Glucofuranosid-6-yl-Nitrosoharnstoffderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel

Abstract

 Die vorliegende Erfindung betrifft neue Nitrosoharnstoff-derivate, insbesondere N ₁-Glucofuranosid-6-yl- N₃-nitrosoharnstoffe der allgemeinen Formel.l

worin R₁ und R₂ Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Alkyl oder Aralkyl oder Acyl, R₁ und R₂ zusammen auch Alkyliden oder Cycloalkyliden darstellen, R₃ und R₅ gegebenenfalls substituiertes Alkyl oder Aralkyl oder Acyl, R₃ und R₅ zusammen auch Alkyliden oder Cycloalkyliden bedeuten und R₆ gegebenenfalls substituiertes Alkyl bedeutet und Verfahren zu deren Herstellung.
Die neuen Verbindungen, zeigen eine sehr gute Wirkung bei einigen verschiedenartigen transplantablen Tumoren und Leukämien, wie auch zum Teil bei Virus-induter Leukämie.

Beschreibung

[0001] Gegenstand dieser Erfindung sind neue Nitrosohamstoff-derivate, insbesondere N₁-Glucofuranosid-6-yl-N₃-nitrosoharnstoffe der allgemeinen Formel I

worin R₁ und R₂ Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Alkyl oder Aralkyl oder Acyl, R₁ und R₂ zusammen auch Alkyliden oder Cycloalkyliden darstellen, R₃ und R₅ ^gege- benenfalls substituiertes Alicyl oder Aralkyl oder Acyl, R₃ und R₅ zusammen auch Alkyliden oder Cycloalkyliden bedeuten und R₆ gegebenenfalls substituiertes Alkyl bedeutet.

[0002] Nachfolgend mit dem Ausdruck "nieder" modifizierte Reste, Radikale oder Verbindungen enthalten, sofern nichts besonderes angegeben, vorzugsweise bis zu 7, in erster Linie bis zu 4 Kohlenstoffatomen.

[0003] Alkyl ist insbesondere Niederalkyl, z.B. Isopropyl, geradkettiges oder verzweigtes, in beliebiger Stellung gebundenes Butyl, Pentyl, Hexyl oder Heptyl und vor allem Methyl, Aethyl oder n-Propyl.

[0004] Als Substituenten der gegebenenfalls substituierten Alkylgruppe kommen in erster Linie in Betracht freie oder verätherte Hydroxygruppen, z.B. Niederalkoxygruppen, oder Halogenatome. Dabei kann der substituierte Alkylrest, wie Niederalkylrest, einen, zwei oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten, insbesondere freie Hydroxylgruppen oder Halogenatome tragen.

[0005] Aralkyl ist insbesondere Arylniederalkyl, wobei der Niederalkylteil vor allem dem obgenannten Niederalkyl entspricht, und in erster Linie Methyl oder Aethyl ist. Der aromatische Teil ist insbesondere ein mono-cyclischer, sowie bi-cyclischer Arylrest, in erster Linie Phenyl, aber auch Naphthyl. Er kann gegebenenfalls, z.B. durch Niederalkylgruppen, freies oder veräthertes Hydroxy, z.B. Niederalkoxy oder Niederalkylendioxy, Halogenatome und/oder Trifluormethyl mono-, di- oder polysubstituiert sein. Besonders zu nennen sind 2-Phenyläthyl, Chlorbenzyl, Methylbenzyl, Hydroxybenzyl, Methoxybenzyl oder vor allem Benzyl.

[0006] Der Alkylidenrest ist insbesondere ein Niederalkylidenrest, wie der 2-Butyliden-, 3-Pentyliden- und in erster Linie Isopropylidenrest.

[0007] Der Cycloalkylidenrest enthälL vorzugsweise 5-7 Ringkohlenstoffatome und ist in erster Linie Cyclopentyliden oder Cyclohexyliden.

[0008] Acyl ist insbesondere ein Acylrest einer organischen Säure, insbesondere einer organischen Carbonsäurc. So ist Acyl insbesondere Alkanoyl, vor allem mit 2-18 Kohlenstoffatomen, wie Acetyl oder Propionyl, oder auch Aroyl, wie Naphthoyl-1, Naphthoyl-2- und insbesondere Benzoyl oder durch Halogen, Niederalkyl, Niederalkoxy, Trifluormethyl, Hydroxy oder Niederalkanoyloxy substituiertes Benzoyl oder Naphthoyl. Acyl kann auch ein Acylrest einer organischen Sulfonsäure sein,.z.B. einer Alkansulfonsäure, insbesondere einer Niederalkansulfonsäure, wie Methansulfonsäure oder Aethansulfonsäure, oder einer Arylsulfonsäure, insbesondere einer gegebenenfalls niederalkyl-substituierten Phenylsulfonsäure, wie Benzolsulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure, sowie den Rest einer Carbaminsäure darstellen, wie unsubstituiertes Carbamoyl, Niederalkyl-carbamoyl oder Aryl-carbamoyl, wie Methylcarbamoyl oder Phenyl-carbamoyl.

[0009] Niederalkyl, als Substituent der obgenannten Reste ist in erster Linie Methyl oder Aethyl, aber auch n-Propyl, Isopropyl oder geradkettiges oder verzweigtes Butyl.

[0010] Niederalkoxy, als Substituent der obgenannten Reste, ist insbesondere Methoxy oder Aethoxy, ferner n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy oder Isobutoxy.

[0011] Halogen.ist z.B. Fluor, Chlor.oder Brom.

[0012] Die neuen Verbindungen können in der Form von -Anomerengemischen oder von reinen a- oder β-Anomeren vorliegen.

[0013] Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere zeigen sie eine sehr gute Wirkung bei einigen verschiedenartigen transplantablen Tumoren und Leukaemien, wie auch zum Teil bei Virus-induzierter Leukaemie. So bewirken sie in Dosen von 25-500 mg/kg i.p. eine starke Hemmung des Tumorwachstums bei Mäusen mit z.B. Ehrlich-Ascites-Karzinom oder solidem Harding-Passey-Melanom, und bei Ratten mit z.B. Yoshida-Ascites-Sarcom. Analoge Dosen bewirken eine Lebensverlängerung gegenüber Kontrollen bei Mäusen mit z.B. Leukaemie L 1210 oder Rauscher-Leukämie.

[0014] So erreicht man z.B. mit dem Aethyl-6-desoxy-3,5-di-O-methyl-6-(3-methyl-3-nitroso-ureido)-β-D-glucofuranosid in Dosen von 50-250 mg/kg i.p. eine 80-100%-ige Hemmung des Wachstums der genannten Tumoren und bei Leukämie L 1210 eine Lebensverlängerung von ca. 60%, sowie nach peroraler Applikation bei Mäusen mit Rauscher-Leukämie eine Lebensverlängerung von ca. 150%. Die Verträglichkeit ist gut. Nebenwirkungen sind auch bei längerer Behandlung nicht festzustellen. Auch bei normalen Tieren sind nach drei-wöchiger peroraler Behandlung makroskopisch keine Organveränderungen zu sehen.

[0015] Die Erfindung betrifft insbesondere Verbindungen der Formel I, worin R1 und R₂ Wasserstoff, gegebenenfalls durch Hydroxy, Niederalkoxy oder Halogen substituiertes Niederalkyl, gegebenenfalls durch Hydroxy, Niederalkoxy, Halogen oder Trifluormethyl, in erster Linie in para-Stellung, substituiertes Benzyl, R1 und R₂ auch-Niederälkyliden oder Cycloalkyliden mit 5-6 Kohlenstoffatomen bedeutet, R₃ und R₅ gegebenenfalls durch Hydroxy, Niederalkoxy oder Halogen substituiertes Niederalkyl, gegebenenfalls durch Hydroxy, Niederalkoxy, Halogen oder Trifluormethyl, in erster Linie in.p-Stellung, substituiertes Benzyl, oder Niederalkanoyl, z.B. Acetyl oder Propionyl oder gegebenenfalls durch Halogen, Niederalkoxy, Hydroxy oder Niederalkanoyloxy substituiertes Benzoyl, z.B. p-Chlorbenzyl, p-Brombenzyl, p-Methoxybenzyl oder o- oder p-Hydroxybenzyl, zusammen jedoch auch Niederalkyliden oder Cycloalkyliden mit 5-6 Kohlenstoffatomen bedeuten und R₆ eine gegebenenfalls durch Halogen, Hydroxy oder Niederalkoxy substituiertes Niederalkyl bedeutet.

[0016] Besonders wertvoll sind dabei Verbindungen, in denen R₃ und R₅ einen gleichen Rest darstellen.

[0017] Hervorzuheben sind insbesondere Verbindungen obiger Formel I, worin R₁ Niederalkyl und R₂ Wasserstoff oder R₁ und R₂ zusammen Niederalkyliden bedeuten, R₃ und R₅ Niederalkyl oder gegebenenfalls durch Halogen, Hydroxy, Niederalkoxy oder Alkyl, besonders in p-Stellung, substituiertes Benzyl oder R₆ gegebenenfalls mit Chlor substituiertes Niederalkyl, z.B. Methyl oder Chloräthyl darstellen.

[0018] In erster Linie sind Verbindungen zu nennen, wo- _ri_n R₃ und R₅ Methyl., R₆ Methyl oder Chloräthyl und R₁ Wasserstoff, Methyl, Aethyl oder Propyl und R₂ Wasserstoff oder R₁ und R₂ zusammen den Isopropylidenrest bedeuten.

[0019] Die neuen Verbindungen werden erhalten, wenn man eine Verbindung der Formel II

in an sich bekannter Weise nitrosiert.

[0020] Dazu setzt man vorzugsweise die Verbindung II mit salpetriger Säure, deren Salzen oder Derivaten um. Vorzugsweise verwendet man dazu ein Salz, wie ein Alkali-oder Erdalkali-, besonders das Natriumsalz der salpetrigen Säure und setzt daraus mit einer Säure, wie einer Mineralsäure, z.B. Salzsäure, Schwefelsäure oder Salpetersäure, einer organischen Säure, wie Kohlensäure, Essigsäure oder einer Sulfonsäure z.B. einer Niederalkansulfonsäure, wie Methan- oder Aethansulfonsäure oder einem Sulfonsäuregruppen enthaltenden Ionenaustauscher, z.B. Amberlite IR 120, die salpetrige Säure frei. Man kann aber auch ein Anhydrid der salpetrigen Säure, insbesondere ein gemischtes Anhydrid mit z.B. der Salpetersäure oder einer Halogenwasserstoffsäure verwenden.

[0021] Wenn notwendig, arbeitet man in Gegenwart eines Lösungsmittels, wobei z.B. eine vorhandene organische Säure ebenfalls als solches verwendet werden kann. Die Reaktion wird vorzugsweise bei tiefer Temperatur z.B. -10° bis 30°C durchgeführt.

[0022] Die bei dieser Verfahrensmethode verwendeten Ausgangsstoffe sind neu. Sie lassen sich in an sich'bekannter Weise aus einer entsprechenden, in 6-Stellung unsubstituierten Glucofuranose gewinnen, z.B. durch Umsetzen zu einem reaktionsfähigen Ester, z.B. mit.einer Alkansulfonsäure, Arylsulfonsäure oder Halogenwasserstoffsäure, dann zu einem Azid und Reduktion des so erhaltenen Azids zur 6-Desoxy-6-amino-glucofuranose, welche dann mit einem geeigneten N-R₆-Carbaminsäurederivat, wie einem entsprechenden Isocyanat zur 6-Desoxy-6-(3-R₆-ureido)-glucofuranose kondensiert wird. Wie oben erwähnt erfolgen diese Umsetzungen in an sich bekannter Weise.

[0023] Eine weitere Methode zur Herstellung der neuen Nitrosoharnstoffe besteht darin, dass man eine Verbindung der Formel III

mit einem reaktionsfähigen Derivat einer

N - Nitroso - N - R₆ - carbaminsäure (IV) umsetzt.

[0024] Das reaktionsfähige Derivat kann beispielsweise ein Säureanhydrid, vorzugsweise ein gemischtes Säureanhydrid, wie ein Säureazid oder ein aktivierter Ester sein. Als aktivierte Ester seien insbesondere genannt Cyanmethylester, Carboxymethylester, Paranitrophenylthioester, Paranitrophenylester, 2,4,5-Trichlorphenylester, Pentachlorphenylester, N-Hydroxy-succinimidester, N-Hydroxyphalimidester, 8-Hydroxychinolinester oder N-Hydroxypiperidinester.

[0025] Diese Reaktion führt man in an sich bekannter Weise durch, vorzugsweise in einem Lösungsmittel, wie Wasser, einem halogenierten Kohlenwasserstoff, z.B. Dichlor- oder Trichloräthan, einem Aether, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd, oder einem gegebenenfalls alkylierten Pyridin, wie Pyridin, Picolin, Lutidin, oder Chinolin.

[0026] Die verwendeten Ausgangsstoffe sind bekannt oder lassen sich in an sich bekannter Weise herstellen. So kann man das Amin der Formel III'aus einer entsprechenden, in 6-Stellung unsubstituierten Glucofuranose, z.B. durch Umsetzen zu einem reaktionsfähigen Ester, z.B. mit einer Alkan- oder Arylsulfonsäure oder einer Halogenwasserstoffsäure, und dann zu'einem Azid und Reduktion des so erhaltenen Azid zu 6-Desoxy-6-amino-glucofuranose gewinnen.

[0027] Die obenbeschriebenen Verfahren werden nach an sich bekannten Methoden durchgeführt, in Abwesenheit oder vorzugsweise in Anwesenheit von Verdünnungs- oder Lösungsmitteln, wenn notwendig, unter Kühlen oder Erwärmen, unter erhöhtem Druck und/oder in einer inerten Atmosphäre, z.B. unter Stickstoff.

[0028] Die neuen Verbindungen können als reine a- oder β-Anomere oder als Anomerengemische vorliegen. Letztere können auf Grund der physikalisch-chemischen Unterschiede der Bestandteile in bekannter Weise in die beiden reinen Anomeren aufgetrennt werden, z.B. mittels chromatographischer Trennung, wie Dünnschichtchromatographie oder irgendeines anderen geeigneten Trennverfahrens. Vorzugsweise isoliert man das wirksamere der beiden Anomeren.

[0029] Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens bei denen man einen Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen bildet oder in Form eines reaktionsfähigen Derivats oder Salzes verwendet. Dabei geht man vorzugsweise von.solchen Ausgangsstoffen aus, die verfahrensgemäss zu den oben als besonders wertvoll beschriebenen Verbindungen führen

[0030] Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls pharmazeutische Präparate, welche Verbindungen der Formel I enthalten. Bei den erfindungsgemässen pharmazeutischen Präparaten handelt es sich um solche zur enteralen, wie oralen und rektalen, sowie parenteralen Verabreichung an Warmblüter, welche den pharmakologischen Wirkstoff allein oder zusammen mit einem pharmazeutisch anwendbaren Trägermaterial enthalten. Die Dosierung des Wirkstoffes hängt von der Warmblüterspezies, dem Alter und dem individuellen Zustand, sowie von der Applikationsweise ab.

[0031] Die neuen pharmazeutischen Präparate enthalten von etwa 10% bis etwa 95%, vorzugsweise von etwa 20% bis etwa 90% des Wirkstoffes. Erfindungsgemässe pharmazeutische Präparate können z.B. in Dosiseinheitsformen wie Dragees, Tabletten, Kapseln, Suppositorien oder Ampullen vorliegen. Die pharmazeutischen Präparate der vorliegenden Erfindung werden in an sich bekannter Weise, z.B. mittels konventioneller Misch-, Granulier-, Dragier-, Lösungs-oder Lyophilisierungsverfahren hergestellt.

[0032] Geeignete Trägerstoffe sind insbesondere Füllstoffe, wie Zucker, z.B. Lactose, Saccharose, Mannit oder Sorbit, Cellulosepräparate und/oder Calciumphosphate, z.B. Tricalciumphosphat oder Calciumhydrogenphosphat, ferner Bindemittel, wie Stärkekleister unter Verwendung z.B. von Mais-, Weizen-, Reis- oder Kartoffelstärke, Gelatine, Traganth, Methylcellulose, Hydroxypropyl-methylcelluose, Natriumcarboxymethylcellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon, und/oder, wenn erwUnscht, Sprengmittel, wie die obgenannten Stärken, ferner Carboxymethylstärke, quervernetztes Polyvinylpyrrolidon, Agar, Alginsäure oder ein Salz davon, wie Natriumalginat, Hilfsmittel sind in erster Linie Fliessregulier- und Schmiermittel, z.B. Kieselsäure, Talk, Stearinsäure oder Salze davon, wie Magnesium- oder Calciumstearat, und/oder Polyäthylenglykol. Dragee-Kerne werden mit geeigneten, gegebenenfalls Magensaft-resistenten Ueberzügen versehen, wobei man u.a. konzentrierte Zuckerlösungen, welche gegebenenfalls arabischen Gummi, Talk, Polyvinylpyrrolidon, Polyäthylenglycol und/oder Titandioxid enthalten, Lacklösungen in geeigneten organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen oder, zur Herstellung von Magensaft-resistenten Ueberzügen, Lösungen von geeigneten Cellulosepräparaten, wie Acetylcellulosephthalat oder Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, verwendet. Den Tabletten oder Dragee-Ueberzügen können Farbstoffe oder Pigmente, z.B. zur Identifizierung oder Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen, beigefügt werden.

[0033] Die Erfindung betrifft ferner die Behandlung von mit Tumoren.oder Leukämie behafteter Warmblüter zur Erzielung tumor- und/oder leukämiehemmender Wirkungen durch Verabfolgen eines erfindungsgemässen pharmazeutischen Präparates. Vorteilhaft beträgt die Tagesdosis bei einem etwa 70 kg schweren Warmblüter etwa 10-500 mg pro Tag, vorzugsweise 50-300 mg pro Tag.

[0034] Die nachfolgenden Beispielen illustrieren die oben beschriebene Erfindung; sie sollen jedoch diese in ihrem Umfang in keiner Weise einschränken. Temperaturen werden in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1

[0035] Eine auf 0°C gekühlte Lösung von 60,7 g Aethyl-3,5-di-O-methyl-6-deoxy-6-(3-methylureido)-a-D-glucofuranosid in 500 ml Wasser und 15 ml Eisessig wird innerhalb 15 Minuten tropfenweise mit einer Lösung von 15,8 g Natriumnitrit in 80 ml Wasser versetzt, eine Stunde bei der gleichen Temperatur gerührt und 16 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Das auskristallisierte Produkt wird abgesaugt, mit wenig Eiswasser gewaschen und getrocknet. Die Mutterlauge extrahiert man mit Chloroform, trocknet die organische Phase über Magnesiumsulfat und destilliert das Lösungsmittel ab. Der Rtickstand wird säulenchromatographisch auf Kieselgel mit Methylenchlorid/Essigester (85:15) gereinigt, das kristalline Produkt mit dem ersten Kristallisat vereinigt und aus Aether/Petroläther umkristallisiert. Das Aethyl-3,5-di-0-methyl-6-deoxy-6-(3-methyl-3-nitrosoureido)-a-D-glucofuranosid schmilzt bei 90°C; R_f-Wert 0,45 auf Kieselgeldünnschichtplatten im System Methylenchlorid/Methanol (15:1); [α]

= +43° ±1° (Chloroform, c=l,465).

[0036] Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:

Eine Lösung von 207 g 3,5-Di-O-methyl-1,2-0-isopropyliden-a-D-glucofuranose in 600 ml absolutem Pyridin wird unter Rühren und Aussenkühlung tropfenweise innerhalb von 45 Minuten mit 67 ml Methansulfonsäurechlorid versetzt und 4 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Man gibt nun 50 ml Wasser zu und dampft nach weiteren 15 Minuten die Hauptmenge Pyridin ab. Der Rückstand wird in Aether aufgenommen, die ätherische Lösung mit Wasser, eiskalter 2-n.Salzsäure, Wasser, einer gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der ölige Rückstand stellt die 3,5-Di-0-methyl-1,2-0-isopropyliden-6-0-mesyl-a-D-glucofuranose vom R_f-Wert 0,35 auf Kieselgeldünnschichtplatten im System Methylenchlorid/Essigester (85:15) dar.

[0037] 240 g dieses Produktes werden in 1700 ml N,N-Dimethylformamid gelöst, mit 142 g Natriumazid und 170 ml Wasser versetzt und 3 Stunden bei 110°C gerührt. Man kühlt das Reaktionsgemisch, filtriert und dampft das Filtrat ein. Der Rückstand wird in Aether aufgenommen, mit Wasser gewaschen,Uber Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Man erhält so die 6-Azido-6-deoxy-3,5-di-0-methyl-1,2-0-isopropyliden-a-D-glucofuranose als gelbliches Oel vom R_f-Wert 0,61 auf Kieselgeldünnschichtplatten im System Methylenchlorid/Essigester (85:15) und-der optischen Drehung [α]

= -57° ±1° (Chloroform, c=1,915).

[0038] Eine Lösung von 193 g dieser Verbindung in 3500 ml 1-n. alkoholischer Salzsäure lässt man 18 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Anschliessend dampft man die Hauptmenge des Lösungsmittels im Wasserstrahlvakuum ab, nimmt. den Rückstand in Aether auf und wäscht diese Lösung mit Wasser, einer gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft zur Trockne ein. Das erhaltene Anomerengemisch wird Säulenchromatographisch auf Kieselgel mit Methylenchlorid/Essigester (85:15) getrennt. Das Aethyl-6-azido-6-deoxy-3,5-di-0-methyl-a-D-glucofuranosid weist den R_f-Wert 0,32 auf Kieselgeldünnschichtplatten im System Methylenchlorid/ Essigester (85:15) und die optische Drehung [α]

= +56° ±1° (Chloroform, c=0,89) auf. Das.entsprechende β-Glucofuranosid zeigt im gleichen System den R_f-Wert 0,11.

[0039] 21,9 g Aethyl-6-azido-6-deoxy-3,5-di-0-methyl- a-D-glucofuranosid in 200 ml Aethanol werden in Gegenwart von 2 g 5%-Palladium/Kohle mit Wasserstoff reduziert. Nach dem Abfiltrieren des Katalysators und Abdestillieren des Alkohols erhält man das Aethyl-6-amino-6-deoxy-3,5-di-O-methyl-a-D-glucofuranosid als gelbliches Oel.

[0040] Eine Lösung von 74,9 g dieses Oels in 550 ml Aethanol wird mit einer Lösung von 18,5 ml Methylisocyanat in 60 ml Methylenchlorid tropfenweise innerhalb einer Stunde versetzt und das Reaktionsgemisch zur Trockne eingedampft. Das erhaltene Aethyl-6-deoxy-3,5-di-0-methyl-6-(3-methyl-ureido)-a-D-glucofuranosid wird aus Essigester/Aether kristallisiert; Smp. 144°, [α]

= +57° ±1° (Chloroform, c=1,134) und R_f-Wert 0,22 auf Kieselgel im System Methylenchlorid/Methanol (15:1).

Beispiel 2

[0041] Eine auf 0-5° gekühlte Lösung von 33,4 g 3,5-Di-O-methyl-6-deoxy-1,2-O-isogropyliden-6-(3-methylurei- do)-a-D-glucofuranose in 280 ml Wasser und 8,0 ml Eisessig wird innerhalb 30 Minuten mit einer Lösung von 8,5 g Natriumnitrit in 40 ml Wasser tropfenweise versetzt. Man rührt eine Stunde bei 0-5° und 18 Stunden bei Raumtemperatur. Anschliessend wird die Lösung mit Chloroform extrahiert, die organische Phase mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird auf 1200 g Kieselgel mit Methylenchlorid/Essigester (85:15) chromatographiert. Die Fraktionen vom R_f-Wert 0,41 mit der 6-Deoxy-3,5-di-0-methyl-1,2-O-isopropyliden-6-(3-methyT-3-nitrosoureido)-20 a-D-glucofuranose werden zur Trockne eingedampft; [α]

= -⁴⁹° ±1° (Chloroform, _c=1.,₁₂₇)_.

[0042] Das verwendete Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:

60,0 g 6-Azido-6-deoxy-3,5-di-C-methyl-1,2-0-isopropyliden-α-D-glucofuranose werden in 600 ml Aethanol gelöst und in Gegenwart von 5%-Paliadium/Kohle mit Wasserstorf reduziert. Nach dem Abtrennen des Katalysators und Abcestillieren des Lösungsmittels erhält man die 6-Amino-6-deoxy-3,5-di-O-methyl-1,2-O-isopropyliden-α-D-gluccfu- ranose als farbloses Oel. 33,2 g dieses Produktes werden in 250 ml Aethanol gelöst und unter Rühren tropfenweise innerhalb 30 Minuten mit einer Lösung von 8,4 ml Methylisocyanat in 25 ml Methylenchlorid versetzt. Nach weiteren 60 Minucen Rühren wird das Reaktionsgemisch zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus Aceton kristallisiert. Die so erhaltene 6-Deoxy-3,5-di-0-methyl-1,2-0-isopropyliden-6-(3-methylureido)-α-D-glucofuranose vom R_f-Wert 0,45 auf hiegelgel. im System Aceton und [α]

= -57° ±1° (Chloroform, c=1,987) schmilzt bei 66-69°.

Beispiel 3

[0043] Eine auf 0-5° gekühlte Lösung von 52,4 g Aethyl-6-deoxy-3,5-di-O-methyl-6-(3-methyl-ureido)-ß-D-glucofuranosid in 420 ml Wasser und 24,5 ml Eisessig wird unter Rühren tropfenweise innerhalb 45 Minuten mit einer Lösung von 25,4 g.Natriumnitrit in 130 ml Wasser versetzt und 19 Stunden bei der gleichen Innentemperatur gerührt. An-Gchliessend extrahiert man mit Chloroform, wäscht die orgacische Phase mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat Arl danpft zur Trockne ein. Der Rückstand wird auf Kiegelgel mit Methylenchlorid/Essigester (85:15) chromatogrephiert, Die Fraktionen mit dem Aethyl-6-deoxy-3,5-di- 0- methyl1-6-(3-methyl-3-nitrosoureido)-R-D-glucofuranosid

0,15 werden vereinigt und zur Trockne einge-

[α]

= -57° ±1° (Chloroform, c=1,858).

[0044] Das verwendete Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:

24 g Aethyl-6-azido-6-deoxy-3,5-di-0-methyl-β-D-glucofuranosid werden in 240 ml Methanol gelöst und in Gegenwart von 5%-Palladium/Kohle mit Wasserstoff reduziert. Der Katalysator wird abfiltriert und das F-iltrat zur Trockne eingedampft. Das erhaltene 6-Amino-derivat wird direkt weiterumgesetzt.

[0045] Eine Lösung von 39,2 g davon in 330 ml Äethanol wird unter Rühren tropfenweise innerhalb von 40 Minuten mit einer Lösung von 10 ml Methylisocyanat in 30 ml Methylenchlorid versetzt und 16 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch zur Trockne eingedampft und der Rückstand in Essigester aufgenommen. Man filtriert diese Lösung über Aktivkohle und dampft zur Trockne ein. Das erhaltene Oel stellt das Aethyl-6-deoxy-3,5-di-O-methyl-6-(3-methyl-ureido)-β-D-glucofuranosid vom Rf-Wert 0,10 auf Kieselgel im System Methylenchlorid/Methanol (15:1) dar.

Beispiel 4

[0046] In analoger Weise ausgehend von den entsprechenden Ausgangsstoffen werden die folgenden Verbindungen erhalten:

a) Aethyl-2-0-acetyl-6-deoxy-3,5-di-0-methyl-6-(3-methyl-3-nitrosoureido)-D-glucofuranosid,

b) Aethyl-6-(3-äthyl-3-nitrosoureido,)-6-deoxy-3,5-di-0-methyl-D-glucofuranosid,

c) Aethyl-6-[3-(2-chloräthyl)-3-nitrosoureido]-6-deoxy-3,5-di-0-methyl-D-glucofuranosid,

d) Aethyl-6-(3-n-butyl-3-nitrosoureido)-6-deoxy-3,5-di-0-methyl-D-glucofuranosid,

e) Aethyl-6-deoxy-5-O-methyl-6-(3-methyl-3-nitroso- ureido)-D-glucofuranosid,

f) Aethyl-6-deoxy-5-0-mathyl-6-(3-methyl-3-nitroso- ureido)-3-O-propyl-D-glucofuranosid,

g) Aethyl-5-0-äthyl-6-deoxy-6-(3-methyl-3-nitroso- ureido)-3-0-propyl-D-glucofuranosid und

h) Aethyl-3-0-benzyl-6-deoxy-5-0-methyl-6-(3-methyl-3-nitrosoureido)-D-glucofuranosid.

Beispiel 5

[0047] Eine auf 0°C gekühlte Lösung von 5,0 g Aethyl-6-amino-6-deoxy-3,5-di-O-methyl-α-D-glucofuranosid in 40 ml Chloroform wird unter Rühren mit einer Lösung von 2,5 g N-Nitroso-methylcarbamylazid in 40 ml Aether tropfenweise während 10 Minuten versetzt und weiter 1 Stunde im Eisbad und 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird nun auf die Hälfte eingeengt, mit eiskalter 2 N-Salzsäure, Wasser, einer gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und mur Trockne eingedampft. Der kristalline Rückstand von Aethyl-6-deoxy-3,5-di-O-methyl-6-deoxy-6-(3-methyl-3-ni- trosoureido)-a-D-glucofuranosid wird aus Aether/Petroläther umkristallisert, Smp. 90°C, [α]

= +43° ±1° (Chloroform, c=1,102).

Ansprüche

1. N₁-Glucofuranosid-6-yl-N₃-nitroso-harnstoffe der Formel I

worin R₁ und R₂ Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Alkyl oder Aralkyl oder Acyl, R₁ und R₂ zusammen auch Alkyliden oder Cycloalkyliden darstellen, R₃ und R₅ gegebenenfalls substituiertes Alkyl oder Aralkyl oder Acyl, R₃ und R₅ zusammen auch Alkyliden oder Cycloalkyliden bedeuten, und R₆ gegebenenfalls substituiertes Alkyl.bedeutet.

2. Verbindungen der Formel I, worin R₁ und R₂ Wasserstoff, gegebenenfalls durch Hydroxy, Niederalkoxy oder Halogen substituiertes Niederalkyl, gegebenenfalls durch Hydroxy, Niederalkoxy, Halogen oder Trifluormethyl substituiertes Benzyl, R₁ und R₂ auch Niederalkyliden oder Cycloalkyliden mit 5-6 Kohlenstoffatomen bedeuten,.R3 und R₅ gegebenenfalls durch Hydroxy, Niederalkoxy oder Halogen substituiertes Niederalkyl, gegebenenfalls durch Hydroxy, Niederalkoxy, Halogen oder Trifluormethyl substituiertes Benzyl, Niederalkanoyl oder gegebenenfalls durch Halogen, Niederalkoxy, Hydroxy oder Niederalkanoyloxy substituiertes Benzoyl, zusammen jedoch auch Niederalkyliden oder Cycloalkyliden mit 5-6 Kohlenstoffatomen bedeuten und R₆ gegebenenfalls durch Halogen, Hydroxy, oder Niederalkoxy substituierter Niederalkylrest ist.

3. Verbindungen gemäss Patentanspruch 2, worin der substituierte Benzylrest in para-Stellung substituiert ist.

4. Verbindungen der Formel I, worin R₁ Niederalkyl und R₂ Wasserstoff oder R₁ und R₂ zusammen Niederalkyliden bedeuten, R₃ und R₅ Niederalkyl oder gegebenenfalls durch Halogen, Hydroxy, Niederalkoxy.oder Alkyl substituiertes Benzyl und R₆ gegebenenfalls mit Chlor substituiertes Niederalkyl darstellen.

5. Verbindungen der Formel I, worin R₁ Wasserstoff, Methyl, Aethyl oder Propyl und R₂ Wasserstoff und R₁ und R₂ zusammen den Isopropylidenrest bedeuten und R₃ und R₅ Methyl und R₆ Methyl. oder Chloräthyl darstellen.

6. Die a- oder β-Anomeren der in den Patentansprtichen 1-5 genannten Verbindungen.

7. Aethyl-3,5-di-0-methyl-6-deoxy-6-(3-methyl-3-nitrosoureido-a-D-glucofuranosid oder -ß-D-glucofuranosid

8. 6-Deoxy-3,5-di-O-methyl-1,2-O-isopropyliden-6-(3-methyleg-nitrosoureido)-α-D-glucofuranose,

Aethyl-2-O-acetyl-6-ceöxy-3,5-di-O-methyl-6-(3-methyl-3-nitrosoureido)-D-glucofuranosid,

Aethyl-6-(3-äthyl-3-nitrosoureido)-6-deoxy-3,5-di-O-methyl-D-glucofuranosid,

Aethyl-6-[3-(2-chloräthyl)-3-nitrosoureido]-6-deoxy-3,5-di-0-methyl-D-glucofuranosid,

Aethyl-6-(3-n-butyl-3-nitrosoureido)-6-deoxy-3,5-di-O-methyl-D-glucofuranosid,

Aethyl-6-deoxy-5-0-methyl-6-(3-methyl-3-nitroso- ureido)-D-glucofuranosid,-

Aethyl-6-deoxy-5-O-methyl-6-(3-methyl-3-nitroso- ureido)-3-0-propyl-D-glucofuranosid,

Aethyl-5-O-äthyl-6-deoxy-6-(3-methyl-3-nitroso- ureido)-3-0-propyl-D-glucofuranosid oder

Aethyl-3-0-benzyl-6-deoxy-5-0-methyl-6-(3-methyl-3-nitrosoureido)-D-glucofuranosid.

9. Pharmazeutische Präparate gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer der in den Ansprüchen 1 bis 8 genannten Verbindungen.

10. Verwendung einer Verbindung der in Anspruch 1 gezeigten Formel I zur Herstellung eines Arzneimittels auf nicht-chemischem Wege.

11. Verwendung einer Verbindung der in Anspruch 1 gezeigten Formel I, als tumor- und/oder Leukämiehemmendes Mittel.

12. Verfahren zur Herstellung von N₁-Glucofuranosid-6-yl-N₃-nitroso-harnstoffe der Formel I

worin R₁ und R₂ Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Alkyl oder Aralkyl oder Acyl, R₁ und R₂ zusammen auch Alkyliden oder Cycloalkyliden darstellen, R₃ und R₅ gegebengnfalls substituiertes Alkyl oder Aralkyl oder Acyl, R₃ und R₅ zusammen auch Alkyliden oder Cycloalkyliden bedeuten und R₆ gegebenenfalls substituiertes Alkyl bedeutet', dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II

in an sich bekannter Weise nitrosiert, oder dass man ein Amin der Formel III

mit einem raktionsfähigen Derivat einer N-Nitroso-N-R₆- carbaminsäure (IV) kondensiert.