1 g (32,3 mMol) 2-Chlorpropionylchlorid werden mit 100 ml absolutem Toluol 4 Stunden bei 80°C gehalten. Man saugt bei 10°C ab. wäscht mit Wasser und trocknet im Vakuum bei 50°C. Man isoliert 7,9'g (91 % d.Th.) 6-[p-(2-Chlorpropionylamino)-phenyl] -5-methyl-4,5-dihydropyridazon-(3), beige Kristalle, Schmelzpunkt 215 bis 217°C (umkristallisiert aus Methanol).

    [0039] Analyse für C14H16ClN3O2:

    ber.: C 57,2 H 5,5 Cl 12,1 N 14,3 0 10,9 %

    gef.: C 57,1 H 5,5 Cl 12,1 N 14,6 0 11,2 %


    Beispiel 6



    [0040] 18,9 g (0,10 Mol) 6-(p-Aminophenyl)-4,5-dihydropyridazon-(3) werden mit 15,2 g (0,12 Mol) 3-Chlorpropionylchlorid und 90 ml absolutem Benzol.2 Stunden am Rückfluß gehalten Man saugt bei 10°C ab, wäscht zuerst mit Benzol, dann mit Wasser und trocknet im Vakuum bei 100°C. Man erhält 27,2 g (97 % d.Th.) 6-[p-(3-Chlorpropionylamino)-phenyl]--4,5-dihydropyridazon-(3), farblose Substanz, Schmelzpunkt 226 bis 2270C (Zers.) (umkristallisiert aus Dimethylformamid/ Wasser).

    [0041] Analyse für C13H14ClN3O2:

    ber.: C 55,8 H 5,0 Cl 12,7 N 15,0 0 11,4 %

    gef.: C 56,0 H 5,3 Cl 12,7 N 15,0 0 11,4


    Beispiel 7



    [0042] 6,0 g (29,6 mMol) 6-(P-Aminophenyl)-5-methyl-4,5-dihydropyridazon-(3) und 4,1 g (32,3 mMol) 3-Chlorpropionylchlorid-Terden mit 100 ml absolutem Toluol 4 Stunden bei 80°C geruhrt. Man saugt bei 10°C ab, wäscht mit Wasser und trocknet im Vakuum bei 50°C. Man erhält 5,8 g (67 % d.Th.) 6-[p-(3-Chlorpropionylamino)-pheny] -5-methyl-4, 5-dihydropyridazon-(3), beige Kristalle, Schmelzpunkt 221 bis 223°C (Zers.) (umkristallisiert aus Methanol).

    [0043] Analyse für C14H16ClN3O2:

    ber.: C 57,2 H 5,5 Cl 12,1 N 14,3 0 10,9

    gef.: C 57,2 H 5,6 Cl 12,0 B 14,4 0 11,6 %


    Beispiel 8



    [0044] 6,0 g (29,6 mMol) 6-(p-Aminophenyl)-5-methyl-4,5-dihydropyridazon-(3) und 4,6 g (32,6 mMol) 4-Chlorbutyrylchlorid werden mit 100 ml absolutem Toluol 6 Stunden bei 80°C gehalten. Man saugt bei 10°C ab, wäscht mit Wasser und trocknet im Vakuum bei 50°C. Man erhält 8,5 g (93 % d.Th.) 6-[p-(4-Chlorbutyrylamino)-phenyl -5-methyl-4,5-dihydropyridazon-(3), beige Kristalle, Schmelzpunkt 176 bis 178°C (umkristallisiert aus Methanol).

    [0045] Analyse für C15H18ClN3O2:

    ber.: C 58,6 H 5,9 Cl 11,5 N 13,7 0 10,4 %

    gef.: C 58,4 H 5,9 Cl 11,4 N 13,8 0 10,9 %



    [0046] In der folgenden Tabelle sind weitere Ausführungsbeispiele zusammengestellt. Die Herstellung dieser Dihydropyridazone erfolgte nach der in Beispiel 7 beschriebenen Methode.







    [0047] Formulierungsbeispiele, die in üblicher Weise hergestellt werden:



    [0048] Der Wirkstoff wird mit Polyvinylpyrrolidon in 10%iger wäßriger Lösung befeuchtet, durch ein Sieb mit der lichten Maschenweite 1,0 mm getrieben und bei 50°C getrocknet. Dieses Granulat wird mit Polyäthylenglykol (mittl. M.G. 4 000), Hydroxypropylmethylcellulose, Talkum und Magnesiumstearat vermischt und zu Tabletten à 240 mg verpreßt.



    [0049] Die Mischung der Wirkstoffsubstanz mit Lactose und Maisstärke wird mit einer 8%igen wäßrigen Lösung des Polyvinylpyrrolidons durch Sieb 1,5 mm granuliert, bei 50°C getrocknet und nochmals durch Sieb 1,0 mm gerieben. Das so erhaltene Granulat wird mit Mag-

    nesiumstearat gemischt un zu Drageekerne; verpreßt Die erhaltenen Dragurk are a der In üblicher Weise mit einer Hülle üherzogen eich wesentlichen aus Zucker und Talkum staht.








    Ansprüche

    1. 6-(p-Acylaminophenyl)-4,5-dihydropyridazone-(3) der Formel I

    in der für R1 Wasserstoff oder ein Alkylrest mit 1 bis 3 C-Atomen steht und R2, wenn für R1 ein Wasserstoffatom steht, einen durch ein Halogenatom substituierten Alkylrest mit 3 bis 6 C-Atomen oder einen ß-Halogenäthylrest oder, wenn für R1 ein Alkylrest mit 1 bis 3 C-Atomen steht, einen durch ein Halogenatom substituierten Alkylrest mit 1 bis 6 C-Atomen bedeutet.
     
    2. Verbindungen der Formel I, in denen R1 Wasserstoff oder Methyl und R2, wenn R1 Wasserstoff ist, einen durch ein Halogenatom substituierten Alkylrest mit 3 oder 4 C-Atomen oder einen ß-Halogenäthylrest oder, wenn R Methyl ist, einen durch ein Halogenatom substituierten Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen bedeutet.
     
    3. 6-[p-(2-Chlorpropionylamino)-phenyl]-5-methyl-4,5-dihydropyridazon-(3).
     
    4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel II

    in der R1 die oben angegebenen Bedeutungen hat, mit einem Acylierungsmittel der Formel III

    in der für Y OH, Chlor, Brom, ein niederer Alkoxyrest oder OCOR2 steht, gegebenenfalls in einem Lösungsmittel und gegebenenfalls in Gegenwart einer Base umsetzt.
     
    5. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel V

    mit Hydrazon cyclisiert.
     
    6. Therapeutisches Mittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 oder einer Verbindung der Formel I, in der, wenn R1 Wasserstoff ist, R2 einen Halogenmethyl- oder einen -Halogenäthylrest bedeutet als Wirkstoff neben üblichen Trägerstoffen und Verdünnungsmitteln.
     
    7. Therapeutisches Mittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an -6-[p-(2-Chlorpropionyl-amino)-phenyl]--5-methyl-4,5- dihydropyridazon-(3).
     





    Recherchenbericht